JP4053586B2 - ガンマインターフェロンの安定液体組成物 - Google Patents
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Description
I.発明の分野
本発明はガンマインターフェロン(IFN−γ、免疫インターフェロンとしても知られている)を含有する安定な液体医薬組成物に関する。本発明には、特に反復投与のための治療的有効量のIFN−γの複数用量を含有する安定化水性医薬組成物が含まれる。
II.背景および関連分野の説明
IFN−γはインターフェロン−αおよび−γ(IFN−αおよびIFN−β)に特徴的な抗ウイルス特性および抗増殖特性を有するインターフェロンファミリーの一員であるが、これらのインターフェロンとは異なりpH2で不安定なインターフェロンである。IFN−γはリンパ球のマイトージェン誘導により最初に産生された。ヒトIFN−γの組換えによる産生は、Gray、Goeddel、およびその共同研究者(Grayらの、Nature 295,503−508(1982))によって最初に報告され、米国特許4,762,791、4,929,544、4,727,138、および4,925,793号の主題を成している。大腸菌中で産生されるGrayおよびGoeddelの組換えヒトIFN−γは分子のN−末端部位が配列CysTyrCysで始まる146アミノ酸からなる。その後、天然ヒトIFN−γ(すなわち、ヒト末梢血リンパ球のマイトージェン誘導によって生じ、次いで精製したもの)は、Grayら(上記)の示したCysTyrCys N−末端を欠くポリペプチドであることがわかっている。より最近になって、大腸菌由来の組換えヒトIFN−γ(rhIFN−γ)の結晶構造が決定され(Ealickらの、Science 252,698−702(1991))、この蛋白が2本の同一のポリペプチド鎖が逆平行に配置しているかたく捻り合わされた非共有ホモダイマーとして存在することが判明した。
IFN−γは、抗腫瘍、抗菌、および免疫調節活性を含む広範囲の生物活性を有することが知られている。組換えヒトIFN−γ(rhifn−γ、アクティミュン(Actimmune),Genentech,Inc.South San Francisco,California)は、食細胞の機能不全による皮膚、リンパ節、肝臓、肺、および骨の重症の再発感染を特徴とする慢性肉芽腫性疾患を治療するための免疫調節薬として市販されている(Baehner,R.L.の、Pediatric Pathol.10,143−153(1990))。IFN−γによって、アトピー性皮膚炎、重度のかゆみを特徴とする一般的炎症性皮膚炎、頻回の再燃期間を伴う慢性的再発経過、皮膚病変の特有の臨床的形態ならびに分布(PCT公開WO91/07984(1991年6月13日公開)参照)、血管形成外科ならびに/もしくは血管外科手術後の再狭窄の治療を含む血管狭窄(PCT公開WO90/03189(1990年4月5日公開))、および成人型呼吸困難症候群(ARDS)ならびに特発性RDS、もしくはヒアリン膜病と様々に名付けられている新生児型呼吸困難症候群の様な呼吸困難症候群(RDS)を含む様々な肺の病的状態(PCT公開WO89/01341(1989年2月23日公開)を治療することも提唱されている。さらに、IFN−γを用いて、様々なアレルギー(例えば喘息)、および日和見感染(例えばニューモシスチスカリニ肺炎ならびに外傷性敗血症)の様なHIV感染性の病的状態の治療に成功している。有効量の非凍結乾燥IFN−γと、pHを4.0〜6.0に維持することができる緩衝剤、マンニトールの様な安定化剤、および非イオン性界面活性剤とを含む安定な液体医薬組成物が米国特許第5,151,265号(1992年9月29日発行)に開示されている。
既知の市販されているIFN−γの液体製剤、アクティミュン(Actimmune rhuIFN−γ−1b,Genentech,Inc.)は、皮下注射用の1用量バイアル中に保存処理がなされていない無色透明の無菌溶液が充填されている。アクティミュンの0.5mLバイアルは、各々マンニトール20mg、コハク酸ナトリウム0.36mg、ポリソルベート20 0.05mg、および注射用無菌水中に製剤化したIFN−γ−1b 100μg(3×106U、比活性:3×107U/mg)を含有している。これらの製剤は保存剤を含有していないため、単回治療用量を含む1回使用のためのものであり、未使用量は廃棄しなければならない。
