JPS5951936B2 - ペプチジル−ｎｇ−カルボキシ−アルギニンアルデヒド誘導体 - Google Patents
ペプチジル−ｎｇ−カルボキシ−アルギニンアルデヒド誘導体Info
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- JPS5951936B2 JPS5951936B2 JP54168478A JP16847879A JPS5951936B2 JP S5951936 B2 JPS5951936 B2 JP S5951936B2 JP 54168478 A JP54168478 A JP 54168478A JP 16847879 A JP16847879 A JP 16847879A JP S5951936 B2 JPS5951936 B2 JP S5951936B2
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（Ｉ）もしくは（１ａ）＜）／ＮＨ
Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−ＨＮ−ＣＨＮ−Ｃ田
Ｙ＼Ｍ卜ＣＯＯＨ
↓↑
へーｔＮＨ（１・）
Ｘ゛ＹｓＰｒｏ゜■ＩＣ＼＼ＮＨ、ＣＯＯＨ〔式中、Ｘ
は水素原子、ベンゾイルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を表わし；そしてＹはＤ−フェニルアラ
ニン、β−フエニル−Ｄ−乳酸もしくはＤ−アローイソ
ロイシン残基を表わす〕の新規ペプチジル−アルギニン
アルデヒド誘導体及びそれらの塩に関する。
は水素原子、ベンゾイルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を表わし；そしてＹはＤ−フェニルアラ
ニン、β−フエニル−Ｄ−乳酸もしくはＤ−アローイソ
ロイシン残基を表わす〕の新規ペプチジル−アルギニン
アルデヒド誘導体及びそれらの塩に関する。
特殊な構造のペプチドアルデヒドがセリンもしくはシス
テイン酵素の蛋白質分解反応を阻害することができるこ
とはすでに知られている。
テイン酵素の蛋白質分解反応を阻害することができるこ
とはすでに知られている。
この酵素阻害の機序は、酵素の反応性０ＨもしくはＳＨ
基とペプチドアルデヒドの−ＣＨ＝Ｏ基との間の付加反
応であると考えられる。この付加反応で形成されるヘミ
アセタールは、酵素−基質相互作用の過程で形成される
四面体の一時的な複合体の「採取されない」類似体であ
る〔Ｗｅｓｔｅｒｎｉｋ及びＷＯｌｆｅｎｄｅｒ：Ｊ．
ＢｉｃＬＣｈｅｍ．２４７，８ｌ９５（１９７２）」。
この群の化合物の第１のものは、天然のロイペプチン類
、すなわち、アセチル一及びプロピオニル− Ｌ −ロ
イシル一Ｌーロイシルーアルギニンアルデヒドヒドロク
ロリドであり、これらは共に、プラスミン、トリプシン
及びパパインを阻害できるものであつた〔Ｋａｗａｍｕ
ｒａら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｌ７，ｌ９
Ｏ２（１９６９）；Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ：Ｅｎｚｙｍｅ
ＩｎｈｉｂｉｔＯｒｓＯｆＭｉｃｒＯｂｉａｌＯｒｉｇ
ｉｎ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋＰｒｅｓｓ，ＢＡ
ｌｔｉｍＯｒｅ一ＬＯｎｄＯｎ− ＴＯｋｙＯ，ｌ９７
２，ｌ７至２９ページ〕（他のペプチジルーアルギニン
アルデヒド類、たとえば、ベンゾイル一 Ｄ −アロー
イソロイシル一Ｌ−プロリル一 Ｌ −アルギニンアル
デヒドｐ−トルエンスルホネート及びＤ−フエニルアラ
ニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデヒ
ドアセテートは著しいアンチトロンピン活性を示す（ハ
ンガリー特許第１６９８７０号）。
基とペプチドアルデヒドの−ＣＨ＝Ｏ基との間の付加反
応であると考えられる。この付加反応で形成されるヘミ
アセタールは、酵素−基質相互作用の過程で形成される
四面体の一時的な複合体の「採取されない」類似体であ
る〔Ｗｅｓｔｅｒｎｉｋ及びＷＯｌｆｅｎｄｅｒ：Ｊ．
ＢｉｃＬＣｈｅｍ．２４７，８ｌ９５（１９７２）」。
この群の化合物の第１のものは、天然のロイペプチン類
、すなわち、アセチル一及びプロピオニル− Ｌ −ロ
イシル一Ｌーロイシルーアルギニンアルデヒドヒドロク
ロリドであり、これらは共に、プラスミン、トリプシン
及びパパインを阻害できるものであつた〔Ｋａｗａｍｕ
ｒａら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｌ７，ｌ９
Ｏ２（１９６９）；Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ：Ｅｎｚｙｍｅ
ＩｎｈｉｂｉｔＯｒｓＯｆＭｉｃｒＯｂｉａｌＯｒｉｇ
ｉｎ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋＰｒｅｓｓ，ＢＡ
ｌｔｉｍＯｒｅ一ＬＯｎｄＯｎ− ＴＯｋｙＯ，ｌ９７
２，ｌ７至２９ページ〕（他のペプチジルーアルギニン
アルデヒド類、たとえば、ベンゾイル一 Ｄ −アロー
イソロイシル一Ｌ−プロリル一 Ｌ −アルギニンアル
デヒドｐ−トルエンスルホネート及びＤ−フエニルアラ
ニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデヒ
ドアセテートは著しいアンチトロンピン活性を示す（ハ
ンガリー特許第１６９８７０号）。
ロイペプチン類のＮＭＲの研究に基づいて、アシル−ア
ルギニンアルデヒドヒドロクロリド類は種々の組成物の
混合物であると考えられた〔Ｍａｅｄａら：抗生物質（
Ｊ．ＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓ）（東京）、２Ａ．，４０
２（１９７１）；Ｋａｗａｍｕｒａ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ，？，１９０２（１９６９）〕。
ルギニンアルデヒドヒドロクロリド類は種々の組成物の
混合物であると考えられた〔Ｍａｅｄａら：抗生物質（
Ｊ．ＡｎｔｉｂｉＯｔｉｃｓ）（東京）、２Ａ．，４０
２（１９７１）；Ｋａｗａｍｕｒａ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ，？，１９０２（１９６９）〕。
アシル−アルギニンアルデヒドヒドロクロリド以外には
、２つの成分、すなわちそのアルデヒド水和物及び環状
カルビノールアミンが存在する。これらの成分に関して
言えば、アルデヒド水和物は、酵素阻害の原因となるヘ
ミアセタール形成に直接関わることができない〔Ｗｅｓ
ｔｅｒｎｉｋ及びＷＯｌｆｅｎｄｅｎ：Ｊ．ＢｉＯｌ．
Ｃｈｅｍ．２４７，８ｌ９５（１９７２）〕。
、２つの成分、すなわちそのアルデヒド水和物及び環状
カルビノールアミンが存在する。これらの成分に関して
言えば、アルデヒド水和物は、酵素阻害の原因となるヘ
ミアセタール形成に直接関わることができない〔Ｗｅｓ
ｔｅｒｎｉｋ及びＷＯｌｆｅｎｄｅｎ：Ｊ．ＢｉＯｌ．
Ｃｈｅｍ．２４７，８ｌ９５（１９７２）〕。
たとえば、前記の合成化合物の酵素阻害活性及びＤ−フ
エニルアラニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニ
ンアルデヒドアセテートもしくはヒドロクロリドのアン
チトロンピン作用が刻々と変化し、そしてまた、溶液〔
トリス一（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミンヒドロ
クロリド、すなわち、ＴＲＩＳ／ＨＣＩ緩衝液、…＝
７．４〕中に入れられた時にその効力が低下するという
、最近観察された現象の原因は、アルデヒド水和物の絶
えず変化する生成速度及び生成率であるかもしれない。
本発明の目的は、これまでに述べた化合物に比較して、
酵素阻害活性が高く且つ安定性が改善されたペプチジル
ーアルギニンアルデヒド誘導体を提供することにある。
エニルアラニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニ
ンアルデヒドアセテートもしくはヒドロクロリドのアン
チトロンピン作用が刻々と変化し、そしてまた、溶液〔
トリス一（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミンヒドロ
クロリド、すなわち、ＴＲＩＳ／ＨＣＩ緩衝液、…＝
７．４〕中に入れられた時にその効力が低下するという
、最近観察された現象の原因は、アルデヒド水和物の絶
えず変化する生成速度及び生成率であるかもしれない。
本発明の目的は、これまでに述べた化合物に比較して、
酵素阻害活性が高く且つ安定性が改善されたペプチジル
ーアルギニンアルデヒド誘導体を提供することにある。
本発明者らは、ウレタン型保護基、たとえば、ベンジル
オキシカルボニル基によつて保護されたペプチジルアル
ギニンアルデヒドから中性媒体中で保護基を分離するこ
とによつて、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは前述の通
りである〕の化合物が形成されることを見い出した。
オキシカルボニル基によつて保護されたペプチジルアル
ギニンアルデヒドから中性媒体中で保護基を分離するこ
