JPS60111963A - 体液成分分析方法およびその装置 - Google Patents
体液成分分析方法およびその装置Info
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- JPS60111963A JPS60111963A JP58219753A JP21975383A JPS60111963A JP S60111963 A JPS60111963 A JP S60111963A JP 58219753 A JP58219753 A JP 58219753A JP 21975383 A JP21975383 A JP 21975383A JP S60111963 A JPS60111963 A JP S60111963A
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Classifications
-
- G—PHYSICS
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
この発明は、蛋白質などの体液成分の分析方法と、この
方法に使nJする分析装置とに関するものである。
方法に使nJする分析装置とに関するものである。
従来例の構成とその問題点
主に血液中に含まれる体液成分は極めて微量なものが多
いが、水分のBp4節、物質の輸送、免疫など生命維持
に重要な役割を果たしている。
いが、水分のBp4節、物質の輸送、免疫など生命維持
に重要な役割を果たしている。
現在まで、これら体液微量成分の測定には、沈降反応、
凝集反応(本質的には沈降反応と同じであるが主に受身
凝集反応を指す)などの免疫学的手法が用いられてきた
。
凝集反応(本質的には沈降反応と同じであるが主に受身
凝集反応を指す)などの免疫学的手法が用いられてきた
。
沈降反応の代表的なものに免疫電気泳動法、−光放射状
免疫拡散法(SR1D法)などがあり、近年になってラ
ジオイムノアッセイ法)、レーザネフェロメトリ法(L
N法)、エンザイムイムノアソセイ法(EIA法)等が
開発されている。そし°ζ、RIA法、EIA法がナノ
グラム単位、5RID法! LN法がミリグラム11位
の測定法としてルーチン化されている。
免疫拡散法(SR1D法)などがあり、近年になってラ
ジオイムノアッセイ法)、レーザネフェロメトリ法(L
N法)、エンザイムイムノアソセイ法(EIA法)等が
開発されている。そし°ζ、RIA法、EIA法がナノ
グラム単位、5RID法! LN法がミリグラム11位
の測定法としてルーチン化されている。
免疫電気泳動法、5RID法は長時間(1日から数日)
かげてゲル内での拡散沈降を見るもので、他の微粒子の
影響や変性等の誤差要因の混入機会が多く精度、再現性
に難があった。
かげてゲル内での拡散沈降を見るもので、他の微粒子の
影響や変性等の誤差要因の混入機会が多く精度、再現性
に難があった。
RI A法、EIA法は感度が高く精度も高いが、放射
線、酵素を使用するため、試薬の調製に時間と労力を要
し、また保管、保存上にも規制があり、細かい配慮を要
求されるので、ノンアイソトビツク的な、より簡便な方
法がめられている。
線、酵素を使用するため、試薬の調製に時間と労力を要
し、また保管、保存上にも規制があり、細かい配慮を要
求されるので、ノンアイソトビツク的な、より簡便な方
法がめられている。
凝集反応の代表的なものとして、1956年にSing
erとPlotzらによって開発されたラテックス凝集
反応がある。この測定法は、反応そのものの感度は非常
に高いのに反し、目視法であるため半定量法であるとい
う弱点があり、沈降反応法の種々の欠点が解決されてい
ない実情にもかかわらず沈降反応法に比較して凝集反応
法の発展は遅れていた。
erとPlotzらによって開発されたラテックス凝集
反応がある。この測定法は、反応そのものの感度は非常
に高いのに反し、目視法であるため半定量法であるとい
う弱点があり、沈降反応法の種々の欠点が解決されてい
ない実情にもかかわらず沈降反応法に比較して凝集反応
法の発展は遅れていた。
1970年以降、ラテックス凝集を光学的に定量する方
法が開発されるようになった。Dezelcら、F 、
Hoffman、Lakoche&Co 八ktien
gesellschaft ら(英国特許138439
9 )、日本における沢井らによるものは著名である(
Latex Agglutination Syste
m)。
法が開発されるようになった。Dezelcら、F 、
Hoffman、Lakoche&Co 八ktien
gesellschaft ら(英国特許138439
9 )、日本における沢井らによるものは著名である(
Latex Agglutination Syste
m)。
近年のLAシステム、Lj)IAシステムと呼ばれる機
器がそれらの流れをくむものであり、測定レンジが広く
、迅速でtit度もよく、新しい体液成分測定器として
注目されている。それらはラテックス凝集法(LA法)
とも呼ばれる。
器がそれらの流れをくむものであり、測定レンジが広く
、迅速でtit度もよく、新しい体液成分測定器として
注目されている。それらはラテックス凝集法(LA法)
とも呼ばれる。
しかしながら、懸濁試料液全体に近赤外線あるいは可視
光を照射して、グロスで比濁によって定量するため、L
N法と同様、乳び血清、ビリルビン血清、溶血血i’i
(ヘモグロビン)等の試料の色相や状態差が比濁値に
影響するなどの誤差要因が避けられない。LA法は、L
