JPS6021986B2 - ハロアルコ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式〔ｍ〕で示されるハロアルコール誘導体
の製造法に関する。

×ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ＰＲ 〔ｍ〕
〔式中Ｘはハロゲン原子、Ｒはテトラヒドロピラニル基
、ｎは３〜１０の正の整数を示す。

〕本発明の目的は、医薬、農薬、香料等の中間体特にブ
ロスタグランジ類縁体の中間体として極めて重要且つ有
用な化合物を、容易に工業的に有利に提供することにあ
る。−従来、下記式〔ローａ〕 ＨＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ ………〔０一ａ〕 〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、ｎは３〜１０の整
数を示す。

〕で表わされる分子中にヒドロキシル基および保護され
たヒドロキシル基を有するアルコール誘導体ｍ−ａ〕を
一段でハロゲン化アルコールに変換する方法は知られて
いない。

しかるに、本発明者らは、前記式〔ロ−ａ〕で−表わさ
れるような、分子内に二重結合を含み、また酸等に感受
性の高いエーテル結合を持つアルコール保護基を含む化
合物においてハロゲン化反応の際に従来知られている副
反応、例えばアリル転位や、保護されたアルコール部分
に対しては、その脱欧、開裂、さらには遊離したアルコ
ールとの反応等の好ましくない副反応を極力おさえて、
目的とするハロゲン化アルコール誘導体を得るべく研究
を進めた結果、本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、下記式〔ローａ〕 ‐ ＨＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ………〔０
−ａ〕〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、ｎは３〜１
０の整数を示す。

〕で表わされるアルコール誘導体〔ローａ〕を、ハロゲ
ン化リン化合物と反応せしめることを特徴とする下記式
〔ｍ〕ＸＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ ・・
・・・・・・・〔ｍ〕〔式中Ｘはハロゲン原子、Ｒおよ
びｎの定義は前記と同じ〕で表わされるハロアルコール
誘導体の製造法であり、また‘１１下記式〔１〕 ＨＯＣＨ２ＣミＣ（ＣＨ２）ｎｏＲ ．・・・・・
・・・〔１〕〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、ｎは
３〜１０の整数を示す〕で表わされるアセチレンアルコ
ール誘導体を不活性媒体中水素化繊蝶の存在下に水素と
接触せしめて下記式〔０一ａ〕ＨＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（
ＣＨ２）ｎｏＲ ………〔ローａ〕 〔式中Ｒおよびｎの定義は前記と同じ〕 で表わされるアルコール誘導体を製造し、｛２｝ 次い
で該アルコール誘導体をハロゲン化リン化合物と反応せ
しめることを特徴とする下記式〔Ｍ〕ＸＣＨ２ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ２）ｎｏＲ ・・・・・・・・・〔ｍ〕〔
式中×はハロゲン原子、Ｒおよびｎの定義は前記と同じ
〕で表わされるハロアルコール誘導体の製造方法である
。

上記式〔ｍ〕においてｎ＝４で示される化合物はその生
理活性から近年来注目されているプロスタグランジ類縁
体の合成中間体となりうる有用な化合物である。本発明
方法を更に詳細に説明する。

本発明には次の２工程が含まれる。

工程１ ＨＯＣＨ２Ｃ…Ｃ（ＣＨ２）ｎｏＲ−− →ＨＯＣＨ２ＣＨ土ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ〔１〕
〔ローａ〕 工程２ ＨＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ−−→ＸＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎｏＲ〔ローａ〕 〔ｍ〕 以下各工程について説明する。

〔工程１〕 工程１において用いられる上記式〔１〕で示されるアセ
チレンアルコール議導体の具体例としては、例えば６−
（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）一２−へキシン−
１ーオール、７一（Ｑーテトラヒドロピラニルオキシ）
−２ーヘプチン−１ーオール、８−（Ｑ−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−２ーオクチンー１−オール、９一（
Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）一２−・＝２−・一
オール、１０−（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）一
２−デシン−１ーオール、１１−（Ｑーテトラヒドロビ
ラニルオキシ）一２−ウンデシンー１ーオール、１２一
（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）−２ードデシンー
１−オール、１３−（Ｑーテトラヒドロピラニルオキシ
）一２ートリデシンー１ーオール、などの化合物をあげ
ることができこれらの化合物は、本発明者らが別途提案
した方法により、容易に得ることができる。

