JPS60132992A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents
新規セフエム化合物およびその製造法Info
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- JPS60132992A JPS60132992A JP59235847A JP23584784A JPS60132992A JP S60132992 A JPS60132992 A JP S60132992A JP 59235847 A JP59235847 A JP 59235847A JP 23584784 A JP23584784 A JP 23584784A JP S60132992 A JPS60132992 A JP S60132992A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、その製造法、ならびにそれを
含有して々る抗菌剤に関する。
ェム化合物およびその塩、その製造法、ならびにそれを
含有して々る抗菌剤に関する。
すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して高い活性を有する新規セフェム化合物およびその塩
を提供することである。
して高い活性を有する新規セフェム化合物およびその塩
を提供することである。
この発明のもう一つの目的は、新規セフェム化合物およ
びその塩の製造法を提供することである。
びその塩の製造法を提供することである。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記の新規セフェム化合物およびその塩を含有する抗菌剤
を提供することである。
記の新規セフェム化合物およびその塩を含有する抗菌剤
を提供することである。
1問題点を解決するだめの手段」
目的とするセフェム化合物は新規であり、下記一般式で
示すことができる。
示すことができる。
2
(式中、R1はアミノ基またはアシルアミノ基、R2は
低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する)この発明に
よれば、新規セフェム化合物(I)は下記反応式で示さ
れる製造法により製造することができる。
低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する)この発明に
よれば、新規セフェム化合物(I)は下記反応式で示さ
れる製造法により製造することができる。
製造法
(I)
捷たはその塩
(式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味であり
、 R3は保護されたカルボキシ基、 Zは酸残基をそれぞれ意味する) この発明の原石化合物(It)は新規化合物であり、下
記反応式で示される製造法により製造することができる
。
、 R3は保護されたカルボキシ基、 Zは酸残基をそれぞれ意味する) この発明の原石化合物(It)は新規化合物であり、下
記反応式で示される製造法により製造することができる
。
R4
佃)(■)
またはその塩
4
(V)
捷たはその塩
H’
CI+)
またはその塩
(式中、R1,R2,RaおよびZはそれぞれ前々同じ
意味) 化合物QV)については、以下の諸点に注意を要する。
意味) 化合物QV)については、以下の諸点に注意を要する。
すなわち、化合物(IV)にはピリジン環の特異的挙動
に起因する互変異性体が含捷れる。例えば、前記化合物
(Iv)が式: (式中、R2は前と同じ意味)で示される構造をとる場
合には、化合物(■)′は別の構造としてその互変異性
体の式: (式中、R2は前々回じ意味)で示すこともできんすな
わち、式(■)′および式(IV)″で示される前記化
合物は両者とも平衡式: %式%) (式中、R2は前と同じ意味)で示される互変異性平衡
の状態にある。
に起因する互変異性体が含捷れる。例えば、前記化合物
(Iv)が式: (式中、R2は前と同じ意味)で示される構造をとる場
合には、化合物(■)′は別の構造としてその互変異性
体の式: (式中、R2は前々回じ意味)で示すこともできんすな
わち、式(■)′および式(IV)″で示される前記化
合物は両者とも平衡式: %式%) (式中、R2は前と同じ意味)で示される互変異性平衡
の状態にある。
」ユ記ビリジノール化合物とピリドン化合物との間のこ
の種の互変異性は当技術分野では周知のと々であり、互
変異性体の両者が平衡関係にあって、〜覧 互に変化しうる状態にあることは当業者には自明^ のことであり、従ってそのような異性体が化合物それ自
体の同じ範鴎に包含されることは当然のことである。す
なわち、互変異性体は両者とも明らかにこの発明の範囲
内に包含される。
の種の互変異性は当技術分野では周知のと々であり、互
変異性体の両者が平衡関係にあって、〜覧 互に変化しうる状態にあることは当業者には自明^ のことであり、従ってそのような異性体が化合物それ自
体の同じ範鴎に包含されることは当然のことである。す
なわち、互変異性体は両者とも明らかにこの発明の範囲
内に包含される。
この明細書においては便宜上原料化合物(IV)は式:
目的化合物(11の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリタム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨク化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の蕪機酸塩
、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。
目的化合物(11の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリタム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨク化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の蕪機酸塩
、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含゛される種々の定義の好適な例と説明と
を以下詳細に述べる。
の範囲内に包含゛される種々の定義の好適な例と説明と
を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子1〜6個を
意味するものとする。
意味するものとする。
前記「アシルアミ7基」の好適な[アシル部分−1とし
ては、カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香族ア
シルと称せられる芳香環を含むアシル基、または複素環
アシルと称せられる複素環を含むアシル基が挙げられる
。
ては、カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香族ア
シルと称せられる芳香環を含むアシル基、または複素環
アシルと称せられる複素環を含むアシル基が挙げられる
。
前記アシル基の好適な例としては、例えばホルミル、ア
セチル、スクシニル、へキサメイル、へブタノイル、バ
レリル、ステアロイル等の低級または高級アルカノイル
基; 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニ
ル、へブチルオキシカルボニル等の低級または高級アル
コキシカルボニル基;例工ばメクンスルホニル、エクン
スルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル基;
等のような脂肪族アシル基; 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイ
ル基; 例t ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
フェニル(低級)アルカノイル基のよりなアル(低級)
アルカノイル基; 例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基;例工ばフェノキシ
アセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ
(低級)アルカノイル基;例エバフェニルグリオキシロ
イル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキ
シロイル基;例工ばベンゼンスルホニル、p、−)ルエ
ンスルホ二ル等のアレーンスルホニル基;等のような芳
香族アシル基; 例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等ノ複素環カ
ルボニル基; 例えばチェニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジ
アゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等の複素環(
低級)アルカノイル基; 例えばチアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキ
シロイル等の複素環グリオキシロイル基;等のような複
素環アシル基が挙げられる。
セチル、スクシニル、へキサメイル、へブタノイル、バ
レリル、ステアロイル等の低級または高級アルカノイル
基; 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニ
ル、へブチルオキシカルボニル等の低級または高級アル
コキシカルボニル基;例工ばメクンスルホニル、エクン
スルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル基;
等のような脂肪族アシル基; 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイ
ル基; 例t ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
フェニル(低級)アルカノイル基のよりなアル(低級)
アルカノイル基; 例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基;例工ばフェノキシ
アセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ
(低級)アルカノイル基;例エバフェニルグリオキシロ
イル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキ
シロイル基;例工ばベンゼンスルホニル、p、−)ルエ
ンスルホ二ル等のアレーンスルホニル基;等のような芳
香族アシル基; 例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等ノ複素環カ
ルボニル基; 例えばチェニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジ
アゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等の複素環(
低級)アルカノイル基; 例えばチアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキ
シロイル等の複素環グリオキシロイル基;等のような複
素環アシル基が挙げられる。
これらの中で「複素環カルボニル基」、「複素環(低級
)アルカノイル基」および[複素環グリオキシロイル基
」の好適な複素環部分とは、さらに詳しくは、酸素原子
、イオク原子、窒素原子等のようなペテロ原子を少なく
とも1個含む飽和1たは不飽和の単環捷たは多環複素環
基を意味する。
)アルカノイル基」および[複素環グリオキシロイル基
」の好適な複素環部分とは、さらに詳しくは、酸素原子
、イオク原子、窒素原子等のようなペテロ原子を少なく
とも1個含む飽和1たは不飽和の単環捷たは多環複素環
基を意味する。
さらに、とりわけ好捷しい複素環基としては、窒素原子
1〜4個を含む不飽和3〜8員(さらに好ましくは5ま
たI″i6員)複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、例えば4H−1,2,4−)リア
ゾリル、IH−1、2,3−)リアゾリル、2 H−1
,、2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば1
H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾリ
ル等;窒素原子1〜4個を含む飽和3〜8員(さらに好
ましくは5捷だに6員)複素単環基、例えば、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニノへピペリジノ、ピペラジニル等
。
1〜4個を含む不飽和3〜8員(さらに好ましくは5ま
たI″i6員)複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、例えば4H−1,2,4−)リア
ゾリル、IH−1、2,3−)リアゾリル、2 H−1
,、2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば1
H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾリ
ル等;窒素原子1〜4個を含む飽和3〜8員(さらに好
ましくは5捷だに6員)複素単環基、例えば、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニノへピペリジノ、ピペラジニル等
。
窒素原子1〜4個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、
インドリル、イソインドリル、インドリジニノへベンゾ
、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル等;酸素原子1〜2個および窒
素原子1〜3個を含む不飽和3〜8員(さらに好捷しく
け5または6員)複素単環基、例えば、オキサシリル、
インオキサシリル、例えば1.2.4−オキサジアゾリ
ル、1,3゜4−オキサジアゾリル、1,2.5−オキ
サジアゾリル等のオキサジアゾリル等; 酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む飽和3
〜8員(さらに好ましくけ5寸たけ6員)複素単環基、
例えば、モルホリニル、シトノニル等; 酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサシリル、ベンゾオ
キサジアゾリル等; イオク原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽
和3〜8員(さらに好捷しくは5または6員)複素単環
基、例えば“、チアゾリル、インチアゾリル、例えば、
1.2.3−チアジアゾリル、1,2゜4−チアジアゾ
リル、1,3.4−チアジアゾリル、1、2.5−チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等
; イオウ原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む飽和
3〜8員(さらに好捷しくfi:5または6員)複素単
環基、例えば、チアゾリジニル等;イオク原子1〜2個
を含む不飽和3〜8員(さらに好ましくは5またI″i
6員)複素単環基、例えば、チェニル、ジヒドロジチオ
ニル、ジヒドロジチオニル等; イオウ原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽
和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等; 酸素原子1個を含む不飽和3〜8μ(さらに好寸しくは
5〜6員)複素単環基、例えばフリル等;酸素原子1個
およびイオウ原子1〜2個を含む不飽和3〜8員(さら
に好捷しくに5捷たけ6員)複素単環基、例えば、ジヒ
ドロオキサチイニル等:イオウ原子1〜2個を含む不飽
和縮合複素環基、例t ばベンゾチェニル、ペンゾジチ
イニル等;酸素原子1個およびイオウ原子1〜2個を含
む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニル
等のような複素環基が挙げられる。
インドリル、イソインドリル、インドリジニノへベンゾ
、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル等;酸素原子1〜2個および窒
素原子1〜3個を含む不飽和3〜8員(さらに好捷しく
け5または6員)複素単環基、例えば、オキサシリル、
インオキサシリル、例えば1.2.4−オキサジアゾリ
ル、1,3゜4−オキサジアゾリル、1,2.5−オキ
サジアゾリル等のオキサジアゾリル等; 酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む飽和3
〜8員(さらに好ましくけ5寸たけ6員)複素単環基、
例えば、モルホリニル、シトノニル等; 酸素原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサシリル、ベンゾオ
キサジアゾリル等; イオク原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽
和3〜8員(さらに好捷しくは5または6員)複素単環
基、例えば“、チアゾリル、インチアゾリル、例えば、
1.2.3−チアジアゾリル、1,2゜4−チアジアゾ
リル、1,3.4−チアジアゾリル、1、2.5−チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等
; イオウ原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む飽和
3〜8員(さらに好捷しくfi:5または6員)複素単
環基、例えば、チアゾリジニル等;イオク原子1〜2個
を含む不飽和3〜8員(さらに好ましくは5またI″i
6員)複素単環基、例えば、チェニル、ジヒドロジチオ
ニル、ジヒドロジチオニル等; イオウ原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽
和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等; 酸素原子1個を含む不飽和3〜8μ(さらに好寸しくは
5〜6員)複素単環基、例えばフリル等;酸素原子1個
およびイオウ原子1〜2個を含む不飽和3〜8員(さら
に好捷しくに5捷たけ6員)複素単環基、例えば、ジヒ
ドロオキサチイニル等:イオウ原子1〜2個を含む不飽
和縮合複素環基、例t ばベンゾチェニル、ペンゾジチ
イニル等;酸素原子1個およびイオウ原子1〜2個を含
む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニル
等のような複素環基が挙げられる。
上記複素環基については以下の諸点に注意を要する。す
なわち、複素環基がアミノ基捷たは保護されたアミ7基
を置換基としてその分子内に有するチアゾリル第1たは
チアジアゾリル基である場合には、該チアゾリル第1た
はチアジアゾリル基にはチアゾール環またはチアジアゾ
ール環の特異的挙動に起因する互変異性体か含井れると
いうことである。すなわち、例えば、アミノ−(または
保護されたアミノ−)チアゾリル第1たけチアジアゾリ
ル基は式: Nを意味する)で示され、式(A)の基が式・をとる場
合には、式(A′)で示される基は別の形としてその互
変異性の式: ミノ基を意味する)で示すこともできる。
なわち、複素環基がアミノ基捷たは保護されたアミ7基
を置換基としてその分子内に有するチアゾリル第1たは
チアジアゾリル基である場合には、該チアゾリル第1た
はチアジアゾリル基にはチアゾール環またはチアジアゾ
ール環の特異的挙動に起因する互変異性体か含井れると
いうことである。すなわち、例えば、アミノ−(または
保護されたアミノ−)チアゾリル第1たけチアジアゾリ
ル基は式: Nを意味する)で示され、式(A)の基が式・をとる場
合には、式(A′)で示される基は別の形としてその互
変異性の式: ミノ基を意味する)で示すこともできる。
すなわち、前記の式(Aつおよび(A/っで示される基
の両者は下記平衡式: (式中、R’、 YおよびR4′はそれぞれ前と同じ意
味)で示されうる互変異性平衡の状態にある。
の両者は下記平衡式: (式中、R’、 YおよびR4′はそれぞれ前と同じ意
味)で示されうる互変異性平衡の状態にある。
前記2−アミノチアゾール化合物または2−アミノチア
ジアゾール化合物々2−イミノチアゾリン化合物まだは
2−イミノチアシアプリン化合物との間のこの種の互変
異性は当技術分野においては周知のことであり、互変異
性体の両者が平衡関係にあって互いに変化しうる状態に
あることは当業者には自明のことであり、従ってそのよ
うな異性体は化合物それ自体の同じ範鴎に包含されるこ
とは当然のことである。すなわち、両互変異性体は、と
もに明らかにこの発明の範囲内に包含される。この明細
書においては、そのような互変異性体の基を含む目的化
合物および原料化合物は便宜」ニ、その互変異性体の一
方の表現法、すなわち2−アミ/(または保護されたア
ミノ)−チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基という
命名、および式: を用いて示す。
ジアゾール化合物々2−イミノチアゾリン化合物まだは
2−イミノチアシアプリン化合物との間のこの種の互変
異性は当技術分野においては周知のことであり、互変異
性体の両者が平衡関係にあって互いに変化しうる状態に
あることは当業者には自明のことであり、従ってそのよ
うな異性体は化合物それ自体の同じ範鴎に包含されるこ
とは当然のことである。すなわち、両互変異性体は、と
もに明らかにこの発明の範囲内に包含される。この明細
書においては、そのような互変異性体の基を含む目的化
合物および原料化合物は便宜」ニ、その互変異性体の一
方の表現法、すなわち2−アミ/(または保護されたア
ミノ)−チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基という
命名、および式: を用いて示す。
上記[アシル」部分は例えばメチル、エチル等の低級ア
ルキル基;例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等の
低級アルコキシ基;例えばメチルチオ、エチルチオ等の
低級アルキルチオ基;例えばメチルアミ7等の低級アル
キルアミノ基;例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
等のシクロ(iM)7 ルキル7; 例えばシクロへキ
セニル、シクロへキサジェニル等のシクロ(低級)アル
ケニル基;ハロゲン;アミノ基;保護されたアミノ基;
ヒドロキシ基;保護されたヒドロキシ基ニジアノ基;ニ
トロ基;カルボキシ基;保護されたカルボキシ基;スル
ホ基;スルファモイル基;イミ7基;オキソ基、例えば
アミノメチル、アミノエチル髪等のアミノ(低級)アル
ギル基、カルバモイルオキシ基;式:=N−OR5(式
中、R5は低級脂肪族炭化水素基を意味する)で示され
る基等のような1〜10個の、同じか、または異なる適
当な置換基を有していてもよい。
ルキル基;例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等の
低級アルコキシ基;例えばメチルチオ、エチルチオ等の
低級アルキルチオ基;例えばメチルアミ7等の低級アル
キルアミノ基;例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
等のシクロ(iM)7 ルキル7; 例えばシクロへキ
セニル、シクロへキサジェニル等のシクロ(低級)アル
ケニル基;ハロゲン;アミノ基;保護されたアミノ基;
ヒドロキシ基;保護されたヒドロキシ基ニジアノ基;ニ
トロ基;カルボキシ基;保護されたカルボキシ基;スル
ホ基;スルファモイル基;イミ7基;オキソ基、例えば
アミノメチル、アミノエチル髪等のアミノ(低級)アル
ギル基、カルバモイルオキシ基;式:=N−OR5(式
中、R5は低級脂肪族炭化水素基を意味する)で示され
る基等のような1〜10個の、同じか、または異なる適
当な置換基を有していてもよい。
好適な「低級脂肪族炭化水素基」としては、低級アルキ
ル基、低級アルクニル基、低級アルキニル基等が挙げら
れる。
ル基、低級アルクニル基、低級アルキニル基等が挙げら
れる。
好適な「低級アルキル基」は炭素原子1〜6個を有する
ものであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三
級ペンチル、へキシル等カ挙げられるが、好ましくけ炭
素原子1〜4個を有するものである。
ものであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三
級ペンチル、へキシル等カ挙げられるが、好ましくけ炭
素原子1〜4個を有するものである。
好適な「低級アルケニル基」は炭素原子2〜6個を有す
るものであり、ビニル、アリル、インプロペニル、1〜
プロペニル、2−ブテニル、3−ペンテニル等が挙げら
れるが、好ましくけ炭素原子2〜4個を有するものであ
る。
るものであり、ビニル、アリル、インプロペニル、1〜
プロペニル、2−ブテニル、3−ペンテニル等が挙げら
れるが、好ましくけ炭素原子2〜4個を有するものであ
る。
好適な「低級アルキニル基ゴは炭素原子2〜6個を有す
るものであり、エチニル、2−プロピニル、2−フチニ
ル、3−ペンチニル、3−ヘキシニル等か挙げられるが
、好捷しくI′i炭素原子2〜4個を有するものである
。
るものであり、エチニル、2−プロピニル、2−フチニ
ル、3−ペンチニル、3−ヘキシニル等か挙げられるが
、好捷しくI′i炭素原子2〜4個を有するものである
。
この点に関連して、「アシル」部分が式ニーN−0R5
(式中、R5は前と同じ意味)で示される基を置換基と
して有する場合、二重結合の存在に基つく幾何異性体(
シン異性体およびアンチ異性体)が存在する。
(式中、R5は前と同じ意味)で示される基を置換基と
して有する場合、二重結合の存在に基つく幾何異性体(
シン異性体およびアンチ異性体)が存在する。
例えばシン異性体は式:
%式%
で示される基を有する一つの幾何異性体を意味し、対応
するアンチ異性体は式: %式% で示される基を有する別の幾何異性体を意味する。
するアンチ異性体は式: %式% で示される基を有する別の幾何異性体を意味する。
好適な「保護されたアミノ基」としては、「アシル」部
分が前記のものであるアシルアミノ、ホスホノアミノ、
保護されたホスホノアミノ;例えばベンジルアミノ、フ
ェネチルアミノ、トリチルアミノのようなアル(低級)
アルキルアミノ等が挙げられる。
分が前記のものであるアシルアミノ、ホスホノアミノ、
保護されたホスホノアミノ;例えばベンジルアミノ、フ
ェネチルアミノ、トリチルアミノのようなアル(低級)
アルキルアミノ等が挙げられる。
好適な[保護されたホスホノ基」としては、エステル部
分が例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ンブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第三級ペンチルエステル、へキシルエステル等
の低級アルキルエステル等のようなものである、エステ
ル化されたホスホノ基が挙けられる。
分が例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ンブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第三級ペンチルエステル、へキシルエステル等
の低級アルキルエステル等のようなものである、エステ
ル化されたホスホノ基が挙けられる。
好適な「保護されたイミノ基」としては、「アシル」部
分が前記のものであるアシルイミノ、ホスホノイミノ、
保護されたホスホノイミノ;例えばベンジルイミノ、フ
ェネチルイミノ、トリチルイミ/のよりなアル(低級)
アルキルイミノ等が挙げられる。
分が前記のものであるアシルイミノ、ホスホノイミノ、
保護されたホスホノイミノ;例えばベンジルイミノ、フ
ェネチルイミノ、トリチルイミ/のよりなアル(低級)
アルキルイミノ等が挙げられる。
好適な「保護されたヒドロキシ基J、!:しては、「ア
