JPS62174083A - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤Info
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Classifications
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを存する
新規セファロスポリン誘導体、更に詳しくは7位に2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−1(1,5−ジ
ヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボキサミド)アセ
トアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、人並びに動物の病原菌による疾病に対し
優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用で
ある。
新規セファロスポリン誘導体、更に詳しくは7位に2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−1(1,5−ジ
ヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボキサミド)アセ
トアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体に関す
るものであり、人並びに動物の病原菌による疾病に対し
優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有用で
ある。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治療に
広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のような他
の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に特に
有効とされるが、日和見感染を含むダラム陰性菌に対す
る抗菌剤として近年登場したいわゆる第3世代セフェム
系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とはいい難い。
ァロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治療に
広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のような他
の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に特に
有効とされるが、日和見感染を含むダラム陰性菌に対す
る抗菌剤として近年登場したいわゆる第3世代セフェム
系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とはいい難い。
発明者らは特願昭60−140989号において3位に
置換ピリジニウム及び置換ピリジニウムチオ基を有し、
7位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル’)−1
−(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボ
キサミド)アセトアミド基を有する新規セファロスポリ
ン誘導体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に強い活性を示
すことを見い出した。今回更に、3位置換基について種
々検討した結果、下記式(1)で示される新規セファロ
スポリン化合物がダラム陽性、ダラム陰性菌を含むl】
広い抗菌活性を有し、特に緑膿菌を含む日和見感染菌に
も強い活性を示すことを見い出し本発明を完成させた。
置換ピリジニウム及び置換ピリジニウムチオ基を有し、
7位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル’)−1
−(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボ
キサミド)アセトアミド基を有する新規セファロスポリ
ン誘導体が緑膿菌を含む広範囲の病原菌に強い活性を示
すことを見い出した。今回更に、3位置換基について種
々検討した結果、下記式(1)で示される新規セファロ
スポリン化合物がダラム陽性、ダラム陰性菌を含むl】
広い抗菌活性を有し、特に緑膿菌を含む日和見感染菌に
も強い活性を示すことを見い出し本発明を完成させた。
又、本発明の化合物は注射剤としての重要な要件である
水に対する溶解性に優れ、かつ低毒性である利点を有し
ている。
水に対する溶解性に優れ、かつ低毒性である利点を有し
ている。
本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。
すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、R1は、窒素原子及び場合により硫黄原子又は
酸素原子を含み、かつ置換されていてもよい、5または
6員複素環または2環性複素環を表わす、)で示される
新規セファロスポリン化合物及びその薬理」−許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
酸素原子を含み、かつ置換されていてもよい、5または
6員複素環または2環性複素環を表わす、)で示される
新規セファロスポリン化合物及びその薬理」−許容され
る塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
一般式(1)のアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭
素は0体とL体の存在が可能であるが本発明はその両者
及びDL体を包含する。
素は0体とL体の存在が可能であるが本発明はその両者
及びDL体を包含する。
また、7位置換基の1,5−ジヒドロキジー4−ピリド
ン−2−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。
ン−2−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。
HNH
OH01(
本発明の上記式(I)を有する化合物の薬理学上許容さ
れる塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒
性塩が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ止金属塩、アン
モニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン
塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩
基性アミノ酸塩が挙げられる。
れる塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒
性塩が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ止金属塩、アン
モニウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルアミン
塩等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩
基性アミノ酸塩が挙げられる。
本発明の式(1)化合物の3位置換基の具体例として下
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではない
。
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではない
。
(LH−テ)・ラブ−ルー5−イル)チオメチル、(1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
、(1−アミノ−IH−テトラゾール−5−イル)チオ
メチル、CI−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−
テトラゾール−5−イルコチオメチル、[1−(2−ハ
イドロキシエチル)−IH−テトラゾール−5−イルコ
チオメチル、(1−(2−カルボキシエチル)−1H−
テトラゾール−5−イルコチオメチル、(1−カルボキ
シメチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
、(1−カルバモイルメチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル、(1−スルホメ当ルーIH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル、(1−(2−スルホ
エチル)−1H−テトラゾール−5−イルコチオメチル
、(1−スルファモイルメチル−IH−テトラゾール−
5−イル)チオメチル、(1,3,4−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル、(2−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−トリフ
ロロメチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)
チオメチル、(2−カルボキシ−1,3,4−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシメチ
ル−1,’3.4−チアジアゾールー5−イル)チオメ
チル、(2−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾー
ル−5−イル)チオメチル、(2−アミノ−1,3,4
−チアジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)チオ
メチル、(2−カルバモイルメチル=1.3.4−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル、(1,2,3−チ
アジアゾール−5−イル)チオメチル、(1,2,4−
チアジアゾール−5−イル5チオメチル、(3−メチル
−L 2,4−チアジアゾール−5−イル)チオメチ
ル、(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5
−イル)チオメチル、(チアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−メチルチアゾール−2−イル)チオメチル
、(4−フェニルチアゾール−2−イル)チオメチル、
(4−トリフロロメチルチアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−カルボキシメチルチアゾール−2−イル)
チオメチル、(5−メチルチアゾール−2−イル)チオ
メチル、(5−フェニルチアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−カルボキシ−3−ハイドロキシイソチアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(4−シアノ−3−ハイ
ドロキシイソチアゾール−5−イル)チオメチル、(1
,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チオメチル、
(2−メチル−1,3゜4−オキサジアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(2−フェニル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシ
メチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チ
オメチル、(1,,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(3−メチル−1,2゜4−オキサジ
アゾール−5−イル)チオメチル、(3−フェニル−1
,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チオメチル、
(ピラゾール−5−イル)チオメチル、(1−メチル−
イミダゾール−2−イル)チオメチル、(LH−1,2
,3−トリアゾール−5−イル)チオメチル、(1−メ
チル−IH−1,2,3−)リアゾール−5−イル)チ
オメチル、(IH−1,2,4−)リアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(1−メチル−IH−1,2,4−1
−リアゾール−5−イル)チオメチル、(3−トリフロ
ロメチル−4−メチル−4−H−l、2.4−トリアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(IH−1,3,4−)
リアゾール−5−イル)チオメチル、(1−メチル−I
H−1゜3.4−)リアゾール−5−イル〉チオメチル
、(1−カルボキシメチル−IH−1,3,4−)リア
ゾール−5−イル)チオメチル、(1−力ルバモイルメ
