JPS62174083A

JPS62174083A - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤

Info

Publication number: JPS62174083A
Application number: JP61077893A
Authority: JP
Inventors: Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士; Katsuyoshi Iwamatsu; 岩松　勝義; Kiyoaki Katano; 片野　清昭; Hiroko Ogino; 荻野　裕子; Ryoichi Okamoto; 了一岡本; Takashi Yoshida; 隆吉田; Masaji Sezaki; 瀬崎　正次; Shinichi Kondo; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1985-10-26
Filing date: 1986-04-03
Publication date: 1987-07-30
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: JPH0723381B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを存する
新規セファロスポリン誘導体、更に詳しくは７位に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−１（１，５−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセ
トアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、人並びに動物の病原菌による疾病に対し
優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用で
ある。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治療に
広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のような他
の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に特に
有効とされるが、日和見感染を含むダラム陰性菌に対す
る抗菌剤として近年登場したいわゆる第３世代セフェム
系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とはいい難い。

発明者らは特願昭６０−１４０９８９号において３位に
置換ピリジニウム及び置換ピリジニウムチオ基を有し、
７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−１
−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボ
キサミド）アセトアミド基を有する新規セファロスポリ
ン誘導体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に強い活性を示
すことを見い出した。今回更に、３位置換基について種
々検討した結果、下記式（１）で示される新規セファロ
スポリン化合物がダラム陽性、ダラム陰性菌を含むｌ】
広い抗菌活性を有し、特に緑膿菌を含む日和見感染菌に
も強い活性を示すことを見い出し本発明を完成させた。

又、本発明の化合物は注射剤としての重要な要件である
水に対する溶解性に優れ、かつ低毒性である利点を有し
ている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。

すなわち、本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ１は、窒素原子及び場合により硫黄原子又は
酸素原子を含み、かつ置換されていてもよい、５または
６員複素環または２環性複素環を表わす、）で示される
新規セファロスポリン化合物及びその薬理」−許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。

一般式（１）のアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭
素は０体とＬ体の存在が可能であるが本発明はその両者
及びＤＬ体を包含する。

また、７位置換基の１，５−ジヒドロキジー４−ピリド
ン−２−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。

ＨＮＨＯＨ０１（本発明の上記式（Ｉ）を有する化合物の薬理学上許容さ
れる塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒
性塩が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ止金属塩、アン
モニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン
塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩
基性アミノ酸塩が挙げられる。

本発明の式（１）化合物の３位置換基の具体例として下
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではない
。

（ＬＨ−テ）・ラブ−ルー５−イル）チオメチル、（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
、（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル、ＣＩ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルコチオメチル、［１−（２−ハ
イドロキシエチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコ
チオメチル、（１−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルコチオメチル、（１−カルボキ
シメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
、（１−カルバモイルメチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル、（１−スルホメ当ルーＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル、（１−（２−スルホ
エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
、（１−スルファモイルメチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル、（１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル、（２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−トリフ
ロロメチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル、（２−カルボキシ−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル、（２−カルボキシメチ
ル−１，’３．４−チアジアゾールー５−イル）チオメ
チル、（２−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−メル
カプト−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル、（２−カルバモイルメチル＝１．３．４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル、（１，２，３−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（１，２，４−
チアジアゾール−５−イル５チオメチル、（３−メチル
−Ｌ　　２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル、（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル、（チアゾール−２−イル）チオメ
チル、（４−メチルチアゾール−２−イル）チオメチル
、（４−フェニルチアゾール−２−イル）チオメチル、
（４−トリフロロメチルチアゾール−２−イル）チオメ
チル、（４−カルボキシメチルチアゾール−２−イル）
チオメチル、（５−メチルチアゾール−２−イル）チオ
メチル、（５−フェニルチアゾール−２−イル）チオメ
チル、（４−カルボキシ−３−ハイドロキシイソチアゾ
ール−５−イル）チオメチル、（４−シアノ−３−ハイ
ドロキシイソチアゾール−５−イル）チオメチル、（１
，３，４−オキサジアゾール−５−イル）チオメチル、
（２−メチル−１，３゜４−オキサジアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（２−フェニル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）チオメチル、（２−カルボキシ
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）チ
オメチル、（１，，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（３−メチル−１，２゜４−オキサジ
アゾール−５−イル）チオメチル、（３−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−５−イル）チオメチル、
（ピラゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチル−
イミダゾール−２−イル）チオメチル、（ＬＨ−１，２
，３−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−メ
チル−ＩＨ−１，２，３−）リアゾール−５−イル）チ
オメチル、（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（１−メチル−ＩＨ−１，２，４−１
−リアゾール−５−イル）チオメチル、（３−トリフロ
ロメチル−４−メチル−４−Ｈ−ｌ、２．４−トリアゾ
ール−５−イル）チオメチル、（ＩＨ−１，３，４−）
リアゾール−５−イル）チオメチル、（１−メチル−Ｉ
Ｈ−１゜３．４−）リアゾール−５−イル〉チオメチル
、（１−カルボキシメチル−ＩＨ−１，３，４−）リア
ゾール−５−イル）チオメチル、（１−力ルバモイルメ
チル−ＩＨ−１，３，４−）リアゾール−５−イル）チ
オメチル、（２−メチル−ＩＨ−１，３，４−トリアゾ
ール−５−イル）チオメチル、（２−カルボキシメチル
−ＩＨ−１，３゜４−トリアゾール−５−イル）チオメ
チル、（２−フエニルーＩＨ−１，３，４−トリアゾー
ル−５−イル）チオメチル、（２，５−ジヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−６−ハイドロキシ−１゜２．４−
１−リアジン−３−イル）チオメチル、（４，５−ジヒ
ドロ−４−メチル−５−オキソ−６−ハイドロキシ−１
，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル、（ピリ
ダジン−３−イル）チオメチル、（２−オキシピリダジ
ン−３−イル）′チオメチル、（ピリミジン−２−イル
）チオメチル、　　（１−メチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（１−カルボキシメチルビリジニウム
−４−イル）チオメチル、２−カルボキシ−１−メチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シク
ロペンテノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（ベンズチ
アゾール−２−イル）チオメチル、（ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル、（ベンズオキサゾール−２
−イル）チオメチル、（３Ｈ−４−キナゾリノン−２−
イル）チオメチル、（５−メチル−３−トリアゾロ［１
，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル、（２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−インドリジニウム−５−イル）チ
オメチル。