シル」部分が前記のものであるアシルオキシ基が挙げら
れる。
シル」部分が前記のものであるアシルオキシ基が挙げら
れる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、「エステ
ル化されたカルボキシ基」が挙けられるが、この場合に
おいて、「エステル化されたカルボキシ基」は、以下に
述べられるようなものである。
ル化されたカルボキシ基」が挙けられるが、この場合に
おいて、「エステル化されたカルボキシ基」は、以下に
述べられるようなものである。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、グチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ルチルエステル、へキシルエステル、I−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級アルキルエステルか挙けられ
るが、これらは適当な置換基を有していてもよく、その
例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピパロイルオキ
シメチルエステル、へキサノイルオキシメチルエステル
、1(または2)−アセトキシエチルエステル、1(捷
たけ2または3)−アセトキシプロピルエステル、1(
または2捷たけ3または4)−アセトキシブチルエステ
ル、l(tたU2)−7’ロピオニルオキシエチルエス
テル、1(または2まだは3)−プロピオニルオキシグ
ロビルエステル、1(捷たは2)−ブチリルオキシエチ
ルエステル、1(または2)−イソブチリルオキシエチ
ルエステル、■(または2)−ピパロイルオキシエチル
エステル、1(または2)−へキャノイルオキシエチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、2−エ
チルプチリルオキシメチルエステル、3.3−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、1(または2)−ペン
クツイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ(低級)アルキルエステル;例えば2−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)アルキ
ルエステル:例えは2−ヨードエチルエステル、’2,
2.2−)リクロロエチルエステル等のモノ(またはジ
またはトリ)−ハロ(低級)アルキルエステル;例えば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、2−メトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、■−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、1−イングロポギシ力ルポニルオキ
シエチルエステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ
(低級)アルキルエステル;フタリジリテン(低級)ア
ルキルエステル;または例えば(5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソールー4−イル)メチルエステル
、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー
4−イル)メチルエステル、(5−プロピル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)エチルエステル
等の(5−低級アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソ−ルー4−イル)(低級)アルキルエステル; NLtばビニルエステル、アリルエステル等の低級ア1
./ケニルエステル; 例工ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル; 例工ばベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステ
ル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス
(メトキシフェニル)メチルエステル、3,4−ジメト
キシベンジルyステル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ第
三級ブチルベンジルエステル等の、適当な置換基を有し
ていてもよいフル(低R)アルキルエステル; 例エバフェニルエステル、4−タロロフェニルエステル
、トリルエステル、第三級メチルフェニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クツニルエステル
等の、適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル; フタリジルニステール等のようなものが挙げられる0 上記エステル化されたカルボキシ基の好ましい例として
は、アル(低級)アルコキシカルボニル基が挙げられる
が、その例として、例えばベンジニル等のフェニル(6
級)アルコキシカルボニル基が挙げられる。
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、グチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ルチルエステル、へキシルエステル、I−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級アルキルエステルか挙けられ
るが、これらは適当な置換基を有していてもよく、その
例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピパロイルオキ
シメチルエステル、へキサノイルオキシメチルエステル
、1(または2)−アセトキシエチルエステル、1(捷
たけ2または3)−アセトキシプロピルエステル、1(
または2捷たけ3または4)−アセトキシブチルエステ
ル、l(tたU2)−7’ロピオニルオキシエチルエス
テル、1(または2まだは3)−プロピオニルオキシグ
ロビルエステル、1(捷たは2)−ブチリルオキシエチ
ルエステル、1(または2)−イソブチリルオキシエチ
ルエステル、■(または2)−ピパロイルオキシエチル
エステル、1(または2)−へキャノイルオキシエチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、2−エ
チルプチリルオキシメチルエステル、3.3−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、1(または2)−ペン
クツイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ(低級)アルキルエステル;例えば2−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル(低級)アルキ
ルエステル:例えは2−ヨードエチルエステル、’2,
2.2−)リクロロエチルエステル等のモノ(またはジ
またはトリ)−ハロ(低級)アルキルエステル;例えば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、2−メトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、■−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、1−イングロポギシ力ルポニルオキ
シエチルエステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ
(低級)アルキルエステル;フタリジリテン(低級)ア
ルキルエステル;または例えば(5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソールー4−イル)メチルエステル
、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ−ルー
4−イル)メチルエステル、(5−プロピル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソ−ルー4−イル)エチルエステル
等の(5−低級アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソ−ルー4−イル)(低級)アルキルエステル; NLtばビニルエステル、アリルエステル等の低級ア1
./ケニルエステル; 例工ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル; 例工ばベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステ
ル、4−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス
(メトキシフェニル)メチルエステル、3,4−ジメト
キシベンジルyステル、4−ヒドロキシ−3,5−ジ第
三級ブチルベンジルエステル等の、適当な置換基を有し
ていてもよいフル(低R)アルキルエステル; 例エバフェニルエステル、4−タロロフェニルエステル
、トリルエステル、第三級メチルフェニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クツニルエステル
