JPS63225357A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 良東上０五亙匁１ 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体に関する。

及五五皿示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化
合物であり、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは基−ＮＲ’　Ｒ２（Ｒ’　　：水素原子又は
低級アルカノイル基、Ｒ２、フェニル環上に低級アルコ
キシ基を１〜２個有していてもよいベンゾイルアミノ低
級アルキル基）又は カッイル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子及び低級アルキレンジオキシ基から
選ばれた基を１〜３個有していてもよいベンゾイル基又
はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基及びハ
ロゲン原子から選ばれた基を１〜３個有していてもよい
フェニル低級アルキル基、Ｒ４：オキソ基）を示す。カ
ルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結
合又は二重結合を示す。〕本発明の上記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩は、心筋の
収縮を増強する作用（陽性変力作用）、冠面流量増加作
用、降圧作用、ノルエピネフィリンによる血管収、縮抑
制作用及び消炎作用を有し、例えばうつ血性心不全、僧
帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻脈等の各
種心臓疾患の治療のための強心剤、降圧剤及び消炎剤と
して有用である。特に上記一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体及びその塩は、優れた陽性変力作用
、冠血流遣増加作用及び降圧作用を有する反面、心拍数
の増加作用は殆んど有していない点において特徴を有し
ている。また、上記一般式（１）で表わされるカルボス
チリル誘導体及びその塩は、低毒性でおり、中枢性の副
作用、例えば嘔吐、運動機能の低下、振せん等の副作用
も少ないという特徴をも有している。

上記一般式（１）において、定義される各基の具体例は
、それぞれ以下の通りでおる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示でき
る。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子等を例示できる。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメ
チレンジオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキレンジオキシ基を例示できる。

フェニル環上に低級アルコキシ基を１〜２個有していて
もよいベンゾイルアミノ低級アルキル基としては、ベン
ゾイルアミノメチル、２−ベンゾイルアミノエチル、１
−ベンゾイルアミノエチル、３−ベンゾイルアミノプロ
ピル、４−ベンゾイルアミノブチル、１，１−ジメチル
−２−ベンゾイルアミノエチル、５−ベンゾイルアミノ
ペンチル、６−ベンゾイルアミノヘキシル、２−メチル
−３−ベンゾイルアミノプロピル、２−（４−メトキシ
ベンゾイルアミノ）エチル、２−（３−エトキシベンゾ
イルアミノ）エチル、２−（２−プロポキシベンゾイル
アミノ）エチル、２−　（４−ｎ−ブトキシベンゾイル
アミノ）エチル、２−（３−ペンチルオキシベンゾイル
アミノ）エチル、２−（２−へキシルオキシベンゾイル
アミノ）エチル、（４−メトキシベンゾイルアミノ）メ
チル、１−（３−エトキシベンゾイルアミノ）エチル、
３−（２−プロポキシベンゾイルアミノ）プロピル、４
−（４−ｎ−ブトキシベンゾイルアミノ）ブチル、２−
（３，４−ジメトキシベンゾイルアミノ）エチル、２−
　（２，３−ジメトキシベンゾイルアミノ）エチル、５
−（３−メトキシベンゾイルアミノ）ペンチル、５−　
（２，６−シメトキシベンゾイルアミノ）ペンチル基等
のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基であり且つフェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルコキシ基を１〜２個有していてもよいベ
ンゾイルアミノアルキル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子及び低級アルキレンジオキシ基から選ばれた基を
１〜３個有していてもよいベンゾイル基としては、ベン
ゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル
、４−クロロベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３
−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−
ブロモベンゾイル、３−ブロモベンゾイル、４−ブロモ
ベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、３−ヨードベンゾ
イル、４−ヨードベンゾイル、３，５−ジクロロベンゾ
イル、２，６−ジクロロベンゾイル、３．４−ジクロロ
ベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、３，５−
ジブロモベンゾイル、３゜４．５−トリクロロベンゾイ
ル、２，４．６−トリブロモベンゾイル、２−メトキシ
ベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベ
ンゾイル、２−エトキシベンゾイル、３−エトキシベン
ゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシ
ベンゾイル、４−へキシルオキシベンゾイル、３，４−
ジメトキシベンゾイル、３．４−ジェトキシベンゾイル
、２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４．５−トリメ
トキシベンゾイル、２゜４．６−トリメトキシベンゾイ
ル、２−メトキシ−４−クロロベンゾイル、２−メトキ
シ−３−クロロベンゾイル、４−メトキシ−３−ブロモ
ベンゾイル、３，４−メチレンジオキシベンゾイル、２
．３−メチレンジオキシベンゾイル、３，４−エチレン
ジオキシベンゾイル、３．４−トリメチレンジオキシベ
ンゾイル、２．３−テトラメチレンジオキシベンゾイル
基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基、ハロゲン原子及び炭素数１
〜４の直鎖又は分枝鎖状アルキレンジオキシ基がら選ば
れた基を１〜３個有していてもよいベンゾイル基を例示
できる。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基及びハロ
ゲン原子から選ばれた基を１〜３個有していてもよいフ
ェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェニ
ルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル
、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル、２−メチル−３−フェニルプロピル、４−メトキシ
ベンジル、３−エトキシベンジル、２−プロポキシベン
ジル、４−ｎ−ブトキシベンジル、３−ペンチルオキシ
ベンジル、２−へキシルオキシベンジル、２−（４−メ
トキシフェニル）エチル、１−（３−エトキシフェニル
）エチル、３−（２−プロポキシフェニル）プロピル、
４−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ブチル、３，４−ジ
メトキシベンジル、３，４．５−トリメトキシベンジル
、５−（２，３−ジメトキシフェニル）ペンチル、６−
（３−メトキシフェニル）ヘキシル、２−クロロベンジ
ル、２−　（３−クロロフェニル）エチル、１−（４−
クロロフェニル）エチル、２−フルオロベンジル、３−
　（３−フルオロフェニル）プロピル、４−（４−フル
オロフェニル）ブチル、３−ブロモベンジル、５−　（
２−ブロモフェニル）ヘキシル、６−　（４−ブロモフ
ェニル）ヘキシル、４−ヨードベンジル、１，１−ジメ
チル−２−（２−ヨードフェニル）エチル、３，５−ジ
クロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３，４−
ジクロロベンジル、２−　（３，４−ジフルオロフェニ
ル）エチル、３−（３，５−ジブロモフェニル）プロピ
ル、３，４．５−トリクロロベンジル、２，４，６−ト
リブロモベンジル、２−メトキシ−３−クロロベンジル
、４−メトキシ−３−ブロモベンジル、２−メトキシ−
４−クロロベンジル基等のアルキル部分が炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり且つフェニル環上
に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハ
ロゲン原子から選ばれた基を１〜３個有していてもよい
フェニルアルキル基を例示できる。