とによつて、一般式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは前述の通
りである〕の化合物が形成されることを見い出した。
たとえば、ベンジルオキシカルボニル一 Ｄ −フエニ
ルアラニル一Ｌープロリル一 ＮＯ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド（ＮＧはアルギニ
ン側鎖のω窒素原子を意味する）を酸もしくは塩基のな
い状態で水添分解することによつて、Ｄ−フエニルアラ
ニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド〔ＸがＨ原子であり且つＹがＤ−フ
エニルアラニン残基である一般式（Ｉ）の化合物〕が形
成される。一方、ベンジルオキシカルボニル基によつて
保護されたペプチジルーアルギニンアルデヒドを塩基性
媒体中において水添分解し、次いで塩形成することによ
つて、遊離ペプチジルーアルギニンアルデヒド塩が形成
されることは広く知られている。たとえば、この方法で
Ｚ − Ｄ − Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ閃−ＨからＨ
−Ｄ一Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈアセテートもしくは
ヒドロクロリドが得られた（ハンガー特許第１６９８７
０号）。アミノ酸残基及びペプチド誘導体に対して本明
細書中で使用される略語は、文献〔すなわち、Ｊ．Ｂｉ
Ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４７，９７７（１９７２）〕中に定
められた略語に準じる。
ルアラニル一Ｌープロリル一 ＮＯ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド（ＮＧはアルギニ
ン側鎖のω窒素原子を意味する）を酸もしくは塩基のな
い状態で水添分解することによつて、Ｄ−フエニルアラ
ニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド〔ＸがＨ原子であり且つＹがＤ−フ
エニルアラニン残基である一般式（Ｉ）の化合物〕が形
成される。一方、ベンジルオキシカルボニル基によつて
保護されたペプチジルーアルギニンアルデヒドを塩基性
媒体中において水添分解し、次いで塩形成することによ
つて、遊離ペプチジルーアルギニンアルデヒド塩が形成
されることは広く知られている。たとえば、この方法で
Ｚ − Ｄ − Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ閃−ＨからＨ
−Ｄ一Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈアセテートもしくは
ヒドロクロリドが得られた（ハンガー特許第１６９８７
０号）。アミノ酸残基及びペプチド誘導体に対して本明
細書中で使用される略語は、文献〔すなわち、Ｊ．Ｂｉ
Ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４７，９７７（１９７２）〕中に定
められた略語に準じる。
Ｚ，ＢＯＣ及びＢｚは各々、ベンジルオキシカルボニル
、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンゾイル基
を表わし、Ａｒｇの及びＡｇ（ＣＯＯＨ）は各々、ＮＧ
−ベンジルオキシカルボニル及びＮＧ−カルボキシ−Ｌ
−アルギニン残基を表わす。さらに、本発明者らは、一
般式（１）のトリペプチドアルデヒド誘導体の酵素阻害
作用が、これに対応するアミノ酸配列を有する遊離トリ
ペプチドアルデヒド塩に比較して、予想外に大きく且つ
安定であることを見い出した。
、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンゾイル基
を表わし、Ａｒｇの及びＡｇ（ＣＯＯＨ）は各々、ＮＧ
−ベンジルオキシカルボニル及びＮＧ−カルボキシ−Ｌ
−アルギニン残基を表わす。さらに、本発明者らは、一
般式（１）のトリペプチドアルデヒド誘導体の酵素阻害
作用が、これに対応するアミノ酸配列を有する遊離トリ
ペプチドアルデヒド塩に比較して、予想外に大きく且つ
安定であることを見い出した。
たとえば、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ（ＣＯＯＨ
）−Ｈは、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈヒドロ
クロリドもしくはアセテートに比較して、アンチトロピ
ン活性が高く且つトロンピンーフイブリノーゲン反応に
対する阻害作用が大きい。後者の化合物、Ｈ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈヒドロクロリドもしくはアセテ
ートの阻害活性は合成条件に応じて変化する。緩衝液（
ＰＨ＝７．４）中に２０時間貯蔵した場合、一般式（１
）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチドアルデヒドのアン
チトロンピン活性は実質的に変化しない。一方、これに
対応する遊離トリペプチドアルデヒド塩のアンチトロン
ピン活性は、緩衝液（ＰＨ＝７．４）に２０時間貯蔵し
ている間に、最初の１０乃至２０（ｆｌ）に低下する。
さらに一般式（１）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチド
アルデヒドは、その阻害作用が部分プロトン化（塩形成
）によつて増大され得るという意外な性質を有する。
）−Ｈは、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈヒドロ
クロリドもしくはアセテートに比較して、アンチトロピ
ン活性が高く且つトロンピンーフイブリノーゲン反応に
対する阻害作用が大きい。後者の化合物、Ｈ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ−Ｈヒドロクロリドもしくはアセテ
ートの阻害活性は合成条件に応じて変化する。緩衝液（
ＰＨ＝７．４）中に２０時間貯蔵した場合、一般式（１
）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチドアルデヒドのアン
チトロンピン活性は実質的に変化しない。一方、これに
対応する遊離トリペプチドアルデヒド塩のアンチトロン
ピン活性は、緩衝液（ＰＨ＝７．４）に２０時間貯蔵し
ている間に、最初の１０乃至２０（ｆｌ）に低下する。
さらに一般式（１）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチド
アルデヒドは、その阻害作用が部分プロトン化（塩形成
）によつて増大され得るという意外な性質を有する。
たとえば、Ｄ−フエニルアラニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ
−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒドのヘミヒドロ
クロリドは、塩酸を含まない化合物に比較して５倍の活
性を示す。一般式（）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチ
ドアルデヒドのプロトン化によつて、安定性は低下する
が、緩衝液中に２０時間保持した時の効力は、対応する
アミノ酸配列を有する遊離トリペプチドアルデヒド塩よ
りもはるかに高い。第１表に、アンチトロンピン活性；
ＴＲＩＳＡＩＣ！緩衝液（ＰＨ＝７．４）に保持した後
の活性の変化；ならびに、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａ
ｒｇ（ＣＯＯＨ）一Ｈ〔この化合物の活性を１００とす
る〕に比較した、一般式（１）〔式中、ＸはＨ原子を表
わし、そしてＹはＤ−フエニルアラニン残基を表わす〕
のＤ−フエニルアラニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボ
キシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド及びそのヘミヒドロク
ロリドの相対活性及びこれに対応するアミノ酸配列を有
する遊離トリペプチドアルデヒドの２つの塩の相対活性
を示した。
−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒドのヘミヒドロ
クロリドは、塩酸を含まない化合物に比較して５倍の活
性を示す。一般式（）のＮＧ−カルボキシ−トリペプチ
ドアルデヒドのプロトン化によつて、安定性は低下する
が、緩衝液中に２０時間保持した時の効力は、対応する
アミノ酸配列を有する遊離トリペプチドアルデヒド塩よ
りもはるかに高い。第１表に、アンチトロンピン活性；
ＴＲＩＳＡＩＣ！緩衝液（ＰＨ＝７．４）に保持した後
の活性の変化；ならびに、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａ
ｒｇ（ＣＯＯＨ）一Ｈ〔この化合物の活性を１００とす
る〕に比較した、一般式（１）〔式中、ＸはＨ原子を表
わし、そしてＹはＤ−フエニルアラニン残基を表わす〕