等の、適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル; フタリジルニステール等のようなものが挙げられる0 上記エステル化されたカルボキシ基の好ましい例として
は、アル(低級)アルコキシカルボニル基が挙げられる
が、その例として、例えばベンジニル等のフェニル(6
級)アルコキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「酸残基」としては、アシルオキシ基、アジド基
、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨー素)
等が挙げられる。上記の「アシルオキシ基−1のアシル
部分は前に例示したものか挙げられる。
、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨー素)
等が挙げられる。上記の「アシルオキシ基−1のアシル
部分は前に例示したものか挙げられる。
目的化合物(I)の好ましい実施態様は次のとおりであ
る。
る。
R1の好寸しい実施態様はアミノ基および式ニーN−O
R’(式中、R5I′i低級脂肪族炭化水素基を意味す
る)で示される基を有するチアジアゾリル(低級)アル
カノイルアミノ基、さらに好捷しくけ、低級アルコキシ
イミ゛ノ基を有するアミノチアジアゾリル(低級)アル
カノイルアミ7基である。
R’(式中、R5I′i低級脂肪族炭化水素基を意味す
る)で示される基を有するチアジアゾリル(低級)アル
カノイルアミノ基、さらに好捷しくけ、低級アルコキシ
イミ゛ノ基を有するアミノチアジアゾリル(低級)アル
カノイルアミ7基である。
R2の好ましい実施態様は低級アルキル基、さらに好ま
しくは炭素原子1〜4個を有するアルキルこの発明の目
的化合物の製造法を以下詳細に説明する。
しくは炭素原子1〜4個を有するアルキルこの発明の目
的化合物の製造法を以下詳細に説明する。
製造法
目的化合物(IIまたはその塩は、化合物(II)また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
化合物(H)の好適な塩としては、化合物(Ilについ
て例示したものを挙げることができる。
て例示したものを挙げることができる。
この脱離反応においては、カルボキシ保護基の脱離反応
に用いられる慣用のすべての方法、例えば加水分解、還
元、ルイス酸を用いる脱離等を適用することができる。
に用いられる慣用のすべての方法、例えば加水分解、還
元、ルイス酸を用いる脱離等を適用することができる。
カルボキシ保護基がエステルである場合、保護基は加水
分解またはルイス酸を用いる脱離法によって脱離するこ
とができる。
分解またはルイス酸を用いる脱離法によって脱離するこ
とができる。
加水分解は塩基または酸の存在下に行なうのが好ましい
。
。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ士金属、およびそれらの金属の水酸化物捷たは炭
酸塩または炭酸水素塩;例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、■、
5−ジアザビシクロ[4,3,O’lノン−5−エン、
1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、l、
8−ジアザビシクロ[5,4,O〕クンテセン−7等の
ような無機塩基および有機塩基か挙げられる。
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ士金属、およびそれらの金属の水酸化物捷たは炭
酸塩または炭酸水素塩;例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、■、
5−ジアザビシクロ[4,3,O’lノン−5−エン、
1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、l、
8−ジアザビシクロ[5,4,O〕クンテセン−7等の
ような無機塩基および有機塩基か挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
酸、プロピオン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
この加水分解は通常有機溶媒、水またはそれらの混合溶
媒中で行々われる。
媒中で行々われる。
反応温度は特に限定されず、カルボキシ保護基および脱
離法の種類により、適宜選択すればよい。
離法の種類により、適宜選択すればよい。
ルイス酸を用いる脱離法は、置換もしくは非置換アル(
低級)アルキルエステルの脱離に好ましく、化合物(I
llまたはその塩を、例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホ
ウ素等のトリハロゲン化ホウ素、例えば四塩化チタン、
四臭化チタン等の四)・ロゲン化チタン、例えば四塩化
スズ、四臭化スズ等の四ハロゲン化スズ、例えば塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム等の7・ロゲン化アルミ
ニウム、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のようなルイス酸と反応させることによ
り行なわれる。この脱離反応は例えばアニソール、フェ
ノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好まし
く、通常は、例えばニトロメタン、ニトロエタン等のニ
トロアルカン、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等の
7・ロゲン化アルキレン、ジエチルエーテル、二硫化炭
素のような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を
行なうことができる。これらの溶媒はそれらの混合物上
して使用してもよい。
低級)アルキルエステルの脱離に好ましく、化合物(I
llまたはその塩を、例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホ
ウ素等のトリハロゲン化ホウ素、例えば四塩化チタン、
四臭化チタン等の四)・ロゲン化チタン、例えば四塩化
スズ、四臭化スズ等の四ハロゲン化スズ、例えば塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム等の7・ロゲン化アルミ
ニウム、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のようなルイス酸と反応させることによ
り行なわれる。この脱離反応は例えばアニソール、フェ
ノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好まし
く、通常は、例えばニトロメタン、ニトロエタン等のニ
トロアルカン、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等の
7・ロゲン化アルキレン、ジエチルエーテル、二硫化炭
素のような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を
行なうことができる。これらの溶媒はそれらの混合物上
して使用してもよい。
還元による脱離は、例えば2−ヨードエチル、2.2.
2−トリクロロエチル等のハロ(低級)アルキルエステ
ル、例えばベンジル等のアル(低級)アルキルエステル
等のような保護基の脱離に適用するのが好ましい。
2−トリクロロエチル等のハロ(低級)アルキルエステ
ル、例えばベンジル等のアル(低級)アルキルエステル
等のような保護基の脱離に適用するのが好ましい。
脱離反応に適用できる還元法としては、その例として、
例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、才たけ例えば塩
化第一クローム、酢酸第一クローム等のクローム化合物
の塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸ま
たは無機酸さの組合わせを用いる還元;および例えばパ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル等の常用の金属触媒の
存在下における常用の接触還元が挙げられる。
例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、才たけ例えば塩
化第一クローム、酢酸第一クローム等のクローム化合物
の塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸ま
たは無機酸さの組合わせを用いる還元;および例えばパ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル等の常用の金属触媒の
存在下における常用の接触還元が挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温または
加温下に反応が行なわれる。
加温下に反応が行なわれる。
カルボキシ保護基のこの脱離反応においては、この製造
法の反応中または後処理工程中に、別の保護されたカル
ボキシ基および(または)保護されたアミノ基か対応す
る遊にFカルボキシ基および(または)アミ7基に変化
する場合もその範囲内に包含される。
法の反応中または後処理工程中に、別の保護されたカル
