JPS60132992A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、その製造法、ならびにそれを
含有して々る抗菌剤に関する。

すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して高い活性を有する新規セフェム化合物およびその塩
を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、新規セフェム化合物およ
びその塩の製造法を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記の新規セフェム化合物およびその塩を含有する抗菌剤
を提供することである。

１問題点を解決するだめの手段」 目的とするセフェム化合物は新規であり、下記一般式で
示すことができる。

２ （式中、Ｒ１はアミノ基またはアシルアミノ基、Ｒ２は
低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する）この発明に
よれば、新規セフェム化合物（Ｉ）は下記反応式で示さ
れる製造法により製造することができる。

製造法 （Ｉ） 捷たはその塩 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、 Ｒ３は保護されたカルボキシ基、 Ｚは酸残基をそれぞれ意味する） この発明の原石化合物（Ｉｔ）は新規化合物であり、下
記反応式で示される製造法により製造することができる
。

Ｒ４ 佃）（■） またはその塩 ４ （Ｖ） 捷たはその塩 Ｈ’ ＣＩ＋） またはその塩 （式中、Ｒ１，Ｒ２，ＲａおよびＺはそれぞれ前々同じ
意味） 化合物ＱＶ）については、以下の諸点に注意を要する。

すなわち、化合物（ＩＶ）にはピリジン環の特異的挙動
に起因する互変異性体が含捷れる。例えば、前記化合物
（Ｉｖ）が式： （式中、Ｒ２は前と同じ意味）で示される構造をとる場
合には、化合物（■）′は別の構造としてその互変異性
体の式： （式中、Ｒ２は前々回じ意味）で示すこともできんすな
わち、式（■）′および式（ＩＶ）″で示される前記化
合物は両者とも平衡式： ％式％） （式中、Ｒ２は前と同じ意味）で示される互変異性平衡
の状態にある。

」ユ記ビリジノール化合物とピリドン化合物との間のこ
の種の互変異性は当技術分野では周知のと々であり、互
変異性体の両者が平衡関係にあって、〜覧 互に変化しうる状態にあることは当業者には自明＾ のことであり、従ってそのような異性体が化合物それ自
体の同じ範鴎に包含されることは当然のことである。す
なわち、互変異性体は両者とも明らかにこの発明の範囲
内に包含される。

この明細書においては便宜上原料化合物（ＩＶ）は式：
目的化合物（１１の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリタム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨク化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の蕪機酸塩
、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含゛される種々の定義の好適な例と説明と
を以下詳細に述べる。

「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を
意味するものとする。

前記「アシルアミ７基」の好適な［アシル部分−１とし
ては、カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香族ア
シルと称せられる芳香環を含むアシル基、または複素環
アシルと称せられる複素環を含むアシル基が挙げられる
。

前記アシル基の好適な例としては、例えばホルミル、ア
セチル、スクシニル、へキサメイル、へブタノイル、バ
レリル、ステアロイル等の低級または高級アルカノイル
基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三
級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニ
ル、へブチルオキシカルボニル等の低級または高級アル
コキシカルボニル基；例工ばメクンスルホニル、エクン
スルホニル等の低級または高級アルカンスルホニル基；
等のような脂肪族アシル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイ
ル基； 例ｔ　ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
フェニル（低級）アルカノイル基のよりなアル（低級）
アルカノイル基； 例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ル等のアリールオキシカルボニル基；例工ばフェノキシ
アセチル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ
（低級）アルカノイル基；例エバフェニルグリオキシロ
イル、ナフチルグリオキシロイル等のアリールグリオキ
シロイル基；例工ばベンゼンスルホニル、ｐ、−）ルエ
ンスルホ二ル等のアレーンスルホニル基；等のような芳
香族アシル基； 例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等ノ複素環カ
ルボニル基； 例えばチェニルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジ
アゾリルアセチル、テトラゾリルアセチル等の複素環（
低級）アルカノイル基； 例えばチアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキ
シロイル等の複素環グリオキシロイル基；等のような複
素環アシル基が挙げられる。