アトピー性皮膚炎または腎細胞癌の治療の様な反復投与を含む長期使用を必要とする適用症では、IFN−γが推奨保存条件下で長期間生物活性および物理的安定性を保持しているIFN−γの複数用量を含有する安定な液体医薬組成物を開発することが望ましいであろう。この様な組成物は、意図する治療に使用するために治療的有効量の約30倍までのIFN−γを含有し、初回投与後少なくとも約14日間安定であることが好ましい。しかし、そのような複数用量製剤を製造することは容易なことではない。
蛋白は伝統的な(有機または無機)薬剤とは異なりサイズが大きい。コンホメーションを傷つけないために、そのアミノ酸の少なくともコア配列が完全に保存されていることが生物活性にとって必須である。さらに、蛋白はその構成アミノ酸の様々な側鎖の様な複数の官能基を有するため、同じ時間枠で多くの分解反応が起きる可能性がある。そのような複数の分解経路が存在すると、おそらく活性化エネルギーの違いにより、その分解挙動は温度によってかなり差があるようである。
そのような複雑さがあるため、蛋白はしばしば不安的であり、蛋白の分解に応じた蛋白分解機序の決定、および律速反応の特定を含むそれらの分解挙動の特徴づけもきわめて複雑なものとなっている。分解生成物が何であるかを化学的に決定し、該生成物の量を測定することは容易ではないことが多い。一般的に、賦形剤は物理的条件ならびに生化学的条件において蛋白の安定性および活性アッセイに有意な影響を及ぼし、賦形剤を注意深く選択することは製剤計画において重要かつむつかしい面がある。
前記の問題は、熱不安定性であり、凝集傾向ならびに蛋白分解傾向を有することがよく知られている一連の143(146)アミノ酸によって表される約15000Dの蛋白であるIFN−γにおいて特に当てはまる(Wetzel,R.L.らの、「Unfolding and Inactivation」in: Protein Design and the Development of New Therapeutics and Vaccines,Hook,J.B.およびPoste,G.編、Plenum Publishing Corp.,1990,79頁;Mulkerrin,M.G.およびWetzel,R.の、Biochemistry 28,6556(1989))。
発明の要約
本発明は、あらかじめ凍結乾燥していないIFN−γの医薬的有効量、pHを約4.0〜6.0の範囲内に維持する酢酸緩衝剤、非イオン性界面活性剤、等張化剤、およびフェノール、ベンジルアルコール、ならびにベンゼトニウムハライド(例えばクロリド)から選ばれる保存剤を含有する安定な水性医薬組成物に関する。IFN−γは複数用量で存在し、少なくとも約2週間まで凍結することなく(好ましくは2〜8℃で)生物活性ならびに物理的安定性を保持することが好ましい。
別の態様において、本発明は少なくとも1医薬的有効量のIFN−γを含む量の前記の液体医薬組成物を含有する容器に関する。この容器は、シリンジまたはエアロゾル容器もしくはネブライザーなどの様な液体医薬組成物を含有し、その処理が可能な瓶もしくはバイアル、または用具であってよい。
さらなる態様において、本発明はあらかじめ凍結乾燥していないIFN−γと水、pHを約4.0〜6.0の範囲内に維持する酢酸緩衝剤、非イオン性界面活性剤、等張化剤、およびフェノール、ベンジルアルコール、ならびにベンゼトニウムハライドから選ばれる保存剤を混合することによって、水性製剤中のIFN−γを安定化する方法に関する。
さらなる態様において、本発明はあらかじめ凍結乾燥していないIFN−γの医薬的有効量、pHを約4.0〜6.0の範囲内に維持する酢酸緩衝剤、非イオン性界面活性剤、等張化剤、およびフェノール、ベンジルアルコール、ならびにベンゼトニウムハライドから選ばれる保存剤からなる吸入エアロゾル粒子(該粒子のサイズは患者の肺から肺胞内に浸透しさらに肺胞から血流中に浸透できるように十分に小さい)を、IFN−γを必要とする患者に投与することからなるIFN−γの肺内投与法に関する。
これらおよびさらなる態様は当業者に明らかであろう。
図の簡単な説明
図1は、25℃における保存処理を行っていない液体医薬組成物中のrhuIFN−γ(アクティミュン,Genentech,Inc.South San Francisco,Calfornia)の生物活性に対する様々な保存剤の影響を示す。
図2Aおよび2Bは、25℃における液体医薬組成物中のrhuIFN−γの生物活性に対する異なる濃度のフェノール保存剤の影響を示す。