ボキシ基および(または)保護されたアミノ基か対応す
る遊にFカルボキシ基および(または)アミ7基に変化
する場合もその範囲内に包含される。
原料化合物(nlの製造法を以下詳細に説明する。
原料化合物の製造法1
化合物(Vlまたはその塩は、化合物(ITllまたは
その塩を化合物(■) 吉反応させることにより製造す
ることができる。
その塩を化合物(■) 吉反応させることにより製造す
ることができる。
化合物QTI)および(V)の好適々塩としては、化合
物(i+について例示したようなものを挙げることがで
きる。
物(i+について例示したようなものを挙げることがで
きる。
この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、タuロホル
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドのような溶媒、好ましくは強
い極性を有する溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行なうこ吉ができる。これらの溶媒中、親水性溶
媒は水と混合して使用してもよい。反応は好ましくは中
性付近の媒質中で行なわれる。
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドのような溶媒、好ましくは強
い極性を有する溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行なうこ吉ができる。これらの溶媒中、親水性溶
媒は水と混合して使用してもよい。反応は好ましくは中
性付近の媒質中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温、加温
下または加熱下に反応が行なわれる。
下または加熱下に反応が行なわれる。
原料化合物の製造法2
化合物([+1またはその塩は、化合物ff+またはそ
の塩を還元に付すことにより製造することができる。
の塩を還元に付すことにより製造することができる。
化合物([1およびff+の好適な塩としては、化合物
(■)について例示したようなものを挙げることかで基
を−8−基に還元しうる常用の違元剤、その例七して、
例えば三塩化リン等の三ハロゲン化リンのようなハロゲ
ン化リンの存在下に行なうことができる。
(■)について例示したようなものを挙げることかで基
を−8−基に還元しうる常用の違元剤、その例七して、
例えば三塩化リン等の三ハロゲン化リンのようなハロゲ
ン化リンの存在下に行なうことができる。
この発明の目的化合物(1)に高い抗菌活性を示し、病
原性グラム陽性菌およびグラム陰性閑を含む多くの病原
菌の生育を阻止する。
原性グラム陽性菌およびグラム陰性閑を含む多くの病原
菌の生育を阻止する。
治療のために投与する場合、この発F!1−1Kよるセ
ファロスポリン化合物は、有機外たは無機の固体状捷た
は液状の賦形剤のような医薬さして許容される担体と混
合して経口投与、非経口投与寸たは外用に適した医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣
錠、軟焦捷たld坐剤のよう々固体状のものであっても
よいし、才たけ溶液、懸濁液もしくは乳削のような液状
であってもよい。
ファロスポリン化合物は、有機外たは無機の固体状捷た
は液状の賦形剤のような医薬さして許容される担体と混
合して経口投与、非経口投与寸たは外用に適した医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣
錠、軟焦捷たld坐剤のよう々固体状のものであっても
よいし、才たけ溶液、懸濁液もしくは乳削のような液状
であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤まだ
は乳化剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤
が含まれていてもよい。 ・化合物の投与侶は患者の年
齢および条件によって変化するが、この発明による化合
物は平均1回投与1約50 mg、t o o my、
250 mfl、5001nflで多くの病原菌による
感染症の治療に有効である。
は乳化剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤
が含まれていてもよい。 ・化合物の投与侶は患者の年
齢および条件によって変化するが、この発明による化合
物は平均1回投与1約50 mg、t o o my、
250 mfl、5001nflで多くの病原菌による
感染症の治療に有効である。
一般的な都として、1日投与fA1my/個体〜約1、
OO0my/個体またはそれ以上の拐を投与してもよ
い。
OO0my/個体またはそれ以上の拐を投与してもよ
い。
「発明の効果」
以下目的化合物(I)の有用性を示すために、この発明
の代表的化合物の抗菌活性に関する試験結果を次に示す
。
の代表的化合物の抗菌活性に関する試験結果を次に示す
。
試験法
トリプチケース・ソイグロス中、各試験菌株を一夜培養
してその一白金耳(生菌数108個/me )を、各濃
度段階の抗生物質を含むハート・インクュージョ’J寒
天(HI−寒天)K接種し、37°Cで20時同インキ
ュベート後、最小発育阻止濃度(MIC)をpf /m
e テ表わした。
してその一白金耳(生菌数108個/me )を、各濃
度段階の抗生物質を含むハート・インクュージョ’J寒
天(HI−寒天)K接種し、37°Cで20時同インキ
ュベート後、最小発育阻止濃度(MIC)をpf /m
e テ表わした。
試験化合物
(A)7 [2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−
l、 2.4−チアジアゾール−3−イル)アナドアミ
ド]−3−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル
)−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体
)。
l、 2.4−チアジアゾール−3−イル)アナドアミ
ド]−3−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル
)−3−セフェム−4−カルボキシレート(シン異性体
)。
試験結果
M 工C(p97me )
「実施例」
以下製造例および実施例によりこの発明を説明する。
製造例1
7−C2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド〕−3
−ヨードメチルー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル−1−オキシド(シン異性体)(4
,00j;’)のテトラヒドロフラン−(15miり溶
液に、(1−メチル−3−ピリジニオ)オキシド(0,
649>のテトラヒドロフランとアセトニトリルとの混
合物(3:1)(30me )溶液を水冷、撹拌下に加
える。この混合物を常温で2時間撹拌する。
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド〕−3
−ヨードメチルー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル−1−オキシド(シン異性体)(4
,00j;’)のテトラヒドロフラン−(15miり溶
液に、(1−メチル−3−ピリジニオ)オキシド(0,
649>のテトラヒドロフランとアセトニトリルとの混
合物(3:1)(30me )溶液を水冷、撹拌下に加
える。この混合物を常温で2時間撹拌する。
生成する沈殿をFDしてテトラヒドロフランとジエチル
エーテルとで洗浄し、常温で風乾して、7−[2−エト
キシイミノ−2−(5−アミノ−1、2,4−チアジア
ゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(1−メチル
−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド・
ヨーシト(シン異性体)(4,08y)を得る。
エーテルとで洗浄し、常温で風乾して、7−[2−エト
キシイミノ−2−(5−アミノ−1、2,4−チアジア
ゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(1−メチル
−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド・
ヨーシト(シン異性体)(4,08y)を得る。
mp : 146〜149°C(分解)工R(ヌジョー
ル): 3300. 1790. 1725. 167
5゜1610、 1り10. 1280. 1220.
1040. 705cJn−1HMR(DMSO−d
6+D20. !j) : 1.30(3H,t、 J
=7Hz)。
ル): 3300. 1790. 1725. 167
5゜1610、 1り10. 1280. 1220.
1040. 705cJn−1HMR(DMSO−d
6+D20. !j) : 1.30(3H,t、 J
=7Hz)。
3.1−3.8(2H,m)、4.20(2H,q、J
==7Hz)+ 4.30(3H,s)、4.8−5.
3(2H,m)、 、 5.12(IH,d、 J=5
Hz)、 6.12(IH,d、J−=5Hz)、7.
95(IH,s)。
==7Hz)+ 4.30(3H,s)、4.8−5.
3(2H,m)、 、 5.12(IH,d、 J=5
Hz)、 6.12(IH,d、J−=5Hz)、7.