チル−IH−1,3,4−)リアゾール−5−イル)チ
オメチル、(2−メチル−IH−1,3,4−トリアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシメチル
−IH−1,3゜4−トリアゾール−5−イル)チオメ
チル、(2−フエニルーIH−1,3,4−トリアゾー
ル−5−イル)チオメチル、(2,5−ジヒドロ−2−
メチル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1゜2.4−
1−リアジン−3−イル)チオメチル、(4,5−ジヒ
ドロ−4−メチル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1
,2,4−トリアジン−3−イル)チオメチル、(ピリ
ダジン−3−イル)チオメチル、(2−オキシピリダジ
ン−3−イル)′チオメチル、(ピリミジン−2−イル
)チオメチル、 (1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、(1−カルボキシメチルビリジニウム
−4−イル)チオメチル、2−カルボキシ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロペンテノ−1−カルボキシメ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(ベンズチ
アゾール−2−イル)チオメチル、(ベンズイミダゾー
ル−2−イル)チオメチル、(ベンズオキサゾール−2
−イル)チオメチル、(3H−4−キナゾリノン−2−
イル)チオメチル、(5−メチル−3−トリアゾロ[1
,5−a)ピリミジン−7−イル)チオメチル、(2,
3−ジヒドロ−IH−インドリジニウム−5−イル)チ
オメチル。
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
、(1−アミノ−IH−テトラゾール−5−イル)チオ
メチル、CI−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−
テトラゾール−5−イルコチオメチル、[1−(2−ハ
イドロキシエチル)−IH−テトラゾール−5−イルコ
チオメチル、(1−(2−カルボキシエチル)−1H−
テトラゾール−5−イルコチオメチル、(1−カルボキ
シメチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
、(1−カルバモイルメチル−IH−テトラゾール−5
−イル)チオメチル、(1−スルホメ当ルーIH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル、(1−(2−スルホ
エチル)−1H−テトラゾール−5−イルコチオメチル
、(1−スルファモイルメチル−IH−テトラゾール−
5−イル)チオメチル、(1,3,4−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル、(2−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−トリフ
ロロメチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)
チオメチル、(2−カルボキシ−1,3,4−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシメチ
ル−1,’3.4−チアジアゾールー5−イル)チオメ
チル、(2−メチルアミノ−1,3,4−チアジアゾー
ル−5−イル)チオメチル、(2−アミノ−1,3,4
−チアジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−メル
カプト−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)チオ
メチル、(2−カルバモイルメチル=1.3.4−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル、(1,2,3−チ
アジアゾール−5−イル)チオメチル、(1,2,4−
チアジアゾール−5−イル5チオメチル、(3−メチル
−L 2,4−チアジアゾール−5−イル)チオメチ
ル、(3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5
−イル)チオメチル、(チアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−メチルチアゾール−2−イル)チオメチル
、(4−フェニルチアゾール−2−イル)チオメチル、
(4−トリフロロメチルチアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−カルボキシメチルチアゾール−2−イル)
チオメチル、(5−メチルチアゾール−2−イル)チオ
メチル、(5−フェニルチアゾール−2−イル)チオメ
チル、(4−カルボキシ−3−ハイドロキシイソチアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(4−シアノ−3−ハイ
ドロキシイソチアゾール−5−イル)チオメチル、(1
,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チオメチル、
(2−メチル−1,3゜4−オキサジアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(2−フェニル−1,3,4−オキサ
ジアゾール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシ
メチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チ
オメチル、(1,,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(3−メチル−1,2゜4−オキサジ
アゾール−5−イル)チオメチル、(3−フェニル−1
,3,4−オキサジアゾール−5−イル)チオメチル、
(ピラゾール−5−イル)チオメチル、(1−メチル−
イミダゾール−2−イル)チオメチル、(LH−1,2
,3−トリアゾール−5−イル)チオメチル、(1−メ
チル−IH−1,2,3−)リアゾール−5−イル)チ
オメチル、(IH−1,2,4−)リアゾール−5−イ
ル)チオメチル、(1−メチル−IH−1,2,4−1
−リアゾール−5−イル)チオメチル、(3−トリフロ
ロメチル−4−メチル−4−H−l、2.4−トリアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(IH−1,3,4−)
リアゾール−5−イル)チオメチル、(1−メチル−I
H−1゜3.4−)リアゾール−5−イル〉チオメチル
、(1−カルボキシメチル−IH−1,3,4−)リア
ゾール−5−イル)チオメチル、(1−力ルバモイルメ
チル−IH−1,3,4−)リアゾール−5−イル)チ
オメチル、(2−メチル−IH−1,3,4−トリアゾ
ール−5−イル)チオメチル、(2−カルボキシメチル
−IH−1,3゜4−トリアゾール−5−イル)チオメ
チル、(2−フエニルーIH−1,3,4−トリアゾー
ル−5−イル)チオメチル、(2,5−ジヒドロ−2−
メチル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1゜2.4−
1−リアジン−3−イル)チオメチル、(4,5−ジヒ
ドロ−4−メチル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1
,2,4−トリアジン−3−イル)チオメチル、(ピリ
ダジン−3−イル)チオメチル、(2−オキシピリダジ
ン−3−イル)′チオメチル、(ピリミジン−2−イル
)チオメチル、 (1−メチルピリジニウム−4−イ
ル)チオメチル、(1−カルボキシメチルビリジニウム
−4−イル)チオメチル、2−カルボキシ−1−メチル
ピリジニウム−4−イル)チオメチル、(2,3−シク
ロペンテノ−1−メチルピリジニウム−4−イル)チオ
メチル、(2,3−シクロペンテノ−1−カルボキシメ
チルピリジニウム−4−イル)チオメチル、(ベンズチ
アゾール−2−イル)チオメチル、(ベンズイミダゾー
ル−2−イル)チオメチル、(ベンズオキサゾール−2
−イル)チオメチル、(3H−4−キナゾリノン−2−
イル)チオメチル、(5−メチル−3−トリアゾロ[1
,5−a)ピリミジン−7−イル)チオメチル、(2,
3−ジヒドロ−IH−インドリジニウム−5−イル)チ
オメチル。
7位置換基の構成成分である1、5−ジヒドロキシ−4
−ピリドン−2−カルボン酸乃至はその保護体の合成は
、本発明者らの特願昭60−140989号明細書に記
載されている方法に従って行った。
−ピリドン−2−カルボン酸乃至はその保護体の合成は
、本発明者らの特願昭60−140989号明細書に記
載されている方法に従って行った。
本発明の一般式(T)のセファロスポリン化合物は以下
のA、B及びCの方法により製造することが出来る。
のA、B及びCの方法により製造することが出来る。
すなわち
A)一般式(U)
(式中R2は水素原子またはアミノ基の保護基、R3は
水素原子またはカルボキシル基の保護基、R1は前記の
意味)で示される化合物またはその塩ないしはシリル化
物に一般式(III)(R’ 、R’は同−又は異なっ
て水素原子又はベンジル、p−ニトロベンジル、0−ニ
トロベンジル、p−メトキシベンジル、メトキシエトキ
シメチル、フェナシル基等の脱離可能な保護基)で表さ
れる化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応せしめ
、後、必要あれば保護基を除去することにより製造する
。
水素原子またはカルボキシル基の保護基、R1は前記の
意味)で示される化合物またはその塩ないしはシリル化
物に一般式(III)(R’ 、R’は同−又は異なっ
て水素原子又はベンジル、p−ニトロベンジル、0−ニ
トロベンジル、p−メトキシベンジル、メトキシエトキ
シメチル、フェナシル基等の脱離可能な保護基)で表さ
れる化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応せしめ
、後、必要あれば保護基を除去することにより製造する
。
B)一般式(、IV )
(R’及びR″は前記の意味)で示される化合物に、
一般式(V)
(R2,R’ 、R5は前記の意味)
で示される化合物又はそのカルボン酸の反応性誘導体を
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式(I)の化合物が得られる。
反応させ、後、保護基が存在する場合には除去すること
により一般式(I)の化合物が得られる。
C)一般式(Vl)
(R”、R3,R’、R5は前記の意味、Xはアセトキ
シ基又はハロゲン原子)で示される化合物に一般式(■
) H3R’ (■) (R1,は前記の意味) で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式(T)の化合物を得る。
シ基又はハロゲン原子)で示される化合物に一般式(■
) H3R’ (■) (R1,は前記の意味) で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式(T)の化合物を得る。
上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。
アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルポニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルポニル、エトキシカルボニ
ル、t−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、t−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセ
トキシメチル。
メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。
トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。
チル等が例示される。
製造法A、B)ともその基本反応はアシル化による縮合
反応であり、ペニシリン、セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。
反応であり、ペニシリン、セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、p−ニトロフェニルエ
ステル。
2.4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、1−ヒドロキシ−IH−2−ピリドン、N
−ヒドロキジサクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイ
ミド等との活性エステルが挙げられる。
ルエステル、1−ヒドロキシ−IH−2−ピリドン、N
−ヒドロキジサクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイ
ミド等との活性エステルが挙げられる。
又、この反応において、(I[[)並びに(V)の化合