すなわち、プロパルギルアルコールの２リチウム塩と下
記式〔Ｗ〕Ｘ−（Ｃ比）ｎ‐ＯＲ ………〔Ｗ
〕〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、Ｘはハロゲン原
子、ｎは３〜１０の正の整数を示す。

〕で表わされる有機ハロゲン化化合物とを、エチレンジ
アミンの存在下に反応させることにより合成されるもの
である。本工程において用いる水素化触媒としては、一
般にシスーオレフインのみへの水素添加の触媒作用を有
するもの、殊に被嚢したパラジウム触媒が好ましくその
例としてリンドラ一触蝶及び、キ／リンで被嚢した硫酸
バリウム上のパラジウム（５％）等が好ましい。

その詳細は、フイーザー等（Ｆｉｅｓｅｒｅｔａｌ）、
リヱージヱンツフオーオーガニツクシンセシス（Ｒｅａ
ｇｅｎＧ ｆｏｒ ０ｒ袋ｎにＳ肌ｔｈｅｓｉｓ）、５
６６〜５６７ページ、ジョン・ウイリ−・アンド・ソン
ズ社、ニューヨークＮ．Ｙ．（１９６７年）、及びへル
ヴェチカ ケミカ アク夕（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈ
ｉｍｉｃａ Ａｃは）３５巻４４６ページ（１９５２王
）に報告されている。この際に用いる不活性媒体として
は、一般の有機溶媒を反応にさしつかえない限り用いて
よいが、好ましくはエタノール、メタノール等のアルコ
ール類：ベンゼン、シクロヘキサン等の炭化水素類：ジ
ェチルェーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類が用いられる。

また、所望によっては水、あるいは酢酸中で反応を行な
ってもよく、二種以上の混合媒体でもよい。硫酸バリウ
ム上のパラジウム（５％）を触媒として使用する場合に
は、媒体としてピリジンを使用するのが特に好ましい。
反応は通常、温和は条件で容易に進行し「室温１気圧で
十分であるヵ減望‘こよって港ｏ℃乃至１５ぴＣ、１乃
至２の気圧でもよい。

反応時間は、使用する触媒の量、原料の濃度、その他の
反応条件等により異なるが、等モルの水素が吸収された
時点で終了とするのが望ましい。触媒の使用量は、例え
ば原料１０ｍｍｏｌ（２．１４夕）に対し、０．１タ乃
至１０夕好ましくは０．５タ乃至２夕で十分である。反
応終了後、前記式〔ローａ〕で示されるアルコール誘導
体を分離精製するには次のように行なえばよい。反応混
合物中の触媒を、好ましくはセラィト等を遺して炉刻し
、反応に使用したと同じ媒体にて十分に洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウム等で十分に乾燥後、減圧下濃縮し
て粗生成物を得る。

ここに得られた粗生成物は高純度の前記式〔ローａ〕で
示されるアルコール誘導体でありそのまま次の反応に用
いても全くさしつかえはない。しかし所望により、さら
にカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
、蒸留などの分離操作を行なうことによって、さらに高
純度の前記式〔０−ａ〕の化合物を得ることができる。
〔工程２〕 前述の如くして製造された、前記式〔ローａ〕で示され
るアルコール誘導体とハロゲン化剤とを反応せしめて、
前記式〔ｍ〕で示されるハロアルコール誘導体を合成す
る。