基Ｒ２はピペリジン環の１−４位に置換しているものと
する。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、種々
の方法により製造され得るが、その好ましい一例を挙げ
れば、例えば下記に示す方法に従い製造される。

反応式−１ （１ａ） 〔式中Ｒは前記に同じ。Ａは基Ｒ３ＣＨ＝ＣＨ−（Ｒ３
：低級アルコキシ基又はハロゲン原子）、基Ｒ’ＯへＣ
ＨＣＨ２（Ｒ’及びＲ５：低Ｒ５０／ 級アルキル基）又は基ＣＨ＝Ｃ−を示す。）一般式（２
）の化合物と一般式（３）の化合物との反応は、通常の
アミド結合生成反応に従い行なわれる。アミド結合生成
反応としては、公知のアミド結合生成反応の条件を容易
に適用することができる。例えば（イ）混合酸無水物法
、即ちカルボン酸（３）にアルキルハロカルボン酸を反
応させて混合酸無水物とし、これにアミン（２）を反応
させる方法、（ロ）活性エステル法、即ちカルボン酸（
３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン（２
）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミド法、即ちカ
ルボン酸（３）にアミン（２）をジシクロヘキシルカル
ボジイミド 剤の存在下に縮合させる方法、（二）その他の方法とし
てカルボン酸（３）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボ
ン酸無水物とし、これにアミン（２）を反応させる方法
、カルボン酸（３）と低級アルコールとのエステルにア
ミン（２）を高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸
（３）の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミ
ン（２）を反応させる方法等を挙げることができる。

混合酸無水物法において用いられる混合酸無水物は、通
常のショツテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（２）と反応させることによ
り一般式（４）の化合物が製造される。ショツテン−バ
ウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。用い
られる塩基性化合物としては、ショツテン−バウマン反
応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、１．５−ジアザごシクロ（４，３
，Ｏ）ノネン−５　（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシク
ロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１．４−
ジアザビシクロ（２，２。

２）オクタン（ＯＡＢＧＯ＞等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。

該反応は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０
℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０時間、好ま
しくは５分〜２時間である。得られた混合酸無水物とア
ミン（２）との反応は、通常−２０〜１５０℃、好まし
くは１０〜１００’Ｃにおいて行なわれ、反応時間は５
分〜１０時間、好ましくは５分〜５時間である。混合酸
無水物法は、一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶
媒は、混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能
であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒等が挙げられる。混合酸無水物法において
使用されるアルキルハロカルボン酸としては、例えばク
ロロ蟻酸メチル、ブロモｌ酸メチル、クロロ蟻酸エチル
、プ凸モ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げら
れる。該法におけるカルボン酸（３）とアルキルハロカ
ルボン （２）の使用割合は、通常等モルずつ使用されるが、ア
ミン（２）に対してアルキｌレハロカルボン酸及びカル
ボン酸（３）をそれぞれ１〜１．５倍モル使用するのが
よい。

またカルボン酸ハライドにアミン（２）を反応させる方
法を採用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下又は
非存在下、適当な溶媒中で行なわれる。用いられる塩基
性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば
上記ショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合
物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができる。

また溶媒としては、例えば上記ショツテン−バウマン反
応に用いられる溶媒の他に、メタノール、エタノール、
プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノ
ール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコ
ール類、とリジン、アセトン等を挙げることができる。

アミン（２）とカルボン酸ハライドとの使用割合として
は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが
、通常前者に対して後者を０．１〜１０倍モル量程度、
好ましくは０．４〜５倍モル量程度用いるのがよい。該
反応は、通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは０〜１
５０℃にて行なわれ、一般に５分〜３０時間程度で反応
は完結する。

一般式（４）の化合物の環化反応は、酸の存在下、無溶
媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。