物を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で
反応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−シクロ
ヘキシル−No −モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’ −(4−ジエチルアミノシ
クロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成
する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの存在下
に行うことができる。
物を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で
反応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、
N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、N−シクロ
ヘキシル−No −モルホリノエチルカルボジイミド、
N−シクロヘキシル−N’ −(4−ジエチルアミノシ
クロヘキシル)カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物、N−メチルホルムアミド、N、N−ジメチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成
する試薬(いわゆるビルスマイヤー試薬)などの存在下
に行うことができる。
本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジメ
チルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩9重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、結合剤としては例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N、N−ジメ
チルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩9重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエ
チレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラ
ンが挙げられる。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、N。
れ、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、N。
N−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒が使
用される。
用される。
反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に到る。
行なわれ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了
に到る。
かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行うことができる。
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行うことができる。
製造法Aの合成中間体である一般式(n)の化合物はジ
ャーナル オブ アンティバイオチンラス35巻 10
22頁(1980) (J、11r+tibiotic
s 35,1022(1980)) 、等に記載の方法
に準じて合成される。
ャーナル オブ アンティバイオチンラス35巻 10
22頁(1980) (J、11r+tibiotic
s 35,1022(1980)) 、等に記載の方法
に準じて合成される。
製造法(C)における一般式(Vl)と一般式(■)と
の反応は通常セファロスポリンの化学で常用される方法
が採られる。すなわち一般式(Vl)においてXがアセ
トキシ基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液
、アセトン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド、N、N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキザイド、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶
媒中で行うことが好ましい。反応は中性付近で行うのが
好ましく、反応温度は特に限定されないが、通常は室温
から70°C前後で行うのが好適である。
の反応は通常セファロスポリンの化学で常用される方法
が採られる。すなわち一般式(Vl)においてXがアセ
トキシ基である場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液
、アセトン、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド、N、N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキザイド、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶
媒中で行うことが好ましい。反応は中性付近で行うのが
好ましく、反応温度は特に限定されないが、通常は室温
から70°C前後で行うのが好適である。
本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化すトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行うことにより促進される。
1〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化すトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行うことにより促進される。
又、一般式(Vl)のXがハロゲンの化合物より目的と
する化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式(Vl)のXがヨウ素の
化合物は公知の方法(例えば、特開昭56−13159
0号)に準じて前記Xがアセトキシ基の化合物のアミノ
基、カルボキシル基の保護体より容易に調製される。
する化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式(Vl)のXがヨウ素の
化合物は公知の方法(例えば、特開昭56−13159
0号)に準じて前記Xがアセトキシ基の化合物のアミノ
基、カルボキシル基の保護体より容易に調製される。
本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、N。
N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下で反応させることが好まし
い。反応は通常0〜50°Cが好ましく、1〜5時間で
反応は終了する。
ミド等の溶媒中、非水条件下で反応させることが好まし
い。反応は通常0〜50°Cが好ましく、1〜5時間で
反応は終了する。
以上の如くして得られた一般式(1)の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。
合物中より常法により採取される。
例えばアンバーライトXAD−2(ローム アンドハー
ス(Rohm and Haas)社製)、ダイアイオ
ンHP−20(三菱化成■製)等の吸着性レジンによる
精製。
ス(Rohm and Haas)社製)、ダイアイオ
ンHP−20(三菱化成■製)等の吸着性レジンによる
精製。
沈澱法、結晶化法等を適宜組合わせることにより達成さ
れる。
れる。
一般式(+)で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注、筋注。
含有する抗菌剤は主として静注、筋注。
等の注射剤、カプセル剤5錠剤、散剤等の経口剤乃至は
直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤1表面活性剤
、滑沢剤1分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤。
直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤1表面活性剤
、滑沢剤1分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤。
無痛化剤等を用いて常法により製造することができる。
製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細に説
明する。
明する。
投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人1日あたり250〜
3000■であり、これを1日1〜4回に分けて投与す
る。
応じて適宜決定されるが、通常成人1日あたり250〜
3000■であり、これを1日1〜4回に分けて投与す
る。
本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。
なお、実施例中のNMRデータは100 MHz又は4
00 MHz N M Rを用い、特にことわりのない
場合、重水中の場合には、水のピークをδ値4,82と
した時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、TMS
を基準とした時のδ値を示した。
00 MHz N M Rを用い、特にことわりのない
場合、重水中の場合には、水のピークをδ値4,82と
した時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、TMS
を基準とした時のδ値を示した。
参考例1
1.5−ジヒドロキシ−4−ピリド4二影二左y奥/敵
(a) 無水メタノール200m1にナトリウム3.
45gを加え、ナトリウムメトキサイド溶液を調整する
。
45gを加え、ナトリウムメトキサイド溶液を調整する
。
これに室温下、コウジ酸21.3 gを加え、ベンジル
クロライド19m1を流加したのち、加熱還流下4時間
反応させる。
クロライド19m1を流加したのち、加熱還流下4時間
反応させる。
反応終了後反応液を濃縮し、残香に水200m1を加え
析出する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥し
て、5−ヘンジオルキシ−2−ヒドロキシメチル−4−
ピロン29gを得る。
析出する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥し
て、5−ヘンジオルキシ−2−ヒドロキシメチル−4−
ピロン29gを得る。
このうち、16gをメタノール600 mlに溶解し活
性二酸化マンガン100gを加え、加熱還流下1時間反
応させる。反応終了後不溶部を濾去し、濾液を約200
m1迄減圧濃縮する。これに水200 mI及びIN
NaOH69mf及び酸化銀15.9gを加え、室温で
30分反応させる。反応終了後不溶部を濾去し、減圧上
濃縮してメタノールを除去しジクロロメタンで洗浄し、
IN HCI 77.5 ifを加え生成する沈澱を濾
取し、水洗後、乾燥し、5−ヘンシルオキシ−4−ピロ
ン−2−カルボン酸13gを得る。
性二酸化マンガン100gを加え、加熱還流下1時間反
応させる。反応終了後不溶部を濾去し、濾液を約200
m1迄減圧濃縮する。これに水200 mI及びIN
NaOH69mf及び酸化銀15.9gを加え、室温で
30分反応させる。反応終了後不溶部を濾去し、減圧上
濃縮してメタノールを除去しジクロロメタンで洗浄し、
IN HCI 77.5 ifを加え生成する沈澱を濾
取し、水洗後、乾燥し、5−ヘンシルオキシ−4−ピロ
ン−2−カルボン酸13gを得る。
NMR(DMSO−da ) δ
4.99(2)1. s) 、 7.41 (5H,m
) 、 6,92(1B、 s) 、 8.35(Il
l、 s)Q])5−ベンジルオキシ−4−ピロン−2
−カルボン酸4.92gをピリジン70−に溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩7gを加え80℃で2時間反応
させる。反応終了後反応液を減圧上濃縮し、残香に水2
50m1を加え、水冷下6NHCIでpH1,5〜2.
0にし、同温で30分攪拌する。生成する沈澱を濾取し
、水洗後、乾燥して5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキ
シ−4−ピリドン−2−カルボン酸2.5gを得る。
) 、 6,92(1B、 s) 、 8.35(Il
l、 s)Q])5−ベンジルオキシ−4−ピロン−2
−カルボン酸4.92gをピリジン70−に溶解し、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩7gを加え80℃で2時間反応
させる。反応終了後反応液を減圧上濃縮し、残香に水2
50m1を加え、水冷下6NHCIでpH1,5〜2.