これらの中で「複素環カルボニル基」、「複素環（低級
）アルカノイル基」および［複素環グリオキシロイル基
」の好適な複素環部分とは、さらに詳しくは、酸素原子
、イオク原子、窒素原子等のようなペテロ原子を少なく
とも１個含む飽和１たは不飽和の単環捷たは多環複素環
基を意味する。

さらに、とりわけ好捷しい複素環基としては、窒素原子
１〜４個を含む不飽和３〜８員（さらに好ましくは５ま
たＩ″ｉ６員）複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
Ｎ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、例えば４Ｈ−１，２，４−）リア
ゾリル、ＩＨ−１、２，３−）リアゾリル、２　Ｈ−１
，、２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば１
Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリ
ル等；窒素原子１〜４個を含む飽和３〜８員（さらに好
ましくは５捷だに６員）複素単環基、例えば、ピロリジ
ニル、イミダゾリジニノへピペリジノ、ピペラジニル等
。

窒素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、
インドリル、イソインドリル、インドリジニノへベンゾ
、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル等；酸素原子１〜２個および窒
素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（さらに好捷しく
け５または６員）複素単環基、例えば、オキサシリル、
インオキサシリル、例えば１．２．４−オキサジアゾリ
ル、１，３゜４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキ
サジアゾリル等のオキサジアゾリル等； 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和３
〜８員（さらに好ましくけ５寸たけ６員）複素単環基、
例えば、モルホリニル、シトノニル等； 酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和
縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサシリル、ベンゾオ
キサジアゾリル等； イオク原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和３〜８員（さらに好捷しくは５または６員）複素単環
基、例えば“、チアゾリル、インチアゾリル、例えば、
１．２．３−チアジアゾリル、１，２゜４−チアジアゾ
リル、１，３．４−チアジアゾリル、１、２．５−チア
ジアゾリル等のチアジアゾリル、ジヒドロチアジニル等
； イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む飽和
３〜８員（さらに好捷しくｆｉ：５または６員）複素単
環基、例えば、チアゾリジニル等；イオク原子１〜２個
を含む不飽和３〜８員（さらに好ましくは５またＩ″ｉ
６員）複素単環基、例えば、チェニル、ジヒドロジチオ
ニル、ジヒドロジチオニル等； イオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽
和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル等； 酸素原子１個を含む不飽和３〜８μ（さらに好寸しくは
５〜６員）複素単環基、例えばフリル等；酸素原子１個
およびイオウ原子１〜２個を含む不飽和３〜８員（さら
に好捷しくに５捷たけ６員）複素単環基、例えば、ジヒ
ドロオキサチイニル等：イオウ原子１〜２個を含む不飽
和縮合複素環基、例ｔ　ばベンゾチェニル、ペンゾジチ
イニル等；酸素原子１個およびイオウ原子１〜２個を含
む不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニル
等のような複素環基が挙げられる。

上記複素環基については以下の諸点に注意を要する。す
なわち、複素環基がアミノ基捷たは保護されたアミ７基
を置換基としてその分子内に有するチアゾリル第１たは
チアジアゾリル基である場合には、該チアゾリル第１た
はチアジアゾリル基にはチアゾール環またはチアジアゾ
ール環の特異的挙動に起因する互変異性体か含井れると
いうことである。すなわち、例えば、アミノ−（または
保護されたアミノ−）チアゾリル第１たけチアジアゾリ
ル基は式： Ｎを意味する）で示され、式（Ａ）の基が式・をとる場
合には、式（Ａ′）で示される基は別の形としてその互
変異性の式： ミノ基を意味する）で示すこともできる。

すなわち、前記の式（Ａつおよび（Ａ／っで示される基
の両者は下記平衡式： （式中、Ｒ’、　ＹおよびＲ４′はそれぞれ前と同じ意
味）で示されうる互変異性平衡の状態にある。