のＤ−フエニルアラニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボ
キシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド及びそのヘミヒドロク
ロリドの相対活性及びこれに対応するアミノ酸配列を有
する遊離トリペプチドアルデヒドの２つの塩の相対活性
を示した。
アンチトロンピン活性は、フイブリノーゲンのトロンビ
ン一時間（ＴｈｒＯｍｂｉｎ−Ｔｉｍｅ）〔トロンビン
一時間：トロンピンによる凝血の時間〕を１０倍増加さ
せるのに必要な薬剤量によつて定めた。アンチトロンピ
ン活性は以下の系において検定した：０．９（ｆ）の塩
化ナトリウム溶液中０．５％ フイブリノーゲン（０．
２ｍｔ）、ＴＲＩＶＨＣＩ緩衝液中ペプチド（０．１７
ｆＬｅ，．ＰＨ＝７．４）及び米国規格（ＵＳＳｔａｎ
ｄａｒｄ）ヒトトロンビン（０．１ｄ）〔ＮｌＨ，ベテ
スダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、メリーランド（Ｍａｒｙｌ
ａｎｄ）、米国：５Ｕ／―〕。
ン一時間（ＴｈｒＯｍｂｉｎ−Ｔｉｍｅ）〔トロンビン
一時間：トロンピンによる凝血の時間〕を１０倍増加さ
せるのに必要な薬剤量によつて定めた。アンチトロンピ
ン活性は以下の系において検定した：０．９（ｆ）の塩
化ナトリウム溶液中０．５％ フイブリノーゲン（０．
２ｍｔ）、ＴＲＩＶＨＣＩ緩衝液中ペプチド（０．１７
ｆＬｅ，．ＰＨ＝７．４）及び米国規格（ＵＳＳｔａｎ
ｄａｒｄ）ヒトトロンビン（０．１ｄ）〔ＮｌＨ，ベテ
スダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、メリーランド（Ｍａｒｙｌ
ａｎｄ）、米国：５Ｕ／―〕。
ペプチドを含まない系の凝血時間は１５秒であつた。生
体内における研究の結果は、代表的な例としてＤ−フエ
ニルアラニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボキシ一 Ｌ
−アルギニンアルデヒド〔Ｘｂ５Ｈ原子であり且つＹ
がＤ−フエニルアラニン残基である一般式（Ｉ）の化合
物〕の場合について示す。５つの異なる種の動物（マウ
ス、ラツト、家兎、犬、猿）について行なつた試験によ
れば、一般式（Ｉ）〔式中、ＸはＨ原子を表わし且つＹ
はＤ−フエニルアラニン残基を表わす〕の化合物のアン
チトロンピン活性の増大は生体内の条件下でも明白であ
る。
体内における研究の結果は、代表的な例としてＤ−フエ
ニルアラニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボキシ一 Ｌ
−アルギニンアルデヒド〔Ｘｂ５Ｈ原子であり且つＹ
がＤ−フエニルアラニン残基である一般式（Ｉ）の化合
物〕の場合について示す。５つの異なる種の動物（マウ
ス、ラツト、家兎、犬、猿）について行なつた試験によ
れば、一般式（Ｉ）〔式中、ＸはＨ原子を表わし且つＹ
はＤ−フエニルアラニン残基を表わす〕の化合物のアン
チトロンピン活性の増大は生体内の条件下でも明白であ
る。
この作用は、静脈注射、筋肉内注射及び皮下注射のみな
らず経口投与でも相当大きい。生体内におけるＨ−Ｄ−
Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ（ＣＯＯＨ）−Ｈのアンチトロ
ンピン活性は、この薬を犬に対して投与量５０Ｔ！９／
Ｋｇで経口投与した後にトロンボエラストグラフ（Ｔｈ
ｒＯｍｂＯｅｌａｓｔＯｇｒａｐｈ）〔Ｈｅｌｌｉｇｅ
ｔウイーン（Ｖｉｅｎｎａ）、オーストリア（Ａｕｓｔ
ｒｉａ）〕で測定した。この薬はトロンピンー時間を２
時間の間に４乃至６倍に増加した。これに対応する遊離
トリペプチドアルデヒド塩、すなわち、Ｄ−フエニルア
ラニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデ
ヒドヒドロクロリドもしくはアセテートは、同一の経口
投与量５０Ｔｆ９／Ｋｇではトロンビン−時間に実質的
に影響を及ぼさなかつた。前述のことに基づき、本発明
は、一般式（Ｉ）もしくは（１ａ）〔式中、Ｘは水素原
子、ベンゾイルもしくはＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基を表わし；そしてＹはＤ−フエニルアラニン、β
−フエニル一 Ｄ −乳酸もしくはＤ−アローイソロイ
シン残基を表わす〕の新規なペプチジルーアルギニンア
ルデヒド誘導体及びそれらの塩に関し、これらの化合物
は、ウレタン型保護基、好ましくはベンジルオキシカル
ボニル基によつてＮ−もしくは０−末端及び／またはグ
アニジノ基が保護されたペプチジルーアルギニンアルデ
ヒドから、低級アルカノールと水との混合物中、水添分
解によつて保護基を分離し、そして場合によつてはさら
に、形成された生成物を最後に塩に変換することにより
製造することができる。
らず経口投与でも相当大きい。生体内におけるＨ−Ｄ−
Ｐｈｅ−ＰｒＯ−Ａｒｇ（ＣＯＯＨ）−Ｈのアンチトロ
ンピン活性は、この薬を犬に対して投与量５０Ｔ！９／
Ｋｇで経口投与した後にトロンボエラストグラフ（Ｔｈ
ｒＯｍｂＯｅｌａｓｔＯｇｒａｐｈ）〔Ｈｅｌｌｉｇｅ
ｔウイーン（Ｖｉｅｎｎａ）、オーストリア（Ａｕｓｔ
ｒｉａ）〕で測定した。この薬はトロンピンー時間を２
時間の間に４乃至６倍に増加した。これに対応する遊離
トリペプチドアルデヒド塩、すなわち、Ｄ−フエニルア
ラニル一 Ｌ −プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデ
ヒドヒドロクロリドもしくはアセテートは、同一の経口
投与量５０Ｔｆ９／Ｋｇではトロンビン−時間に実質的
に影響を及ぼさなかつた。前述のことに基づき、本発明
は、一般式（Ｉ）もしくは（１ａ）〔式中、Ｘは水素原
子、ベンゾイルもしくはＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基を表わし；そしてＹはＤ−フエニルアラニン、β
−フエニル一 Ｄ −乳酸もしくはＤ−アローイソロイ
シン残基を表わす〕の新規なペプチジルーアルギニンア
ルデヒド誘導体及びそれらの塩に関し、これらの化合物
は、ウレタン型保護基、好ましくはベンジルオキシカル
ボニル基によつてＮ−もしくは０−末端及び／またはグ
アニジノ基が保護されたペプチジルーアルギニンアルデ
ヒドから、低級アルカノールと水との混合物中、水添分
解によつて保護基を分離し、そして場合によつてはさら
に、形成された生成物を最後に塩に変換することにより
製造することができる。
本発明によれば、グアニジノ部分がベンジルオキシカル
ボニル基によつて保護されたＬ−アルギニンラクタムを
好ましくは、対応するＮ−アシル−ジペプチドと縮合さ
せ、形成された保護トリペプチドラクタムを減少させ、
そして、得られるトリペプチドアルデヒドのグアニジノ
基を保護するベンジルオキシカルボニル基またはＮ−末
端及びグアニジノ基の両方を保護するベンゾイルオキシ
カルボニル基を、エタノールと水との混合物中で水添分
解することによつて分離し、然る後にエタノールを減圧
下において溶液から除去し、そして水溶液を凍結乾燥す
る。
ボニル基によつて保護されたＬ−アルギニンラクタムを
好ましくは、対応するＮ−アシル−ジペプチドと縮合さ
せ、形成された保護トリペプチドラクタムを減少させ、
そして、得られるトリペプチドアルデヒドのグアニジノ
基を保護するベンジルオキシカルボニル基またはＮ−末
端及びグアニジノ基の両方を保護するベンゾイルオキシ
カルボニル基を、エタノールと水との混合物中で水添分
解することによつて分離し、然る後にエタノールを減圧
下において溶液から除去し、そして水溶液を凍結乾燥す
る。
残留物を最後に水中に溶解せしめ、そして１当量以下の
酸を添加した後に凍結乾燥する操作をくり返す。本発明
を以下の実施例について説明する。
酸を添加した後に凍結乾燥する操作をくり返す。本発明
を以下の実施例について説明する。
ＲＦ値は以下の系中においてシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイ一〔キーセルゲル（ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｇｌ
Ｒｅａｎａｌｌブタペスト（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）〕によ
つて測定した：１．酢酸エチルーピリジンー酢酸−水 （ ４８０：２０：６：１１） ２．酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水 （２４０：２０：６：１１） ３．酸酸エチルーピリジンー酢酸−水 （ ６０：２０：６： １１） ４．酢酸エチルーピリジンー酢酸−水 （３０：２０：６：１１） 実施例 １ Ｄ−フエニルアラニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−カ
ルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド〔一般式Ｈ）：Ｘ
はＨ原子を表わし、ＹはＤ−フエニルアラニン残基を表
わす〕第１工程： Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ＮＧ−ベンジル
オキシカルボニル一 Ｌ −アルギニンラクタムＴｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンヒドロク
ロリド水和物〔ＹａｍａｓｈｉｒＯら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．，９４，２８５５（１９７２）〕４１．
１９（１２５ミリモル）を４Ｎ水酸化ナトリウム１２５
ｍ１中に溶解せしめ、そして−５℃乃至０℃に冷却した
。
ラフイ一〔キーセルゲル（ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）Ｇｌ
Ｒｅａｎａｌｌブタペスト（Ｂｕｄａｐｅｓｔ）〕によ
つて測定した：１．酢酸エチルーピリジンー酢酸−水 （ ４８０：２０：６：１１） ２．酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水 （２４０：２０：６：１１） ３．酸酸エチルーピリジンー酢酸−水 （ ６０：２０：６： １１） ４．酢酸エチルーピリジンー酢酸−水 （３０：２０：６：１１） 実施例 １ Ｄ−フエニルアラニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−カ
ルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド〔一般式Ｈ）：Ｘ
はＨ原子を表わし、ＹはＤ−フエニルアラニン残基を表
わす〕第１工程： Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ＮＧ−ベンジル
オキシカルボニル一 Ｌ −アルギニンラクタムＴｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニンヒドロク
ロリド水和物〔ＹａｍａｓｈｉｒＯら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．，９４，２８５５（１９７２）〕４１．
１９（１２５ミリモル）を４Ｎ水酸化ナトリウム１２５
ｍ１中に溶解せしめ、そして−５℃乃至０℃に冷却した
。
激しく攪拌しながら、混合物のＰＨ値が決して１０を越
えないような速度で、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド（７５７ｆＬ１、５００ミリモル）及び４Ｎ水酸化ナ
トリウム１２５ｍＩ３をこの溶液に加えた。，０℃にお
いて１．５時間、撹拌を続けた。反応混合物を水１００
ａで希釈し、ジエチルエーテル１００ｍ１で３回抽出し
、次いで氷浴中で４乃至６℃に冷却し、そして３Ｎ硫酸
で…＝３に調整した（３Ｎ硫酸は約１３０ａ必要であつ
た）。分離した生成物を酢酸エチル２５０ａで３回抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせ、これを１５０１）塩
化ナトリウム溶液１２５Ｗ１２で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物を
ジエチルエーテルで処理し、済過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、そして風乾した。収量：３７．５９（理論収
量の７６％）〔Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
Ｏ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニン；ＲＦ
＝０．１７乃至０．２７。
えないような速度で、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド（７５７ｆＬ１、５００ミリモル）及び４Ｎ水酸化ナ
トリウム１２５ｍＩ３をこの溶液に加えた。，０℃にお
いて１．５時間、撹拌を続けた。反応混合物を水１００
ａで希釈し、ジエチルエーテル１００ｍ１で３回抽出し
、次いで氷浴中で４乃至６℃に冷却し、そして３Ｎ硫酸
で…＝３に調整した（３Ｎ硫酸は約１３０ａ必要であつ
た）。分離した生成物を酢酸エチル２５０ａで３回抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせ、これを１５０１）塩
化ナトリウム溶液１２５Ｗ１２で２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物を
ジエチルエーテルで処理し、済過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、そして風乾した。収量：３７．５９（理論収
量の７６％）〔Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
Ｏ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニン；ＲＦ
＝０．１７乃至０．２７。
この生成物をテトラヒドロフラン１３０ａ中に溶解した
。
。
これにトリエチルアミン１３．５８―（９７ミリモル）
を加えて、そして混合物を−１０℃に冷却した。この温
度において撹拌しながら、これにクロロ蟻酸イソブチル
エステル１２．８―（９７ミリモル）を加え、そして５
分間攪拌した後、トリエチルアミン１３．６Ｔ！Ｌｔ（
９７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃におい
てさらに１時間撹拌し、次いで冷却せずに１時間撹拌し
、最後に氷水６００ｄ中に注入した。析出した物質を済
過し、水洗し、そして減圧下においてＰ２Ｏ５上で乾燥
した。収量：３２．７９〔理論量の９１％、ＢＯＣ−Ａ
ｒｇ（ＨＣＩ）−０Ｈ−Ｈ２Ｏとして計算すると７０％
〕；ＲＦ＝０．８５乃至０．９５；融点：１６２乃至１
６４℃。
を加えて、そして混合物を−１０℃に冷却した。この温
度において撹拌しながら、これにクロロ蟻酸イソブチル
エステル１２．８―（９７ミリモル）を加え、そして５
分間攪拌した後、トリエチルアミン１３．６Ｔ！Ｌｔ（
９７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃におい
てさらに１時間撹拌し、次いで冷却せずに１時間撹拌し
、最後に氷水６００ｄ中に注入した。析出した物質を済
過し、水洗し、そして減圧下においてＰ２Ｏ５上で乾燥
した。収量：３２．７９〔理論量の９１％、ＢＯＣ−Ａ
ｒｇ（ＨＣＩ）−０Ｈ−Ｈ２Ｏとして計算すると７０％
〕；ＲＦ＝０．８５乃至０．９５；融点：１６２乃至１
６４℃。
第２工程：
ベンジルオキシカルボニル一Ｄ−フエニルアラニル一Ｌ
−プロリル一ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−ア
ルギニンラクタムＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラク
タム（実施例１、第１工程）８．６９（２２ミリモル）
を酢酸エチル２０−に懸濁し、これに撹拌しながら５℃
において４ＭＨＣＩ一酢酸エチル溶液４０ｄを加えた。
−プロリル一ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−ア
ルギニンラクタムＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラク
タム（実施例１、第１工程）８．６９（２２ミリモル）
を酢酸エチル２０−に懸濁し、これに撹拌しながら５℃
において４ＭＨＣＩ一酢酸エチル溶液４０ｄを加えた。
この反応混合物を氷冷しながら３０分間攪拌し、次いで
冷却酢酸エチル１００１１Ｌｅで希釈し、形成された析
出物をＦ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下、水
酸化カリウム上で乾燥した。得られたＮＧ−ベンジルオ
キシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムヒドロクロリ
ドをジメチルホルムアミド２０ａ中に溶解し、−１０℃
に冷却し、次いでこれをトリエチルアミン６．２ｄ（４
４ミリモル）と混合した。得られた懸濁液を以下の混合
無水物中に注入した。ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
フエニルアラニン一Ｌ−プロリン〔ＮｉｋＯｌａｉｄｅ
ｓら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｌｌ，７４（１９６８
）〕８ｇ（２０ミリモル）をジメチルホルムアミド２５
ａ中に溶解し、−１５℃に冷却し、そしてこの温度にお
いて激しく攪拌しながら、Ｎ−メチル−モルホリン２．
２２ｍｔ（２０ミリモル）及びクロロ蟻酸イソブチルエ
ステル２．６４ａ（２０ミリモノりをこれに加えた。
冷却酢酸エチル１００１１Ｌｅで希釈し、形成された析
出物をＦ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下、水
酸化カリウム上で乾燥した。得られたＮＧ−ベンジルオ
キシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムヒドロクロリ
ドをジメチルホルムアミド２０ａ中に溶解し、−１０℃
に冷却し、次いでこれをトリエチルアミン６．２ｄ（４
４ミリモル）と混合した。得られた懸濁液を以下の混合
無水物中に注入した。ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