0にし、同温で30分攪拌する。生成する沈澱を濾取し
、水洗後、乾燥して5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキ
シ−4−ピリドン−2−カルボン酸2.5gを得る。
NMR(DMSO−da) δ
5.26(2H,s)、7.35〜7.55(5H,m
)。
)。
7.57(IH,s)、8.55(LH,5)(C)5
−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン−2
−カルボン酸2gを50%メタノール水100 Tnl
に懸濁し、これにIN NaOH1,53mfを加え溶
解し、これに5%パラジウム炭末500■を加え、室温
下、水素気流中接触還元に付す。反応終了後5%パラジ
ウム炭末を濾去し、50%メタノール水で洗浄後減圧濃
縮してメタノールを除去し、lNHCl8−を加える。
−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン−2
−カルボン酸2gを50%メタノール水100 Tnl
に懸濁し、これにIN NaOH1,53mfを加え溶
解し、これに5%パラジウム炭末500■を加え、室温
下、水素気流中接触還元に付す。反応終了後5%パラジ
ウム炭末を濾去し、50%メタノール水で洗浄後減圧濃
縮してメタノールを除去し、lNHCl8−を加える。
生成する沈澱を濾取し、水洗後乾燥して、標記化合物1
.2gを得る。
.2gを得る。
NMR(DMSO−da )δ
7.55(LH,s)、8.05(1)1.s)。
参考例2
2.3−ジヒドロ−3(IH)−インドリジン±±7
ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー49巻、
4786ページ(1984年)に記載される2、3−
ジヒドロ−6,7−ビス(トリメチルシリル)−5(I
H)−インドリジノン(720■)をテトラ−n−ブチ
ルアンモニウムフロライドのIMTHF溶液(85mN
)中、60℃で30分間攪拌する。少量の水を加え、減
圧上濃縮し、水を加え、エーテルにて抽出する。エーテ
ル層を水洗、硫酸マグネシウムで脱水し、エーテルを留
去する。残渣をSiS102(30のカラムクロマトに
付し、酢酸エチルにて溶出し2.3−ジヒドロ−6−ト
リメチルシリルー5(IH) −インドリジノンを6
40■得た。
4786ページ(1984年)に記載される2、3−
ジヒドロ−6,7−ビス(トリメチルシリル)−5(I
H)−インドリジノン(720■)をテトラ−n−ブチ
ルアンモニウムフロライドのIMTHF溶液(85mN
)中、60℃で30分間攪拌する。少量の水を加え、減
圧上濃縮し、水を加え、エーテルにて抽出する。エーテ
ル層を水洗、硫酸マグネシウムで脱水し、エーテルを留
去する。残渣をSiS102(30のカラムクロマトに
付し、酢酸エチルにて溶出し2.3−ジヒドロ−6−ト
リメチルシリルー5(IH) −インドリジノンを6
40■得た。
次いで本島をベンゼン(5ml)に溶かし、トリフロロ
酢酸(5−)を加え、60℃にて1時間攪拌する。反応
液を濃縮後、酢酸エチルを加え、NaHC(L+水溶液
、水にて抽出する。この水層をクロロホルムにて抽出し
、硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを留去し
、残留物をSiOz(20g)のカラムクロマトに付す
。クロロホルム−メタノール(20:1)にて溶出し、
2,3−ジヒドロ−3(IH)−インドリジノンを18
3■(53χ)得た。本島(168■)をベンゼン(5
mZ)に溶かしローソン試薬(311■)を加え、2時
間加熱還流する。冷接、クロロホルムを加え、沈澱物を
溶かし、濃縮する。残渣をSiO□(20g、クロロホ
ルム:メタノール=50:1)のカラムクロマトに2回
付し、標記化合物を167■(89χ)得た。
酢酸(5−)を加え、60℃にて1時間攪拌する。反応
液を濃縮後、酢酸エチルを加え、NaHC(L+水溶液
、水にて抽出する。この水層をクロロホルムにて抽出し
、硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを留去し
、残留物をSiOz(20g)のカラムクロマトに付す
。クロロホルム−メタノール(20:1)にて溶出し、
2,3−ジヒドロ−3(IH)−インドリジノンを18
3■(53χ)得た。本島(168■)をベンゼン(5
mZ)に溶かしローソン試薬(311■)を加え、2時
間加熱還流する。冷接、クロロホルムを加え、沈澱物を
溶かし、濃縮する。残渣をSiO□(20g、クロロホ
ルム:メタノール=50:1)のカラムクロマトに2回
付し、標記化合物を167■(89χ)得た。
NMR(CD (J 3) :δ
2.22(2n、tt)、3.20(2B、t)、4.
58(2n、t)。
58(2n、t)。
6.55(II、d)、7.16(IH,t)、7.4
3(1)1.t)実施例1 」 カルボン酸 (方法A) (a)5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリ
ドン−2−カルボン酸780■をテトラヒドロフラン1
2mZに懸濁し、トリエチルアミン0.54mを加え溶
解する。
3(1)1.t)実施例1 」 カルボン酸 (方法A) (a)5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリ
ドン−2−カルボン酸780■をテトラヒドロフラン1
2mZに懸濁し、トリエチルアミン0.54mを加え溶
解する。
これに、−15℃で五塩化リン624■を加え1時間反
応させる。一方、(6R,7R) 7− ((R5)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アミ
ノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−セフ−3〜
エム−4−カルボン酸塩酸塩920■を50%テトラヒ
ドロフラン水溶液30m1に溶解し、水冷下トリエチル
アミンを加えp)lを8に調整する。
応させる。一方、(6R,7R) 7− ((R5)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アミ
ノアセトアミド〕−3−アセトキシメチル−セフ−3〜
エム−4−カルボン酸塩酸塩920■を50%テトラヒ
ドロフラン水溶液30m1に溶解し、水冷下トリエチル
アミンを加えp)lを8に調整する。
これに先のテトラヒドロフラン溶液を少量づつ加える。
この間反応液のpoを8〜8.5に維持する。
反応終了後反応液のpHを6.5に調整し、減圧上濃縮
して、テトラヒドロフランを除去したのち、残金に水を
加え、水冷下IN H(JでpHを2に調整する。
して、テトラヒドロフランを除去したのち、残金に水を
加え、水冷下IN H(JでpHを2に調整する。
生成する沈澱を濾取し、乾燥し、(6R,7R) 7
−((R5) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2〜(5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4−
ピリドン−2−カルボキサミド)アセトアミドツー3−
アセトキシメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸の
粗粉末を1.25gを得る。これを50%メタノール2
0m1に懸濁し、飽和NaHCO,,水でpHを6.5
〜7.0にして溶解し、Lll−20カラムクロマトグ
ラフイー(50%メタノール水)にて精製し、(6R,
711) 7− ((R3) 2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(5−ヘンシルオキシ−1−
ヒドロキシル4−ビリドンー2−カルボキサミド)アセ
トアミドツー3−アセトキシメチル−セフ−3−エム−
4−カルボン酸のナトリウム塩500■を得る。
−((R5) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2〜(5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4−
ピリドン−2−カルボキサミド)アセトアミドツー3−
アセトキシメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸の
粗粉末を1.25gを得る。これを50%メタノール2
0m1に懸濁し、飽和NaHCO,,水でpHを6.5
〜7.0にして溶解し、Lll−20カラムクロマトグ
ラフイー(50%メタノール水)にて精製し、(6R,
711) 7− ((R3) 2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(5−ヘンシルオキシ−1−
ヒドロキシル4−ビリドンー2−カルボキサミド)アセ
トアミドツー3−アセトキシメチル−セフ−3−エム−
4−カルボン酸のナトリウム塩500■を得る。
(ト))次いでこのものをパラジウム黒500■を含む
水溶液30−に加え、酢酸を加えpHを5に調整し、常
温、常圧上接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を
濾去し、少量に濃縮しpHを7.0に調整し、これをI
IP −20カラムクロマトグラフイー(620〜5%
アセトン水で溶離)にて精製し、標記目的化合物をナト
リウム塩として250■得る。
水溶液30−に加え、酢酸を加えpHを5に調整し、常
温、常圧上接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒を
濾去し、少量に濃縮しpHを7.0に調整し、これをI
IP −20カラムクロマトグラフイー(620〜5%
アセトン水で溶離)にて精製し、標記目的化合物をナト
リウム塩として250■得る。
NMR(020) δ
2.11,2.12(each 3/2H,S)。
3.48(’/zx2H,ABq)、3.55(電/z
X2H,ABq)。
X2H,ABq)。
4.79(菫/2X2H,ABQ)、4.82(’へx
2H,ABq)。
2H,ABq)。
5.11(’/2H,d)、5.15(’/2H,d)
、5.60(’/zH,s)。
、5.60(’/zH,s)。
5.62(’/J、s)、5.65(’/J、d)。
5.75(’/J、a)、 6.75(’/2H,s)
、6.80(’/J、s)。
、6.80(’/J、s)。
7.48(LH,s)、7.60(LH,s)(方法B
) (a)で得られた(6R,7R) 7− ((RS)
2− (2−アミノチアゾール−4−イル’)−2−
(5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン
−2−カルボキサミド)アセトアミドツー3−アセトキ
シメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸350■を
アニソール2.5 ml及びニトロメタン2.5−に懸
濁し、水冷下、塩化アルミニウム450■を含むニトロ
メタン1mlを流加したのち、室温30分反応させる。
) (a)で得られた(6R,7R) 7− ((RS)
2− (2−アミノチアゾール−4−イル’)−2−
(5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン
−2−カルボキサミド)アセトアミドツー3−アセトキ
シメチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸350■を
アニソール2.5 ml及びニトロメタン2.5−に懸
濁し、水冷下、塩化アルミニウム450■を含むニトロ
メタン1mlを流加したのち、室温30分反応させる。
反応終了後反応液に水冷下水5m(を加え、生成する沈
澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗浄後、乾燥