前記２−アミノチアゾール化合物または２−アミノチア
ジアゾール化合物々２−イミノチアゾリン化合物まだは
２−イミノチアシアプリン化合物との間のこの種の互変
異性は当技術分野においては周知のことであり、互変異
性体の両者が平衡関係にあって互いに変化しうる状態に
あることは当業者には自明のことであり、従ってそのよ
うな異性体は化合物それ自体の同じ範鴎に包含されるこ
とは当然のことである。すなわち、両互変異性体は、と
もに明らかにこの発明の範囲内に包含される。この明細
書においては、そのような互変異性体の基を含む目的化
合物および原料化合物は便宜」ニ、その互変異性体の一
方の表現法、すなわち２−アミ／（または保護されたア
ミノ）−チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基という
命名、および式： を用いて示す。

上記［アシル」部分は例えばメチル、エチル等の低級ア
ルキル基；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等の
低級アルコキシ基；例えばメチルチオ、エチルチオ等の
低級アルキルチオ基；例えばメチルアミ７等の低級アル
キルアミノ基；例えばシクロペンチル、シクロヘキシル
等のシクロ（ｉＭ）７　ルキル７；　例えばシクロへキ
セニル、シクロへキサジェニル等のシクロ（低級）アル
ケニル基；ハロゲン；アミノ基；保護されたアミノ基；
ヒドロキシ基；保護されたヒドロキシ基ニジアノ基；ニ
トロ基；カルボキシ基；保護されたカルボキシ基；スル
ホ基；スルファモイル基；イミ７基；オキソ基、例えば
アミノメチル、アミノエチル髪等のアミノ（低級）アル
ギル基、カルバモイルオキシ基；式：＝Ｎ−ＯＲ５（式
中、Ｒ５は低級脂肪族炭化水素基を意味する）で示され
る基等のような１〜１０個の、同じか、または異なる適
当な置換基を有していてもよい。

好適な「低級脂肪族炭化水素基」としては、低級アルキ
ル基、低級アルクニル基、低級アルキニル基等が挙げら
れる。

好適な「低級アルキル基」は炭素原子１〜６個を有する
ものであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三
級ペンチル、へキシル等カ挙げられるが、好ましくけ炭
素原子１〜４個を有するものである。

好適な「低級アルケニル基」は炭素原子２〜６個を有す
るものであり、ビニル、アリル、インプロペニル、１〜
プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル等が挙げら
れるが、好ましくけ炭素原子２〜４個を有するものであ
る。

好適な「低級アルキニル基ゴは炭素原子２〜６個を有す
るものであり、エチニル、２−プロピニル、２−フチニ
ル、３−ペンチニル、３−ヘキシニル等か挙げられるが
、好捷しくＩ′ｉ炭素原子２〜４個を有するものである
。

この点に関連して、「アシル」部分が式ニーＮ−０Ｒ５
（式中、Ｒ５は前と同じ意味）で示される基を置換基と
して有する場合、二重結合の存在に基つく幾何異性体（
シン異性体およびアンチ異性体）が存在する。

例えばシン異性体は式： ％式％ で示される基を有する一つの幾何異性体を意味し、対応
するアンチ異性体は式： ％式％ で示される基を有する別の幾何異性体を意味する。

好適な「保護されたアミノ基」としては、「アシル」部
分が前記のものであるアシルアミノ、ホスホノアミノ、
保護されたホスホノアミノ；例えばベンジルアミノ、フ
ェネチルアミノ、トリチルアミノのようなアル（低級）
アルキルアミノ等が挙げられる。

好適な［保護されたホスホノ基」としては、エステル部
分が例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ンブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第三級ペンチルエステル、へキシルエステル等
の低級アルキルエステル等のようなものである、エステ
ル化されたホスホノ基が挙けられる。

好適な「保護されたイミノ基」としては、「アシル」部
分が前記のものであるアシルイミノ、ホスホノイミノ、
保護されたホスホノイミノ；例えばベンジルイミノ、フ
ェネチルイミノ、トリチルイミ／のよりなアル（低級）
アルキルイミノ等が挙げられる。