図3は、25℃におけるそれぞれ1mMサクシネートおよび5mMサクシネートを含有する液体製剤中のrhuIFN−γの生物活性に対する0.9%ベンジルアルコールの影響を示す。
図4は、25℃におけるそれぞれ5mMサクシネートおよび1mMサクシネートを含有する液体医薬組成物中のrhuIFN−γの生物活性に対する0.4%フェノール保存剤の影響を示す。
図5は、25℃における1mMサクシネート対10mMアセテート製剤中のrhyIFN−γの生物活性に対するフェノールの影響を示す。
発明の詳細な説明
初回投与後、IFN−γの残りの医薬的有効量が保存されており、長期間の治療的適用に適している複数用量のIFN−γ製剤を提供する試みの中で、本発明者は多くの既知の医薬的に許容される保存剤がIFN−γの液体医薬製剤に通常使用されている他の成分と配合できず、この配合禁忌が安定性の劇的な低下を招いていることを明らかにした。特に本発明者は、様々な医薬的に許容される保存剤の添加がIFN−γの市販液体医薬製剤(アクティミュン,Genentech,Inc.)を不安定にし、凝集の形成、ならびに活性の低下をもたらすことを明らかにした。本発明は、IFN−γの安定な保存剤含有水性医薬組成物を製造することに成功した研究結果を示すものである。本明細書で使用している「ガンマインターフェロン」、「インターフェロンガンマ」、および「IFN−γ」は同義であり、適切な細胞株におけるウイルス複製の抑制(ヒトIFN−γによるヒト肺癌細胞株A549における脳心筋炎ウイルス複製の抑制)、クラスII抗原の誘発、熱不安定性、他の抗ウイルス・抗腫瘍もしくは免疫調節アッセイ、またはIFN−γに対する免疫応答性は有するがIFN−αならびにIFN−βに対する免疫応答性を有しない抗体による中和試験、の様な一般に認められているIFN−γアッセイにおいて生物活性を有することが知られている全ての形(ヒトおよびヒト以外の動物)のIFN−γを意味しており、天然資源から得られるものであれ、組換えDNA技術の技法によって得られるものであれ、または化学的に合成されるものであれ、成熟、プロ、met、もしくはdes(1−3)(desCysTyrCys IFN−γとしても表される)形のIFN−γを含む。cDNA配列およびアミノ酸配列を含む組換えヒトIFN−γ(rhuIFN−γ)の製造法の完全な説明は、例えば米国特許第4,762,791号の様な既述の米国特許に示されている。様々なトランケート誘導体を含むCysTyrCysを欠く組換えヒトIFN−γは、例えばヨーロッパ特許公開第146,354号に開示されている。IFN−γを含む非ヒト動物インターフェロンは、例えばヨーロッパ公開第88,622号に開示されている。本用語には、当該分野で知られているかまたは将来利用できるようになると思われる、様々にグリコシル化された形、およびそのような天然(野生型)インターフェロンの他の変異体ならびに誘導体が含まれる。そのような変異体の例にはアレル遺伝子、および残基が欠落、挿入および/または置換されている部位指向性突然変異誘発性生成物がある(例えば、前述のヨーロッパ公開第146,354号参照)。IFN−γは宿主範囲が狭いことが知られているため、治療する動物と同種のIFN−γを用いるべきである。ヒトの治療では、米国特許第4,717,138号、および対応するEP77,670に記載の配列のdesCysTyrCys変異体を使用するのが好ましく、また最後の4個のアミノ酸残基が翻訳後プロセッシングにおいて欠如しているC末端変異体を用いることがあってもよい。
本発明においては、薬理学的意味において、IFN−γの「医薬的有効量」とは、その治療にIFN−γが有効である病理学的状態を予防または治療するのに有効な量をいう。そのような病的状態の例には、様々な腫瘍、細菌感染、慢性肉芽腫性疾患、アトピー性皮膚炎、血管形成外科ならびに/もしくは血管外科手術後の再狭窄の治療を含む血管狭窄、成人型呼吸困難症候群(ARDS)ならびに特発性RDSもしくはヒアリン膜病と様々に名付けられている新生児型呼吸困難症候群の様な呼吸困難症候群(RDS)など、さらに、アレルギー(例えば喘息)、および日和見感染(例えばニューモシスチスカリニ肺炎ならびに結核など)の様なHIV感染関連性の病的状態が含まれるが、これらに制限されるものではない。
用語「医薬組成物」とは、活性成分の生物活性を明らかに有効にさせる様な形であり、該組成物を投与しようとする対象に対して毒性を示すような補助成分を含んでいない製剤をいう。