し、標記化合物の粗粉末170■を得る。
澱を濾取する。これを水及び酢酸エチルで洗浄後、乾燥
し、標記化合物の粗粉末170■を得る。
これを少量の50%メタノール水に懸濁し、飽和NaH
C(L+水でpH6,5にして溶解し、LH−20カラ
ムクロマトグラフイー(50%メタノール)にて精製し
、標記目的物のナトリウム塩65■を得る。本化合物の
スペクトルデータは、方法Aで得られたものと一致した
。
C(L+水でpH6,5にして溶解し、LH−20カラ
ムクロマトグラフイー(50%メタノール)にて精製し
、標記目的物のナトリウム塩65■を得る。本化合物の
スペクトルデータは、方法Aで得られたものと一致した
。
(方法C)
1.5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボン酸
171■をテトラヒドロフラン5iに懸濁し、水冷下ト
リエチルアミン0.18−及び五塩化リン208■を加
え、室温で1時間反応させる。一方、(6R,7R)
7− ((R3) 2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−アミノアセトアミド〕−3−アセトキシ
メチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩300
■を50%テトラヒドロフラン水溶液10mに溶解し、
飽和NaHCOy水でp)17.5に調整する。これに
先のテトラヒドロフラン溶液を水冷下少量つづ加える。
171■をテトラヒドロフラン5iに懸濁し、水冷下ト
リエチルアミン0.18−及び五塩化リン208■を加
え、室温で1時間反応させる。一方、(6R,7R)
7− ((R3) 2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−アミノアセトアミド〕−3−アセトキシ
メチル−セフ−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩300
■を50%テトラヒドロフラン水溶液10mに溶解し、
飽和NaHCOy水でp)17.5に調整する。これに
先のテトラヒドロフラン溶液を水冷下少量つづ加える。
この間反応液のpiを8.0に調整する。反応終了後、
反応液のpHを6.0に調整し減圧上濃縮して、テトラ
ヒドロフランを除去し、残金水溶液をlNHClでpH
2,0に調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これ
を前述と同様、HP−20及びLll −20カラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記目的化合物をナトリ
ウム塩として60■を得る。本化合物のスペクトルデー
タは、方法−八で得られたものと一致した。
反応液のpHを6.0に調整し減圧上濃縮して、テトラ
ヒドロフランを除去し、残金水溶液をlNHClでpH
2,0に調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これ
を前述と同様、HP−20及びLll −20カラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記目的化合物をナトリ
ウム塩として60■を得る。本化合物のスペクトルデー
タは、方法−八で得られたものと一致した。
」
(1−1)で得られた(6R,7R) 7− [(R
5) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(1゜5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボキ
サミド)アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−セフ
−3−エム−4−カルボン酸ナトリウム塩600mgを
水10m j!に溶解し、これに、5−メルカプト−1
−メチルーIH−テトラゾール175mgを加え、反応
液のpHを6.7に調整し、70℃で4時間反応させる
。反応終了後、IIP −20カラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的物含有画分(H20〜5%アセトン水溶
離)を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物370mgを得
る。更に、セファデックスLll−20カラムクロマト
グラフィー(50%メタノール水)にて精製し、目的物
250mgを得る。
5) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(1゜5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−カルボキ
サミド)アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−セフ
−3−エム−4−カルボン酸ナトリウム塩600mgを
水10m j!に溶解し、これに、5−メルカプト−1
−メチルーIH−テトラゾール175mgを加え、反応
液のpHを6.7に調整し、70℃で4時間反応させる
。反応終了後、IIP −20カラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的物含有画分(H20〜5%アセトン水溶
離)を濃縮後、凍結乾燥し、標記化合物370mgを得
る。更に、セファデックスLll−20カラムクロマト
グラフィー(50%メタノール水)にて精製し、目的物
250mgを得る。
NMR(nz O) δ
7.64(18,s)、 7.40(18,s)、
6.81(%H,s)。
6.81(%H,s)。
6.76 (!41+、s)、 5.71 (!/U、
d)、 5.62 (!/SH,d)。
d)、 5.62 (!/SH,d)。
5.63 (!4H,s)、 5.61 (%H,s)
、 5.12 (!4H,d)。
、 5.12 (!4H,d)。
5.09 (’4B、d)、 4.35 (%H,d)
、 4.32 (%Il、d)。
、 4.32 (%Il、d)。
4.07(3/2H,s)、 4.05(3/2H,s
)、 4.05(IH,m)。
)、 4.05(IH,m)。
3.78 (AH,d)、 3.74 (’4B、d)
、 3.47 (zH,d)。
、 3.47 (zH,d)。
3.41 (%H,d)
実施例1において、5−メルカプト−1−メチル−IH
−テトラゾールにかえて、各々(A)の試薬を用いる他
は同様の方法にて処理することにより、実施例2〜実施
例21の化合物を得る。
−テトラゾールにかえて、各々(A)の試薬を用いる他
は同様の方法にて処理することにより、実施例2〜実施
例21の化合物を得る。
実施例2
カルボン酸。
(A)4.5−ジヒドロ−3−メルカプト−4=メチル
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジ
ン NMR(D20)δ 7.64(LH,s)、 7.40(11(、s)、
6.80 (〃■、s)。
−5−オキソ−6−ヒドロキシ−1,2,4−トリアジ
ン NMR(D20)δ 7.64(LH,s)、 7.40(11(、s)、
6.80 (〃■、s)。
6.75 (zH,s)、 5.72 (%H,d)、
5.63 (3/J、m)+5.10 (!zH1,
d)、 5.07 (!/GH,d)、 4.50 (
!4H,d)。
5.63 (3/J、m)+5.10 (!zH1,
d)、 5.07 (!/GH,d)、 4.50 (
!4H,d)。
4.48 (!4H,d)、 3.80(2tl、m)
、3.47(3/2H,s)。
、3.47(3/2H,s)。
3.45(3/2H,s)、 3.41 (’4H,d
)13.35 (!4)1.d)。
)13.35 (!4)1.d)。
実施例3
ルボン酸
〔A〕 5−メルカプト−1−アミノ−LH−テトラ
ゾール NMR(D20)δ 7.61(IH,s)、 7.38(LH,s)、
6.81 (%H,s)。
ゾール NMR(D20)δ 7.61(IH,s)、 7.38(LH,s)、
6.81 (%H,s)。
6.76 (%H,s)、 5.75 (%H,
d)、 5.65 (!4H,d)。
d)、 5.65 (!4H,d)。
5.61 (%H,s)、 5.59 (14FI
、s)、 5.17 (zH,d)。
、s)、 5.17 (zH,d)。
5.13 (!4H,d)、 4.12(IH,s)
、 4.10(18,s)。
、 4.10(18,s)。
3.68 (%H,d)、、 3.63 (zH
,d)、 3.41 (!4H,d)。
,d)、 3.41 (!4H,d)。
3.37 (!4H,d)。
実施例4
〔A〕 5−メルカプト−1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−1H−テトラゾール NMR(D20) δ 7.63(LH,s)、 7.41(18,s)、 6
.81 (%H,s)。
チル)−1H−テトラゾール NMR(D20) δ 7.63(LH,s)、 7.41(18,s)、 6
.81 (%H,s)。
6.75 (541,s)、 5.69 (%l(、d
)、 5.61(18,s)。
)、 5.61(18,s)。
5.58 (zH,d)、 5.13 (!/U、d)
、 5.10 (zH,d)。
、 5.10 (zH,d)。
4.80(28,m)、 4.28 (S4H,d)、
4.27 (!4H,d)。
4.27 (!4H,d)。
4.13 (%H,d)、 4.10 (%H,
d)。
d)。
3.77 (V21+、d)、3.73 (V2O
,d)、 3.65(2H,m)。
,d)、 3.65(2H,m)。
3.52 (%H,d)、 3.46 (V2O
,d)、 2.85(3/2H,s)。
,d)、 2.85(3/2H,s)。
2.87(3/2Ls)
実施例5
〔A〕 5−メルカプト−1,2,3−チアジアゾール
N門R(D2 0) δ
8.69 (lAH,s)、 8.68 (V2
O,s)、 7.61(ILs)。
O,s)、 7.61(ILs)。
7.37(IH,s)、 6.78 (!48.s
)、 6.73 (!4H,s)。
)、 6.73 (!4H,s)。
5.68 (%H,d)、 5.60 (!48
.s)、 5.59 (%H,s)。
.s)、 5.59 (%H,s)。
5.59 (騒11.dL 5.09 (’%H,
d)、 5.06 (!/U、d)。
d)、 5.06 (!/U、d)。
4.37 (lAH,d)、 4.32 (!z
H1,d)、 3.92 (!/H+、d)。
H1,d)、 3.92 (!/H+、d)。
3.90 (V2O,d)、 3.71 (V2
O,d)、 3.67 (%H,d)。
O,d)、 3.67 (%H,d)。
3.40 (!、4H,d)、 3.34 (%
H,d)。
H,d)。
実施例6
〔A〕 2−メルカプトベンズチアヅールNMR(D2
0)δ 7.81(LH,d)、 7.76(IH,d)、 7
.55 (!/f、s)。
0)δ 7.81(LH,d)、 7.76(IH,d)、 7
.55 (!/f、s)。
7.53 (%Il、s)、 7.46(111,mL
7.36(IH,m)。
7.36(IH,m)。
7.31 (%H,s)、 7.27 (%Il、s)
、 6.73 (%H,s)。
、 6.73 (%H,s)。
6.70 (%H,S)、 5.66 (%H,d)、
5.56(IH,s)。
5.56(IH,s)。
5.56 (+AH,d)、 5.01 (!4Ld)
、 4.96 C%H,d)。
、 4.96 C%H,d)。
4.53 (%tl、d)、 4.49 (!/I、d
)、 4.06 (V2O,d)。
)、 4.06 (V2O,d)。
4.02 (%Il、d)、 3.68 (!/U、d
)、 3.63 (%H,d)。
)、 3.63 (%H,d)。
3.38 (%H,d)、 3.30 (V2O,d)