N法に比べ希釈率も高く、短時間の能率的な測定法なの
で、これらによる誤差はかなり緩和されているが、高濃
度(ヘモグロビン0.25 g /di、ビリルビン2
51■/rU以上)の場合は前記と同様に測定誤差を生
ずる。
光を照射して、グロスで比濁によって定量するため、L
N法と同様、乳び血清、ビリルビン血清、溶血血i’i
(ヘモグロビン)等の試料の色相や状態差が比濁値に
影響するなどの誤差要因が避けられない。LA法は、L
N法に比べ希釈率も高く、短時間の能率的な測定法なの
で、これらによる誤差はかなり緩和されているが、高濃
度(ヘモグロビン0.25 g /di、ビリルビン2
51■/rU以上)の場合は前記と同様に測定誤差を生
ずる。
また、LA法、Ll)IA法の非直線性は誤差発見を困
難にし、測定範囲に制限を与える。また、測定前の自然
凝集差による校正誤差(a度変換誤差)や凝集モード差
による較正誤差も精度向上の面から無視できない誤差要
因である。それは保存中に自然凝集が起こり得るからで
ある。
難にし、測定範囲に制限を与える。また、測定前の自然
凝集差による校正誤差(a度変換誤差)や凝集モード差
による較正誤差も精度向上の面から無視できない誤差要
因である。それは保存中に自然凝集が起こり得るからで
ある。
発明の目的
この発明の目的は、非凝集粒子、2個凝集粒子、3.4
.5個凝集粒子を個々に直接計数し、凝集の実態を把握
することによって、上記の欠点をカバーし、迅速、簡単
に、より高精度な体液成分δ、り定を可能にする体液成
分分析方法およびその装置を提供することである。
.5個凝集粒子を個々に直接計数し、凝集の実態を把握
することによって、上記の欠点をカバーし、迅速、簡単
に、より高精度な体液成分δ、り定を可能にする体液成
分分析方法およびその装置を提供することである。
発明の構成
第1の発明の体液成分分析方法は、体液中に含まれる抗
原もしくは抗体と特異的に反応する抗体もしくは抗原を
付着した不溶性担体を含む試薬と試料を混合して抗原抗
体反応を起こさせる工程と、前記抗原抗体反応ずみの試
料液を流しながらこの試料液に含まれている粒子につい
ての凝集程度別の粒子数をめる工程と、式 %式%(1) (ただし、nは凝集数、Pnは凝集数nの粒子の数、M
は凝集数1の粒子(モノマー)の数、kば2以上の任意
の自然数)から凝集率Xをめる工程とを含むものである
。
原もしくは抗体と特異的に反応する抗体もしくは抗原を
付着した不溶性担体を含む試薬と試料を混合して抗原抗
体反応を起こさせる工程と、前記抗原抗体反応ずみの試
料液を流しながらこの試料液に含まれている粒子につい
ての凝集程度別の粒子数をめる工程と、式 %式%(1) (ただし、nは凝集数、Pnは凝集数nの粒子の数、M
は凝集数1の粒子(モノマー)の数、kば2以上の任意
の自然数)から凝集率Xをめる工程とを含むものである
。
粒子を大きさく凝集数)によってふるい分け、大きさ別
ごとの粒子数をめ、上式(11によって凝集率Xをめる
から、すなわち、粒子1つずつについてデータを得るこ
とを基本においているから、個別データ、総合データと
もに極めて高昆度なものとなる。比濁法の場合の色相差
、吸光、散乱。
ごとの粒子数をめ、上式(11によって凝集率Xをめる
から、すなわち、粒子1つずつについてデータを得るこ
とを基本においているから、個別データ、総合データと
もに極めて高昆度なものとなる。比濁法の場合の色相差
、吸光、散乱。
干渉等による誤差の問題は生じないし、また、測定前の
自然凝集による誤差の問題も生じず、自然凝集が進行中
のものも測定対象とできる。
自然凝集による誤差の問題も生じず、自然凝集が進行中
のものも測定対象とできる。
第2の発明の体液成分分析方法は、第1の発明(ただし
、nば凝集数、P nは凝集数nの粒子の数、Tは粒子
総数、kは2以上の任意の自然数)から凝集率Yをめる
ものである。
、nば凝集数、P nは凝集数nの粒子の数、Tは粒子
総数、kは2以上の任意の自然数)から凝集率Yをめる
ものである。
この場合、第1の発明に比べて精度が劣る反面、再現性
が高い。その他は第1の発明と同様である。
が高い。その他は第1の発明と同様である。
なお、式(11,f2)の計算は、計算機を用いて自動
的に、または手動で行うほか、筆算で行ってもよい。
的に、または手動で行うほか、筆算で行ってもよい。
第3の発明の体液成分分析装置は、抗体抗原反応ずみの
試料液を送出す試料液送出手段と、この送出された試料
液を受入れて試料液中の粒子を列状に通過させる検出管
と、この検出管に投光し粒子による散乱光を受光して粒
子通過およびその通過粒子の大きさを検出する粒子検出
手段と、この粒子検出手段による検出信号をその大きさ
く凝集数)別に弁別する弁別手段と、弁別した粒子大き
さの信号の数を計数する計数手段と、粒子大きさ別の信
号数から凝集率を算出する演算手段と、その算出結果を
表示する表示手段とを備えたものである。
試料液を送出す試料液送出手段と、この送出された試料
液を受入れて試料液中の粒子を列状に通過させる検出管
と、この検出管に投光し粒子による散乱光を受光して粒
子通過およびその通過粒子の大きさを検出する粒子検出
手段と、この粒子検出手段による検出信号をその大きさ
く凝集数)別に弁別する弁別手段と、弁別した粒子大き
さの信号の数を計数する計数手段と、粒子大きさ別の信
号数から凝集率を算出する演算手段と、その算出結果を
表示する表示手段とを備えたものである。
上記凝集率の算出は、前記式(1)または式(2)によ