７位置換基の構成成分である１、５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボン酸乃至はその保護体の合成は
、本発明者らの特願昭６０−１４０９８９号明細書に記
載されている方法に従って行った。

本発明の一般式（Ｔ）のセファロスポリン化合物は以下
のＡ、Ｂ及びＣの方法により製造することが出来る。

すなわちＡ）一般式（Ｕ）（式中Ｒ２は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ３は
水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｒ１は前記の
意味）で示される化合物またはその塩ないしはシリル化
物に一般式（ＩＩＩ）（Ｒ’　、Ｒ’は同−又は異なっ
て水素原子又はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、０−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシエトキ
シメチル、フェナシル基等の脱離可能な保護基）で表さ
れる化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応せしめ
、後、必要あれば保護基を除去することにより製造する
。

Ｂ）一般式（、ＩＶ　）（Ｒ’及びＲ″は前記の意味）で示される化合物に、一般式（Ｖ）（Ｒ２，Ｒ’　、Ｒ５は前記の意味）で示される化合物又はそのカルボン酸の反応性誘導体を
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

Ｃ）一般式（Ｖｌ）（Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ５は前記の意味、Ｘはアセトキ
シ基又はハロゲン原子）で示される化合物に一般式（■
）Ｈ３Ｒ’　　　（■）（Ｒ１，は前記の意味）で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式（Ｔ）の化合物を得る。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルポニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。

メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。

トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。

製造法Ａ、Ｂ）ともその基本反応はアシル化による縮合
反応であり、ペニシリン、セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキジサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、（Ｉ［［）並びに（Ｖ）の化合
物を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で
反応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎｏ　−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’　−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成
する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下
に行うことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩９重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒が使
用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に到る。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行うことができる。

製造法Ａの合成中間体である一般式（ｎ）の化合物はジ
ャーナル　オブ　アンティバイオチンラス３５巻　１０
２２頁（１９８０）　（Ｊ、１１ｒ＋ｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　３５，１０２２（１９８０））　、等に記載の方法
に準じて合成される。

製造法（Ｃ）における一般式（Ｖｌ）と一般式（■）と
の反応は通常セファロスポリンの化学で常用される方法
が採られる。すなわち一般式（Ｖｌ）においてＸがアセ
トキシ基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液
、アセトン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキザイド、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶
媒中で行うことが好ましい。反応は中性付近で行うのが
好ましく、反応温度は特に限定されないが、通常は室温
から７０°Ｃ前後で行うのが好適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜１０時間である。又、本反応は、ヨウ化すトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行うことにより促進される。

又、一般式（Ｖｌ）のＸがハロゲンの化合物より目的と
する化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式（Ｖｌ）のＸがヨウ素の
化合物は公知の方法（例えば、特開昭５６−１３１５９
０号）に準じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ
基、カルボキシル基の保護体より容易に調製される。

本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下で反応させることが好まし
い。反応は通常０〜５０°Ｃが好ましく、１〜５時間で
反応は終了する。

以上の如くして得られた一般式（１）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトＸＡＤ−２（ローム　アンドハー
ス（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）社製）、ダイアイオ
ンＨＰ−２０（三菱化成■製）等の吸着性レジンによる
精製。

沈澱法、結晶化法等を適宜組合わせることにより達成さ
れる。

一般式（＋）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注、筋注。

等の注射剤、カプセル剤５錠剤、散剤等の経口剤乃至は
直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤１表面活性剤
、滑沢剤１分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤。

無痛化剤等を用いて常法により製造することができる。

製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細に説
明する。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０〜
３０００■であり、これを１日１〜４回に分けて投与す
る。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは１００　ＭＨｚ又は４
００　ＭＨｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわりのない
場合、重水中の場合には、水のピークをδ値４，８２と
した時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、ＴＭＳ
を基準とした時のδ値を示した。

参考例１１．５−ジヒドロキシ−４−ピリド４二影二左ｙ奥／敵（ａ）　　無水メタノール２００ｍ１にナトリウム３．
４５ｇを加え、ナトリウムメトキサイド溶液を調整する
。

これに室温下、コウジ酸２１．３　ｇを加え、ベンジル
クロライド１９ｍ１を流加したのち、加熱還流下４時間
反応させる。

反応終了後反応液を濃縮し、残香に水２００ｍ１を加え
析出する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥し
て、５−ヘンジオルキシ−２−ヒドロキシメチル−４−
ピロン２９ｇを得る。

このうち、１６ｇをメタノール６００　ｍｌに溶解し活
性二酸化マンガン１００ｇを加え、加熱還流下１時間反
応させる。反応終了後不溶部を濾去し、濾液を約２００
ｍ１迄減圧濃縮する。これに水２００　ｍＩ及びＩＮ　
ＮａＯＨ６９ｍｆ及び酸化銀１５．９ｇを加え、室温で
３０分反応させる。反応終了後不溶部を濾去し、減圧上
濃縮してメタノールを除去しジクロロメタンで洗浄し、
ＩＮ　ＨＣＩ　７７．５　ｉｆを加え生成する沈澱を濾
取し、水洗後、乾燥し、５−ヘンシルオキシ−４−ピロ
ン−２−カルボン酸１３ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ ４．９９（２）１．　ｓ）　、　７．４１　（５Ｈ，ｍ
）　、　６，９２（１Ｂ、　ｓ）　、　８．３５（Ｉｌ
ｌ、　ｓ）Ｑ］）５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２
−カルボン酸４．９２ｇをピリジン７０−に溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩７ｇを加え８０℃で２時間反応
させる。反応終了後反応液を減圧上濃縮し、残香に水２
５０ｍ１を加え、水冷下６ＮＨＣＩでｐＨ１，５〜２．
０にし、同温で３０分攪拌する。生成する沈澱を濾取し
、水洗後、乾燥して５−ヘンシルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボン酸２．５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ ５．２６（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．５５（５Ｈ，ｍ
）。