その際用いられるハロゲン化剤としては、例えば、三臭
化リン、五臭化リン、トリフエニルホスフインジプロマ
イド、トリフエニルホスフアイドジプロマイドあるいは
これら臭化物に相当する塩化物及びョウ化物等のハロゲ
ン化リン化合物をあげることができる。これらのハロゲ
ン化剤は、原料のアルコール誘導体〔ローａ〕１モルに
対して０．２乃至２モル、好ましくは０．３乃至１．２
モル用いればよい。所望により、例えばピリジン、トリ
ェチルアミンの如き塩基を用いてもよい。その場合には
用いたハロゲン化剤に対して０．５乃至２倍モル、好ま
しくは、０．７乃至１．対音モルで十分である。か）る
ハロゲン化反応に用いる不活性溶媒としては、反応温度
において液体であり、反応条件下で不活性である有機溶
媒であればさしつかえないが、好ましくは、石油エーテ
ル、ベンタン、ヘキサン、シクロヘキサンの如き飽和炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジ
メチルェーテル如きエーテル類、ベンゼン、トルェンの
如き芳香族炭化水素類及び塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素類などがあげら
れ特に好ましくはエーテル類があげられる。

これらは、二種以上の混合溶媒として用いられてもよい
。反応は通常、不活性ガス雰囲気下、一３０ｏ乃至８０
℃、特に好ましくはｏｏ乃至４０午０の反応温度で行な
われ、反応時間は反応温度により異なり、薄層クロマト
グラフィーやガスクロマトグラフィ−などで反応を追跡
しつつ決定されるが、１Ｑ分乃至２岬時間、好ましくは
３０分乃至４時間程度行なえば十分である。

反応後、目的とするハロアルコール譲導体を分隣、精製
するには例えば次のように行なえばよい。

反応混合物中に水、あるいは強電解質溶液を加えて後処
理し、所望によっては反応に用いた溶媒などを減圧留去
した後、ジェチルェーテルの如きエーテル類、ベンゼン
、トルェンの如き芳香族炭化水素類等を用いて抽出を行
ない、得られた有機層を、例えば希塩酸などの酸の希水
溶液、次いで炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液
、及び水または食塩水にて十分に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムなどで乾燥後、減圧蟹去して粗組成物を得る。

これをカラムクロマトグラフイー薄層クロマトクラフイ
ー、蒸留等の分離操作にかけることにより、純度の高い
前記式〔山〕で示されるハロアルコール誘導体を得るこ
とができる。以上、詳述した通り、本発明方法によれば
、医薬・農薬・香料等の中間体、特にブロスタグランジ
ン類縁体の中間体として有用な化合物を新規合成法で容
易に工業的に有利に製造することが可能である。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

〔工程１〕 実施例 １ メタノール２０の‘中に、リンドラー触媒（炭酸力ルシ
ウム担特５％パラジウム）、１夕を加え、室温・常圧に
て激し〈振とうしながら水素の流れを通じて吸収せしめ
た。

水素の吸収が止まった後、７一（Ｑーテトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２ーヘブチンー１ーオール１２（５ｗｍ
ｏｌ）の１０のこメタール溶液を加え、さらに室温・常
圧にて激しく振とうしながら水素を通じた。等モルの水
素が吸収された後、セラィト５０３にて炉適し、メタノ
ールにて十分に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、・減圧留去して１０７夕の液体を得た。このも
のは下に示す各種スペクトルデータにより、７一（Ｑ−
テトラヒドロピラニルオキシ）一２ーベプテンー１ーオ
ールであることが確認された。収率１００％であった（
用いたアセチレンアルコ−ル基準以下同じ）質量分析（
ｍ／ｅ） ２１３（Ｍ＊−１） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル） Ｒｆ０．５９ （エーテル） 実施例 ２ 実施例１と同様の手順にて、メタノール５０泌、リンド
ラ一触嬢１夕、７−（Ｑーテトラヒドロピラニルオキシ
）一２−へプチンー１ーオール５．００夕（２３．６の
ｍｏｌ）及び等モルの水素によって反応を行ない、７一
（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−へプテン−
１ーオール５．０５夕を得た。

収率１００％であった。実施例 ３実施例１と同機の手
順にて、メタノール５０の‘、リンドラー触媒９００の
９、７−（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）一２ーヘ
プチン−１−オール２．３０夕（１１３ｍｍｏｌ）、及
びラニルオキシ）一２ーヘプテン−１−オール２．４１
夕を得た。