るのが好ましいが他の式によってもよい。この場合、全
系が自動化されているので、測定精度が高いこともさる
ことながら、とりわけ極めて迅速な処理が行えるという
利点がある。
るのが好ましいが他の式によってもよい。この場合、全
系が自動化されているので、測定精度が高いこともさる
ことながら、とりわけ極めて迅速な処理が行えるという
利点がある。
第4の発明の体液成分分析装置は、第3の発明において
、粒子検出手段による検出信号を対数的に増幅する増幅
手段を付加し、この増幅手段による増幅信号を弁別手段
によりその信号の大きさく凝集数)別に弁別させるよう
に構成したものである。
、粒子検出手段による検出信号を対数的に増幅する増幅
手段を付加し、この増幅手段による増幅信号を弁別手段
によりその信号の大きさく凝集数)別に弁別させるよう
に構成したものである。
すなわち、通常のリニアな増幅手段を用いた場合には、
2個凝集、3個凝集−一一−−−−−−−と進むにつれ
て振幅中心と振幅のばらつきが対数的に広がるため(第
3図参照)、凝集数(信号大きさ)別の比較が困難とな
る。この対策としてこの第3の発明の対数的増幅手段を
採用すると、その広がりが抑えられ、振幅中心と振幅と
について凝集数別で均一化が図られるため(第4図参照
)その比較が容易、正確に行われ、これによって、測定
精度を一層高いものにできる。
2個凝集、3個凝集−一一−−−−−−−と進むにつれ
て振幅中心と振幅のばらつきが対数的に広がるため(第
3図参照)、凝集数(信号大きさ)別の比較が困難とな
る。この対策としてこの第3の発明の対数的増幅手段を
採用すると、その広がりが抑えられ、振幅中心と振幅と
について凝集数別で均一化が図られるため(第4図参照
)その比較が容易、正確に行われ、これによって、測定
精度を一層高いものにできる。
第5の発明の体液成分分析装置は、第3の発明において
粒子検出手段の改良に係るものであって、試料液中の粒
子を列状に通過させる検出管に対しその中を流れる試料
液の流れ方向に対する垂直方向に対して傾斜する方向か
らレーザビームを照射するレーザ発生器と、試料液内の
粒子による散乱光を前記垂直方向において受光する受光
レンズと、この受光レンズの背後の光電変換手段と、前
記受光レンズのうち前記レーザ発生器存在側とは反対側
の半分を非透光とする遮光手段とを付加したものである
。
粒子検出手段の改良に係るものであって、試料液中の粒
子を列状に通過させる検出管に対しその中を流れる試料
液の流れ方向に対する垂直方向に対して傾斜する方向か
らレーザビームを照射するレーザ発生器と、試料液内の
粒子による散乱光を前記垂直方向において受光する受光
レンズと、この受光レンズの背後の光電変換手段と、前
記受光レンズのうち前記レーザ発生器存在側とは反対側
の半分を非透光とする遮光手段とを付加したものである
。
すなわち、発光光軸と受光光軸との間に角度をもたせた
から、反射光の一部がレーザ発生器に戻りノイズを透光
するといったことが防止される。
から、反射光の一部がレーザ発生器に戻りノイズを透光
するといったことが防止される。
また、レーザビームの直進光のノイズ成分は散乱光検出
信号に比べてはるかに強大であるが、この直進光の当た
る部分において受光レンズに遮光手段を設けであるから
、直進光のノイズ成分による誤差は避けられ、これらに
よってさらに測定精度を高めることができる。
信号に比べてはるかに強大であるが、この直進光の当た
る部分において受光レンズに遮光手段を設けであるから
、直進光のノイズ成分による誤差は避けられ、これらに
よってさらに測定精度を高めることができる。
半導体レーザはHe −Neレーザに比べてコンパクト
、安価である反面、ノイズが多いのであるが、第5の発
明によれば、ノイズの悪影響を大幅に緩和できるため、
コンパクト、安価な半導体レーザの採用を可能とする。
、安価である反面、ノイズが多いのであるが、第5の発
明によれば、ノイズの悪影響を大幅に緩和できるため、
コンパクト、安価な半導体レーザの採用を可能とする。
第6の発明の体液成分分析装置は、第3の発明において
、凝集数1の粒子(モノマー)の単位時間当たりの計数
値が減少したときに試料液の送出し量を増加するように
前記試料液送出手段を制御する制御手段を付加したもの
である。
、凝集数1の粒子(モノマー)の単位時間当たりの計数
値が減少したときに試料液の送出し量を増加するように
前記試料液送出手段を制御する制御手段を付加したもの
である。
すなわち、七ツマ−の計数値が減少したということは、
凝集反応速度が速いということであり、凝集成長曲線〔
第6図(A)、(B)参照〕の直線性が落ち、測定精度
が下がることを意味するが、試料液の送出し量を増すこ
とによってその直線性を高いものとし誤差要因を取除く
のである。これによっても高精度な測定が可能となる。
凝集反応速度が速いということであり、凝集成長曲線〔
第6図(A)、(B)参照〕の直線性が落ち、測定精度
が下がることを意味するが、試料液の送出し量を増すこ
とによってその直線性を高いものとし誤差要因を取除く
のである。これによっても高精度な測定が可能となる。
実施例の説明
体液成分分析装置の一実施例を第1図ないし第6図に基
いて説明する。この分析装置は第1図に示すように、試
料液移送と粒子検出機能をもつ粒子検出ブロックAと、
ノイズ除去と関数増幅機能をもつ信号処理ブロックBと
、パルス振幅弁別とパルス計数表示機能をもつデータ処
理ブロックCとからなる。
いて説明する。この分析装置は第1図に示すように、試