７．５７（ＩＨ，ｓ）、８．５５（ＬＨ，５）（Ｃ）５
−ヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−カルボン酸２ｇを５０％メタノール水１００　Ｔｎｌ
に懸濁し、これにＩＮ　ＮａＯＨ１，５３ｍｆを加え溶
解し、これに５％パラジウム炭末５００■を加え、室温
下、水素気流中接触還元に付す。反応終了後５％パラジ
ウム炭末を濾去し、５０％メタノール水で洗浄後減圧濃
縮してメタノールを除去し、ｌＮＨＣｌ８−を加える。

生成する沈澱を濾取し、水洗後乾燥して、標記化合物１
．２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ ７．５５（ＬＨ，ｓ）、８．０５（１）１．ｓ）。

参考例２２．３−ジヒドロ−３（ＩＨ）−インドリジン±±７ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー４９巻、
　４７８６ページ（１９８４年）に記載される２、３−
ジヒドロ−６，７−ビス（トリメチルシリル）−５（Ｉ
Ｈ）−インドリジノン（７２０■）をテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフロライドのＩＭＴＨＦ溶液（８５ｍＮ
）中、６０℃で３０分間攪拌する。少量の水を加え、減
圧上濃縮し、水を加え、エーテルにて抽出する。エーテ
ル層を水洗、硫酸マグネシウムで脱水し、エーテルを留
去する。残渣をＳｉＳ１０２（３０のカラムクロマトに
付し、酢酸エチルにて溶出し２．３−ジヒドロ−６−ト
リメチルシリルー５（ＩＨ）　　−インドリジノンを６
４０■得た。

次いで本島をベンゼン（５ｍｌ）に溶かし、トリフロロ
酢酸（５−）を加え、６０℃にて１時間攪拌する。反応
液を濃縮後、酢酸エチルを加え、ＮａＨＣ（Ｌ＋水溶液
、水にて抽出する。この水層をクロロホルムにて抽出し
、硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを留去し
、残留物をＳｉＯｚ（２０ｇ）のカラムクロマトに付す
。クロロホルム−メタノール（２０：１）にて溶出し、
２，３−ジヒドロ−３（ＩＨ）−インドリジノンを１８
３■（５３χ）得た。本島（１６８■）をベンゼン（５
ｍＺ）に溶かしローソン試薬（３１１■）を加え、２時
間加熱還流する。冷接、クロロホルムを加え、沈澱物を
溶かし、濃縮する。残渣をＳｉＯ□（２０ｇ、クロロホ
ルム：メタノール＝５０：１）のカラムクロマトに２回
付し、標記化合物を１６７■（８９χ）得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　（Ｊ　３）　：δ ２．２２（２ｎ、ｔｔ）、３．２０（２Ｂ、ｔ）、４．
５８（２ｎ、ｔ）。

６．５５（ＩＩ、ｄ）、７．１６（ＩＨ，ｔ）、７．４
３（１）１．ｔ）実施例１」カルボン酸（方法Ａ）（ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸７８０■をテトラヒドロフラン１
２ｍＺに懸濁し、トリエチルアミン０．５４ｍを加え溶
解する。

これに、−１５℃で五塩化リン６２４■を加え１時間反
応させる。一方、（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　（（Ｒ５）
　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アミ
ノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３〜
エム−４−カルボン酸塩酸塩９２０■を５０％テトラヒ
ドロフラン水溶液３０ｍ１に溶解し、水冷下トリエチル
アミンを加えｐ）ｌを８に調整する。

これに先のテトラヒドロフラン溶液を少量づつ加える。

この間反応液のｐｏを８〜８．５に維持する。

反応終了後反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧上濃縮
して、テトラヒドロフランを除去したのち、残金に水を
加え、水冷下ＩＮ　Ｈ（ＪでｐＨを２に調整する。

生成する沈澱を濾取し、乾燥し、（６Ｒ，７Ｒ）　　７
−（（Ｒ５）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２〜（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミドツー３−
アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の
粗粉末を１．２５ｇを得る。これを５０％メタノール２
０ｍ１に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ，，水でｐＨを６．５
〜７．０にして溶解し、Ｌｌｌ−２０カラムクロマトグ
ラフイー（５０％メタノール水）にて精製し、（６Ｒ，
７１１）　　７−　（（Ｒ３）　２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（５−ヘンシルオキシ−１−
ヒドロキシル４−ビリドンー２−カルボキサミド）アセ
トアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸のナトリウム塩５００■を得る。

（ト））次いでこのものをパラジウム黒５００■を含む
水溶液３０−に加え、酢酸を加えｐＨを５に調整し、常
温、常圧上接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を
濾去し、少量に濃縮しｐＨを７．０に調整し、これをＩ
ＩＰ　−２０カラムクロマトグラフイー（６２０〜５％
アセトン水で溶離）にて精製し、標記目的化合物をナト
リウム塩として２５０■得る。

ＮＭＲ（０２０）　　δ ２．１１，２．１２（ｅａｃｈ　３／２Ｈ，Ｓ）。

３．４８（’／ｚｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、３．５５（電／ｚ
Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．７９（菫／２Ｘ２Ｈ，ＡＢＱ）、４．８２（’へｘ
２Ｈ，ＡＢｑ）。