酸としては、特に限定されず通常の無機酸や有機酸を広
く使用でき、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、ポリ
リン酸等の無機酸、塩化アルミニウム、三弗化硼素、四
塩化チタン等のルイス酸、蟻酸、酢酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を例示し得る
。これらの酸のうちで塩酸、臭化水素酸、硫酸、ポリリ
ン酸等が好適である。斯かる酸の使用量としては、通常
一般式（４）の化合物に対して少なくとも等重量、好ま
しくは１０〜５０倍重量程度とするのがよい。また溶媒
としては、通常の不活性溶媒を広く使用でき、例えば水
．、メタノール、エタノール、プロパツール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例
示できる。これらのうちで前記低級アルコール類、エー
テル類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の水溶性
溶媒が好ましい。該反応は、通常Ｏ〜１００℃程度、好
ましくは室温〜７０℃にて行なわれ、一般に５分〜６時
間程度で反応は終了する。

反応式−２ 〔式中Ｒ４並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｒ３ａは低級アルカノイル基
又はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子及び低級アルキレンジオキシ基から選ばれた
基を１〜３個有していてもよいベンゾイル基を承す。Ｘ
ｌは水酸基を示す。〕 一般式（１ｂ）の化合物と一般式（５）の化合物との反
応は、上記反応式−１における一般式（２）の化合物と
一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下にて
行ない得る。

反応式−３ 〔式中Ｒ４並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｒ３ｂはフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれ
た基を１〜３個有していてもよいフェニル低級アルキル
基を示す。×２はハロゲン原子を示す。〕 一般式（１ｂ）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応は、上記反応式−１における一般式（２）の化合物と
カルボン酸ハライドとの反応と同様の反応条件下にて行
ない得る。

反応式−４ （１ｅ） （１ｆ） （式中ＸＩ　、Ｘ２ｔびにカルボスチリル骨格の３位及
び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｂは低級アルキレン
基を示す。Ｒ５はフェニル環上に低級アルコキシ基を１
〜２個有していてもよいベンゾイル基を示す。Ｒ＋／は
低級アルカノイル基を示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、上記反応式−１における一般式（２）の化合物とカ
ルボン酸ハライドとの反応と同様の反応条件下にて行な
い得る。

一般式（９）の化合物と一般式（１０ａ＞の化合物との
反応及び一般式（１ｅ）の化合物と一般式（１０ｂ）の
化合物との反応は、それぞれ上記反応式−１における一
般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応と
同様の反応条件下にて行ない得る。

反応式−５ Ｃ式中Ｒは前記に同じ。） 一般式（１ｈ）の化合物の還元には、通常の接触還元の
条件が広く適用される。用いられる触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム炭素、プラチナ、ラネーニッ
ケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で
用いるのがよい。また用いられる溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、
酢酸エチル等を挙げることができる。該還元反応は、常
圧下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、通常常圧〜
２０にσ／ｃｍ　２程度、好ましくは常圧〜１０ｋ（］
／ｃｍ　２程度にて行なうのがよい。また反応温度とし
ては、通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００
℃程度とするのがよい。

また一般式（１ｇ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶
媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤と
しては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベ
ンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−チトラクロ
ロペンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロ
ゲン化水素剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等の水素化触
媒等を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量とし
ては、特に限定されず広い範囲内から適宜選択すればよ
いが、通常一般式（１ｇ）の化合物に対して等モル−５
倍モル量程度、好ましくは等モル−２倍モル程度とする
のがよい。また水素化触媒を用いる場合には、通常の触
媒ｍとするのがよい。溶媒としては、例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、メ・トキシエタノール、ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキ
サノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類
等が挙げられる。該反応は、通常室温〜３００℃程度、
好ましくは室温〜２００℃程度にて行なわれ、一般に１
〜４０時間程時間位応は完結する。

反応式−６ （１９＞　　　　　　　　　　　　　（１）〔式中Ｒ，
Ｘ２Ｉびにカルホスチリル骨格の３位及び４位の炭素間
結合は前記に同じ。Ｒｅ及びＲ７は低級アルキル基を示
す。またこのＲ６及びＲ７は互いに結合して低級アルキ
レンジオキシ基を示してもよい。Ｒ８は低級アルキル基
を示す。Ｒｅ／　は水素原子又は低級アルキル基を示す
。Ｒ９は低級アルカノイル基を示す。〕一般式（１１）
の化合物と一般式（１２）の化合物との反応は、適当な
溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等の
エーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等の極性溶媒等が挙げられる。上記反応は、より
有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なっても
よい。塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ＤＢ
Ｎ、ＤＢ［Ｊ、０ＡＢＧＯ等の有機塩基等を例示できる
。一般式（１１）の化合物と一般式（１２）の化合物と
の使用割合としては、特に限定されるものではないが、
通常前者に対して後者を等モル−１０倍モル量程度、好
ましくは等モル〜７倍モル量程度とするのがよい。該反
応の反応温度は、通常５０〜２００　’Ｃ程度、好まし
くは５０〜１７０℃程度とするのがよく、一般に１．５
〜１０時間程度で該反応は終了する。

一般式（１３）の化合物の加水分解反応は、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコ
ール項中、塩酸、硫酸等の鉱酸又は酢酸等の低級アルカ
ン酸の存在下に、反応温度室温〜溶媒の沸点温度にて、
３０分〜３時間程度反応させることにより行なわれる。