料液移送と粒子検出機能をもつ粒子検出ブロックAと、
ノイズ除去と関数増幅機能をもつ信号処理ブロックBと
、パルス振幅弁別とパルス計数表示機能をもつデータ処
理ブロックCとからなる。
粒子検出ブロックAは、
(11気泡抜き用電磁弁2を有する検出管1と、検出管
1に計数試料液を圧入するように管接合され、攪拌用モ
ータ3と恒温装置4とを備えた反応タンク5と、抗体あ
るいは抗原を付着処理したポリスチレンラテックス粒子
の浮遊液をタンク5内に注入するよう管接合されたシリ
ンダ6と、検出管1内で計数試料液をシース状(鞘状)
に包んで流すためのシース液を圧入するよう管接合され
たシース液タンク7と、シリンダ6のピストンを駆動す
るDCモータ18と、試料液、シース液を直接あるいは
一段聞圧器8を通して圧送するためのポンプ17と、こ
のモータ18.ポンプ17などをコントロールする制御
回路19よりなる駆動制御装置9からなる試料液送出手
段D(タンク5.シリンダ6およびシース液タンク7の
各液を補充する弁とパイプは図示を省略)、および、 (2)前記検出管1の中心を一列に流れる粒子に、流れ
方向10μm、直角方向300μrnの楕円集束光を照
射するための発光用半導体レーザ(レーザ発生器)11
と、シリンドリカルなレンズ系12と、透過光を遮断す
るビームストッパ(遮光手段)13は粒子散乱光を導く
レンズ系14と、迷光遮光板15と、粒子散乱光を受光
し電気信号に変換するフォトダイオード(光電変換手段
)1Gとからなる光学式粒子検出手段Eから構成されて
いる。
1に計数試料液を圧入するように管接合され、攪拌用モ
ータ3と恒温装置4とを備えた反応タンク5と、抗体あ
るいは抗原を付着処理したポリスチレンラテックス粒子
の浮遊液をタンク5内に注入するよう管接合されたシリ
ンダ6と、検出管1内で計数試料液をシース状(鞘状)
に包んで流すためのシース液を圧入するよう管接合され
たシース液タンク7と、シリンダ6のピストンを駆動す
るDCモータ18と、試料液、シース液を直接あるいは
一段聞圧器8を通して圧送するためのポンプ17と、こ
のモータ18.ポンプ17などをコントロールする制御
回路19よりなる駆動制御装置9からなる試料液送出手
段D(タンク5.シリンダ6およびシース液タンク7の
各液を補充する弁とパイプは図示を省略)、および、 (2)前記検出管1の中心を一列に流れる粒子に、流れ
方向10μm、直角方向300μrnの楕円集束光を照
射するための発光用半導体レーザ(レーザ発生器)11
と、シリンドリカルなレンズ系12と、透過光を遮断す
るビームストッパ(遮光手段)13は粒子散乱光を導く
レンズ系14と、迷光遮光板15と、粒子散乱光を受光
し電気信号に変換するフォトダイオード(光電変換手段
)1Gとからなる光学式粒子検出手段Eから構成されて
いる。
信号処理ブロックBは、微小信号増幅回路(アンプ)2
1と、パルス信号をクランプ、クリップするレーザノイ
ズ除去回路(リミッタ)22と、切換スイッチSwによ
って切換えられるリニア増幅器23aと対数(ログ)増
幅器(対数的増幅手段)23bからなる関数増幅回路2
3と、フィルタ、バッファよりなる出力回路24から構
成されている。
1と、パルス信号をクランプ、クリップするレーザノイ
ズ除去回路(リミッタ)22と、切換スイッチSwによ
って切換えられるリニア増幅器23aと対数(ログ)増
幅器(対数的増幅手段)23bからなる関数増幅回路2
3と、フィルタ、バッファよりなる出力回路24から構
成されている。
データ処理ブロックCは、パルス振幅弁別回路(すなわ
ち、粒子大きさく凝集数)の弁別手段)25と、弁別し
た粒子大きさ別の信号の数を計数する手段F、粒子大き
さ別の信号数から凝集率を算出する演算手段G、この算
出された凝集率から試料液濃度を算出する演算手段H1
および、前記粒子検出ブロックAの駆動制御回路19を
凝集数1の粒子(モノマー)の単位時間当たりの計数値
の減少、増加に試料液送出し量を増加、減少するように
制御する制御手段1などを内蔵したマイクロコンピュー
タ26と、粒子大きさ別の信号の数。
ち、粒子大きさく凝集数)の弁別手段)25と、弁別し
た粒子大きさ別の信号の数を計数する手段F、粒子大き
さ別の信号数から凝集率を算出する演算手段G、この算
出された凝集率から試料液濃度を算出する演算手段H1
および、前記粒子検出ブロックAの駆動制御回路19を
凝集数1の粒子(モノマー)の単位時間当たりの計数値
の減少、増加に試料液送出し量を増加、減少するように
制御する制御手段1などを内蔵したマイクロコンピュー
タ26と、粒子大きさ別の信号の数。
凝集率、試料液濃度などのデータをアナログ的またはデ
ィジタル的に表示するための表示回路27、および、前
記のデータの印字するための印字回路L8とからなる広
義の表示手段Jとから構成されている。
ィジタル的に表示するための表示回路27、および、前
記のデータの印字するための印字回路L8とからなる広
義の表示手段Jとから構成されている。
被検査血清を緩衝液(T、T、B: +−リストリンシ
ンバッファ)で希釈して(Ig−Gの場合4万倍)、抗
体を付着処理したポリスチレンラテックス(0,2〜5
μm直径)を懸濁したラテックス粒子液(L−P液0.
01%)と混合し、恒温装置4付きの反応タンク5に入
れ、モータ3でスクリューを回して沈降を防ぎ、凝集を
助長するために攪拌を行う。
ンバッファ)で希釈して(Ig−Gの場合4万倍)、抗
体を付着処理したポリスチレンラテックス(0,2〜5
μm直径)を懸濁したラテックス粒子液(L−P液0.