フエニルアラニン一Ｌ−プロリン〔ＮｉｋＯｌａｉｄｅ
ｓら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｌｌ，７４（１９６８
）〕８ｇ（２０ミリモル）をジメチルホルムアミド２５
ａ中に溶解し、−１５℃に冷却し、そしてこの温度にお
いて激しく攪拌しながら、Ｎ−メチル−モルホリン２．
２２ｍｔ（２０ミリモル）及びクロロ蟻酸イソブチルエ
ステル２．６４ａ（２０ミリモノりをこれに加えた。
この混合物を１０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミ
ド中の前記懸濁液をさらにこの混合物に加えた。所望な
らば、反応混合物の州をトリエチルアミンで８乃至９に
調整し、そして−１５℃で１時間、次いで０℃でさらに
１時間攪拌を続けた。然る後、この混合物をベンゼン５
０ａで希釈し、析出した塩を済過し、そしてベンゼン各
２０ｄでこれを２回洗浄した。済液を水５０ａで希釈し
、層を分離し、そしてベンゼン各２０ｄで水層を３回抽
出した。ベンゼン抽出物を合わせ、これを以下の溶媒で
連続的に洗浄した：１０％炭酸ナトリウム（３０ａ）で
３回；水（３０ｄ）で１回；０．１ＮＨＣＩ（３０１Ｌ
Ｉ）で２回；そして最後に水（３０ｍｔ）で２回。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、ベンゼン溶液を減圧蒸発せ
しめ、残留物をジエチルエーテル３０ｄと混合し、ジエ
チルエーテルをデカントし、そして残留物を石油エーテ
ル３０ａを用いて砕いた。これを沢過し、石油エーテル
で洗浄し、最後に風乾した。収量：１１．７ｇ（理論収
量の８７％）；Ｒν−０．７２乃至０．７８。
ド中の前記懸濁液をさらにこの混合物に加えた。所望な
らば、反応混合物の州をトリエチルアミンで８乃至９に
調整し、そして−１５℃で１時間、次いで０℃でさらに
１時間攪拌を続けた。然る後、この混合物をベンゼン５
０ａで希釈し、析出した塩を済過し、そしてベンゼン各
２０ｄでこれを２回洗浄した。済液を水５０ａで希釈し
、層を分離し、そしてベンゼン各２０ｄで水層を３回抽
出した。ベンゼン抽出物を合わせ、これを以下の溶媒で
連続的に洗浄した：１０％炭酸ナトリウム（３０ａ）で
３回；水（３０ｄ）で１回；０．１ＮＨＣＩ（３０１Ｌ
Ｉ）で２回；そして最後に水（３０ｍｔ）で２回。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、ベンゼン溶液を減圧蒸発せ
しめ、残留物をジエチルエーテル３０ｄと混合し、ジエ
チルエーテルをデカントし、そして残留物を石油エーテ
ル３０ａを用いて砕いた。これを沢過し、石油エーテル
で洗浄し、最後に風乾した。収量：１１．７ｇ（理論収
量の８７％）；Ｒν−０．７２乃至０．７８。
第３工程：
ベンジルオキシカルボニル一Ｄ−フエニルアラニル一
Ｌ −プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一
Ｌ −アルギニンアルデヒド保護されたトリペプチド
ラクタム（実施例１、第２工程）１０．０５９（１５ミ
リミル）をテトラヒドロフラン４５ゴ中に溶解せしめ、
そして−２０℃において激しく攪拌しながら、水素化ア
ルミニウムリチウム１１．２５ミリモルをテトラヒドロ
フラン（約２８ゴ、約０．４Ｍ溶液）中に加えた。
Ｌ −プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一
Ｌ −アルギニンアルデヒド保護されたトリペプチド
ラクタム（実施例１、第２工程）１０．０５９（１５ミ
リミル）をテトラヒドロフラン４５ゴ中に溶解せしめ、
そして−２０℃において激しく攪拌しながら、水素化ア
ルミニウムリチウム１１．２５ミリモルをテトラヒドロ
フラン（約２８ゴ、約０．４Ｍ溶液）中に加えた。
還元反応の進行を薄層クロマトグラフイ一によつて管理
し〔Ｒ１ｐ＝ ０．７２乃至０．７８（ラクタム）及び
０．３２乃至０．４０（アルデヒド）〕、そして必要な
らば、水素化物の溶液をさらに加えた。反応終了後、こ
のテトラヒドロフラン溶液をＩＮ塩酸で注意深く…＝２
に調整し、析出物ができないようにして水（約１００ゴ
）で稀釈し、そしてｎ−ヘキサン（３０７ｎｅ）で２回
抽出した。然る後、このテトラヒドロフラン水溶液を塩
化メチレン（７５“）で３回抽出した。この塩化メチレ
ン抽出物を合わせ、そしてこれを最初に１０％炭酸ナト
リウム溶液（３×１０ゴ）で、次いで水（２×１０“）
で洗浄した。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物をベンゼン
５０ｍιに溶解せしめ、そして減圧蒸発せしめた。この
ベンゼンへの溶解及び蒸発操作をくり返した。残留物を
ジエチルエーテルで砕き、ろ過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、そして風乾した。’収量：７．３ｇ（理論収量
の７２％）； Ｒト＝ ０．３２乃至０．４０；融点：
１１６乃至１１７℃。
し〔Ｒ１ｐ＝ ０．７２乃至０．７８（ラクタム）及び
０．３２乃至０．４０（アルデヒド）〕、そして必要な
らば、水素化物の溶液をさらに加えた。反応終了後、こ
のテトラヒドロフラン溶液をＩＮ塩酸で注意深く…＝２
に調整し、析出物ができないようにして水（約１００ゴ
）で稀釈し、そしてｎ−ヘキサン（３０７ｎｅ）で２回
抽出した。然る後、このテトラヒドロフラン水溶液を塩
化メチレン（７５“）で３回抽出した。この塩化メチレ
ン抽出物を合わせ、そしてこれを最初に１０％炭酸ナト
リウム溶液（３×１０ゴ）で、次いで水（２×１０“）
で洗浄した。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物をベンゼン
５０ｍιに溶解せしめ、そして減圧蒸発せしめた。この
ベンゼンへの溶解及び蒸発操作をくり返した。残留物を
ジエチルエーテルで砕き、ろ過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、そして風乾した。’収量：７．３ｇ（理論収量
の７２％）； Ｒト＝ ０．３２乃至０．４０；融点：
１１６乃至１１７℃。
第４工程：Ｄ−フエニルアラニル一 Ｌ −プロリル一
ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保護さ
れたトリペプチドアルデヒド（実施例１、第３工程）６
．７９（１０ミリモル）を７５％水性エタノール（１０
０ｍｉ）中に溶解し、そして１０チパラジウムー木炭（
１９）の存在下においてこれを水添分解した。
ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保護さ
れたトリペプチドアルデヒド（実施例１、第３工程）６
．７９（１０ミリモル）を７５％水性エタノール（１０
０ｍｉ）中に溶解し、そして１０チパラジウムー木炭（
１９）の存在下においてこれを水添分解した。
反応は薄層クロマトグラフイ一によつて管理した（保護
されたトリペプチドアノげヒト及び遊離ＮＧ−カルボキ
シ誘導体のＲ１値は各々、０．９０乃至０．９５及び０
．３５乃至０．４０であつた）。反応終了後、触媒を炉
侶リし、水（３０“）で洗浄し、そしてＰ液を減圧下に
おいて容量３０乃至４０ｍｆ，まで蒸発せしめた（エタ
ノールの蒸発）。残留物を水１００ゴで希釈し、水溶液
を塩化メチレン３０１ｎｉで抽出し、次いで凍結乾燥し
た。収量：４．３９；Ｒキ＝ ０．３５乃至０．４０；
〔α〕ｖ＝−１２３±１゜（ Ｃ＝１、水）；アミノ酸
分析：Ｐｈｅ＝ １．０２、Ａｒｇ−Ｈ ＝ ０．９７
（ＮＨ３として分析）、ＰｒＯ＝ １．００（基準）。
されたトリペプチドアノげヒト及び遊離ＮＧ−カルボキ
シ誘導体のＲ１値は各々、０．９０乃至０．９５及び０
．３５乃至０．４０であつた）。反応終了後、触媒を炉
侶リし、水（３０“）で洗浄し、そしてＰ液を減圧下に
おいて容量３０乃至４０ｍｆ，まで蒸発せしめた（エタ
ノールの蒸発）。残留物を水１００ゴで希釈し、水溶液
を塩化メチレン３０１ｎｉで抽出し、次いで凍結乾燥し
た。収量：４．３９；Ｒキ＝ ０．３５乃至０．４０；
〔α〕ｖ＝−１２３±１゜（ Ｃ＝１、水）；アミノ酸
分析：Ｐｈｅ＝ １．０２、Ａｒｇ−Ｈ ＝ ０．９７
（ＮＨ３として分析）、ＰｒＯ＝ １．００（基準）。
分子量（アミノ酸分析に基づいて計算）＝ ４７１；Ｃ
Ｏ２＝１０．９９６（硫酸により遊離）及び２．１％（
ＢａＣＯ３として沈殿）。この物質のＬＤ，Ｏは、マウ
スに経口投与した場合１２００Ｗ１ｆ７／Ｋｇである。
経口投与における有効量は約５０ＴＩ９／Ｋｇであるか
ら、前記のＬＤ５Ｏ量は有効量に対して約２４倍多い。
実施例 ２Ｄ−フエニルアラニル一 Ｌ −プロリル一
ＮＧーカルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒドヘミヒ
ドロクロリドＮＧ−カルボキシ−Ｄ−フエニルアラニル
一Ｌ−プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデヒド０．４
８ｇを水５ゴ中に溶解せしめ、そして３乃至５℃におい
て０．ＩＮ塩酸（５ｍ０を加えた。
Ｏ２＝１０．９９６（硫酸により遊離）及び２．１％（
ＢａＣＯ３として沈殿）。この物質のＬＤ，Ｏは、マウ
スに経口投与した場合１２００Ｗ１ｆ７／Ｋｇである。
経口投与における有効量は約５０ＴＩ９／Ｋｇであるか
ら、前記のＬＤ５Ｏ量は有効量に対して約２４倍多い。