95(IH,s)。
7.1−7.6(IOH,m)、7.7−8.2(2H
,m)。
,m)。
8.4−8.8(2H,m)
製造例2
製造例1と同様にして、7−[2−エトキシイミノ−2
−(5−アミ/ −1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリジ
ニオオキシメチル)−3−−t!フェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド・ヨーシト
(シン異性体)を得る。
−(5−アミ/ −1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリジ
ニオオキシメチル)−3−−t!フェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシド・ヨーシト
(シン異性体)を得る。
mp:136〜139°C(分解)
IR(ヌジョール): 3250, 3100, 17
90. 1720+1670、1640, 1610.
1520, 1310, 1290。
90. 1720+1670、1640, 1610.
1520, 1310, 1290。
1250、1210cm−1
NMR(DMSO−d6+ D20,δ): 1.30
(3H, t, J=7Hz)。
(3H, t, J=7Hz)。
3、4−4.1(2H,m)、4.21(3H,s)、
4.28(2H,q。
4.28(2H,q。
J−7Hz)、4.9−5.4(3H, m)、6.1
6(IH, d, J=5Hz)、6.97(IH,
s)、7.2−7.7(12H, rn)。
6(IH, d, J=5Hz)、6.97(IH,
s)、7.2−7.7(12H, rn)。
8、 68(2H, d, J=8Hz)製造例3
7−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミ〕− 1.
2. 4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
]−3−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル−1−オキシド・ヨーシト(シン異性体)(3.5
0y)のアセトニトリル(3 5 me )中懸濁液に
、N,N−ジメチルアニリン(1、 0 7 me )
、次いで三塩化リン( 0. 7 3 6 me )を
水冷、撹拌下に加える。この混合物を同温で2時間撹拌
する。混合物にジエチルエーテル(35me)を加え、
生成する沈殿をP取してジエチルエーテルで洗浄し、常
温で風乾して、7−〔2−エトキシイミノ−2−(5−
アミノ−1, 2. 4−チアジアゾール−3−イル)
アセトアミド’l−3−(1−メチル−3−ピリジニオ
オキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル・ヨーシト(シン異性体)(3.7
8y)を得る。
2. 4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド
]−3−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル−1−オキシド・ヨーシト(シン異性体)(3.5
0y)のアセトニトリル(3 5 me )中懸濁液に
、N,N−ジメチルアニリン(1、 0 7 me )
、次いで三塩化リン( 0. 7 3 6 me )を
水冷、撹拌下に加える。この混合物を同温で2時間撹拌
する。混合物にジエチルエーテル(35me)を加え、
生成する沈殿をP取してジエチルエーテルで洗浄し、常
温で風乾して、7−〔2−エトキシイミノ−2−(5−
アミノ−1, 2. 4−チアジアゾール−3−イル)
アセトアミド’l−3−(1−メチル−3−ピリジニオ
オキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル・ヨーシト(シン異性体)(3.7
8y)を得る。
工R(ヌジョール): 3300−3100. 178
0. 1720。
0. 1720。
1675、1630, 1585, 1510, 14
95, 1310.。
95, 1310.。
1280、122’O am−’。
NMR(DMSO−d6+ D20,δ): 1.30
(3HH t+ 、T=7Hz)。
(3HH t+ 、T=7Hz)。
3、4−4.1(2H,m)、4.25(2H,q.、
J=7Hz)、4.35(3H,s)、4.7−5.2
(2H,m)、5.28(II,d,J=5Hz)、’
5.99’(IH,d,、T=5Hz)、7.95(
LH,s)。
J=7Hz)、4.35(3H,s)、4.7−5.2
(2H,m)、5.28(II,d,J=5Hz)、’
5.99’(IH,d,、T=5Hz)、7.95(
LH,s)。
7、35(IOH,ブロードs)、7.9−8.0(2
H, m)。
H, m)。
8、5−8.8(2H, m)
製造例4
製造例3と同様にして、7−[2−エトキシイミノ−2
−(5−アミノ−1. 2. 4−チアジアゾール−3
−イル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリ
ジニオオキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルeヨーシト(シン異性体)を
得る。
−(5−アミノ−1. 2. 4−チアジアゾール−3
−イル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリ
ジニオオキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルeヨーシト(シン異性体)を
得る。
mp : 70 〜78°C(分解)
IR(ヌジョール): 33oo731oo, 178
0, 1720。
0, 1720。
1670、1640, 1520, 1310, 12
90. 1210w−1HMR(DMSO−d6+D2
0,δ)、: 1.28(3H, t, J=7Hz)
。
90. 1210w−1HMR(DMSO−d6+D2
0,δ)、: 1.28(3H, t, J=7Hz)
。
3、 5−3.9(2H, m)、3、9 −4. 4
( 5H, m )+’ 4. 7−5.2(2H,
m)、5.22(IH,d、J=5Hz)、5.90(
LH,d。
( 5H, m )+’ 4. 7−5.2(2H,
m)、5.22(IH,d、J=5Hz)、5.90(
LH,d。
J=5Hz)、6.85(IH,s)、7.0−7.7
(12H,m)。
(12H,m)。
8、5−8.8 (2H,m )
製造例5
7−〔2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3
−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
ヨーシト(シン異性体)を、[アンバーライトIRA
400 (CF3Co0へ)[ローム・アンド11ハー
ス社(Rohm & Haas’ Co、)製](50
y)を使用するイオン交換カラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとアセトンとの混液(1:1)で溶出
する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して残渣をジエチル
エーテル中で粉砕し、tPIIX、乾燥して、7−[2
−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(1−
メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・トリフル
オロ酢酸塩(シン異性体)を得る。
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3
−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
ヨーシト(シン異性体)を、[アンバーライトIRA
400 (CF3Co0へ)[ローム・アンド11ハー
ス社(Rohm & Haas’ Co、)製](50
y)を使用するイオン交換カラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとアセトンとの混液(1:1)で溶出
する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して残渣をジエチル
エーテル中で粉砕し、tPIIX、乾燥して、7−[2
−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(1−
メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・トリフル
オロ酢酸塩(シン異性体)を得る。
mp:89〜936C(分解)
IR(ヌジョール)+ 3300−3000. 178
0. 1720゜1680、 1620. 1530.
1510. 1400. 1310゜1280、 1
220. ]、200σ−1NMR(DMSO−a6+
D20.δ):1゜28(3H,t、 J=7Hz)
。
0. 1720゜1680、 1620. 1530.