実施例7 一カルボン酸 〔A〕 3−メルカプト−2,5−ジヒドロ−2−メチ
ル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1,2゜4−トリ
アジン NMR(Ih O)δ 3.50 (!4x2H,ABq) + 3.58 (
%X2H,ABq) 。
実施例7 一カルボン酸 〔A〕 3−メルカプト−2,5−ジヒドロ−2−メチ
ル−5−オキソ−6−ハイドロキシ−1,2゜4−トリ
アジン NMR(Ih O)δ 3.50 (!4x2H,ABq) + 3.58 (
%X2H,ABq) 。
3.65,3.66(each% X3H,s) 、
4.21 C% X2H,ABq) +4.24 (!
4X2H,ABq) 、 5.04(IH,s)、 5
.10 (%H,d)。
4.21 C% X2H,ABq) +4.24 (!
4X2H,ABq) 、 5.04(IH,s)、 5
.10 (%H,d)。
5.14 (!/GH,d)、 5.63 (!4H,
d)、 5.72 (V2O,d)。
d)、 5.72 (V2O,d)。
6.75 (!4H,s)、 6.80 (%H,s)
、7.35 (!/G■、S)。
、7.35 (!/G■、S)。
7.36 (%H,s)、 7.58 (LH,s)実
施例8 一カルボン酸 〔A〕 5−メルカプト−2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール NMR(020) δ 7.71 (18,s) 、 7.45 (IH,s)
、 6.80 (’zl、s)。
施例8 一カルボン酸 〔A〕 5−メルカプト−2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール NMR(020) δ 7.71 (18,s) 、 7.45 (IH,s)
、 6.80 (’zl、s)。
6.73 (!/U、s)、 5.67 (!/U、d
)、 5.59 (!4H,S)。
)、 5.59 (!4H,S)。
5.58 (!/U、s)、 5.58 (zH,d)
、 5.08 (zH,d)。
、 5.08 (zH,d)。
5.05 (%H,d)、 4.50 (!4H,d)
、 4.48 (’、4H,d)。
、 4.48 (’、4H,d)。
3.93 (!4H,d)、 3.89 (!/G)l
、d)、 3.78 (%H,d)。
、d)、 3.78 (%H,d)。
3.75 (!48.d)、 3.40 (!/U、d
)、 3.34 (AH,d)。
)、 3.34 (AH,d)。
2.72 (3H,s)
実施例9
〔A〕 5−メルカプト−2−メチルアミノ−1゜3.
4−チアジアゾール N門R(D2 0) δ 2.95,2.96(each%X3H,s)、3.4
4 (!4X2H,ABq)。
4−チアジアゾール N門R(D2 0) δ 2.95,2.96(each%X3H,s)、3.4
4 (!4X2H,ABq)。
3.52 (!4X2+1.八Bq) 、 4.
30 (!4X2H,ABq)。
30 (!4X2H,ABq)。
4.33 (!4x2H,ABq)、 5.04
(zH,d)、 5.10 (V2O,d)5.
60 (!4H,d)、 5.61 (LH,s
) 、 5.67 (!/GH,d)。
(zH,d)、 5.10 (V2O,d)5.
60 (!4H,d)、 5.61 (LH,s
) 、 5.67 (!/GH,d)。
6.76 (%)I、s)、 6.80 (!z
H1,s)、 7.42 (%H,s)。
H1,s)、 7.42 (%H,s)。
7.43 (%I(、s)、 7.66 (1)
1.s)実施例XO 〔A〕2−メルカプトベンズイミダゾールNMR(02
0)δ 7.65〜7.1(68,m) 、 6.83 、(!
4H,s)、 6.79 (%H,s)。
1.s)実施例XO 〔A〕2−メルカプトベンズイミダゾールNMR(02
0)δ 7.65〜7.1(68,m) 、 6.83 、(!
4H,s)、 6.79 (%H,s)。
5.73 (zH,d)、 5.69 (!4H,d)
、 5.65 (V21+、s)。
、 5.65 (V21+、s)。
5.64 (zH,s)、 5.19 (!4H,d)
、 5.11 (!/U、d)。
、 5.11 (!/U、d)。
4.51 (!48.d)、 4.47 (%)I、d
)、 3.98 (!48.d)。
)、 3.98 (!48.d)。
3.95 (!/U、d)、 3.81 (各8.d)
、 3.76 (!48.d)。
、 3.76 (!48.d)。
3.55 (!4H,d)、 3.50 (!/
GH,d)実施例11 〔A〕2−メルカプトベンズオキサゾールNMR(D2
0) δ 7.60 (3H,m) 、 7.37 (38,m)
、 6.77 (!4H,s)。
GH,d)実施例11 〔A〕2−メルカプトベンズオキサゾールNMR(D2
0) δ 7.60 (3H,m) 、 7.37 (38,m)
、 6.77 (!4H,s)。
6.73 (V2O,s)、 5.65 (!48.d
)、 5.57 (%H,s)。
)、 5.57 (%H,s)。
5.55 (%H,s)、 5.56 (!/GH,d
)、 5.06 (!/U、d)。
)、 5.06 (!/U、d)。
5.02 (%+(、d)、 4.71 (WH,d)
、 4.68 (1,d)。
、 4.68 (1,d)。
4.03 (%H,d)、 3.99 (’、4H,d
)、 3.81 (’、4H,d)。
)、 3.81 (’、4H,d)。
3.78 (!/GH,d)、 3.45 (!/U、
d)、 3.38(%H,d)実施例12 −イル)チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 〔A〕 1−力ルボキシメチル−4−チオピリドンNM
R(020) δ 8.37 (2H,d)、 7.81 (2H,d)
、 7.66 (LH,s)。
d)、 3.38(%H,d)実施例12 −イル)チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 〔A〕 1−力ルボキシメチル−4−チオピリドンNM
R(020) δ 8.37 (2H,d)、 7.81 (2H,d)
、 7.66 (LH,s)。
7.40 (LH,s)、 6.78 (%H,s)、
6.74 (!4H,s)。
6.74 (!4H,s)。
5.73 (!/U、d)、 5.63 (%Ld)、
5.62 (!/FH,s)。
5.62 (!/FH,s)。
5.11 (’、4H,d)、 5.08 (V2■、
d)、 5.06 (2H,5)14.43 (!4H
,d)、 4.40 (!101.d)、 4.17
(!41+、d)。
d)、 5.06 (2H,5)14.43 (!4H
,d)、 4.40 (!101.d)、 4.17
(!41+、d)。
4.15 (!48.d)、 3.70 (!4B、d
)、3.66 (!4H,d)3.43 (!4H,d
)、 3.38 (!48.d)実施例13 〔A〕 1−力ルボキシメチルーシクロペンタノ〔b〕
4−チオピリドン O NMR(020) δ 2.30 (2H,m) 、2.98 (28,
m)、3.17 (2H,m)。
)、3.66 (!4H,d)3.43 (!4H,d
)、 3.38 (!48.d)実施例13 〔A〕 1−力ルボキシメチルーシクロペンタノ〔b〕
4−チオピリドン O NMR(020) δ 2.30 (2H,m) 、2.98 (28,
m)、3.17 (2H,m)。
3.53 (!4 X2H,ABq)、3.58
(% X2H,ABq)。
(% X2H,ABq)。
4.30 (VzX2H,ABq)、4.32 (
!4 X211.ABq)。
!4 X211.ABq)。
4.94 (2[1,s)、5.06 (!48.