好適な「保護されたヒドロキシ基Ｊ、！：しては、「ア
シル」部分が前記のものであるアシルオキシ基が挙げら
れる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、「エステ
ル化されたカルボキシ基」が挙けられるが、この場合に
おいて、「エステル化されたカルボキシ基」は、以下に
述べられるようなものである。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、グチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ルチルエステル、へキシルエステル、Ｉ−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級アルキルエステルか挙けられ
るが、これらは適当な置換基を有していてもよく、その
例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピパロイルオキ
シメチルエステル、へキサノイルオキシメチルエステル
、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１（捷
たけ２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（
または２捷たけ３または４）−アセトキシブチルエステ
ル、ｌ（ｔたＵ２）−７’ロピオニルオキシエチルエス
テル、１（または２まだは３）−プロピオニルオキシグ
ロビルエステル、１（捷たは２）−ブチリルオキシエチ
ルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチ
ルエステル、■（または２）−ピパロイルオキシエチル
エステル、１（または２）−へキャノイルオキシエチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エ
チルプチリルオキシメチルエステル、３．３−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、１（または２）−ペン
クツイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル；例えば２−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル：例えは２−ヨードエチルエステル、’２，
２．２−）リクロロエチルエステル等のモノ（またはジ
またはトリ）−ハロ（低級）アルキルエステル；例えば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、■−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１−イングロポギシ力ルポニルオキ
シエチルエステル等の低級アルコキシカルボニルオキシ
（低級）アルキルエステル；フタリジリテン（低級）ア
ルキルエステル；または例えば（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソールー４−イル）メチルエステル
、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー
４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）エチルエステル
等の（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ルー４−イル）（低級）アルキルエステル； ＮＬｔばビニルエステル、アリルエステル等の低級ア１
．／ケニルエステル； 例工ばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例工ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
、トリチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメト
キシベンジルｙステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第
三級ブチルベンジルエステル等の、適当な置換基を有し
ていてもよいフル（低Ｒ）アルキルエステル； 例エバフェニルエステル、４−タロロフェニルエステル
、トリルエステル、第三級メチルフェニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クツニルエステル
等の、適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル； フタリジルニステール等のようなものが挙げられる０ 上記エステル化されたカルボキシ基の好ましい例として
は、アル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられる
が、その例として、例えばベンジニル等のフェニル（６
級）アルコキシカルボニル基が挙げられる。

好適な「酸残基」としては、アシルオキシ基、アジド基
、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨー素）
等が挙げられる。上記の「アシルオキシ基−１のアシル
部分は前に例示したものか挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は次のとおりであ
る。

Ｒ１の好寸しい実施態様はアミノ基および式ニーＮ−Ｏ
Ｒ’（式中、Ｒ５Ｉ′ｉ低級脂肪族炭化水素基を意味す
る）で示される基を有するチアジアゾリル（低級）アル
カノイルアミノ基、さらに好捷しくけ、低級アルコキシ
イミ゛ノ基を有するアミノチアジアゾリル（低級）アル
カノイルアミ７基である。

Ｒ２の好ましい実施態様は低級アルキル基、さらに好ま
しくは炭素原子１〜４個を有するアルキルこの発明の目
的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法 目的化合物（ＩＩまたはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

化合物（Ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉｌについ
て例示したものを挙げることができる。

この脱離反応においては、カルボキシ保護基の脱離反応
に用いられる慣用のすべての方法、例えば加水分解、還
元、ルイス酸を用いる脱離等を適用することができる。

カルボキシ保護基がエステルである場合、保護基は加水
分解またはルイス酸を用いる脱離法によって脱離するこ
とができる。

加水分解は塩基または酸の存在下に行なうのが好ましい
。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ士金属、およびそれらの金属の水酸化物捷たは炭
酸塩または炭酸水素塩；例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、■、
５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ’ｌノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ｌ、
８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ〕クンテセン−７等の
ような無機塩基および有機塩基か挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。