一般式（１４）の化合物とマロン１（１５）との反応は
、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。使
用される溶媒としては、前記一般式（１１）の化合物と
一般式（１２）の化合物との反応において用いられる溶
媒をいずれも使用でき、それに加えてピリジン等の極性
溶媒も使用できる。塩基性化合物としては、例えば炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピペリジン等
の第三級アミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、
キノリン等を例示できる。一般式（１４）の化合物とマ
ロン！（１５）との使用割合としては、特に限定される
ものではないが、通常前者に対して後者を少なくとも等
モル量程度、好ましくは２〜７倍モル量程度とするのが
よい。

該反応は、通常Ｏ〜２００℃程度、好ましくは７０〜１
５０℃程度にて好適に進行し、一般に１〜１０時間程度
で該反応は終了する。

一般式（１６）の化合物のエステル化反応は、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル項中、塩酸、硫酸等の酸又はチオニルクロライド、オ
キシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン化
剤の存在下、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは５０〜１０
０℃にて、１〜１０時間程度で行なわれる。上記酸の使
用量としては、一般式（１６〉の化合物に対して通常等
モル〜１．２倍モル程度、またハロゲン化剤の使用量と
しては、一般式（１６）の化合物に対して通常少なくと
も等モル程度、好ましくは１〜５倍モル程度とするのが
よい。

一般式（１６）の化合物又は一般式（１７）の化合物を
還元して一般式（１８）の化合物を得る反応は、例えば
■適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元するか又は■
適当な不活性溶媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属
もしくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アン
モニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還元す
ることにより行なわれる。

■の接触還元を用いる場合、使用される溶媒としては、
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル
類、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。使用される接触還元触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、
酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられ
る。斯かる触媒の使用」としては、一般式（１６）の化
合物又は一般式（１７）の化合物に対して通常０，０２
〜１倍重量程度とするのがよい。該反応は、通常−２０
℃〜室温付近、好ましくはＯ℃〜室温付近、水素圧１〜
１０気圧で行なわれ、反応は０．５〜１０時間程時間路
了する。尚、上記反応を５０〜１５０℃付近で行なうと
、一般式（１８）の化合物を経て一般式（１）の化合物
を直接に得ることができる。

上記■の方法を採用する場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩
化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、
亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水
酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元
剤として用いられる。使用される不活性溶媒としては、
例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン
等が挙げられる。上記還元反応の条件としては、用いら
れる還元剤によって適宜選択すればよく、例えば塩化第
一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有利にはＯ℃
〜室温付近、０．５〜１０時間程度反応を行なうのがよ
い。還元剤の使用量としては、一般式（１６）又は（１
７）の化合物に対して少なくとも等モル量、通常は等モ
ル−５倍モル量とするのがよい。

一般式（１８）の化合物のアシル化は、適当なアシル化
剤を用いることにより行なわれる。ここでアシル化剤と
しては、例えば酢酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の
低級アルカン酸無水物、アセチルクロライド等の低級ア
ルカン酸ハロゲン化物等を挙げることができる。アシル
化剤として低級アルカン酸無水物又は低級アルカン酸ハ
ロゲン化物を使用する場合、アシル化反応は塩基性化合
物の存在下にて行なわれる。使用される塩基性化合物と
しては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩或はピリジン、ピペリジン等の芳香族アミン化
合物等が挙げられる。

該反応は無溶媒下又は溶媒中のいずれでも進行するが、
通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙
げられる。アシル化剤は、一般式（１８）の化合物に対
して等モル−大過剰量の範囲で用いられるが、一般には
５〜１０倍モル量用いるのがよい。また該反応は０〜１
５０℃で進行するが、一般には０〜８０℃で行なうのが
よい。また、アシル化剤として低級アルカン酸を使用す
る場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸や
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタン
スルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましくは５０
〜１２０℃に反応温度を維持することによりアシル化反
応は有利に進行する。

一般式（１８）の化合物又は一般式（１９）の化合物を
環化して一般式（１）の化合物を得る反応は、適当な溶
媒中、塩基性化合物又は酸、好ましくは酸の存在下又は
非存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物として
は、従来公知のものを広く使用でき、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＧＯ等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基等を例示できる。また酸としては、塩酸、硫酸、
臭化水素酸、硝酸、ポリリン酸等の無機酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸等を例示できる。使用される溶媒としては、反
応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノ
ール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジフェニルエーテル等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、
アセトン等やこれらの混合溶媒等が挙げられる。該反応
は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくはＯ〜１５０
℃程度にて行なわれ、一般に５分〜３０時間で終了する
。

反応式−７ ＮＣＨ２白’　　ＮＨ２Ｒ５ 〔式中Ｒ５並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。Ｂ′は低級アルキレン基を示
す。但し−Ｂ’　ＣＨ２−は炭素数６を越えないものと
する。〕 一般式（７）の化合物と一般式（２０）の化合物との反
応は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は不
存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール等の
アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合
溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキュ
ラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、
塩酸、硫酸、三弗化硼素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸等を挙げることができる。一般式（７）
の化合物と一般式（２０）の化合物との使用割合として
は、特に限定されるものではないが、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル−大過剰
量とするのがよい。また脱水剤の使用量としては、乾燥
剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量
用いるのがよい。該反応は、通常至温〜２５０℃、好ま
しくは５０〜２００℃程度にて行なわれ、一般に１〜４
８時間程度で反応は終了する。斯くして生成する一般式
（２１）の化合物は、単離されることなく、次の還元反
応に供される。