「医薬的に許容される」賦形剤(ビークル、添加剤)とは、対象哺乳動物に合理的に投与することができ、用いられている活性成分の有効量を提供することができるものをいう。
例えばA549抗ウイルスバイオアッセイの様な標準的なIFN−γの生物活性アッセイにおいて、投与時における生物活性が医薬組成物の製造時における生物活性の約20%以内である場合は、IFN−γは医薬組成物中で「生物活性を保持している」という。
IFN−γが肉眼検査もしくはサイズ排除HPLC法で凝集の徴候を示さない場合は、IFN−γは液体医薬組成物中で「物理的安定性を保持している」という。
4.0〜6.0のpH範囲は、水溶液中のIFN−γの安定性において最適であることが以前に記載されている。またさらに、約5℃およびそれ以上での保存では、あらかじめ凍結乾燥していないrhuIFN−γを含有する保存処理していない液体製剤は凍結乾燥したrhuIFN−γ製剤よりかなり良好な安定性を有しており、また特に液体製剤において、凝集形成は有意に低いことが示されている。(米国特許第5,152,265号(1992年9月29日発行)参照)。
本発明において、pHがサクシネート緩衝剤で維持されているIFN−γの液体製剤への保存剤(抗菌剤)の添加は、望ましくない凝集形成を招き、該蛋白は該溶液中で急速な活性の低下を示すことが明らかとなった。保存剤含有溶液の安定性が低下する理由を明らかにする試みのなかで、本発明者は、凝集形成がIFN−γと使用した保存剤の配合禁忌によるのではなく、むしろサクシネート緩衝剤と試験した保存剤が同時に存在することによって生じることを明らかにした。凝集形成を生じる反応の真相はわかっておらず、分解生成物は分離されていないが、驚くべきことに、サクシネート緩衝剤を、pHを所望のpH範囲に保つことができる酢酸緩衝剤に置き換えることによって、この分解を避け、安定な水性医薬組成物を形成できることがわかった。
最初の実験において、アクティミュン(rhuIFN−γ−1b、Genentech,Inc.)中のrhuIFN−γの生物活性に対する様々な保存剤の影響を試験した。IFN−γを対象とする緩衝剤で透析した。IFN−γ濃度は0.2mg/mLに調節した。保存剤を加え、溶解するまで混合した。部分標本1mLを3mL I型ガラスバイアルに移し、5℃および25℃で保存した。定期的にバイアルを選び(1バイアル/時点/保存温度)アッセイした。アッセイにはSDS−PAGE、ELISA、A549抗ウイルスバイオアッセイ(Fish,E.N.らの、Drug Design and Delivery 2,191−206(1988)参照)、およびより少ない頻度で、逆相HPLC、イオン交換クロマトグラフィーならびにサイズ排除クロマトグラフィーが含まれる。生物活性およびSDS−PAGEが変化を反映するのに最も鋭敏であるので、これらのデータのみについて考察した。5℃で変化を認めるには有意に長い時間が必要と思われるため、示した実際の実験データは25℃で得た(安定性増進試験)。
図1に示すように、保存剤として1%ベンジルアルコールまたは0.4%フェノールの添加は、保存処理していない対照および異なる2濃度のベンゼトニウムクロリドを含む製剤に比べて、25℃におけるIFN−γの生物活性の劇的な低下をもたらした。
図2Aに、25℃における液体製剤中のrhuIFN−γ(アクティミュン,Genentech,Inc.)の生物活性に対する異なる濃度のフェノールの影響を示す。IFN−γの生物活性は、それぞれ0.1%および0.2%フェノールによって溶液中で十分に保存されたが、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)で試験した凝集形成はこれらの溶液中で増加した(図2B)。
図3はそれぞれ1mMサクシネートおよび5mMサクシネート緩衝製剤中の25℃におけるrhuIFN−γ生物活性に対する0.9%ベンジルアルコールの影響を示す。より低濃度のサクシネートを含有する製剤では生物活性の低下が少ないという事実は、サクシネート緩衝剤の存在が保存処理されたrhuIFN−γ溶液において経験される安定性の問題の少なくとも一因であることを示唆するようである。図4に示した結果はこの結論を裏づける。IFN−γの生物活性の低下は、1mMサクシネートでpHを5.0に維持した水性溶液では5mMサクシネートを含む水性溶液ほど劇的ではなかった。