この加水分解は通常有機溶媒、水またはそれらの混合溶
媒中で行々われる。

反応温度は特に限定されず、カルボキシ保護基および脱
離法の種類により、適宜選択すればよい。

ルイス酸を用いる脱離法は、置換もしくは非置換アル（
低級）アルキルエステルの脱離に好ましく、化合物（Ｉ
ｌｌまたはその塩を、例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホ
ウ素等のトリハロゲン化ホウ素、例えば四塩化チタン、
四臭化チタン等の四）・ロゲン化チタン、例えば四塩化
スズ、四臭化スズ等の四ハロゲン化スズ、例えば塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム等の７・ロゲン化アルミ
ニウム、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
トリハロ酢酸等のようなルイス酸と反応させることによ
り行なわれる。この脱離反応は例えばアニソール、フェ
ノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好まし
く、通常は、例えばニトロメタン、ニトロエタン等のニ
トロアルカン、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等の
７・ロゲン化アルキレン、ジエチルエーテル、二硫化炭
素のような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を
行なうことができる。これらの溶媒はそれらの混合物上
して使用してもよい。

還元による脱離は、例えば２−ヨードエチル、２．２．
２−トリクロロエチル等のハロ（低級）アルキルエステ
ル、例えばベンジル等のアル（低級）アルキルエステル
等のような保護基の脱離に適用するのが好ましい。

脱離反応に適用できる還元法としては、その例として、
例えば亜鉛、亜鉛アマルガム等の金属、才たけ例えば塩
化第一クローム、酢酸第一クローム等のクローム化合物
の塩と、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸ま
たは無機酸さの組合わせを用いる還元；および例えばパ
ラジウム−炭素、ラネーニッケル等の常用の金属触媒の
存在下における常用の接触還元が挙げられる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温または
加温下に反応が行なわれる。

カルボキシ保護基のこの脱離反応においては、この製造
法の反応中または後処理工程中に、別の保護されたカル
ボキシ基および（または）保護されたアミノ基か対応す
る遊にＦカルボキシ基および（または）アミ７基に変化
する場合もその範囲内に包含される。

原料化合物（ｎｌの製造法を以下詳細に説明する。

原料化合物の製造法１ 化合物（Ｖｌまたはその塩は、化合物（ＩＴｌｌまたは
その塩を化合物（■）　吉反応させることにより製造す
ることができる。

化合物ＱＴＩ）および（Ｖ）の好適々塩としては、化合
物（ｉ＋について例示したようなものを挙げることがで
きる。

この反応は水、リン酸塩緩衝液、アセトン、タｕロホル
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドのような溶媒、好ましくは強
い極性を有する溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行なうこ吉ができる。これらの溶媒中、親水性溶
媒は水と混合して使用してもよい。反応は好ましくは中
性付近の媒質中で行なわれる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常温、加温
下または加熱下に反応が行なわれる。

原料化合物の製造法２ 化合物（［＋１またはその塩は、化合物ｆｆ＋またはそ
の塩を還元に付すことにより製造することができる。

化合物（［１およびｆｆ＋の好適な塩としては、化合物
（■）について例示したようなものを挙げることかで基
を−８−基に還元しうる常用の違元剤、その例七して、
例えば三塩化リン等の三ハロゲン化リンのようなハロゲ
ン化リンの存在下に行なうことができる。

この発明の目的化合物（１）に高い抗菌活性を示し、病
原性グラム陽性菌およびグラム陰性閑を含む多くの病原
菌の生育を阻止する。

治療のために投与する場合、この発Ｆ！１−１Ｋよるセ
ファロスポリン化合物は、有機外たは無機の固体状捷た
は液状の賦形剤のような医薬さして許容される担体と混
合して経口投与、非経口投与寸たは外用に適した医薬製
剤の形で使用される。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣
錠、軟焦捷たｌｄ坐剤のよう々固体状のものであっても
よいし、才たけ溶液、懸濁液もしくは乳削のような液状
であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤まだ
は乳化剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤
が含まれていてもよい。　・化合物の投与侶は患者の年
齢および条件によって変化するが、この発明による化合
物は平均１回投与１約５０　ｍｇ、ｔ　ｏ　ｏ　ｍｙ、
２５０　ｍｆｌ、５００１ｎｆｌで多くの病原菌による
感染症の治療に有効である。