一般式（２１）の化合物の還元反応には、種々の方法が
適用でき、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適に
利用できる。用いられる水素化還元剤としては、例えば
水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、
ジボラン等が挙げられ、その使用量としては、通常原料
化合物に対して少な（とも等モル置程度、好ま・しくは
等モル〜１０倍モル量程度とするのがよい。この還元反
応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等の低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテ
ル類又はこれらの混合溶媒等を用い、通常的−６０〜５
０℃、好ましくは一り０℃〜室温にて、約１０分間〜５
時開路度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミ
ニウムリチウムやジボランを用いた場合には、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶
媒を用いるのがよい。

〔式中Ｒ３、Ｒ４並びにカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。但しＲ４はピペラジン
環の１位又は４位に置換しているものとする。〕 一般式（１ｊ）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、
酸化剤の存在下に行なわれる。使用される溶媒としては
、反応に影響を与えないものであればいずれも使用可能
であり、例えば水、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。

酸化剤としては、通常スルフィド基をスルホキシド基に
酸化する酸化剤がいずれも使用可能であり、例えば過蟻
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、０−力ルボキシ過安息香酸等の過酸、
過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム、クロム酸
カリウム等のクロム酸塩、過マンガン酸、過マンガン酸
ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩
、メタ過沃素酸ナトリウム等の沃素酸塩、二酸化セレン
等のセレン化合物等を例示できる。酸化剤の使用量とし
ては、通常一般式（１ｊ）の化合物に対して少なくとも
等モル、好ましくは等モル−１，５倍モル量とするのが
よい。該反応は、通常−７０〜４０℃程度、好ましくは
一り０℃〜室温付近にて、５分〜３時間程度で終了する
。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物のうら、Ｒ１
が水素原子を示す化合物は、対応するＲ盲が低級アルカ
ノイル基を示す化合物を加水分解するか、又は対応する
Ｒ１がフェニル低級アルキル基を示す化合物を脱フェニ
ル低級アルキル化することによっても製造される。

上記加水分解は、適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存
在下にて行なわれる。溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、これらの混合溶媒等を挙げることができる。酸として
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸等を、また
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそ
れぞれ挙げることができる。該反応は、通常室温〜１５
０℃程度、好ましくは８０〜１２０℃程度にて好適に進
行し、一般に１〜１５時間程度開路応は完結する。

また、上記脱フェニル低級アルキル化反応は、適当な溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合
溶媒中で、パラジウム炭素、パラジウム黒等の接触還元
触媒の存在下に、０〜１００℃付近にて、水素圧１〜１
０気圧で０．５〜３時間程開路理するが、又は臭化水素
酸水溶液中で加熱処理することにより行なわれる。

更に一般式（１）で表わされる化合物のうち、カルボス
チリル骨格の３位及び４位の炭素間結合が二重結合であ
る化合物は、下記反応式−９に示すようにラクタムーラ
クチム型の互変異性をとり得る。

反応式−９ （ＩＱ＞　　　　　　　　　　　（１ｍ＞〔式中Ｒは前
記に同じ。〕 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。ＫＭとしては、例えば塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。

また、本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリ
ル誘導体のうち、酸性基を有する化合物は、医薬的に許
容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩
を形成させることができる。

該塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム等を挙げることができる。

斯くして得られる各々の工程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚、本発明は、光学異性体及び立体異性体も当然に包含
するものである。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロペノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担
体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填して調整される。注射剤として調整される場合、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希
釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用
できる。なお、この場合等仮性の溶液を調整するに充分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤
、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や伯の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重
量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
肉、皮下もしくは腹腔的投与される。坐剤は直腸内投与
される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０１〜１０ｍａ程度とするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００１Ｂ含有せ
しめるのがよい。

叉−思一１ 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

参考例１ １−アセチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン３
．１ｇ及び濃硫酸２５購の混合物に、水冷、撹拌上濃硝
酸１田を滴下する。水冷、撹拌下、製鎖！１ｍＱを滴下
する。滴下終了後、室温にて１時間撹拌する。反応混合
物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。飽和食塩水
にて２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
して得られた残渣をジエチルエーテルにて結晶化後、メ
タノールにて再結晶して、４−（４−アセチル−２−オ
キソ−１−ピペラジニル）ニトロベンゼン２．８ｇを得
る。

黄色粒状晶、融点１４０−１４１．５℃参考例２ ４−（４−アセチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）
ニトロベンゼン１．４ｇのメタノール２００１ＴＩｆ２
溶液に５％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常温、常
圧にて接触還元を行なう。還元終了後、触媒を枦去、炉
液を減圧濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルに
て結晶化後、エタノールより再結晶して、４−（４−ア
セチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）アニリン１．
０ｇを得る。

無色針状晶、融点１７２−１７４℃ 参考例３ ４−（４−アセチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）
アニリン５．Ｏｑ、ジメチルアニリン３．３ｇ及びクロ
ロホルム１５０−の混合物に、β−ｎ−ブトキシアクリ
ル酸クロリド４．１０のクロロホルム２０ｍＱ溶液を５
０℃にて徐々に滴下する。更に同温度にて４０分間加熱
し、冷却後、２回水洗を行ない、硫酸ナトリウムにて乾
燥する。