５．１１（’／２Ｈ，ｄ）、５．１５（’／２Ｈ，ｄ）
、５．６０（’／ｚＨ，ｓ）。

５．６２（’／Ｊ、ｓ）、５．６５（’／Ｊ、ｄ）。

５．７５（’／Ｊ、ａ）、　６．７５（’／２Ｈ，ｓ）
、６．８０（’／Ｊ、ｓ）。

７．４８（ＬＨ，ｓ）、７．６０（ＬＨ，ｓ）（方法Ｂ
）（ａ）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　（（ＲＳ）
　２−　（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２−
（５−ヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド）アセトアミドツー３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸３５０■を
アニソール２．５　ｍｌ及びニトロメタン２．５−に懸
濁し、水冷下、塩化アルミニウム４５０■を含むニトロ
メタン１ｍｌを流加したのち、室温３０分反応させる。

反応終了後反応液に水冷下水５ｍ（を加え、生成する沈
澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗浄後、乾燥
し、標記化合物の粗粉末１７０■を得る。

これを少量の５０％メタノール水に懸濁し、飽和ＮａＨ
Ｃ（Ｌ＋水でｐＨ６，５にして溶解し、ＬＨ−２０カラ
ムクロマトグラフイー（５０％メタノール）にて精製し
、標記目的物のナトリウム塩６５■を得る。本化合物の
スペクトルデータは、方法Ａで得られたものと一致した
。

（方法Ｃ）１．５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸
１７１■をテトラヒドロフラン５ｉに懸濁し、水冷下ト
リエチルアミン０．１８−及び五塩化リン２０８■を加
え、室温で１時間反応させる。一方、（６Ｒ，７Ｒ）　
　７−　（（Ｒ３）　２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩３００
■を５０％テトラヒドロフラン水溶液１０ｍに溶解し、
飽和ＮａＨＣＯｙ水でｐ）１７．５に調整する。これに
先のテトラヒドロフラン溶液を水冷下少量つづ加える。

この間反応液のｐｉを８．０に調整する。反応終了後、
反応液のｐＨを６．０に調整し減圧上濃縮して、テトラ
ヒドロフランを除去し、残金水溶液をｌＮＨＣｌでｐＨ
２，０に調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これ
を前述と同様、ＨＰ−２０及びＬｌｌ　−２０カラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記目的化合物をナトリ
ウム塩として６０■を得る。本化合物のスペクトルデー
タは、方法−八で得られたものと一致した。

」（１−１）で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　［（Ｒ
５）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１゜５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩６００ｍｇを
水１０ｍ　ｊ！に溶解し、これに、５−メルカプト−１
−メチルーＩＨ−テトラゾール１７５ｍｇを加え、反応
液のｐＨを６．７に調整し、７０℃で４時間反応させる
。反応終了後、ＩＩＰ　−２０カラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的物含有画分（Ｈ２０〜５％アセトン水溶
離）を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物３７０ｍｇを得
る。更に、セファデックスＬｌｌ−２０カラムクロマト
グラフィー（５０％メタノール水）にて精製し、目的物
２５０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ｎｚ　Ｏ）　　δ ７．６４（１８，ｓ）、　７．４０（１８，ｓ）、　　
６．８１（％Ｈ，ｓ）。

６．７６　（！４１＋、ｓ）、　５．７１　（！／Ｕ、
ｄ）、　５．６２　（！／ＳＨ，ｄ）。

５．６３　（！４Ｈ，ｓ）、　５．６１　（％Ｈ，ｓ）
、　５．１２　（！４Ｈ，ｄ）。

５．０９　（’４Ｂ、ｄ）、　４．３５　（％Ｈ，ｄ）
、　４．３２　（％Ｉｌ、ｄ）。

４．０７（３／２Ｈ，ｓ）、　４．０５（３／２Ｈ，ｓ
）、　４．０５（ＩＨ，ｍ）。

３．７８　（ＡＨ，ｄ）、　３．７４　（’４Ｂ、ｄ）
、　３．４７　（ｚＨ，ｄ）。

３．４１　（％Ｈ，ｄ）実施例１において、５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ
−テトラゾールにかえて、各々（Ａ）の試薬を用いる他
は同様の方法にて処理することにより、実施例２〜実施
例２１の化合物を得る。

実施例２カルボン酸。

（Ａ）４．５−ジヒドロ−３−メルカプト−４＝メチル
−５−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，４−トリアジ
ンＮＭＲ（Ｄ２０）δ ７．６４（ＬＨ，ｓ）、　７．４０（１１（、ｓ）、　
６．８０　（〃■、ｓ）。

６．７５　（ｚＨ，ｓ）、　５．７２　（％Ｈ，ｄ）、
　５．６３　（３／Ｊ、ｍ）＋５．１０　（！ｚＨ１，
ｄ）、　５．０７　（！／ＧＨ，ｄ）、　４．５０　（
！４Ｈ，ｄ）。

４．４８　（！４Ｈ，ｄ）、　３．８０（２ｔｌ、ｍ）
、３．４７（３／２Ｈ，ｓ）。

３．４５（３／２Ｈ，ｓ）、　３．４１　（’４Ｈ，ｄ
）１３．３５　（！４）１．ｄ）。

実施例３ルボン酸〔Ａ〕　　５−メルカプト−１−アミノ−ＬＨ−テトラ
ゾールＮＭＲ（Ｄ２０）δ ７．６１（ＩＨ，ｓ）、　　７．３８（ＬＨ，ｓ）、　
　６．８１　　（％Ｈ，ｓ）。

６．７６　　（％Ｈ，ｓ）、　　５．７５　　（％Ｈ，
ｄ）、　　５．６５　　（！４Ｈ，ｄ）。

５．６１　　（％Ｈ，ｓ）、　　５．５９　（１４ＦＩ
、ｓ）、　　５．１７　（ｚＨ，ｄ）。

５．１３　（！４Ｈ，ｄ）、　　４．１２（ＩＨ，ｓ）
、　　４．１０（１８，ｓ）。

３．６８　　（％Ｈ，ｄ）、、　　３．６３　　（ｚＨ
，ｄ）、　　３．４１　　（！４Ｈ，ｄ）。

３．３７　　（！４Ｈ，ｄ）。

実施例４〔Ａ〕　５−メルカプト−１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１Ｈ−テトラゾールＮＭＲ（Ｄ２０）　δ ７．６３（ＬＨ，ｓ）、　７．４１（１８，ｓ）、　６
．８１　（％Ｈ，ｓ）。