一般的な都として、１日投与ｆＡ１ｍｙ／個体〜約１、
　ＯＯ０ｍｙ／個体またはそれ以上の拐を投与してもよ
い。

「発明の効果」 以下目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明
の代表的化合物の抗菌活性に関する試験結果を次に示す
。

試験法 トリプチケース・ソイグロス中、各試験菌株を一夜培養
してその一白金耳（生菌数１０８個／ｍｅ　）を、各濃
度段階の抗生物質を含むハート・インクュージョ’Ｊ寒
天（ＨＩ−寒天）Ｋ接種し、３７°Ｃで２０時同インキ
ュベート後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をｐｆ　／ｍ
ｅ　テ表わした。

試験化合物 （Ａ）７　［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
ｌ、　２．４−チアジアゾール−３−イル）アナドアミ
ド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）。

試験結果 Ｍ　工Ｃ（ｐ９７ｍｅ　） 「実施例」 以下製造例および実施例によりこの発明を説明する。

製造例１ ７−Ｃ２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−３
−ヨードメチルー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル−１−オキシド（シン異性体）（４
，００ｊ；’）のテトラヒドロフラン−（１５ｍｉり溶
液に、（１−メチル−３−ピリジニオ）オキシド（０，
６４９＞のテトラヒドロフランとアセトニトリルとの混
合物（３：１）（３０ｍｅ　）溶液を水冷、撹拌下に加
える。この混合物を常温で２時間撹拌する。

生成する沈殿をＦＤしてテトラヒドロフランとジエチル
エーテルとで洗浄し、常温で風乾して、７−［２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１、２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル
−３−ピリジニオオキシメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド・
ヨーシト（シン異性体）（４，０８ｙ）を得る。

ｍｐ　：　１４６〜１４９°Ｃ（分解）工Ｒ（ヌジョー
ル）：　３３００．　１７９０．　１７２５．　１６７
５゜１６１０、　１り１０．　１２８０．　１２２０．
　１０４０．　７０５ｃＪｎ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６＋Ｄ２０．　！ｊ）　：　１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）。

３．１−３．８（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝＝７Ｈｚ）＋　４．３０（３Ｈ，ｓ）、４．８−５．
３（２Ｈ，ｍ）、　、　５．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ）、　６．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−＝５Ｈｚ）、７．
９５（ＩＨ，ｓ）。

７．１−７．６（ＩＯＨ，ｍ）、７．７−８．２（２Ｈ
，ｍ）。

８．４−８．８（２Ｈ，ｍ） 製造例２ 製造例１と同様にして、７−［２−エトキシイミノ−２
−（５−アミ／　−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−４−ピリジ
ニオオキシメチル）−３−−ｔ！フェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド・ヨーシト
（シン異性体）を得る。

ｍｐ：１３６〜１３９°Ｃ（分解） ＩＲ（ヌジョール）：　３２５０，　３１００，　１７
９０．　１７２０＋１６７０、１６４０，　１６１０．
　１５２０，　１３１０，　１２９０。

１２５０、１２１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　Ｄ２０，δ）：　１．３０
（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３、４−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．２１（３Ｈ，ｓ）、
４．２８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．９−５．４（３Ｈ，　ｍ）、６．１
６（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９７（ＩＨ，　
ｓ）、７．２−７．７（１２Ｈ，　ｒｎ）。