収率１００％であった。〔工程２〕実施例 ４ 窒素雰囲気下、無水ジェチルェーテル５の上中に２．１
４夕（１０のｍｏｌ）の７−（Ｑーテトラヒドロピラニ
ルオキシ）−２ーヘプテン−１−オールを加え、０℃に
冷却して、ピリジン３０雌（０．４ｍｍｏｌ）を滴下し
、約５分間燈幹を行なった。

その後、００にて三臭化リン１．２６夕（４．７ｍｍｏ
ｌ）の５の【無水エーテル溶液を徐々に滴下し約４０ｑ
ｏにて約３時間燈梓を続けた。反応終了後反応混合物に
約５の‘の水を加えて後処理を行ない、後、常法により
エーテル抽出を行なった。得られた有機届を５％塩酸、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水にて十分洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて留去して、粗生
成物２．紙夕を得た。次にこの粗生成物を薄層クロマト
グラフィーによって分離精製し、Ｒｆ値０．８２の液体
１．９９夕及びＭ値０．４９の液体０．１２夕を得た（
エーテル：ｎ−へキサン＝７：３、以下同じ。）前者の
各種スペクトルデー外ま次の示す通りであり、この事か
ら、７一（ｑーテトラヒドロピラニルオキシ）一１ープ
ロムー２ーヘプテンであることが確認された。

収率７２％であった。（７一（Ｑーテトラヒドロピラニ
ルオキシ）−２−へプテソー１−オール基準以下同じ）
質量分析（ｍ／ｅ） ２７与２７７（Ｍ＊−１） 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル） Ｒｆ＝０．８２（エーテル：ｎ−へキサン＝７：３）ま
た、後者の生成物のスペクトルデータは、１−ブロム−
２ーヘプテンー７−オールに一致した。

実施例 ５ 実施例４と同様の手順にて、無水エーテル５の【７−（
Ｑーテトラヒドロピラニルオキシ）一２−へプテン−１
ーオール１０７Ｍ（５ｍｍｏｌ）ピリジン１６０岬（２
Ｍｍｏｌ）、三臭化リン５００のｃ（１．８ｍｍｏｌ）
を用い、反応温度０℃にて約１時間凝拝を行なって、粗
生成物１．２９夕を得た。

この粗雛成物を薄層クロマトグラフィーにより分離精製
して、７−（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）−１ー
ブロム−２ーヘプテン７１７のｏを得た。収率５２％で
あった。実施例 ６ 実施例４と同様の手順にて、無水エーテル２のＺ、７−
（Ｑ−テトラヒドロピラニルオキシ）一２一へペテン一
１−オール５００の９（２．３肌ｍｏｌ）、三臭化リン
３１３叫（ｌｍｍｏｌ）を用い室温にて約２時間揖梓を
行なって粗生成物５３７のｏを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔II−ａ〕 ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ ……〔
   II−ａ〕〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、ｎは３〜
   １０の整数を示す。 〕で表わされるアルコール誘導体〔II−ａ〕を、ハロゲ
   ン化リン化合物と反応せしめることを特徴とする下記式
   〔III〕ＸＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ
   ……〔III〕〔式中Ｘはハロゲン原子、Ｒおよびｎの定
   義は前記と同じ。 〕で表わされるハロアルコール誘導体の製造法。 ２ （１） 下記式〔I〕 ＨＯＣＨ＿２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ ……〔I〕
   〔式中Ｒはテトラヒドロピラニル基、ｎは３〜１０の整
   数を示す。 〕で表わされるアセチレンアルコール誘導体を不活性媒
   体中水素化触媒の存在下に水素と接触せしめて下記式〔
   II−ａ〕ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ
   ……〔II−ａ〕〔式中Ｒおよびｎの定義は前記と同じ
   。 〕で表わされるアルコール誘導体を製造し、（２） 次
   いで該アルコール誘導体をハロゲン化リン化合物を反応
   せしめることを特徴とする下記式〔III〕ＸＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＯＲ ……〔III〕〔式中Ｘ
   はハロゲン原子、Ｒおよびｎの定義は前記と同じ。 〕で表わされるハロアルコール誘導体の製造法。