クロロホルムを減圧留去後、残渣をジエチルエーテルに
て結晶化後、エタノールより再結晶して、４−（４−ア
セチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−β−ｎ−ブ
トキシアクリロアニリド４．０を得る。

無色鱗片状晶、融点２３１−２３３℃ 参考例４ ５−クロロ−２−二トロベンズアルデヒド　ジメチルア
セタール６２４．７に］、２−オキソピペラジン３３２
ｇ、ＤＢＩＪ４５８ｃｘ及びヘキサメチルリン酸トリア
ミド４１８５ｍ（２を１５０℃にて４時間加熱撹拌する
。反応終了後、反応液を冷却し、飽和食塩水を加え、ジ
クロロメタンにて抽出する。

ジクロロメタン層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をメ
タノールにて再結晶して、５−（３−オキソ−１−ピペ
ラジニル）−２−ニトロベンズアルデヒド　ジメチルア
セタール４４４ｇを得る。

黄色結晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δｐｐｍ２．５０　（３
ｔ−１，ｓ）、２．５４　（３Ｈ，ｓ）、３．３４　（
２Ｈ，ｔ＞、３．６１　　（２Ｈ，ｔ＞、３．９４　（
２Ｈ，ｓ）、５．９５　（１Ｈ，ｓ）、６．９０−７．
０５　（２Ｈ，ｍ）、 ７．９５　（１Ｈ，ｄ）、８．２５　（ＩＨ，ｂｒｓ）
参考例５ ５−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−２−二トロベ
ンズアルデヒド　ジメチルアセタール４４４ｇ、酢酸４
６２５１１＋１２及び水９２５ｍ１を約１００℃にて１
時間加熱反応させる。反応終了後、反応混合物を冷却し
、水５．７Ｑを加え、析出晶をｔ戸数する。イソプロピ
ルアルコールサンの順に洗浄後、乾燥して、５−（３−
オキソ−１−ピペラジニル）−２−二トロベンズアルデ
ヒド２８１ｇを得る。

黄色結晶 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δｐｐｍ３、３３　（
２Ｈ，ｔ）、３．６８　（２Ｈ，ｔ）、４、Ｃ＞２　（
２Ｈ，ｓ）、７．００　（１Ｈ，ｄ）、７、１０　＜Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、８．０８　（１Ｈ，ｄ）８、３０　（ＩＨ
，ｂｒｓ＞、 １０、３４　（１Ｈ，ｓ＞ 参考例６ ５−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−２−二トロベ
ンズアルデヒド２８０ｇ、マロン酸２３８、６（Ｊ、ピ
リジン１５５５ｍＧ及びピペリジン３１戒を１００℃に
て約５時間加熱撹拌する。

反応終了後、反応液を冷却、水３Ｑを加えて析出晶を枦
取、ｎ−ヘキサンにて洗浄後、乾燥して２−ニトロ−５
−（３−オキソ−１−ピペラジニル）桂皮酸１７９ｇを
得る。

黄色結晶 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δｐｐｍ３、３４　（
２Ｈ，ｔ＞、３．６６　（２Ｈ，ｔ＞、４、０２　（２
Ｈ，ｓ＞、６．４９　（１Ｈ，ｄ＞、６．９６−７．０
０　（２Ｈ，ｍ）、 ７．９９−８．０６　（２）−１，ｍ＞、８．２４　（
ＩＨ，ｂｒｓ） 実施例１ ４−（４−アセチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）
−β−ｎ−ブトキシアクリロアニリド６ｑを６０〜７０
℃にて、五酸化リン３０Ｃ１及びリンＭ３０ｍｆ２より
製造したポリリン酸中に徐々に添加する。添加終了後、
同温度にて１時間撹拌する。

反応混合物を多量の水に注ぎ込み、水酸化ナトリウムで
中和後、析出晶を枦取、メタノール−クロロホルムにて
再結晶して、６−（４−アセチル−２−オキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボスチリル２．２ｇを得る。

無色燐片状晶、融点２７０−２７２℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第１
表に示す化合物を得る。

実施例９ ６−（４−アセチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）
カルボスチリル０．２ａ、濃塩酸２ｍ１２及び水２１１
Ｉ１２の混合物を撹拌下に１時間加熱還流する。

溶媒を留去後、残渣にエタノール−水を加えて結晶化後
、水−エタノールより再結晶して６−（２−オキソ−１
−ピペラジニル）カルボスチリル・＠酸塩０．１ｑを得
る。

淡黄色粒状晶、融点３００℃以上 適当な出発原料を用い、実施例９と同様にして６−（２
−オキソ−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・塩酸塩を得る。

気色針状晶（水−エタノールより再結晶）独点２８３−
２８６℃（分解） 馳施例１０ ６−（２−オキソ−１−ピペラジニル）カルボスチリル
・塩酸塩１．１ｇを水３０ｍ１２に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素４００ｍａを加え、７０〜８０℃にて常圧下
水素化還元する。触媒を枦去、炉液を減圧留去する。得
られた残渣にエタノールを加えて結晶化後、水−エタノ
ールより再結晶して６−（２−オキソ−１−ピペラジニ
ル）−３゜４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩１．４
ｇを得る。