６．７５　（５４１，ｓ）、　５．６９　（％ｌ（、ｄ
）、　５．６１（１８，ｓ）。

５．５８　（ｚＨ，ｄ）、　５．１３　（！／Ｕ、ｄ）
、　５．１０　（ｚＨ，ｄ）。

４．８０（２８，ｍ）、　４．２８　（Ｓ４Ｈ，ｄ）、
　４．２７　（！４Ｈ，ｄ）。

４．１３　　（％Ｈ，ｄ）、　　４．１０　　（％Ｈ，
ｄ）。

３．７７　　（Ｖ２１＋、ｄ）、３．７３　　（Ｖ２Ｏ
，ｄ）、　　３．６５（２Ｈ，ｍ）。

３．５２　　（％Ｈ，ｄ）、　　３．４６　　（Ｖ２Ｏ
，ｄ）、　　２．８５（３／２Ｈ，ｓ）。

２．８７（３／２Ｌｓ）実施例５〔Ａ〕　５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールＮ門Ｒ（Ｄ２　０）　　δ ８．６９　　（ｌＡＨ，ｓ）、　　８．６８　　（Ｖ２
Ｏ，ｓ）、　　７．６１（ＩＬｓ）。

７．３７（ＩＨ，ｓ）、　　６．７８　　（！４８．ｓ
）、　　６．７３　　（！４Ｈ，ｓ）。

５．６８　　（％Ｈ，ｄ）、　　５．６０　　（！４８
．ｓ）、　　５．５９　　（％Ｈ，ｓ）。

５．５９　（騒１１．ｄＬ　　５．０９　　（’％Ｈ，
ｄ）、　　５．０６　　（！／Ｕ、ｄ）。

４．３７　　（ｌＡＨ，ｄ）、　　４．３２　　（！ｚ
Ｈ１，ｄ）、　　３．９２　　（！／Ｈ＋、ｄ）。

３．９０　　（Ｖ２Ｏ，ｄ）、　　３．７１　　（Ｖ２
Ｏ，ｄ）、　　３．６７　（％Ｈ，ｄ）。

３．４０　　（！、４Ｈ，ｄ）、　　３．３４　　（％
Ｈ，ｄ）。

実施例６〔Ａ〕　２−メルカプトベンズチアヅールＮＭＲ（Ｄ２
０）δ ７．８１（ＬＨ，ｄ）、　７．７６（ＩＨ，ｄ）、　７
．５５　（！／ｆ、ｓ）。

７．５３　（％Ｉｌ、ｓ）、　７．４６（１１１，ｍＬ
　７．３６（ＩＨ，ｍ）。

７．３１　（％Ｈ，ｓ）、　７．２７　（％Ｉｌ、ｓ）
、　６．７３　（％Ｈ，ｓ）。

６．７０　（％Ｈ，Ｓ）、　５．６６　（％Ｈ，ｄ）、
　５．５６（ＩＨ，ｓ）。

５．５６　（＋ＡＨ，ｄ）、　５．０１　（！４Ｌｄ）
、　４．９６　Ｃ％Ｈ，ｄ）。

４．５３　（％ｔｌ、ｄ）、　４．４９　（！／Ｉ、ｄ
）、　４．０６　（Ｖ２Ｏ，ｄ）。

４．０２　（％Ｉｌ、ｄ）、　３．６８　（！／Ｕ、ｄ
）、　３．６３　（％Ｈ，ｄ）。

３．３８　（％Ｈ，ｄ）、　３．３０　（Ｖ２Ｏ，ｄ）
実施例７一カルボン酸〔Ａ〕　３−メルカプト−２，５−ジヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−６−ハイドロキシ−１，２゜４−トリ
アジンＮＭＲ（Ｉｈ　Ｏ）δ ３．５０　（！４ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　＋　３．５８　（
％Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　。

３．６５，３．６６（ｅａｃｈ％　Ｘ３Ｈ，ｓ）　、　
４．２１　Ｃ％　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　＋４．２４　（！
４Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　、　５．０４（ＩＨ，ｓ）、　５
．１０　（％Ｈ，ｄ）。

５．１４　（！／ＧＨ，ｄ）、　５．６３　（！４Ｈ，
ｄ）、　５．７２　（Ｖ２Ｏ，ｄ）。

６．７５　（！４Ｈ，ｓ）、　６．８０　（％Ｈ，ｓ）
、７．３５　（！／Ｇ■、Ｓ）。

７．３６　（％Ｈ，ｓ）、　７．５８　（ＬＨ，ｓ）実
施例８一カルボン酸〔Ａ〕　５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾールＮＭＲ（０２０）　δ ７．７１　（１８，ｓ）　、　７．４５　（ＩＨ，ｓ）
　、　６．８０　（’ｚｌ、ｓ）。

６．７３　（！／Ｕ、ｓ）、　５．６７　（！／Ｕ、ｄ
）、　５．５９　（！４Ｈ，Ｓ）。

５．５８　（！／Ｕ、ｓ）、　５．５８　（ｚＨ，ｄ）
、　５．０８　（ｚＨ，ｄ）。

５．０５　（％Ｈ，ｄ）、　４．５０　（！４Ｈ，ｄ）
、　４．４８　（’、４Ｈ，ｄ）。

３．９３　（！４Ｈ，ｄ）、　３．８９　（！／Ｇ）ｌ
、ｄ）、　３．７８　（％Ｈ，ｄ）。

３．７５　（！４８．ｄ）、　３．４０　（！／Ｕ、ｄ
）、　３．３４　（ＡＨ，ｄ）。

２．７２　（３Ｈ，ｓ）実施例９〔Ａ〕　５−メルカプト−２−メチルアミノ−１゜３．
４−チアジアゾールＮ門Ｒ（Ｄ２　０）　　δ ２．９５，２．９６（ｅａｃｈ％Ｘ３Ｈ，ｓ）、３．４
４　　（！４Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