01%)と混合し、恒温装置4付きの反応タンク5に入
れ、モータ3でスクリューを回して沈降を防ぎ、凝集を
助長するために攪拌を行う。
混合と同時にポンプ17により0.3kg/CIA程度
の陽圧をかけ、調圧器8を通じシースタンク7にも陽圧
をかけ、シース液(0,8%生理食塩水)と凝集サンプ
ル液(反応タンク5内液)を検出管lに圧送する。
の陽圧をかけ、調圧器8を通じシースタンク7にも陽圧
をかけ、シース液(0,8%生理食塩水)と凝集サンプ
ル液(反応タンク5内液)を検出管lに圧送する。
検出管1は、反応タンク5からの凝集サンプル液を中心
にシース液が周囲を鞘状に包み5m/sec程度の速さ
で流れるようにセットされている。上部に気泡抜き用電
磁弁2を設け、シース方向を重力方向にしている。これ
はシース形成口の気泡41着を避け、シース流の形成に
気泡が影響しないようにするためである。また、シース
液が乱れ(形成用ない)、粒子が検出管l内に残ったと
しても、ラテックス粒子は比重がシース液より僅かに重
いため、逆向き時のように検体が代わっても底に粒子が
残留することなく速やかに排出され、したがって、コン
タミ (汚染)が生じない。
にシース液が周囲を鞘状に包み5m/sec程度の速さ
で流れるようにセットされている。上部に気泡抜き用電
磁弁2を設け、シース方向を重力方向にしている。これ
はシース形成口の気泡41着を避け、シース流の形成に
気泡が影響しないようにするためである。また、シース
液が乱れ(形成用ない)、粒子が検出管l内に残ったと
しても、ラテックス粒子は比重がシース液より僅かに重
いため、逆向き時のように検体が代わっても底に粒子が
残留することなく速やかに排出され、したがって、コン
タミ (汚染)が生じない。
検出管1内のシース流形成によって粒子はほぼ一列に連
なった状態で、半導体レーザ11の光がシリンドリカル
レンズ系12によって集束された焦点(粒子流れ方向に
短径10μm、長径は直角方向に300μmの楕円状)
の中を高速に通過する。受光側は顕微鏡の暗視野法の原
理で、粒子のない時はビームストッパ13で遮光される
ため受光出力がなく、粒子が通過すると散乱された光が
迷光遮光板15を経てフォトダイオード16に受光され
る。
なった状態で、半導体レーザ11の光がシリンドリカル
レンズ系12によって集束された焦点(粒子流れ方向に
短径10μm、長径は直角方向に300μmの楕円状)
の中を高速に通過する。受光側は顕微鏡の暗視野法の原
理で、粒子のない時はビームストッパ13で遮光される
ため受光出力がなく、粒子が通過すると散乱された光が
迷光遮光板15を経てフォトダイオード16に受光され
る。
発光源の半導体レーザ11は従来のHe −Neレーザ
と比べ、形状1価格とも機器組込用に最適であるが、レ
ーザノイズが多い欠点があるので実用には工夫を要する
。本装置では、受光光軸を粒子の流れる方向を直角とし
、発光光軸を受光光軸と6度角度をずらすことによって
発光の一部が反射して戻ることを防ぎ、戻り光によって
雑音が誘起され雑音が増すことのないように反射による
戻り光を避けている。
と比べ、形状1価格とも機器組込用に最適であるが、レ
ーザノイズが多い欠点があるので実用には工夫を要する
。本装置では、受光光軸を粒子の流れる方向を直角とし
、発光光軸を受光光軸と6度角度をずらすことによって
発光の一部が反射して戻ることを防ぎ、戻り光によって
雑音が誘起され雑音が増すことのないように反射による
戻り光を避けている。
第2に、直進光のノイズ成分は信号に比べてはるかに強
大であるので、先頭の受光レンズ14a上のレーザ光直
進光の当たる光軸下半分、つまり半導体レーザ11の存
在側とは反対側の半分を、第2図のように遮光するビー
ムストッパ13で、粒子が無い時は受光面に一切光が入
らないようにしている。
大であるので、先頭の受光レンズ14a上のレーザ光直
進光の当たる光軸下半分、つまり半導体レーザ11の存
在側とは反対側の半分を、第2図のように遮光するビー
ムストッパ13で、粒子が無い時は受光面に一切光が入
らないようにしている。
第3に、粒子からの散乱光以外の色々の角度からの迷光
を遮断し粒子による散乱光のみを通ずだめの0.4 i
n直径のビンボールを有する迷光遮光板15を設けてい
る。
を遮断し粒子による散乱光のみを通ずだめの0.4 i
n直径のビンボールを有する迷光遮光板15を設けてい
る。
第4に、なお残留する散乱光のノイズ成分は、周波数の
低い誘導波を除去し、信号のベース電圧を定電圧にクラ
ンプした後、ベース電圧上に重畳したノイズをクリップ
するレーザノイズ1徐去回路(リミッタ)22を使うこ
とでノイズ問題を館i決している。
低い誘導波を除去し、信号のベース電圧を定電圧にクラ
ンプした後、ベース電圧上に重畳したノイズをクリップ
するレーザノイズ1徐去回路(リミッタ)22を使うこ
とでノイズ問題を館i決している。
フォトダイオード16の出力は、信号処理ブl」ツクB
の増幅回路21で60dB増幅され、レーザノイズ除去
回路22でノイズを除去された後、リニア増幅器23a
を通して増幅後の波形を、横軸にパルス振幅、縦軸に粒
子数(パルス頻度)を取って表現したものが第3図であ
る。リニア増幅器23aの代わりに対数(ログ)増幅器
23bを通した後の波形を同じように表現したものが第
4図である。
の増幅回路21で60dB増幅され、レーザノイズ除去
回路22でノイズを除去された後、リニア増幅器23a
を通して増幅後の波形を、横軸にパルス振幅、縦軸に粒
子数(パルス頻度)を取って表現したものが第3図であ
る。リニア増幅器23aの代わりに対数(ログ)増幅器
23bを通した後の波形を同じように表現したものが第
4図である。
2個If簗、3個凝集と進むにつれて振幅中心と振幅の
ばらつきが対数的に広がることが判る。同じ弁別処理を
して2個凝集、3個凝築−−−−−−−−−の凝集モー
ド別の比較が困難となる。本装置では対数増幅器23b
を使用することによってこの問題を解決している。
ばらつきが対数的に広がることが判る。同じ弁別処理を
して2個凝集、3個凝築−−−−−−−−−の凝集モー
ド別の比較が困難となる。本装置では対数増幅器23b
を使用することによってこの問題を解決している。
弁別回路25では隣接凝集モード電圧のピーク値を与え
る2電圧の中間に弁別電圧を設定し、各弁別電圧で弁別
されたパルスを隣接2弁別電圧毎にエクスクル−シブオ