無色針状晶、融点２８３−２８６℃（分解）適当な出発
原料を用い、実施例１０と同様にして下記第２表に示す
化合物及び後記実施例１８〜１９の化合物を得る。

ＮＭＲ中 （ＤＭＳＯ−ｄ６　　＞δｐｐｍ： ２．４０　（２１−１，ｔ＞、２．７５　（２Ｈ，ｔ）
、３．３０　（２Ｈ，ｔ＞、３．５５　（２Ｈ，ｔ）、
３．７７　（３Ｈ，ｓ＞、３．８２　（３Ｈ，ｓ＞、３
．９８　（２Ｈ，ｓ）、 ６．７０−７．３０　（６Ｈ，ｍ）、 ９．９０　（１ｔ−１，ｂｒｓ） ＮＭＲ■ （Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　　）δｐｐｍ：２．５２　
（２１−１，ｔ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ）、３．０８
−３．２０　（２Ｈ，ｍ）、 ３．８３０　（３Ｈ，ｓ＞、 ３．８２７　（３Ｈ，ｓ）、 ３．３０−４．１５　　（６Ｈ，ｍ＞、６．９４−７．
１５　（４Ｈ，ｍ）、 ７．９０−８．０２　（２Ｈ，ｍ）、 １０．４４　　（ＩＨ，ｓ＞ 実施例１６ ６−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３゜４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩５００ｍａ、炭酸カリウム
６４０ｍ０．ベンジルクロリド３４０ｍｇ及びジメチル
ホルムアミド８１＋１ｉ２の混合物を７０〜８０℃に２
時間加熱撹拌する。反応混合物を多量の半部和食塩水中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。３回水洗後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣
にジエチルエーテルをカロえ、結晶化させ、結晶をｔＰ
取する。クロロホルム−メタノールに溶解し、塩酸／エ
タノールにて塩酸塩とし、溶媒を留去する。得られた残
渣にエタノールを加え、結晶化後、エタノール−水より
再結晶して、６−（２−オキソ−４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸
塩２８０ｍａを得る。

無色針状晶、融点２５９−２６２℃（分解）適当な出発
原料を用い、実施例１６と同様にして前記実施例６〜８
の化合物を得る。

実施例１７ ６−（２−オキソ−１−ピペラジニル）−３゜４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩５００ｍｇ及びトリエチル
アミン６４−のジメチルホルムアミド１０ｍ１溶液に、
水冷撹拌下ベンゾイルクロリド０、２５１＋１ｆ２のジ
メチルホルムアミド２ｍ１２溶液を徐々に滴下する。更
に室温にて１時間撹拌後、反応混合物を多量の半部和食
塩水中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。水洗後、
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
；クロロホルム：メタノール−１００：１）にて精製後
、エタノールより再結晶して６−（２−オキソ−４−ベ
ンゾイル−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・塩酸塩２５０ｍａを得る。

無色粒状晶、融点１９７−１９８．５℃適当な出発原料
を用い、実施例１７と同様にして前記実施例１．３〜５
．１４及び１５の化合物を得る。

実施例１８ ６−アミノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル７５Ｑに
、Ｎ−ホルミルメチル−３，４−ジメトキシベンズアミ
ド１５５ｇのジクロロメタン：メタノール＝８：１の混
合溶液７５０ｍ１２を加える。

この溶液に室温下、水素化硼素ナトリウム２６．３ｇを
徐々に加え、同温度にて約１５分間撹拌する。この溶液
中に５　（ｗ／ｗ）％硫酸水溶液１．５Ｑを加え、ジク
ロロメタンにて不純物を抽出する。水層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液にて中和後、ジクロロメタン−メタノ
ールにて抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られた残渣をエタノールにて結晶化させて６
−（２−（（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミン）
エチルアミノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル４５
．６ｇを得る。

白色粉末状、融点１８６．５−１８７．５℃上記で得ら
れた化合物を濃塩酸／クロロホルム−メタノールで処理
して、６−　（２−（（３，４−ジメトキシベンゾイル
）アミノコエチルアミン）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩を得る。

白色結晶（メタノール−水にて再結晶）融点２２１℃（
分解） 実施例１９ 無水酢酸８０−に、水冷上蟻酸４０ｍ１２を滴下する。

滴下終了後、４０℃にて１５分間撹拌する。

再度氷冷し、この溶液に６−　（２−（（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）アミン）エチルアミノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルｓ、００ｑを少量ずつ投入する
。同温度にて約１時間撹拌後、溶媒を濃縮乾固する。得
られた残渣にアセトン１６０１１１１２を加え、再び約
半！濃縮する。析出晶を計数し、エタノール−水にて再
結晶して６−（（２−（（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）アミノ）エチル）−Ｎ−ホルミルアミノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル７ 白色結晶（エタノール−水より再結晶）融点２２５〜２
２５．８℃ 実施例２０ ２−ニトロ−５−（３−オキソ−１−ピペラジニル）桂
皮１１１８７ｑにジメチルホルムアミド２　０　５　０
ｍＱ及び１０％パラジウム炭素８．７９を加え、３０℃
、常圧にて接触還元を行なう。接触還元終了後、更にジ
メチルホルムアミド１４３０戒を加え、窒素気流下６０
℃にて１−間撹拌する。

触媒を濾去後、ジメチルホルムアミド約２／３を濃縮し
、冷却して析出する結晶を枦取する。エタノール−水よ
り再結晶して６−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−
３．４−ジヒドロカルボスチリル５３．６ｇを得る。