実施例 ２Ｄ−フエニルアラニル一 Ｌ −プロリル一
ＮＧーカルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒドヘミヒ
ドロクロリドＮＧ−カルボキシ−Ｄ−フエニルアラニル
一Ｌ−プロリル一 Ｌ −アルギニンアルデヒド０．４
８ｇを水５ゴ中に溶解せしめ、そして３乃至５℃におい
て０．ＩＮ塩酸（５ｍ０を加えた。
この溶液を凍結乾燥した。収量：０．４５１；Ｒ４Ｆ＝
０．３５乃至０．４０；〔α〕Ｖ＝ −１２０゜（Ｃ
＝１、水）。
０．３５乃至０．４０；〔α〕Ｖ＝ −１２０゜（Ｃ
＝１、水）。
実施例 ３
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラ
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド〔式（Ｉ）；ＸはＴｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルを表わし、ＹはＤ−フエニルアラニン残基で
ある〕第１工程： Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｄ −フエニル
アラニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシ
カルボニル− Ｌ −アルギニンラクタム出発物質とし
てＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ＮＧ−ベンジ
ルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタム８．６９
（ ２２ミリモル）を用い、実施例１の第２工程の手法
に従つてＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一 Ｌ −ア
ルギニンラクタムを調製し、そして得られたジメチルホ
ルムアミド懸濁液を以下の混合無水物に加えた。
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド〔式（Ｉ）；ＸはＴｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルを表わし、ＹはＤ−フエニルアラニン残基で
ある〕第１工程： Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｄ −フエニル
アラニル一 Ｌ −プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシ
カルボニル− Ｌ −アルギニンラクタム出発物質とし
てＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− ＮＧ−ベンジ
ルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタム８．６９
（ ２２ミリモル）を用い、実施例１の第２工程の手法
に従つてＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一 Ｌ −ア
ルギニンラクタムを調製し、そして得られたジメチルホ
ルムアミド懸濁液を以下の混合無水物に加えた。
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラ
ニル一 Ｌ −プロリン７．２５ｇ〔Ｕ．Ｌｕｄｅｓｃ
ｈｅｒ及びＲ．Ｓｃｈｗｙｚｅｒ：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ５５，２Ｏ５２（１９７２）〕７．２５９（
２０ミリモル）及びＮ−メチル−モルホリン２．２２−
（２０ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍｔに溶
解せしめた。
ニル一 Ｌ −プロリン７．２５ｇ〔Ｕ．Ｌｕｄｅｓｃ
ｈｅｒ及びＲ．Ｓｃｈｗｙｚｅｒ：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ
．Ａｃｔａ５５，２Ｏ５２（１９７２）〕７．２５９（
２０ミリモル）及びＮ−メチル−モルホリン２．２２−
（２０ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍｔに溶
解せしめた。
この溶液を−１５℃に冷却し、攪拌し、次いでクロロ蟻
酸イソブチル２，６４ｍ！，（２０ミリモル）を加え、
そして５分後に前記ジメチルホルムアミド溶液を加えた
。反応混合物を−１５℃において１時間、０℃において
さらに１時間攪拌し、次いでこれをベンゼン３０７ｎ１
で希釈した。析出した塩を済過し、そしてベンゼン（１
０ｄ）で２回洗浄した。このベンゼンージメチルホルム
アミド溶液を水５０祷で希釈し、そして層を分離した。
水層をベンゼン（１０ａ）で２回抽出し、次いでベンゼ
ン抽出物を合わせ、これを以下の溶媒で連続的に洗浄し
た：１０％炭酸ナトリウム（３×３０ｍ０，水（３０ａ
）、０，５Ｎ硫酸（３Ｘ３０１１０及び水（２Ｘ３０ｍ
０。然る後、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発せしめた。残留物を軽油で処理し、Ｆ過し、軽油で洗
浄し、そして風乾した。収量：９．６５９（理論収量の
７６！））；ＲＦ＝０．８１乃至０．８９。
酸イソブチル２，６４ｍ！，（２０ミリモル）を加え、
そして５分後に前記ジメチルホルムアミド溶液を加えた
。反応混合物を−１５℃において１時間、０℃において
さらに１時間攪拌し、次いでこれをベンゼン３０７ｎ１
で希釈した。析出した塩を済過し、そしてベンゼン（１
０ｄ）で２回洗浄した。このベンゼンージメチルホルム
アミド溶液を水５０祷で希釈し、そして層を分離した。
水層をベンゼン（１０ａ）で２回抽出し、次いでベンゼ
ン抽出物を合わせ、これを以下の溶媒で連続的に洗浄し
た：１０％炭酸ナトリウム（３×３０ｍ０，水（３０ａ
）、０，５Ｎ硫酸（３Ｘ３０１１０及び水（２Ｘ３０ｍ
０。然る後、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発せしめた。残留物を軽油で処理し、Ｆ過し、軽油で洗
浄し、そして風乾した。収量：９．６５９（理論収量の
７６！））；ＲＦ＝０．８１乃至０．８９。
第２工程：
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラ
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル
一Ｌ−アルギニンアルデヒド出発物質として保護された
トリペプチドラクタム（実施例３、第１工程）を９．５
２９（１５ミリモル）を用い、実施例１の第３工程に従
つて本工程を行なつた。
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル
一Ｌ−アルギニンアルデヒド出発物質として保護された
トリペプチドラクタム（実施例３、第１工程）を９．５
２９（１５ミリモル）を用い、実施例１の第３工程に従
つて本工程を行なつた。
ただし、水素化アルミニウムリチウム還元後、０．５Ｎ
硫酸を用いて酸性化を行なつた。収量：６．９９（理論
収量の７２％）；Ｒト＝０．４６乃至０．５６。
硫酸を用いて酸性化を行なつた。収量：６．９９（理論
収量の７２％）；Ｒト＝０．４６乃至０．５６。
第３工程：
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラ
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＯ−カルボキシ−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド出発物質として保護されたトリペプチドア
ルデヒド（実施例３、第２工程）を６．４９（１０ミリ
モル）を用い、実施例１の第４工程の手法に従つて本工
程を行なつた。
ニル一Ｌ−プロリル一ＮＯ−カルボキシ−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド出発物質として保護されたトリペプチドア
ルデヒド（実施例３、第２工程）を６．４９（１０ミリ
モル）を用い、実施例１の第４工程の手法に従つて本工
程を行なつた。
収量：５．１ｆ１（理論収量の８５％）；Ｒｉ＝０．４
６乃至０．５６：〔α〕甘＝−６４±１）（Ｃ＝１、水
溶液、塩酸でＰｌｌ７に調整）。
６乃至０．５６：〔α〕甘＝−６４±１）（Ｃ＝１、水
溶液、塩酸でＰｌｌ７に調整）。
ノ
アミノ酸分析：Ｐｈｅ＝０．９６；Ａｒｇ−Ｈ＝０．９
７（ＮＨ３の形で測定）；ＰｒＯ＝１．００（基準）。
７（ＮＨ３の形で測定）；ＰｒＯ＝１．００（基準）。
分子量（アミノ酸分析に基づいて計算）：５７０。Ｃ０
２＝１０．１％（硫酸により遊離）及び３．１％（Ｂａ
ＣＯ，として沈殿）。実施例 ４ ベンゾイル−Ｄ−アローイソロイシル一Ｌ−プロリル一
ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド〔一般式
（）：Ｘはベンゾイル基を表わし、ＹはＤ−アローイソ
ロイシン残基を表わす〕第１工程：ベンゾイル一Ｄ−ア
ローイソロイシル一Ｌ−プロリンジシクロヘキシル−ア
ンモニウム塩ベンゾイル−Ｌ−イソロイシン〔Ｆ．Ｅｈ
ｌｉｃｈ：Ｂｅｒｉｃｈｔｅ３７，ｌ８Ｏ９（１９０４