３．５２　　（！４Ｘ２＋１．八Ｂｑ）　　、　　４．
３０　　（！４Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．３３　　（！４ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、　　５．０４　
　（ｚＨ，ｄ）、　　５．１０　　（Ｖ２Ｏ，ｄ）５．
６０　　（！４Ｈ，ｄ）、　　５．６１　　（ＬＨ，ｓ
）　　、　　５．６７　　（！／ＧＨ，ｄ）。

６．７６　　（％）Ｉ、ｓ）、　　６．８０　　（！ｚ
Ｈ１，ｓ）、　　７．４２　　（％Ｈ，ｓ）。

７．４３　　（％Ｉ（、ｓ）、　　７．６６　　（１）
１．ｓ）実施例ＸＯ〔Ａ〕２−メルカプトベンズイミダゾールＮＭＲ（０２
０）δ ７．６５〜７．１（６８，ｍ）　、　６．８３　、（！
４Ｈ，ｓ）、　６．７９　（％Ｈ，ｓ）。

５．７３　（ｚＨ，ｄ）、　５．６９　（！４Ｈ，ｄ）
、　５．６５　（Ｖ２１＋、ｓ）。

５．６４　（ｚＨ，ｓ）、　５．１９　（！４Ｈ，ｄ）
、　５．１１　（！／Ｕ、ｄ）。

４．５１　（！４８．ｄ）、　４．４７　（％）Ｉ、ｄ
）、　３．９８　（！４８．ｄ）。

３．９５　（！／Ｕ、ｄ）、　３．８１　（各８．ｄ）
、　３．７６　（！４８．ｄ）。

３．５５　　（！４Ｈ，ｄ）、　　３．５０　　（！／
ＧＨ，ｄ）実施例１１〔Ａ〕２−メルカプトベンズオキサゾールＮＭＲ（Ｄ２
０）　δ ７．６０　（３Ｈ，ｍ）　、　７．３７　（３８，ｍ）
　、　６．７７　（！４Ｈ，ｓ）。

６．７３　（Ｖ２Ｏ，ｓ）、　５．６５　（！４８．ｄ
）、　５．５７　（％Ｈ，ｓ）。

５．５５　（％Ｈ，ｓ）、　５．５６　（！／ＧＨ，ｄ
）、　５．０６　（！／Ｕ、ｄ）。

５．０２　（％＋（、ｄ）、　４．７１　（ＷＨ，ｄ）
、　４．６８　（１，ｄ）。

４．０３　（％Ｈ，ｄ）、　３．９９　（’、４Ｈ，ｄ
）、　３．８１　（’、４Ｈ，ｄ）。

３．７８　（！／ＧＨ，ｄ）、　３．４５　（！／Ｕ、
ｄ）、　３．３８（％Ｈ，ｄ）実施例１２ −イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート〔Ａ〕　１−力ルボキシメチル−４−チオピリドンＮＭ
Ｒ（０２０）　　δ ８．３７　（２Ｈ，ｄ）、　７．８１　（２Ｈ，ｄ）　
、　７．６６　（ＬＨ，ｓ）。

７．４０　（ＬＨ，ｓ）、　６．７８　（％Ｈ，ｓ）、
　６．７４　（！４Ｈ，ｓ）。

５．７３　（！／Ｕ、ｄ）、　５．６３　（％Ｌｄ）、
　５．６２　（！／ＦＨ，ｓ）。

５．１１　（’、４Ｈ，ｄ）、　５．０８　（Ｖ２■、
ｄ）、　５．０６　（２Ｈ，５）１４．４３　（！４Ｈ
，ｄ）、　４．４０　（！１０１．ｄ）、　４．１７　
（！４１＋、ｄ）。

４．１５　（！４８．ｄ）、　３．７０　（！４Ｂ、ｄ
）、３．６６　（！４Ｈ，ｄ）３．４３　（！４Ｈ，ｄ
）、　３．３８　（！４８．ｄ）実施例１３〔Ａ〕　１−力ルボキシメチルーシクロペンタノ〔ｂ〕
　４−チオピリドンＯＮＭＲ（０２０）　　δ ２．３０　　（２Ｈ，ｍ）　　、２．９８　　（２８，
ｍ）、３．１７　　（２Ｈ，ｍ）。

３．５３　　（！４　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、３．５８　　
（％　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．３０　　（ＶｚＸ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．３２　　（
！４　Ｘ２１１．ＡＢｑ）。

４．９４　　（２［１，ｓ）、５．０６　　（！４８．
．ｄ）、　　５．１０　　（％Ｈ，ｄ）。

５．６０　　（ＩＨ，ｓ）、５．６１　　（！４１（、
ｄ）、　　５．７１　　（！４Ｈ，ｄ）。

６．７５　　（！／Ｕ、ｓ）、　　６．７９　０４１（
、ｓ）、　　１．４０　　Ｃ％Ｌｓ）。

７．４１　　（％Ｈ，ｓ）、　　７．６０（ＩＨ，ｍ）
、７．６５（！／ｉＨ，ｓ）７．６６　　（！４８．ｓ
）、　　　８．１８　　（１８，ｍ）実施例１４〔Ａ〕　２−メルカプト−４−フェニルチアゾールＮＭ
Ｒ（Ｄｚ　Ｏ）　　δ ７．７６　（２Ｈ，ｄ）　、７．６７　（ＬＨ，ｓ）、
７．６０（％Ｈ，ｓ）。