白色結晶、融点２７０℃（分解） 適当な出発原料を用い、実施例２０と同様にして前記実
施例１〜１２、１４、１５、１８及び１９の化合物を得
る。

実施例２１ ６−（４−　（３．４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル２ｑ
をジクロロメタン１００鵬に溶解し、水冷撹拌下、ｍ−
クロロ過安息香酸１，３ｇのジクロロメタン５０ｍ（２
溶液を３０分要して滴下する。

滴下終了後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製して、６−（４−
　（３．４−ジメトキシベンゾイル）−・１−オキソ−
１−ピペラジニル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル
１．５ｇを得る。

ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δｐｐｍ２、５２　（
２Ｈ，ｔ）、２．９５　（２Ｈ，ｔ＞、３、０８−３．
２０　（２Ｈ．ｍ＞、 ３、８３０　（３Ｈ，ｓ）、 ３、８２７　（３Ｈ，ｓ）、 ３、３０−４．１５　（６Ｈ．ｍ＞、 ７、９０−８．０２　（２Ｈ，ｍ）、 １０、４４　（ＩＨ，Ｓ＞ 血液潅流摘出乳頭前標本 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０ｍ！ＩＩ／ｋ（ＩＩの割合で静脈
内投与し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０
００Ｕ／ｋａの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓
を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、
前中隔動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導か
れた血液で１００ｍｍＨｇの定圧で潅流される。供血穴
は体重１８〜２７ｋｇで予めベンドパルビタール・ナト
リウム塩３０ｍＭｋｇを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋａを静脈内投与してあ
く。双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧（０．５〜
３Ｖ）　、５ｍｓｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激頻
度の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１
．５ｇで乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介して測定
する。前中隔動脈の血流量は電磁流湿計を用いて測定す
る。発生張力及び血流量はインク書き記録計により記録
した。この方法の詳細は、遠藤と橋本により既に報告さ
れている （Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２　１　８．　１　４　
５９　−　１　４　６３。

１９７０）。

供試化合物は、１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内
投与した。供試化合物の変力作用は、薬物投与前の発生
張力に対する％変化として表わした。冠血流量に対する
作用は、投与前からの絶対値の変化（ｍｌ７分）として
表わした。結果を下記第３表に示す。尚、咳表における
数値は、比較化合物としてアムリノンを用い、アムリノ
ンに対する供試化合物の比で表わしたものである。

供試化合物 １．６−　（４−（３，４−メチレンジオキシベンゾイ
ル）−２−オキソ−１−ごペラジニル〕カルボスチリル ２．６−　（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキ
ソ−１−ピペラジニル〕カルボスチリル３．６−（３−
オキソ−１−ピペラジニル）−３゜４−ジヒドロカルボ
スチリル 製剤例１ ６−（４−（３，４−ジメトキシ　　　５１＋１０ベン
ゾイル）−２−オキソ−１− ピベラジニル〕カルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　　１３２ｍＧマグネ
シウムステアレート　　　　　１８１ＴＩＱｌ　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　４５１１１（１計
　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常法によ
り１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ６−　（４−（３，４−ジメトキシ　　５００ｍ０ベン
ジル）−２−オキソ−１− ピペラジニル〕カルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０，３ｇ（分子量：
４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ＣＩポリオキ
シエチレンソルビタン　　０．４Ｑモノオレエート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．ＩＣＩメチル−
パラベン　　　　　　　　０．１８ＣＩプロピル−パラ
ベン　　　　　　　０．０２（７上記パラベン類、メタ
重亜硫酸、ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しなが
ら８０℃で上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４
０℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエチレングリコー
ル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して１−ずつアンプルに分
注し、注射剤を調製する。

（以　上） 手続補正書（師） １　事件の表示 昭和６２年特許願第５８１８７号 ２　発明の名称 カルボスチリル誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル自　　発 ６　補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７　補正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 １　明細書第５３頁第１〜６行ｒＮＭＲ・・・・・・・
・・Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）　Ｊとあるを下記の通り訂正する
。

ｒＮＭＲ（ＣＤＣ２３）：δｐｐｍ ３、　５０−３．　７５　（４Ｈ，ｍ）、３．４６　（
６Ｈ，ｓ）、 ４．０８　（２Ｈ，Ｓ’）、 ６．０８　（ＩＨ，ｓ）、 ６、　２６　（ＬＨ，ｂｒ）、 ６．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｉ−３，９Ｈｚ）、７．１８
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８、　０５　（１４（、
ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ）　Ｊ２　明細書第５３頁下から第
２行「黄色結晶」とあるを下記の通り訂正する。

［黄色粉末状 融点２０２−２０４℃（分解） （ジメチルホルムアミドより再結晶）」３　明細書第５
４頁下から第４行「黄色結晶」とあるを下記の通り訂正
する。

「黄色粉末状 融点２７７−２７９℃（分解） （ジメチルホルムアミドより再結晶）」（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは基−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１：水素原子又は
   低級アルカノイル基、Ｒ＾２：フェニル環上に低級アル
   コキシ基を１〜２個有していてもよいベンゾイルアミノ
   低級アルキル基）又は基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｒ＾３：水素原子、低級アルカノイル基、フェニ
   ル環上に置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子
   及び低級アルキレンジオキシ基から選ばれた基を１〜３
   個有していてもよいベンゾイル基又はフェニル環上に置
   換基として低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
   れた基を１〜３個有していてもよいフェニル低級アルキ
   ル基、Ｒ＾４：オキソ基）を示す。カルボスチリル骨格
   の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を
   示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。