次に、rhuIFN−γの生物活性に対する0.4%フェノールの影響を、それぞれ1mMサクシネート緩衝剤および10mM酢酸緩衝剤を含有する液体製剤において試験した。図5に示すように、IFN−γの生物活性で判定した酢酸緩衝溶液の安定性は、それぞれサクシネートおよびアセテートで緩衝した保存処理していない対照溶液の安定性と本質的に同じであり、視覚検査またはSDS−PAGE電気泳動において凝集物を検出しなかった。
本発明の医薬組成物には:
a)あらかじめ凍結乾燥されていないIFN−γ、
b)pHを約4〜約6(溶液中の蛋白が最も安定であるpH範囲)に保つことができる酢酸緩衝剤、
c)主として、かくはん誘発性の凝集に対して該蛋白を安定化する非イオン性界面活性剤、
d)等張化剤、
e)フェノール、ベンジルアルコール、およびベンゼトニウムハライド(例えばクロリド)の群から選ばれる保存剤、および
f)水
が含まれる。
非イオン性界面活性剤(サーファクタント)は、例えば、ポリソルベート類(例えば、ポリソルベート(Tween)20、80など)またはポロキサマー類(例えばポロキサマー188)であってよい。非イオン性界面活性剤を使用することによって、該製剤をばく露し、該蛋白の変性を生じることなく表面の緊張を除去することができる。さらに、そのような界面活性剤を含有する製剤は、肺投与で使用するエアロゾル用具のようなエアロゾル用具および針無しジェットインジェクターガン中で使用することができる(例えばEP257,956参照)。
等張化剤は本発明の液体組成物の等張性を保証するために存在し、多価糖アルコール、好ましくはグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールの様な三価もしくはそれ以上の糖アルコールが含まれる。これらの糖アルコールは、単独でか、または組み合わせて用いることができる。あるいはまた、塩化ナトリウムまたは他の適切な無機塩を用いて該溶液を等張とすることができる。
酢酸緩衝剤は、例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合液、酢酸−水酸化ナトリウム混合液などであってよい。本発明の液体製剤のpHは、約4.0〜6.0の範囲、好ましくは4.5〜5.5、および最も好ましくは約pH5で緩衝する。
保存剤のフェノール、ベンジルアルコール、およびベンゼトニウムハライド(例えばクロリド)は、既知の抗菌剤である。
好ましい態様において、本発明の液体医薬組成物は以下の成分を含有する:
IFN−γ 0.1〜2.0mg/mL
酢酸ナトリウム(pH5.0) 5〜100mM
Tween20 0.1〜0.01重量%
フェノール 0.05〜0.4重量%
マンニトール 5重量%
注射用水、USP 100%とする、
ここで、量のパーセンテージは該組成物の重量に基づいている。フェノールはベンジルアルコール0.5〜1.0重量%で置き換えるか、またはマンニトールは塩化ナトリウム0.9%で置き換えることができる。
最も好ましくは該組成物は:
IFN−γ 0.1〜1.0mg/mL
酢酸ナトリウム(pH5.0) 10mM
Tween20 0.01重量%
フェノール 0.2%
マンニトール 5%
を含む。
フェノールはベンジルアルコール0.75重量%で置き換えることができ、またマンニトールは塩化ナトリウム0.9%で置き換えることができる。
保存処理した液体製剤は、好ましくはIFN−γの医薬的有効量の複数用量を含有する。本ポリペプチドの宿主範囲が狭いことから、ヒト患者を治療するには、ヒトIFN−γ、より好ましくは天然配列ヒトIFN−γ、を含有する液体製剤が好ましい。生物学的応答調節剤としてIFN−γは、様々なヒトおよび非ヒト哺乳動物種の広範囲の細胞種において様々な活性を示す。医薬的有効量は、もちろん治療(予防を含む)する病理学的状態、患者の年齢、体重、全般的な医学的状態、病歴などの様な要因に応じて異なるであろうし、その決定は臨床医が適切に行うであろう。一般的に有効量は、約0.001〜約1.0mg/kgの、より好ましくは約0.01〜1mg/kgの、最も好ましくは約0.01〜0.1mg/kgの範囲内である。該製剤においてhuIFN−γは、A549細胞で脳心筋ウイルスについて試験したとき、蛋白1mg当り約2×107Uまたはそれ以上のオーダーで比活性を示すことが好ましい。エンドトキシンによる汚染は例えば0.5ng/mg蛋白より低い安全なレベルで最小限に抑えるべきであると解するべきである。さらに、ヒトに投与する場合は、該液体組成物はFDA Office and Biologics標準が要求する無菌性、発熱性、全般安全性、および純度を満たすべきである。