）〕１９．２９（８１．５ミリモル）及びジシクロヘキ
シル−カルボジイミド１６．５９（８０ミリモル）を、
５乃至１０℃に冷却された塩化メチレン１５０ＷＬｔ中
に溶解した。
２＝１０．１％（硫酸により遊離）及び３．１％（Ｂａ
ＣＯ，として沈殿）。実施例 ４ ベンゾイル−Ｄ−アローイソロイシル一Ｌ−プロリル一
ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド〔一般式
（）：Ｘはベンゾイル基を表わし、ＹはＤ−アローイソ
ロイシン残基を表わす〕第１工程：ベンゾイル一Ｄ−ア
ローイソロイシル一Ｌ−プロリンジシクロヘキシル−ア
ンモニウム塩ベンゾイル−Ｌ−イソロイシン〔Ｆ．Ｅｈ
ｌｉｃｈ：Ｂｅｒｉｃｈｔｅ３７，ｌ８Ｏ９（１９０４
）〕１９．２９（８１．５ミリモル）及びジシクロヘキ
シル−カルボジイミド１６．５９（８０ミリモル）を、
５乃至１０℃に冷却された塩化メチレン１５０ＷＬｔ中
に溶解した。
この溶液を氷浴中で２時間撹拌し、次いでこれにトリエ
チルアミン２ｄ及び石油エーテル１００−を加えた。析
出したジシクロヘキシル−ウレアをｆ切１］し、そして
石油エーテル（２Ｘ２０Ｃｄ）で洗浄した。
チルアミン２ｄ及び石油エーテル１００−を加えた。析
出したジシクロヘキシル−ウレアをｆ切１］し、そして
石油エーテル（２Ｘ２０Ｃｄ）で洗浄した。
済液を水（２×５０ＷＬｔ）、５％炭酸水素ナトリウム
溶液（２Ｘ５０１１ＬＩ）及び水で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物をピ
リジン８０Ｎ中に溶解し、次いでこの溶解にＬ−プロリ
ン９．２９（８０ミリモル）及びトリエチルアミン２２
．４１１Ｌｔ（１６０ミリモル）を加えた。この反応混
合物を室温で６時間攪拌し、次いで減圧蒸発せしめた。
この残留物を水（１００ａ）とエーテル（５０ａ）との
混合物中に溶解せしめ、水層をエーテル（２０−）で２
回洗浄して、このエーテル抽出物を合わせ、そしてこれ
を水（２０ａ）で２回洗浄した。水層を合わせ、これを
５Ｎ硫酸で…＝２に調整した。分離した油を酢酸エチル
（５０ｍ２）で３回抽出し、この酢酸エチル抽出物を合
わせ、そしてこれを水（２０ａ）で２回洗浄した。これ
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた
。残留物をエーテル１００ａ中に溶解し、然る後、この
溶液にシンクロヘキシルアミン１６ＴＬｅを注いだ。形
成された結晶を淵過し、エーテル（３×２０ａ）で洗浄
し、そして濃硫酸上で減圧乾燥した。収量：２６．３９
（理論収量の６４（ｆｌ））。融点：１１７乃至１１８
℃。ＲＩＦ＝ ０．３６乃至０．４６及び０．１３乃至
０．２３（シンクロヘキシルアミン）。
溶液（２Ｘ５０１１ＬＩ）及び水で抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた。残留物をピ
リジン８０Ｎ中に溶解し、次いでこの溶解にＬ−プロリ
ン９．２９（８０ミリモル）及びトリエチルアミン２２
．４１１Ｌｔ（１６０ミリモル）を加えた。この反応混
合物を室温で６時間攪拌し、次いで減圧蒸発せしめた。
この残留物を水（１００ａ）とエーテル（５０ａ）との
混合物中に溶解せしめ、水層をエーテル（２０−）で２
回洗浄して、このエーテル抽出物を合わせ、そしてこれ
を水（２０ａ）で２回洗浄した。水層を合わせ、これを
５Ｎ硫酸で…＝２に調整した。分離した油を酢酸エチル
（５０ｍ２）で３回抽出し、この酢酸エチル抽出物を合
わせ、そしてこれを水（２０ａ）で２回洗浄した。これ
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧蒸発せしめた
。残留物をエーテル１００ａ中に溶解し、然る後、この
溶液にシンクロヘキシルアミン１６ＴＬｅを注いだ。形
成された結晶を淵過し、エーテル（３×２０ａ）で洗浄
し、そして濃硫酸上で減圧乾燥した。収量：２６．３９
（理論収量の６４（ｆｌ））。融点：１１７乃至１１８
℃。ＲＩＦ＝ ０．３６乃至０．４６及び０．１３乃至
０．２３（シンクロヘキシルアミン）。
アミノ酸分析：プロリン＝１．００（基準）；アローイ
ソロイシン＝０．９２；イソロイシン＝０．０２。
ソロイシン＝０．９２；イソロイシン＝０．０２。
第２工程：ベンゾイル一Ｄ−アローイソロイシル一Ｌ−
プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−ア
ルギニンラクタム出発物質としてＴｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル− ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ
−アルギニンラクタム８．６１（ ２２ミリモル）を用
い、実施例１の第２工程の手法に従つて、ＮＧ−ベンジ
ルオキシカルボニル− Ｌ −アルギニンラクタムを調
製し、そして得られたジメチルホルムアミド懸濁液を以
下の混合無水物に加えた。
プロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−ア
ルギニンラクタム出発物質としてＴｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル− ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ
−アルギニンラクタム８．６１（ ２２ミリモル）を用
い、実施例１の第２工程の手法に従つて、ＮＧ−ベンジ
ルオキシカルボニル− Ｌ −アルギニンラクタムを調
製し、そして得られたジメチルホルムアミド懸濁液を以
下の混合無水物に加えた。
ベンゾイル−Ｄ−アローイソロイシル一 Ｌ −プロリ
ンジシクロヘキシル−アンモニウム塩（実施例４、第１
工程）１０．３９（ ２０ミリモル）及びＮ−メチル−
モルホリン０．２３“（２ミリモル）をジメチルホルム
アミド２０ゴ中に溶解せしめ、一１５℃に冷却し、そし
て絶えず攪拌しながら、最初にクロロ蟻酸イソブチル２
．６４麗ι（２０ミリモル）を、次いで５分後に前記ジ
メチルホルムアミド溶液をこれに加えた。
ンジシクロヘキシル−アンモニウム塩（実施例４、第１
工程）１０．３９（ ２０ミリモル）及びＮ−メチル−
モルホリン０．２３“（２ミリモル）をジメチルホルム
アミド２０ゴ中に溶解せしめ、一１５℃に冷却し、そし
て絶えず攪拌しながら、最初にクロロ蟻酸イソブチル２
．６４麗ι（２０ミリモル）を、次いで５分後に前記ジ
メチルホルムアミド溶液をこれに加えた。
反応混合物を−１５℃において１時間、そしてｏ℃にお
いてさらに１時間撹拌した。析出した塩をろ過し、そし
てジメチルホルムアミド（２×５ゴ）で洗浄した。濾液
を合わせ、これをベンゼン１００ゴで希釈し、そしてベ
ンゼン層を以下の溶媒で洗浄した：水（３×３０“）、
ＩＮ水酸化ナトリウム（２×２０７Ｒ０、水（３×３０
“）、０．５Ｎ硫酸（２×２０ゴ）及び水（３×２０“
）。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発せしめ
た。残留物を石油エーテルで砕き、ろ過し、石油エーテ
ルで洗浄し、そし ．て風乾した。収量：９．３ｇ（理
論収量の７６％）；Ｒト一 ０．５２乃至０．６２。
いてさらに１時間撹拌した。析出した塩をろ過し、そし
てジメチルホルムアミド（２×５ゴ）で洗浄した。濾液
を合わせ、これをベンゼン１００ゴで希釈し、そしてベ
ンゼン層を以下の溶媒で洗浄した：水（３×３０“）、
ＩＮ水酸化ナトリウム（２×２０７Ｒ０、水（３×３０
“）、０．５Ｎ硫酸（２×２０ゴ）及び水（３×２０“
）。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発せしめ
た。残留物を石油エーテルで砕き、ろ過し、石油エーテ
ルで洗浄し、そし ．て風乾した。収量：９．３ｇ（理
論収量の７６％）；Ｒト一 ０．５２乃至０．６２。
第３工程：
ベンゾイル一Ｄ−アローイソロイシル一 Ｌ −プ −
ロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アル
ギニンアルデヒド保護されたトリペプチドラクタム（実
施例４、第２工程）９．２ｇ（１５ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン４０ゴ中に溶解せしめ、そして−２０℃に
おいて絶えず攪拌しながらこれに、テトラヒドロフラン
に溶解せしめた水素化アルミニウムリチウム０．４２７
９（１１．２５ミリモル）を加えた。
ロリル一 ＮＧ−ベンジルオキシカルボニル一Ｌ−アル
ギニンアルデヒド保護されたトリペプチドラクタム（実
施例４、第２工程）９．２ｇ（１５ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン４０ゴ中に溶解せしめ、そして−２０℃に
おいて絶えず攪拌しながらこれに、テトラヒドロフラン
に溶解せしめた水素化アルミニウムリチウム０．４２７
９（１１．２５ミリモル）を加えた。
反応混合物をＩＮ塩酸でＰＨ２に調整し、次いで水８０
ゴで希釈した。この溶液をｎ−ヘキサン３０ゴで洗浄し
、そして塩化メチレン（３×５０ｍ０で抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせ、これを１０％炭酸ナトリウム