ア回路を通し、各出力を凝丈モード別計数値として計数
し、マイクロコンピュータ26に送る。
る2電圧の中間に弁別電圧を設定し、各弁別電圧で弁別
されたパルスを隣接2弁別電圧毎にエクスクル−シブオ
ア回路を通し、各出力を凝丈モード別計数値として計数
し、マイクロコンピュータ26に送る。
マイクロコンピュータ26は弁別回路25から未凝集(
モノマー)、2個凝集(ダブレッド)。
モノマー)、2個凝集(ダブレッド)。
3個凝集(トリブレット)、4個凝集、5個以上凝集、
ラテックス以外の計数値(サテライト)の6モードのパ
ルス列信号を受け、所定のカウンタ(計数手段F)で所
定のゲート時間(5秒)内の計数を行う。
ラテックス以外の計数値(サテライト)の6モードのパ
ルス列信号を受け、所定のカウンタ(計数手段F)で所
定のゲート時間(5秒)内の計数を行う。
次に、演算手段Gにより凝集率として次の値を演算し、
結果を所定記憶部に送る。
結果を所定記憶部に送る。
X= (21)2 +3P3 +4P4 +5P5)/
X:凝集率、M:モノマー数、■〕2:ダブレソト数、
P3 ニトリプレット数、P4 :4個凝集数、P5:
5個以上凝集数 第5図および第6図の(A)ないしくC)は、記憶部の
データから最終結果としての濃度計算までをフロートヤ
ードと検量線の取り方とで示したものである。
X:凝集率、M:モノマー数、■〕2:ダブレソト数、
P3 ニトリプレット数、P4 :4個凝集数、P5:
5個以上凝集数 第5図および第6図の(A)ないしくC)は、記憶部の
データから最終結果としての濃度計算までをフロートヤ
ードと検量線の取り方とで示したものである。
すなわち、ステップ■で、時刻0での凝集率(自然凝集
率)を測定・算出し、ステップ■で、時刻む1での凝集
率を測定算出し、ステップ■で、時刻t2での凝集率を
測定・算出し、以降同様のことをくり返してステップ■
で、貼刻t nでの凝集率を測定・算出する。以上の結
果として、ステップ■で、凝集成長曲線をめる〔第6図
(A)参照〕。次いでステップ■で、自然凝集を減じて
真の成長曲線をめる〔第6図(B)参照〕。ステップ■
では、測定項目(蛋白質の種類)で最もSZN比の良い
時刻Tでの凝集率を既知の標準の凝集率と比較する。そ
して、ステップ■で、既知の蛋白質濃度と凝集率との相
関関係から、ステップ■でめた凝集率に基いてめるべき
蛋白質濃度に変換する〔第6図(C)参照〕。
率)を測定・算出し、ステップ■で、時刻む1での凝集
率を測定算出し、ステップ■で、時刻t2での凝集率を
測定・算出し、以降同様のことをくり返してステップ■
で、貼刻t nでの凝集率を測定・算出する。以上の結
果として、ステップ■で、凝集成長曲線をめる〔第6図
(A)参照〕。次いでステップ■で、自然凝集を減じて
真の成長曲線をめる〔第6図(B)参照〕。ステップ■
では、測定項目(蛋白質の種類)で最もSZN比の良い
時刻Tでの凝集率を既知の標準の凝集率と比較する。そ
して、ステップ■で、既知の蛋白質濃度と凝集率との相
関関係から、ステップ■でめた凝集率に基いてめるべき
蛋白質濃度に変換する〔第6図(C)参照〕。
凝集率の算出は、他に分母としてトータル値(T:検出
された全パルス数)、分子としてポリマートータル(P
: P2 +p3+p4+p5) として、y=P/
T−(P2+p3+p4 +p5)/T(ただし、T=
P、 +p2 +p3+p4+p5)とするものその他
があり、組合せにより少しずつ性質の違ったものが得ら
れる。再現性が高いのはY=P/Tである。
された全パルス数)、分子としてポリマートータル(P
: P2 +p3+p4+p5) として、y=P/
T−(P2+p3+p4 +p5)/T(ただし、T=
P、 +p2 +p3+p4+p5)とするものその他
があり、組合せにより少しずつ性質の違ったものが得ら
れる。再現性が高いのはY=P/Tである。
また、モノマー数を次のように一定にして検量線の直線
性を改善し、測定濃度幅を拡大することができる。また
、誤差混入の発見に役立つ。ずなわら、モノマーパルス
列信号を積分回路を通してアナログ電圧としパルス数が
減るとモータ18が速く回転するように制御手段lから
制御回路19ヘフイードバソクを行う。
性を改善し、測定濃度幅を拡大することができる。また
、誤差混入の発見に役立つ。ずなわら、モノマーパルス
列信号を積分回路を通してアナログ電圧としパルス数が
減るとモータ18が速く回転するように制御手段lから
制御回路19ヘフイードバソクを行う。
あるいは、反応タンク5にかかる移送圧を、制御回路1
9のポンプ用圧力センサのノλイアスを変化させること
によって前記モノマー数の減少に応じて高(し、検出管
1の試料液量とシース)反量の比を連続的に変化させる
ことができる。それによって、試料液の移送量を増して
見かけ上凝集反応速度を早め、凝集成長曲線をより直線
的にすることができる。
9のポンプ用圧力センサのノλイアスを変化させること
によって前記モノマー数の減少に応じて高(し、検出管
1の試料液量とシース)反量の比を連続的に変化させる
ことができる。それによって、試料液の移送量を増して
見かけ上凝集反応速度を早め、凝集成長曲線をより直線
的にすることができる。
なお、印字回路289表示回路27への出力型式の一例
をあげると、 AFP (CX−フェトプロティン):2mg/mp。
をあげると、 AFP (CX−フェトプロティン):2mg/mp。
CEA (ガン胎児性抗原):Q、5μl! / II
I (2゜Ig−G(免疫グロブリンG): l Om
g/mβなどである。
I (2゜Ig−G(免疫グロブリンG): l Om
g/mβなどである。
上記実施例には下記の事項が含まれている。
■関数増幅回路23が、スイッチによりすJ換えられる
リニア増幅器23aと対数増幅器23bを含むものに構
成されている。
リニア増幅器23aと対数増幅器23bを含むものに構
成されている。
■光学式粒子検出手段Eが、発光光軸と受光光軸との間
に角度をもたせてあり、また、発光レンズ14aにビー
ムストッパ13を設けたものに構成されている。
に角度をもたせてあり、また、発光レンズ14aにビー
ムストッパ13を設けたものに構成されている。
■マイクロコンピュータ26の制御手段1から粒子検出
ブロックAの駆動制御回路19にフィードハックをかけ
て、粒子モノマー数減少時に試料液送出し量を増加させ
ることにより七ツマー数を一定に保ち検量線の直線性を