該製剤は静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)、もしくは筋肉内(i.m.)反復注射薬としてか、または鼻腔内もしくは肺内輸送(肺内輸送についてはEP257,956参照)に適したエアロゾル製剤として投与することが好ましい。
慢性肉芽腫性疾患の患者を治療するための推奨用量は、体表面積が0.5m2を超える患者については50μg/m2(1.5×106U/m2)であり、体表面積が0.5m2に等しいかまたはそれ未満の患者については1.5μg/kg/用量である。注射は1週間に3回皮下投与することを推奨する。
重症傷害が続いている患者における感染および死亡を減少させるには、rhuIFN−γを用量100μgで1日1回皮下投与することができる。このようにして予防または治療することができる感染には、肺炎、菌血症、腹腔内もしくは胸腔内感染、重度の創傷感染、ベクティクリティス(vecticulitis)/髄膜炎などが含まれる。
本発明の安定な液状組成物はバイアルに入れられ、約30治療的有効量までのIFN−γを含有していることが好ましい。IFN−γの生物活性は、初回投与後少なくとも約14日間、より好ましくは少なくとも約200日間、初回投与時の生物活性の約20%以内にあることが好ましい。
本明細書全体にわたるすべての引用およびそのなかの引用文献は、本明細書の一部を構成する。
特に好ましい態様については既述しているが、それによって本発明が制限されるものではないことか理解されよう。本発明の全体の概念から逸脱することなく開示した態様に様々な変更を加えることができることは、当業者なら思いつくであろう。すべてのそのような変更は、本発明の範囲内であると解釈される。
Claims (15)
- あらかじめ凍結乾燥されていない複数用量の医薬的有効量のIFN−γと、pHを4.0〜6.0に維持する酢酸緩衝剤と、非イオン性界面活性剤と、等張化剤と、フェノールおよびベンジルアルコールからなる群から選ばれる保存剤とを含有する安定な液状複数用量医薬組成物。
- IFN−γがヒトIFN−γである請求項1に記載の組成物。
- IFN−γがdesCysTyrCys−IFN−γである請求項2に記載の組成物。
- IFN−γがC末端の4個のアミノ酸が欠損しているdesCysTyrCys−IFN−γである請求項2に記載の組成物。
- IFN−γの比活性が少なくとも2×107U/mgである請求項2に記載の組成物。
- 少なくとも2回分の治療的に有効な用量のヒトIFN−γを含有する請求項5に記載の組成物。
- 2〜30回分の治療的に有効な用量のヒトIFN−γを含有する請求項6に記載の組成物。
- 非イオン性界面活性剤がポリソルベートである請求項5に記載の組成物。
- 等張化剤が多価糖アルコールである請求項8に記載の組成物。
- 多価糖アルコールがマンニトールである請求項9に記載の組成物。
- あらかじめ凍結乾燥されていない複数用量の医薬的有効量のIFN−γと、pHを4.0〜6.0に維持する酢酸緩衝剤と、非イオン性界面活性剤と、等張化剤と、フェノールおよびベンジルアルコールからなる群から選ばれる保存剤とを含有する安定な液状医薬複数用量組成物を含有する容器。
- 少なくとも2回分の治療的に有効な用量のIFN−γを含有するバイアルである請求項11に記載の容器。
- 注射またはエアロゾル輸送によって含有する組成物を処分することができる請求項11に記載の容器。
- あらかじめ凍結乾燥されていない複数用量のIFN−γと、水と、pHを4.0〜6.0に維持する酢酸緩衝剤と、非イオン性界面活性剤と、等張化剤と、フェノールおよびベンジルアルコールからなる群から選ばれる保存剤とを混合することによって液状組成物中のIFN−γを安定化する方法。
- あらかじめ凍結乾燥されていない複数用量の医薬的有効量のIFN−γと、pHを4.0〜6.0に維持する酢酸緩衝剤と、非イオン性界面活性剤と、等張化剤と、フェノールおよびベンジルアルコールからなる群から選ばれる保存剤とを含有し、粒子サイズが患者の肺の肺胞内に浸透しさらに肺胞から血流に浸透することができるほどに十分に小さい吸入エアロゾル粒子を形成する、肺内投与するための薬剤。
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