７．５７　（！４Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．５０（３Ｈ
，ｍ）。

７．３５　（％Ｈ，ｓ）、７．３３（！４Ｈ，ｓ）、６
．７１（！４Ｈ，ｓ）。

６．６８　　（’／ＨＨ，ｓ）、５．６３（！１０１．
ｄ）、５．５４（％Ｈ，ｓ）。

５．５３　　（！／ｆ、ｄ）、５．００（！／ｆ、ｄ）
、４．９５（％Ｈ，ｄ）。

４．４７　　（！４Ｈ，ｄ）、４．４３（！／ｌ、ｄ）
、３．９０（！／ｌ、ｄ）。

３．８８　１’４１１．ｄ）、３．６８（！／ＧＨ，ｄ
）、３．６２（％ｔｌ、ｄ）３．３４　　（％Ｈ，ｄ）
、３．２６（％Ｈ，ｄ）実施例１５〔Ａ〕　７−メルカブトー５−メチル−５−）リアゾロ
［１，５−ａ）ピリミジンＮＭＲ（Ｄ２０）δ ２．６１　（３Ｈ，ｓ）　、３．４３　　（！４Ｈ，ｄ
）、３．４８（！／ＳＨ，ｄ）。

３．７１　（％ｌＩ、ｄ）、　３．７５　（％Ｈ，ｄ）
４．１９　（ＡＨ＋　％Ｈ，ｍ）、　４．５０　（ｚＨ
，ｄ）。

４．５４　（％Ｈ，ｄ）、５．０８（！／Ｕ、ｄ）、５
．１１（！／ｚＨ，ｄ）。

５．５８　（！４Ｈ，ｄ）、５．６３（！４８．ｄ）、
５．７２（ＡＨ，ｄ）。

６．７２　　（ｌＡＨ，ｓ）、６．７７（％Ｈ，，ｓ）
、７．１７（ＬＨ，ｓ）。

７．３２　　（％Ｈ１ｓ）＋７．３３（％Ｈ１，ｓ）、
７．５７　　（’ＡＨ，ｓ）。

７．５９　　（％Ｈ，ｓ）、８．４５（！ｚＵ、、ｓ）
、８．４６　　（％Ｈ，ｓ）。

実施例１６〔Ａ〕　５−メルカプト−４−メチル−３−トリフロロ
メチル−４Ｈ−ｌ、２．４−）リアゾールＮＭＲ（Ｄ２
０）　δ ３．３７　（Ｖ２Ｈ，ｄ）、３．４４（！４■、ｄ）、
　３．６８−３．８６（２Ｈ，ｍ）。

３．８４　（３Ｈ，ｓ）、４．２８　（％）ｌ、ｄ）、
４．３３（！４＋１．ｄ）。

５．０７　（！４Ｈ，ｓ）、５．１０（％Ｈ，ｓ）、５
．５９（！４Ｈ，ｄ）。

５．６０　（’、４Ｈ，ｓ）、５．６１（！、４Ｈ，ｓ
）、５．６８（ＩＡＨ，ｄ）。

６．７５　（！ｚＧＨ，ｓ）、６．８０（！ｚ！、ｓ）
、７．４０（ＬＨ，ｓ）。

７．６３（ＩＨ，ｓ）実施例１７〔Ａ〕　２−メルカプトピリミジンＮＭＲ（０２０）　　δ ３．３５　（！４Ｈ，ｄ）、３．４２（！４）１．ｄ）
、３．８０（ｌＡＨ，ｍ）。

４．２１　（ＬＨ，ｍ）、４．６５（ＩＨ，ｍ）、５．
０３（！４Ｈ，ｄ）。

５．０７　（！１０１．ｄ）、５．６１（ＬＨ，ｄ）、
５．６３　（！／ｉＨ，ｄ）。

５．６９　（ｚＨ，ｄ）、６．７５（！４１（、ｓ）、
６．８１（ｚＨ，ｓ）。

７．２２（ＩＨ，ｔ）　、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）　
、　７．６８（ＩＨ，ｓ）　、８．５８（２Ｌ　ｍ）実
施例１８〔Ａ〕　４−カルボキシ−３−ヒドロキシ−５−メルカ
プトイソチアゾールＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ ３．４２　（！４８．ｄ）、３．４８（！４８．ｄ）、
３．６３（ｚＨ，ｄ）。

３．６８　（！？ＳＨ，ｄ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、
５．１２　（％Ｈ，ｄ）。

５．１７　（！ｚＨ１，ｄ）、５．６３（！４８．ｄ）
、５．６４（ＩＨ，ｓ）。

５．７４　（！１０１．ｄ）、６．７８（Ｖ２ｆｌ、ｓ
）、６．８２（％Ｈ，ｓ）。

７．４４（ＩＨ，ｓ）、７．６８（１Ｂ、ｓ）実施例１
９ ↓二車上±ｌ敢〔Ａ〕　４−シアノ−３−ヒドロキシ−５−メルカプト
イソチアゾールＮＭＲ（Ｄ２０）　δ ３．４１　（！／ｚ）！、ｄ）、３．５０（！４１（、
ｄ）、３．６３（！４Ｈ，ｄ）。

３．６８　（’ｚＵ、ｄ）、４．３０（２Ｈ，ｍ）、　
５．１３（！／ｉＨ，ｄ）。

５．１８　　（！４８．ｄ）、５．６３（％）Ｉ、ｄ）
、５．６４（ＩＨ，ｓ）。

５．７５　　（ｚＨ，ｄ）、６．７８（％＋（、ｓ）、
６．８２（４４８，ｓ）。

７．４４（ＩＨ，ｓ）、７．６６（１８，ｓ）実施例２
０〔Ａ〕　２−カルボキシ−１−メチル−４−チオピリド
ンＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）δ ３．３６　（！４Ｈ，ｄ）、３．４２（Ｍ）Ｉ、ｄ）、
３．６５（騒Ｌｄ）。