.d)、 5.10 (%H,d)。
.d)、 5.10 (%H,d)。
5.60 (IH,s)、5.61 (!41(、
d)、 5.71 (!4H,d)。
d)、 5.71 (!4H,d)。
6.75 (!/U、s)、 6.79 041(
、s)、 1.40 C%Ls)。
、s)、 1.40 C%Ls)。
7.41 (%H,s)、 7.60(IH,m)
、7.65(!/iH,s)7.66 (!48.s
)、 8.18 (18,m)実施例14 〔A〕 2−メルカプト−4−フェニルチアゾールNM
R(Dz O) δ 7.76 (2H,d) 、7.67 (LH,s)、
7.60(%H,s)。
、7.65(!/iH,s)7.66 (!48.s
)、 8.18 (18,m)実施例14 〔A〕 2−メルカプト−4−フェニルチアゾールNM
R(Dz O) δ 7.76 (2H,d) 、7.67 (LH,s)、
7.60(%H,s)。
7.57 (!4H,s)、7.35〜7.50(3H
,m)。
,m)。
7.35 (%H,s)、7.33(!4H,s)、6
.71(!4H,s)。
.71(!4H,s)。
6.68 (’/HH,s)、5.63(!101.
d)、5.54(%H,s)。
d)、5.54(%H,s)。
5.53 (!/f、d)、5.00(!/f、d)
、4.95(%H,d)。
、4.95(%H,d)。
4.47 (!4H,d)、4.43(!/l、d)
、3.90(!/l、d)。
、3.90(!/l、d)。
3.88 1’411.d)、3.68(!/GH,d
)、3.62(%tl、d)3.34 (%H,d)
、3.26(%H,d)実施例15 〔A〕 7−メルカブトー5−メチル−5−)リアゾロ
[1,5−a)ピリミジン NMR(D20)δ 2.61 (3H,s) 、3.43 (!4H,d
)、3.48(!/SH,d)。
)、3.62(%tl、d)3.34 (%H,d)
、3.26(%H,d)実施例15 〔A〕 7−メルカブトー5−メチル−5−)リアゾロ
[1,5−a)ピリミジン NMR(D20)δ 2.61 (3H,s) 、3.43 (!4H,d
)、3.48(!/SH,d)。
3.71 (%lI、d)、 3.75 (%H,d)
4.19 (AH+ %H,m)、 4.50 (zH
,d)。
4.19 (AH+ %H,m)、 4.50 (zH
,d)。
4.54 (%H,d)、5.08(!/U、d)、5
.11(!/zH,d)。
.11(!/zH,d)。
5.58 (!4H,d)、5.63(!48.d)、
5.72(AH,d)。
5.72(AH,d)。
6.72 (lAH,s)、6.77(%H,,s)
、7.17(LH,s)。
、7.17(LH,s)。
7.32 (%H1s)+7.33(%H1,s)、
7.57 (’AH,s)。
7.57 (’AH,s)。
7.59 (%H,s)、8.45(!zU、、s)
、8.46 (%H,s)。
、8.46 (%H,s)。
実施例16
〔A〕 5−メルカプト−4−メチル−3−トリフロロ
メチル−4H−l、2.4−)リアゾールNMR(D2
0) δ 3.37 (V2H,d)、3.44(!4■、d)、
3.68−3.86(2H,m)。
メチル−4H−l、2.4−)リアゾールNMR(D2
0) δ 3.37 (V2H,d)、3.44(!4■、d)、
3.68−3.86(2H,m)。
3.84 (3H,s)、4.28 (%)l、d)、
4.33(!4+1.d)。
4.33(!4+1.d)。
5.07 (!4H,s)、5.10(%H,s)、5
.59(!4H,d)。
.59(!4H,d)。
5.60 (’、4H,s)、5.61(!、4H,s
)、5.68(IAH,d)。
)、5.68(IAH,d)。
6.75 (!zGH,s)、6.80(!z!、s)
、7.40(LH,s)。
、7.40(LH,s)。
7.63(IH,s)
実施例17
〔A〕 2−メルカプトピリミジン
NMR(020) δ
3.35 (!4H,d)、3.42(!4)1.d)
、3.80(lAH,m)。
、3.80(lAH,m)。
4.21 (LH,m)、4.65(IH,m)、5.
03(!4H,d)。
03(!4H,d)。
5.07 (!101.d)、5.61(LH,d)、
5.63 (!/iH,d)。
5.63 (!/iH,d)。
5.69 (zH,d)、6.75(!41(、s)、
6.81(zH,s)。
6.81(zH,s)。
7.22(IH,t) 、 7.41 (IH,s)
、 7.68(IH,s) 、8.58(2L m)実
施例18 〔A〕 4−カルボキシ−3−ヒドロキシ−5−メルカ
プトイソチアゾール NMR(D20) δ 3.42 (!48.d)、3.48(!48.d)、
3.63(zH,d)。
、 7.68(IH,s) 、8.58(2L m)実
施例18 〔A〕 4−カルボキシ−3−ヒドロキシ−5−メルカ
プトイソチアゾール NMR(D20) δ 3.42 (!48.d)、3.48(!48.d)、
3.63(zH,d)。
3.68 (!?SH,d)、4.29(2H,m)、
5.12 (%H,d)。
5.12 (%H,d)。
5.17 (!zH1,d)、5.63(!48.d)
、5.64(IH,s)。
、5.64(IH,s)。
5.74 (!101.d)、6.78(V2fl、s
)、6.82(%H,s)。
)、6.82(%H,s)。
7.44(IH,s)、7.68(1B、s)実施例1
9 ↓二車上±l敢 〔A〕 4−シアノ−3−ヒドロキシ−5−メルカプト
イソチアゾール NMR(D20) δ 3.41 (!/z)!、d)、3.50(!41(、
d)、3.63(!4H,d)。
9 ↓二車上±l敢 〔A〕 4−シアノ−3−ヒドロキシ−5−メルカプト
イソチアゾール NMR(D20) δ 3.41 (!/z)!、d)、3.50(!41(、
d)、3.63(!4H,d)。
3.68 (’zU、d)、4.30(2H,m)、
5.13(!/iH,d)。
5.13(!/iH,d)。
5.18 (!48.d)、5.63(%)I、d)
、5.64(IH,s)。
、5.64(IH,s)。
5.75 (zH,d)、6.78(%+(、s)、
6.82(448,s)。
6.82(448,s)。
7.44(IH,s)、7.66(18,s)実施例2
0 〔A〕 2−カルボキシ−1−メチル−4−チオピリド
ン NMR(Dz O)δ 3.36 (!4H,d)、3.42(M)I、d)、
3.65(騒Ld)。
0 〔A〕 2−カルボキシ−1−メチル−4−チオピリド
ン NMR(Dz O)δ 3.36 (!4H,d)、3.42(M)I、d)、
3.65(騒Ld)。
3.69 (%H,d)、4.15(IQ、m)、 4
.16(3H,s)。
.16(3H,s)。
4.33 (!4H,d)、4.37(S4)1.d)
、5.07(%H,d)。
、5.07(%H,d)。
5.10 (!101.d)、5.57(!/SR,s
)、5.59(!4H,s)。
)、5.59(!4H,s)。
5.60 (!/GH,d)、5.70(%H,d)、
6.72(〃H,s)。
6.72(〃H,s)。
6.77 (!4Ls)、7.38(II(、s)、7
.62 Dl、s)。
.62 Dl、s)。
7.62 (!4H,s)、7.69(LH,m)、7
.79(LH,m)。
.79(LH,m)。
8.32(IH,m)
実施例21
(A)2.3−ジヒドロ−3(IH) −インドリジン
チオン NMR(ox O) δ 2.46(2H,m)、3.41(IH,m)、3.5
0(20,m)。
チオン NMR(ox O) δ 2.46(2H,m)、3.41(IH,m)、3.5
0(20,m)。
3.67 (IH,+I+)、4.20(IH,m)、
4.44(IH,m)。
4.44(IH,m)。
4.64 (2H,m)、5.03 <’AH,d)、
5.01(’AH,d)。
5.01(’AH,d)。
5.56 (!48.d)、5.59(IH,s)、5
.65 (!4H,d)。
.65 (!4H,d)。
6.73 (!48.s)、6.77(IH,s)、7
.38 (!4H,s)。
.38 (!4H,s)。
7.39 (!4H,s)、7.61(LH,s)、7
.63(IH,m)、 ・7.68(II、m)、8
.13(LH,m)実施例22 1敢 実施例1の方法Aにおいて、(6R,7R) 7− (
(RS)2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−アミノアセトアミド)−3−アセトキシメチル−セフ
−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩にかえて、(6R,
7R) 7− ((R3) 2− (2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−アミノアセトアミド〕−5−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩を用いる他
は同様に処理することにより標記 ・化合物を得る。本
化合物のスペクトルデータは実施例1のそれと一致した
。
.63(IH,m)、 ・7.68(II、m)、8
.13(LH,m)実施例22 1敢 実施例1の方法Aにおいて、(6R,7R) 7− (
(RS)2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−アミノアセトアミド)−3−アセトキシメチル−セフ
−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩にかえて、(6R,
7R) 7− ((R3) 2− (2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−アミノアセトアミド〕−5−(
1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸塩酸塩を用いる他
は同様に処理することにより標記 ・化合物を得る。本
化合物のスペクトルデータは実施例1のそれと一致した
。
実施例23
(a)5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリ
ドン−2−カルボン酸520 wをテトラヒドロフラン
7−に懸濁し、トリエチルアミン0.36−を加え溶解
する。これに−10℃下五塩化リン420■を加え1時
間反応させ酸クロライド溶液を調整する。
ドン−2−カルボン酸520 wをテトラヒドロフラン
7−に懸濁し、トリエチルアミン0.36−を加え溶解
する。これに−10℃下五塩化リン420■を加え1時
間反応させ酸クロライド溶液を調整する。
一方(1?5)2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)グリシン600■を50%テトラヒドロフラ
ン水溶液20mfに溶解する。水冷下、反応液のpHを
トリエチルアミンでpH8〜8.5に維持しつつ先の酸
クロライド溶液を少量づつ加える。
4−イル)グリシン600■を50%テトラヒドロフラ
ン水溶液20mfに溶解する。水冷下、反応液のpHを
トリエチルアミンでpH8〜8.5に維持しつつ先の酸
クロライド溶液を少量づつ加える。
反応終了後反応液を減圧上濃縮してテトラヒドロフラン
を除去し、残金に6NHcIを加えpl(2に調整し、
クロロホルムで抽出(100mZ X 2 ”)する。
を除去し、残金に6NHcIを加えpl(2に調整し、
クロロホルムで抽出(100mZ X 2 ”)する。
水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固しくR3)
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)=2
〜(5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリド
ン−2−カルボキサミド)酢酸1.Ogを得る。
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)=2
〜(5−ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリド
ン−2−カルボキサミド)酢酸1.Ogを得る。
(b) このうち、660■をテトラヒドロフラン5
mlに溶解し一10℃下トリエチルアミン0.15m及
び五塩化リン210■を加え同温で1時間反応させる。
mlに溶解し一10℃下トリエチルアミン0.15m及
び五塩化リン210■を加え同温で1時間反応させる。
一方、7−アミノ−5−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸250■を50%テトラヒドロフラン水溶液に懸濁
し、水冷下トリエチルアミンを加え、pH8にして溶解
する。これに先の反応液を少量づつ加える。この間反応
液のpHをトリエチルアミンを加えp)(8〜8.5に
維持する。
−5−イル)チオメチル−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸250■を50%テトラヒドロフラン水溶液に懸濁
し、水冷下トリエチルアミンを加え、pH8にして溶解
する。これに先の反応液を少量づつ加える。この間反応
液のpHをトリエチルアミンを加えp)(8〜8.5に
維持する。
反応終了後減圧下反応液を濃縮してテトラヒドロフラン
を除去した後、水を加え、6NHC1でpl+2とし、
酢酸エチルで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、(6R,711) 7−((R
3) 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4
−ピリドン−2−カルボキサミド)アセトアミド)−3
−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸790■を得る。
を除去した後、水を加え、6NHC1でpl+2とし、
酢酸エチルで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して、(6R,711) 7−((R
3) 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(5−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−4
−ピリドン−2−カルボキサミド)アセトアミド)−3
−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチ
ル−セフ−3−エム−4−カルボン酸790■を得る。
(C) これをギ酸7T11に溶解し、濃塩酸0.3
mlを加え、室温で1時間反応させる。反応終了後生成
する沈澱を濾去し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗
浄する。
mlを加え、室温で1時間反応させる。反応終了後生成
する沈澱を濾去し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗
浄する。
残香を少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7に調整し溶解する。これをHP−20カラム
クロマトグラフイーにて精製(10〜20%7(=I−
ン水溶離)し、 (6R,7R) 7− ((R3)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(5−
ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン−2−
カルボキサミド)アセトアミド〕−5−(1,2,3−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル−セフ−3−エ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩320■を得る。
液でpH7に調整し溶解する。これをHP−20カラム
クロマトグラフイーにて精製(10〜20%7(=I−
ン水溶離)し、 (6R,7R) 7− ((R3)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(5−
ヘンシルオキシ−1−ヒドロキシ−4−ピリドン−2−
カルボキサミド)アセトアミド〕−5−(1,2,3−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル−セフ−3−エ
ム−4−カルボン酸ナトリウム塩320■を得る。
次いで、これを実施例1の方法A(blと同様の方法に
より接触還元に付し、標記化合物を得る。
より接触還元に付し、標記化合物を得る。
本化合物のスペクトルデータは実施例5のそれと一致し
た。
た。
実施例24
注射用製剤
1バイアル中実施例2の化合物1000■(力価)を含
有するよう無菌的に分注した。
有するよう無菌的に分注した。
実施例25
カプセル剤
実施例2の化合物 250部(力価)乳#a
60部 ステアリン酸マグネシウム 5部 これらを均一に混合し250■(力価)/カプセルにな
るようカプセルに充填した。
60部 ステアリン酸マグネシウム 5部 これらを均一に混合し250■(力価)/カプセルにな
るようカプセルに充填した。
実施例26
直腸投与用ソフトカプセル剤
オリーブ油 160部ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル 1部部へキサメタリン酸
ナトリウム 5部からなる均一な基剤に実施
例2の化合物25部(力価)を加え均一に混合し250
■(力価)/カプセルになるよう直腸投与用ソフトカプ
セルに充填した。
シエチレンラウリルエーテル 1部部へキサメタリン酸
ナトリウム 5部からなる均一な基剤に実施
例2の化合物25部(力価)を加え均一に混合し250
■(力価)/カプセルになるよう直腸投与用ソフトカプ
セルに充填した。
本発明の目的化合物(I)またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(I
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
の第1表に示す。
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物(1)の有用性を示すために、この発明の化合物(I
)の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
の第1表に示す。
本発明の7位に2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−
カルボキサミド)アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は3位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射側としての重要な要件である水に対する熔解性に優れ
る。
)−2−(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−
カルボキサミド)アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は3位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射側としての重要な要件である水に対する熔解性に優れ
る。
本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、LD
50は1g7kg以上で低毒性である。
50は1g7kg以上で低毒性である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は窒素原子及び場合により硫黄原子又は酸
素原子を含み、かつ、置換されていてもよい、5または
6員複素環または2環性複素環を表わす、) で示される新規セファロスポリン化合物及びその薬理上
許容される塩。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は窒素原子及び場合により硫黄原子又は酸
素原子を含み、かつ、置換されていてもよい、5または
6員複素環または2環性複素環を表わす、)で示される
新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許容される
塩を有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP24027685 | 1985-10-26 | ||
JP60-240276 | 1985-10-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62174083A true JPS62174083A (ja) | 1987-07-30 |
JPH0723381B2 JPH0723381B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=17057080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7789386A Expired - Lifetime JPH0723381B2 (ja) | 1985-10-26 | 1986-04-03 | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0723381B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62238290A (ja) * | 1986-04-03 | 1987-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
KR100377137B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
KR100377136B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
KR100429585B1 (ko) * | 1998-08-31 | 2004-05-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59118792A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | セフエム化合物 |
JPS62492A (ja) * | 1985-06-26 | 1987-01-06 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
-
1986
- 1986-04-03 JP JP7789386A patent/JPH0723381B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59118792A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | セフエム化合物 |
JPS62492A (ja) * | 1985-06-26 | 1987-01-06 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62238290A (ja) * | 1986-04-03 | 1987-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 |
KR100377137B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
KR100377136B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
KR100429585B1 (ko) * | 1998-08-31 | 2004-05-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0723381B2 (ja) | 1995-03-15 |
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