改善している。
ブロックAの駆動制御回路19にフィードハックをかけ
て、粒子モノマー数減少時に試料液送出し量を増加させ
ることにより七ツマー数を一定に保ち検量線の直線性を
改善している。
第3の発明の実施例として、上記■〜■のうちの何れも
、あるいは何れか2つまたは1つを含まないものが考え
られる。
、あるいは何れか2つまたは1つを含まないものが考え
られる。
第4の発明の実施例として、上記■、■のうち何れか1
つまだは両方を含まないものが考えられる。また、■に
おいてスイッチ3wとリニア増幅器23aを除いたもの
が考えられる。
つまだは両方を含まないものが考えられる。また、■に
おいてスイッチ3wとリニア増幅器23aを除いたもの
が考えられる。
第5の発明の実施例として、上記■、■のうち何れか1
つまたは両方を含まないものが考えられる。
つまたは両方を含まないものが考えられる。
第6の発明の実施例として、上記の、■のうら何れか1
つまたは両方を含まないものが七えられる。
つまたは両方を含まないものが七えられる。
また、方法の発明である第1および第2の発明に関して
は、粒子検出手段は光学式のものに限らないし、試料液
の流し方も第1図のものに限定されない。また、?M:
集率X、Yの自動演算も限定するものではない。もちろ
ん、上記■〜■の有無も問題とはならない。
は、粒子検出手段は光学式のものに限らないし、試料液
の流し方も第1図のものに限定されない。また、?M:
集率X、Yの自動演算も限定するものではない。もちろ
ん、上記■〜■の有無も問題とはならない。
発明の効果
体液成分分析方法に関する第1および第トの何れの発明
も、粒子1つずつについて耐染程度のデータを得ること
を基本においているため、測定精度を極めて高いものと
できるという効果を有する。
も、粒子1つずつについて耐染程度のデータを得ること
を基本においているため、測定精度を極めて高いものと
できるという効果を有する。
また、体液成分分析装置に関する第3ないし第6の何れ
の発明も、測定を極めて高精度かつ迅速に遂行すること
ができるという効果を奏する。さらに、第4の発明にあ
っては、検出信号の振幅中心と振幅のばらつきを抑制す
るため、−JS高精度な測定が可能である。第5の発明
にあっては、コンバク1〜.安価な半導体レーザの採用
を可能としながらも、その欠点であるノイズが大きいこ
とを大幅に緩和できるため、高精度な測定が可能となる
。
の発明も、測定を極めて高精度かつ迅速に遂行すること
ができるという効果を奏する。さらに、第4の発明にあ
っては、検出信号の振幅中心と振幅のばらつきを抑制す
るため、−JS高精度な測定が可能である。第5の発明
にあっては、コンバク1〜.安価な半導体レーザの採用
を可能としながらも、その欠点であるノイズが大きいこ
とを大幅に緩和できるため、高精度な測定が可能となる
。
第6の発明にあっては、凝集成長曲線の直線性を改善で
き、一層高精度な測定を可能とできる。
き、一層高精度な測定を可能とできる。
第1図は体液成分分析装置の一実施例の構成概念図、第
2図はその遮光手段の正面図、第3図および第4図はパ
ルス振幅と粒子数との相関グラフ、第5図はフローチャ
ート、第6図の(A)、(B)は凝集成長曲線のグラフ
、第6図の(C)は蛋白質濃度と凝集率との相関グラフ
である。 1・−検出管、11−半導体レーザ(レーザ発生器)、
14a−・受光レンズ、13−ビームストッパ(遮光手
段) 、16−フォトダイオード(光電変換手段)、2
3b・一対数増幅器(対数的増幅手段)、25−弁別回
路、D−試料液送出手段、E−粒子検出手段、F −計
数手段、G −演算手段、■−・−制御手段、J −表
示手段
2図はその遮光手段の正面図、第3図および第4図はパ
ルス振幅と粒子数との相関グラフ、第5図はフローチャ
ート、第6図の(A)、(B)は凝集成長曲線のグラフ
、第6図の(C)は蛋白質濃度と凝集率との相関グラフ
である。 1・−検出管、11−半導体レーザ(レーザ発生器)、
14a−・受光レンズ、13−ビームストッパ(遮光手
段) 、16−フォトダイオード(光電変換手段)、2
3b・一対数増幅器(対数的増幅手段)、25−弁別回
路、D−試料液送出手段、E−粒子検出手段、F −計
数手段、G −演算手段、■−・−制御手段、J −表
示手段
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 +11体液中に含まれる抗原もしくは抗体と特異的に反
応する抗体もしくは抗原を付着した不溶性担体を含む試
薬と試料を混合して抗原抗体反応を起こさせる工程と、
前記抗原抗体反応ずみの試料液を流しながらこの試料液
に含まれている粒子につ(ただし、nは凝集数、Pnは
凝集数nの粒子の数、Mは凝集数1の粒子(モノマー)
の数、kは2以上の任意の自然数)から凝集率Xをめる
工程とを含む体液成分分析方法。 (2)体液中に含まれる抗原もしくは抗体と特異的に反
応する抗体もしくは抗原を付着した不溶性担体を含む試
薬と試料を混合して抗原抗体反応を起こさせる工程と、
前記抗原抗体反応ずみの試料液を流しながらこの試料液
に含まれている粒子につの数、Tは粒子総数、kは2以
上の任意の自然数)から凝集率Yをめる工程とを含む体
液成分分析方法。 (3)抗原抗体反応ずみの試料液を送出す試料液送出手
段と、この送出された試料液を受入れて試料液中の粒子
を列状に通過させる検出管と、この検出管に投光し粒子
による散乱光を受光して粒子通過およびその通過粒子の
大きさを検出する粒子検出手段と、この粒子検出手段に
よる検出信号をその大きさく凝集数)別に弁別する弁別
手段と、弁別した粒子大きさ別の信号の数を計数する計
数手段と、粒子大きさ別の信号数から凝集率を算出する
演算手段と、その算出結果を表示する表示手段とを備え
た体液成分分析装置。 (4)抗原抗体反応ずみの試料液を送出す試料液送出手
段と、この送出された試料液を受入れて試料液中の粒子
を列状に通過させる検出管と、この検小管に投光し粒子
による散乱光を受光して粒子通過およびその通過粒子の
大きさを検出する粒子検出手段と、この粒子検出手段に
よる検出信号を対数的に増幅する増幅手段と、この増幅
手段による増幅信号をその大きさ、(凝集数)別に弁別
する弁別手段と、弁別した粒子大きさ別の信号の数を5
1数する計数手段と、粒子大きさ別の信号数から凝集率