８、　６８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）製造例３ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミ〕−　１．
　２．　４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド
］−３−（１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル−１−オキシド・ヨーシト（シン異性体）（３．５
０ｙ）のアセトニトリル（３　５　ｍｅ　）中懸濁液に
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１、　０　７　ｍｅ　）
、次いで三塩化リン（　０．　７　３　６　ｍｅ　）を
水冷、撹拌下に加える。この混合物を同温で２時間撹拌
する。混合物にジエチルエーテル（３５ｍｅ）を加え、
生成する沈殿をＰ取してジエチルエーテルで洗浄し、常
温で風乾して、７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，　２．　４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド’ｌ−３−（１−メチル−３−ピリジニオ
オキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル・ヨーシト（シン異性体）（３．７
８ｙ）を得る。

工Ｒ（ヌジョール）：　３３００−３１００．　１７８
０．　１７２０。

１６７５、１６３０，　１５８５，　１５１０，　１４
９５，　１３１０．。

１２８０、１２２’Ｏ　ａｍ−’。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　Ｄ２０，δ）：　１．３０
（３ＨＨ　ｔ＋　、Ｔ＝７Ｈｚ）。

３、４−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ．、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３５（３Ｈ，ｓ）、４．７−５．２
（２Ｈ，ｍ）、５．２８（ＩＩ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、’
　５．９９’（ＩＨ，ｄ，、Ｔ＝５Ｈｚ）、７．９５（
ＬＨ，ｓ）。

７、３５（ＩＯＨ，ブロードｓ）、７．９−８．０（２
Ｈ，　ｍ）。

８、５−８．８（２Ｈ，　ｍ） 製造例４ 製造例３と同様にして、７−［２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１．　２．　４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−４−ピリ
ジニオオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルｅヨーシト（シン異性体）を
得る。

ｍｐ　：　７０　〜７８°Ｃ（分解） ＩＲ（ヌジョール）：　３３ｏｏ７３１ｏｏ，　１７８
０，　１７２０。

１６７０、１６４０，　１５２０，　１３１０，　１２
９０．　１２１０ｗ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２
０，δ）、：　１．２８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

３、　５−３．９（２Ｈ，　ｍ）、３、９　−４．　４
　（　５Ｈ，　ｍ　）＋’　４．　７−５．２（２Ｈ，
ｍ）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９０（
ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、７．０−７．７
（１２Ｈ，ｍ）。

８、５−８．８　（２Ｈ，ｍ　） 製造例５ ７−〔２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
ヨーシト（シン異性体）を、［アンバーライトＩＲＡ　
４００　（ＣＦ３Ｃｏ０へ）［ローム・アンド１１ハー
ス社（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ’　Ｃｏ、）製］（５０
ｙ）を使用するイオン交換カラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとアセトンとの混液（１：１）で溶出
する。溶出液の溶媒を減圧下に留去して残渣をジエチル
エーテル中で粉砕し、ｔＰＩＩＸ、乾燥して、７−［２
−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−３−ピリジニオオキシメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・トリフル
オロ酢酸塩（シン異性体）を得る。

ｍｐ：８９〜９３６Ｃ（分解） ＩＲ（ヌジョール）＋　３３００−３０００．　１７８
０．　１７２０゜１６８０、　１６２０．　１５３０．
　１５１０．　１４００．　１３１０゜１２８０、　１
２２０．　］、２００σ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６＋
　Ｄ２０．δ）：１゜２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
。

３．４−４．０（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３０（３Ｈ，ｓ）、４．７−５．２
（２Ｈ，ｍ）、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５
．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、７．９３（ＩＨ，
ｓ）。

７．３０（ＩＯＨ，ブロードｓ）、７．８−８．１（２
Ｈ，ｍ）。

８．４８．８（２Ｈ，ｍ） 製造例６ 製造例５と同様にして、７−［２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−（１−メチル−４−ピリジニ
オオキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル−トリフルオロ酢酸塩（シン異性
体）を得る。