３．６９　（％Ｈ，ｄ）、４．１５（ＩＱ、ｍ）、　４
．１６（３Ｈ，ｓ）。

４．３３　（！４Ｈ，ｄ）、４．３７（Ｓ４）１．ｄ）
、５．０７（％Ｈ，ｄ）。

５．１０　（！１０１．ｄ）、５．５７（！／ＳＲ，ｓ
）、５．５９（！４Ｈ，ｓ）。

５．６０　（！／ＧＨ，ｄ）、５．７０（％Ｈ，ｄ）、
６．７２（〃Ｈ，ｓ）。

６．７７　（！４Ｌｓ）、７．３８（ＩＩ（、ｓ）、７
．６２　Ｄｌ、ｓ）。

７．６２　（！４Ｈ，ｓ）、７．６９（ＬＨ，ｍ）、７
．７９（ＬＨ，ｍ）。

８．３２（ＩＨ，ｍ）実施例２１（Ａ）２．３−ジヒドロ−３（ＩＨ）　−インドリジン
チオンＮＭＲ（ｏｘ　Ｏ）　　δ ２．４６（２Ｈ，ｍ）、３．４１（ＩＨ，ｍ）、３．５
０（２０，ｍ）。

３．６７　（ＩＨ，＋Ｉ＋）、４．２０（ＩＨ，ｍ）、
４．４４（ＩＨ，ｍ）。

４．６４　（２Ｈ，ｍ）、５．０３　＜’ＡＨ，ｄ）、
５．０１（’ＡＨ，ｄ）。

５．５６　（！４８．ｄ）、５．５９（ＩＨ，ｓ）、５
．６５　（！４Ｈ，ｄ）。

６．７３　（！４８．ｓ）、６．７７（ＩＨ，ｓ）、７
．３８　（！４Ｈ，ｓ）。

７．３９　（！４Ｈ，ｓ）、７．６１（ＬＨ，ｓ）、７
．６３（ＩＨ，ｍ）、　　・７．６８（ＩＩ、ｍ）、８
．１３（ＬＨ，ｍ）実施例２２１敢実施例１の方法Ａにおいて、（６Ｒ，７Ｒ）　７−　（
（ＲＳ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アミノアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩にかえて、（６Ｒ，
７Ｒ）　７−　（（Ｒ３）　２−　（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−アミノアセトアミド〕−５−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩を用いる他
は同様に処理することにより標記　・化合物を得る。本
化合物のスペクトルデータは実施例１のそれと一致した
。

実施例２３（ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸５２０　ｗをテトラヒドロフラン
７−に懸濁し、トリエチルアミン０．３６−を加え溶解
する。これに−１０℃下五塩化リン４２０■を加え１時
間反応させ酸クロライド溶液を調整する。

一方（１？５）２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）グリシン６００■を５０％テトラヒドロフラ
ン水溶液２０ｍｆに溶解する。水冷下、反応液のｐＨを
トリエチルアミンでｐＨ８〜８．５に維持しつつ先の酸
クロライド溶液を少量づつ加える。

反応終了後反応液を減圧上濃縮してテトラヒドロフラン
を除去し、残金に６ＮＨｃＩを加えｐｌ（２に調整し、
クロロホルムで抽出（１００ｍＺ　Ｘ　２　”）する。

水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固しくＲ３）
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）＝２
〜（５−ヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド）酢酸１．Ｏｇを得る。

（ｂ）　　このうち、６６０■をテトラヒドロフラン５
ｍｌに溶解し一１０℃下トリエチルアミン０．１５ｍ及
び五塩化リン２１０■を加え同温で１時間反応させる。

一方、７−アミノ−５−（１，２，３−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２５０■を５０％テトラヒドロフラン水溶液に懸濁
し、水冷下トリエチルアミンを加え、ｐＨ８にして溶解
する。これに先の反応液を少量づつ加える。この間反応
液のｐＨをトリエチルアミンを加えｐ）（８〜８．５に
維持する。

反応終了後減圧下反応液を濃縮してテトラヒドロフラン
を除去した後、水を加え、６ＮＨＣ１でｐｌ＋２とし、
酢酸エチルで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、（６Ｒ，７１１）　　７−（（Ｒ
３）　２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミド）−３
−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−セフ−３−エム−４−カルボン酸７９０■を得る。

（Ｃ）　　これをギ酸７Ｔ１１に溶解し、濃塩酸０．３
ｍｌを加え、室温で１時間反応させる。反応終了後生成
する沈澱を濾去し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗
浄する。

残香を少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７に調整し溶解する。これをＨＰ−２０カラム
クロマトグラフイーにて精製（１０〜２０％７（＝Ｉ−
ン水溶離）し、　（６Ｒ，７Ｒ）　７−　（（Ｒ３）　
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−
ヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド〕−５−（１，２，３−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩３２０■を得る。

次いで、これを実施例１の方法Ａ（ｂｌと同様の方法に
より接触還元に付し、標記化合物を得る。

本化合物のスペクトルデータは実施例５のそれと一致し
た。

実施例２４注射用製剤１バイアル中実施例２の化合物１０００■（力価）を含
有するよう無菌的に分注した。

実施例２５カプセル剤実施例２の化合物　　　　２５０部（力価）乳＃ａ　　
　　　　　　　　　６０部ステアリン酸マグネシウム　５部これらを均一に混合し２５０■（力価）／カプセルにな
るようカプセルに充填した。

実施例２６直腸投与用ソフトカプセル剤オリーブ油　　　　　　　　　　　　１６０部ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル　１部部へキサメタリン酸
ナトリウム　　　　　　５部からなる均一な基剤に実施
例２の化合物２５部（力価）を加え均一に混合し２５０
■（力価）／カプセルになるよう直腸投与用ソフトカプ
セルに充填した。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
の第１表に示す。

本発明の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射側としての重要な要件である水に対する熔解性に優れ
る。

本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、ＬＤ
５０は１ｇ７ｋｇ以上で低毒性である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は窒素原子及び場合により硫黄原子又は酸
素原子を含み、かつ、置換されていてもよい、５または
６員複素環または２環性複素環を表わす、）で示される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
許容される塩。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は窒素原子及び場合により硫黄原子又は酸
素原子を含み、かつ、置換されていてもよい、５または
６員複素環または２環性複素環を表わす、）で示される
新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容される
塩を有効成分とする抗菌剤。