を算出する演算手段と、°その算出結果を表示 、する
表示手段とを備えた体液成分分析装置。 (5)抗原抗体反応ずみの試料液を送出ず試れ1lfk
送出手段と、この送出された試料液を受入れて試料液中
の粒子を列状に通過さ−Uる検出管と、この検出管に対
しその中を流れる試料液の流れ方向に対する垂直方向に
対して傾斜する方向からレーザビームを照射するレーザ
発生器と、試料液内の粒子による散乱光を前記垂直方向
において受光する受光レンズと、この受光レンズの背後
の光電変換手段と、前記受光レンズのうち前記レーザ発
生器存在側とは反対側の半分を非透光とする遮光手段と
、前記光電変換手段からの出力信号をその大きさく凝集
数)別に弁別する弁別手段と、弁別した粒子大きさ別の
信号の数を計数する計数手段と、粒子大きざ別の信号数
から凝集率を算出する演算手段と、その算出結果を表示
する表示手段とを備えた体液成分分析装置。 (6)抗原抗体反応ずみの試料液を送出す試料液送出手
段と、この送出された試料液を受入れて試料液中の粒子
を列状に通過させる検出管と、この検出管に投光し粒子
による散乱光を受光して粒子通過およびその通過粒子の
大きさを検出する粒子検出手段と、この粒子検出手段に
よる検出信号をその大きさく凝集数)別に弁別する弁別
手段と、弁別した粒子大きさ別の信号の数を計数する計
数手段と、凝集数1の粒子(モノマーの単位時間当たり
の計数値が減少したときに試料液の送出し量を増加する
ように前記試料液送出手段と制御する制御手段と、粒子
大きさ別の信号数から凝集率を算出する演算手段と、そ
の算出結果を表示する表示手段とを備えた体液成分分析
装置。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58219753A JPH0619349B2 (ja) | 1983-11-22 | 1983-11-22 | 体液成分分析方法およびその装置 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58219753A JPH0619349B2 (ja) | 1983-11-22 | 1983-11-22 | 体液成分分析方法およびその装置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60111963A true JPS60111963A (ja) | 1985-06-18 |
JPH0619349B2 JPH0619349B2 (ja) | 1994-03-16 |
Family
ID=16740457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58219753A Expired - Lifetime JPH0619349B2 (ja) | 1983-11-22 | 1983-11-22 | 体液成分分析方法およびその装置 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0619349B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2607257A1 (fr) * | 1986-11-25 | 1988-05-27 | Rabelais Universite Francois | Procede de traitement biologique par ultrasons, notamment pour tests immuno-hematologiques |
JPH02170053A (ja) * | 1988-12-23 | 1990-06-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 微生物の検出方法及び装置 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4299597B2 (ja) | 2002-07-29 | 2009-07-22 | シスメックス株式会社 | 血液分析装置及び方法 |
EP2204643B1 (en) * | 2007-10-29 | 2019-08-21 | Sysmex Corporation | Cell analysis apparatus and cell analysis method |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53104726A (en) * | 1976-12-10 | 1978-09-12 | Technicon Instr | Test method of liquid containing specific antigen ag or antibody ab |
-
1983
- 1983-11-22 JP JP58219753A patent/JPH0619349B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53104726A (en) * | 1976-12-10 | 1978-09-12 | Technicon Instr | Test method of liquid containing specific antigen ag or antibody ab |
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FR2607257A1 (fr) * | 1986-11-25 | 1988-05-27 | Rabelais Universite Francois | Procede de traitement biologique par ultrasons, notamment pour tests immuno-hematologiques |
JPH02170053A (ja) * | 1988-12-23 | 1990-06-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 微生物の検出方法及び装置 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0619349B2 (ja) | 1994-03-16 |
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