ｍｐ　：　１２４〜１２８°Ｃ（分解）ＩＲ（ヌジョー
ル）：　３２５０．　３１５０．　３０５０．　１７８
０゜１７２０、　１６７０．　１６４０．　１５２０．
　１３１０．　１２９０゜１１９０ｃｙ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　＋　Ｄ２０．　Ｊ）　：　１
．２７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．４−４．１（２Ｈ，ｍ）、４．１−４．５（５Ｈ，
ｍ）、４．９−５．３（２Ｈ，ｍ）、５．３１（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９−６．１（ＩＨ。

ｍ）、６．９６（ＩＨ，ｓ）、７．２−７．７（１２Ｉ
（、ｍ）、８．６−８．９（２Ｈ，ｍ） 実施例１ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
トリフルオロ酢酸塩（’／シン異性体（３，０５ｙ）お
よびアニソール（４，５ｍｅ　）のトリフルオロ酢酸（
１３，５ｍ（り中温合物を氷−食塩浴中冷却下４５分間
撹拌する。混合物を冷却したジイソプロピルエーテル（
１５０ｍｅ）中に撹拌下に注ぎ、生成する沈殿をＰ取す
る。粉末を水（１８ｍｅ）中に懸濁し、炭酸水素ナトリ
クム水溶液でｐＨ４〜５に調整した後、不溶物をＰ去す
る。Ｐ液を非イオン性吸着樹脂［ダイヤイオンＨＰ−２
０Ｊ（商標、三菱化成工業社製）（１４０ｍｅ　）を使
用するカラムクロマトグラフィーに付す。

カラムを水洗後、１５％イソプロピルアルコール水溶液
で溶出する。目的化合物を含む溶出液を集め、減圧下に
インプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、７−
（２−エトキシイミノ−２−（５−アミ〕−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（
１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（シン異性体）（１，２６
ｙ）を４る。

ｍｐ　：　１３８〜１４８℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：　３３００．　１７７０．　１６
４０．　１６００゜１５１０、　１３２０．　１２８０
．　１０３０　ｃｍ　’ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ２δ）：　１．
３３（３’Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３−３．４（
２Ｈ，ｍ）、４．３０（３Ｈ，ブロード　ｓ　）、４．
３７（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）＋　４．９０および５．１５（全体で　
２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．２３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）
、５．８４（ＬＨ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： （式中　Ｒ１はアミノ第１たはアシルアミノ基、Ｒ２は
   低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する）で示される
   化合物およびその塩。 ２）　Ｒ”が適当カ置換基を有していてもよい、イオウ
   原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜
   ８員複素単環（低級）アルカノイルアミノ基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ１がアミノ基および式：＝Ｎ−ＯＲ５（式中、Ｒ
   ５は低級脂肪族炭化水素基を意味する）で示される基を
   有するチアジアゾリル（低級）アルカノイルアミノ基で
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）　Ｒ”カ低ｉアルコキシイミノ基を有するアミノチ
   アジアゾリル（低級）アルカノイルアミノ基であり、 Ｒ２が低級アルキル基である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５）７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１
   ，２，４−チアジアゾール−３−イル）アヤトアミド］
   −３−（１−メチル−３−ピリジニオオキシメチル）−
   ３−セフェム−４−カルボキシレートである、特許請求
   の範囲第４項記載の化合物。 ６）式： （式中　Ｒ１はアミン基またはアシルアミ７基、Ｒ２は
   低級脂肪族炭化水素基、 Ｒ３は保護されたカルボキシ基、 Ｚは酸残基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱
   離反応に付して式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
   される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造
   法。 ７）式： （０ （式中　Ｒ１はアミノ基またはアシルアミ７基、Ｒ２は
   低級脂肪族炭化水素基、 Ｒ３は保護されたカルボキシ基、 Ｚは酸残基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩。 ８）式 （式中、Ｒ１はアミ７基捷たけアシルアミノ基、Ｒ２は
   低級脂肪族炭化水素基をそれぞれ意味する）で示される
   化合物またはその塩を有効成分とする抗菌剤。