1510. 1400. 1310゜1280、 1
220. ]、200σ−1NMR(DMSO−a6+
D20.δ):1゜28(3H,t、 J=7Hz)
。
3.4−4.0(2H,m)、4.20(2H,q、
J=7Hz)、4.30(3H,s)、4.7−5.2
(2H,m)、5.27(IH,d、J=5Hz)、5
.97(IH,d、 J=5Hz)、7.93(IH,
s)。
J=7Hz)、4.30(3H,s)、4.7−5.2
(2H,m)、5.27(IH,d、J=5Hz)、5
.97(IH,d、 J=5Hz)、7.93(IH,
s)。
7.30(IOH,ブロードs)、7.8−8.1(2
H,m)。
H,m)。
8.48.8(2H,m)
製造例6
製造例5と同様にして、7−[2−エトキシイミノ−2
−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリジニ
オオキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル−トリフルオロ酢酸塩(シン異性
体)を得る。
−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)アセトアミド]−3−(1−メチル−4−ピリジニ
オオキシメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル−トリフルオロ酢酸塩(シン異性
体)を得る。
mp : 124〜128°C(分解)IR(ヌジョー
ル): 3250. 3150. 3050. 178
0゜1720、 1670. 1640. 1520.
1310. 1290゜1190cy−1 NMR(DMSO−d6 + D20. J) : 1
.27(3H,t、 J=7Hz)。
ル): 3250. 3150. 3050. 178
0゜1720、 1670. 1640. 1520.
1310. 1290゜1190cy−1 NMR(DMSO−d6 + D20. J) : 1
.27(3H,t、 J=7Hz)。
3.4−4.1(2H,m)、4.1−4.5(5H,
m)、4.9−5.3(2H,m)、5.31(IH,
d、J=5Hz)、5.9−6.1(IH。
m)、4.9−5.3(2H,m)、5.31(IH,
d、J=5Hz)、5.9−6.1(IH。
m)、6.96(IH,s)、7.2−7.7(12I
(、m)、8.6−8.9(2H,m) 実施例1 7−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3
−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
トリフルオロ酢酸塩(’/シン異性体(3,05y)お
よびアニソール(4,5me )のトリフルオロ酢酸(
13,5m(り中温合物を氷−食塩浴中冷却下45分間
撹拌する。混合物を冷却したジイソプロピルエーテル(
150me)中に撹拌下に注ぎ、生成する沈殿をP取す
る。粉末を水(18me)中に懸濁し、炭酸水素ナトリ
クム水溶液でpH4〜5に調整した後、不溶物をP去す
る。P液を非イオン性吸着樹脂[ダイヤイオンHP−2
0J(商標、三菱化成工業社製)(140me )を使
用するカラムクロマトグラフィーに付す。
(、m)、8.6−8.9(2H,m) 実施例1 7−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3
−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
トリフルオロ酢酸塩(’/シン異性体(3,05y)お
よびアニソール(4,5me )のトリフルオロ酢酸(
13,5m(り中温合物を氷−食塩浴中冷却下45分間
撹拌する。混合物を冷却したジイソプロピルエーテル(
150me)中に撹拌下に注ぎ、生成する沈殿をP取す
る。粉末を水(18me)中に懸濁し、炭酸水素ナトリ
クム水溶液でpH4〜5に調整した後、不溶物をP去す
る。P液を非イオン性吸着樹脂[ダイヤイオンHP−2
0J(商標、三菱化成工業社製)(140me )を使
用するカラムクロマトグラフィーに付す。
カラムを水洗後、15%イソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的化合物を含む溶出液を集め、減圧下に
インプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、7−
(2−エトキシイミノ−2−(5−アミ〕−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(
1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(1,26
y)を4る。
で溶出する。目的化合物を含む溶出液を集め、減圧下に
インプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、7−
(2−エトキシイミノ−2−(5−アミ〕−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−(
1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート(シン異性体)(1,26
y)を4る。
mp : 138〜148℃(分解)
IR(ヌジョール): 3300. 1770. 16
40. 1600゜1510、 1320. 1280
. 1030 cm ’NMR(D2O2δ): 1.
33(3’H,t+ J=7Hz)、3.3−3.4(
2H,m)、4.30(3H,ブロード s )、4.
37(2H,q。
40. 1600゜1510、 1320. 1280
. 1030 cm ’NMR(D2O2δ): 1.
33(3’H,t+ J=7Hz)、3.3−3.4(
2H,m)、4.30(3H,ブロード s )、4.
37(2H,q。
J=7Hz )+ 4.90および5.15(全体で
2H,ABq。
2H,ABq。
J=14Hz)、5.23(LH,d、 J=5Hz)
、5.84(LH。
、5.84(LH。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式: (式中 R1はアミノ第1たはアシルアミノ基、R2は
低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する)で示される
化合物およびその塩。 2) R”が適当カ置換基を有していてもよい、イオウ
原子1〜2個および窒素原子1〜3個を含む不飽和3〜
8員複素単環(低級)アルカノイルアミノ基である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 3)R1がアミノ基および式:=N−OR5(式中、R
5は低級脂肪族炭化水素基を意味する)で示される基を
有するチアジアゾリル(低級)アルカノイルアミノ基で
ある特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4) R”カ低iアルコキシイミノ基を有するアミノチ
アジアゾリル(低級)アルカノイルアミノ基であり、 R2が低級アルキル基である特許請求の範囲第3項記載
の化合物。 5)7−[2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル)アヤトアミド]
−3−(1−メチル−3−ピリジニオオキシメチル)−
3−セフェム−4−カルボキシレートである、特許請求
の範囲第4項記載の化合物。 6)式: (式中 R1はアミン基またはアシルアミ7基、R2は
低級脂肪族炭化水素基、 R3は保護されたカルボキシ基、 Zは酸残基をそれぞれ意味する) で示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱
離反応に付して式: (式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味)で示
される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造
法。 7)式: (0 (式中 R1はアミノ基またはアシルアミ7基、R2は
低級脂肪族炭化水素基、 R3は保護されたカルボキシ基、 Zは酸残基をそれぞれ意味する) で示される化合物またはその塩。 8)式 (式中、R1はアミ7基捷たけアシルアミノ基、R2は
低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する)で示される
化合物またはその塩を有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838329767A GB8329767D0 (en) | 1983-11-08 | 1983-11-08 | Cephem compounds |
GB8329767 | 1983-11-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60132992A true JPS60132992A (ja) | 1985-07-16 |
Family
ID=10551421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59235847A Pending JPS60132992A (ja) | 1983-11-08 | 1984-11-07 | 新規セフエム化合物およびその製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60132992A (ja) |
GB (1) | GB8329767D0 (ja) |
-
1983
- 1983-11-08 GB GB838329767A patent/GB8329767D0/en active Pending
-
1984
- 1984-11-07 JP JP59235847A patent/JPS60132992A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8329767D0 (en) | 1983-12-14 |
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