水溶液（２×１０ｍ０及” び水（２×１０ゴ）で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧蒸発せしめ
た。得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、そし
て濃硫酸上で減圧乾燥した。収量：６．７ｇ（理論収量
の７２Ｃｆ６）；ＲＩＦ＝ ０．４７乃至０．５７。
ゴで希釈した。この溶液をｎ−ヘキサン３０ゴで洗浄し
、そして塩化メチレン（３×５０ｍ０で抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせ、これを１０％炭酸ナトリウム
水溶液（２×１０ｍ０及” び水（２×１０ゴ）で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧蒸発せしめ
た。得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、そし
て濃硫酸上で減圧乾燥した。収量：６．７ｇ（理論収量
の７２Ｃｆ６）；ＲＩＦ＝ ０．４７乃至０．５７。
第４工程：
ベンゾイル一Ｄ−アローイソロイシル一 Ｌ −プロリ
ル一 ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保
護されたトリペプチドアルデヒド６．２９（１０ミリモ
ル）を、実施例１の第４工程の手法に従つて水添分解し
、次いで単離し、そして凍結乾燥した。
ル一 ＮＧ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保
護されたトリペプチドアルデヒド６．２９（１０ミリモ
ル）を、実施例１の第４工程の手法に従つて水添分解し
、次いで単離し、そして凍結乾燥した。
収量：４．０５１（理論収量の８１％）。
Ｒ｝＝０．４乃至０．５。〔α〕Ｖ ＝ − ４２．６
±１゜（Ｃ＝１、塩酸でＰＨ７に調整された水溶液中）
。アミノ酸分析：アロ一Ｉｌｅ＝ ０．９７，Ｉ１ｅ＝
０．０２，Ａｒｇ− Ｈ＝ ０．９５（ ＮＨ３の形
で測定）、ＰｒＯ＝１．００（基準）。
±１゜（Ｃ＝１、塩酸でＰＨ７に調整された水溶液中）
。アミノ酸分析：アロ一Ｉｌｅ＝ ０．９７，Ｉ１ｅ＝
０．０２，Ａｒｇ− Ｈ＝ ０．９５（ ＮＨ３の形
で測定）、ＰｒＯ＝１．００（基準）。
分子量（アミノ酸分析に基づいて計算）：５９００Ｃ０
２＝ ９．５Ｃ＄（硫酸によつて遊離）及び２．０％（
ＢａＣＯ３の形で沈殿）。
２＝ ９．５Ｃ＄（硫酸によつて遊離）及び２．０％（
ＢａＣＯ３の形で沈殿）。
実施例 ５
β−フエニル一Ｄ−ラグチル− Ｌ −プロリル一ＮＧ
−カルボキシ−Ｌ−アルギニン〔一般式（Ｉ）：Ｘは水
素原子を表わし、Ｙはβ−フエニル一Ｄ−乳酸残基を表
わす〕第１工程： ０− Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−
フエニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリン０− Ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フエニル一Ｄ−
乳酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル〔Ｋｉｓｆ
ａｌｕｄｙら：ＡｃｔａＢｉＯｃｈｉｍ．ＢｉＯｐｈｙ
ｓ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．ｉ，３９３１′（１
９７２）〕をピリジン（５０ｍＩ３）中に溶解せしめ、
そして、完全に溶解するまでこれをＬ−プロリン４．７
９（４０ミリモル）及びトリエチルアミン５．６Ｔ！Ｌ
ｌ（４０ミリモル）と混合した。
−カルボキシ−Ｌ−アルギニン〔一般式（Ｉ）：Ｘは水
素原子を表わし、Ｙはβ−フエニル一Ｄ−乳酸残基を表
わす〕第１工程： ０− Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−
フエニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリン０− Ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フエニル一Ｄ−
乳酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル〔Ｋｉｓｆ
ａｌｕｄｙら：ＡｃｔａＢｉＯｃｈｉｍ．ＢｉＯｐｈｙ
ｓ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．ｉ，３９３１′（１
９７２）〕をピリジン（５０ｍＩ３）中に溶解せしめ、
そして、完全に溶解するまでこれをＬ−プロリン４．７
９（４０ミリモル）及びトリエチルアミン５．６Ｔ！Ｌ
ｌ（４０ミリモル）と混合した。
然る後、反応混合物を減圧蒸発し、そして残留物を水（
１００ｍ１）とジエチルエーテル（１００ｍ０との混合
物中に吸収せしめた。水層をジエチルエーテル（３０ｍ
１，）で洗浄し、エーテル抽出物を合わせ、これを水（
３０ｍ１）で洗浄した。水層を合わせ、これを３Ｎ塩酸
でＰＨ＝２に調整し、そして酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ２
）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、これを水（
２×２０ａ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下において蒸発乾固せしめた。収量：９．８５
９（理論収量の６５％）；Ｒ参＝０．４乃至０．５。
１００ｍ１）とジエチルエーテル（１００ｍ０との混合
物中に吸収せしめた。水層をジエチルエーテル（３０ｍ
１，）で洗浄し、エーテル抽出物を合わせ、これを水（
３０ｍ１）で洗浄した。水層を合わせ、これを３Ｎ塩酸
でＰＨ＝２に調整し、そして酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ２
）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、これを水（
２×２０ａ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下において蒸発乾固せしめた。収量：９．８５
９（理論収量の６５％）；Ｒ参＝０．４乃至０．５。
第２工程：
０−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フ
エニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリル一ＮＯ−ベンジル
オキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムＴｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−ＮＧ−ベンジルオキシカルボ
ニル一Ｌ−アルギニンラクタム（実施例１、第１工程）
１１．２９（２８．６ミリモル）を酢酸エチル２５ｍ２
中に懸濁せしめ、そして５℃において攪拌しながらこの
混合物中に４Ｍ塩酸一酢酸エチル（５０ａ）を注入した
。
エニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリル一ＮＯ−ベンジル
オキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムＴｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−ＮＧ−ベンジルオキシカルボ
ニル一Ｌ−アルギニンラクタム（実施例１、第１工程）
１１．２９（２８．６ミリモル）を酢酸エチル２５ｍ２
中に懸濁せしめ、そして５℃において攪拌しながらこの
混合物中に４Ｍ塩酸一酢酸エチル（５０ａ）を注入した
。
氷浴中でさらに３０分間、攪拌を続け、次いで、反応混
合物を冷却酢酸エチル１３０ｄで希釈し、そして水酸化
カリウム上で減圧乾燥した。その結果得られたＮＧ−ベ
ンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムヒド
ロクロリドをジメチルホルムアミド２５ａ中に溶解し、
−１０℃に冷却し、そしてこれにトリエチルアミン８．
１ｍ１（５７．８ミリモル）を加えた。得られた懸濁液
を以下の混合無水物中に注入した。実施例５の第１工程
の手法に従つて調製された０−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミド−βーフエニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−
プロリン９．８５９（２６ミリモル）をジメチルホルム
アミド３３ｍ１中に溶解し、−１５℃に冷却し、そして
この温度において激しく撹拌しながら、これに、最初に
Ｎ−メチルホルホリン２．８９ａ（２６ミリモル）及び
クロロ蟻酸イソブチル３．４３１１１（２６ミリモ１ｄ
ル）を加え、次いで、さらに１０分間攪拌後、前記ジメ
チルホルムアミド懸濁液を加えた。
合物を冷却酢酸エチル１３０ｄで希釈し、そして水酸化
カリウム上で減圧乾燥した。その結果得られたＮＧ−ベ
ンジルオキシカルボニル一Ｌ−アルギニンラクタムヒド
ロクロリドをジメチルホルムアミド２５ａ中に溶解し、
−１０℃に冷却し、そしてこれにトリエチルアミン８．
１ｍ１（５７．８ミリモル）を加えた。得られた懸濁液
を以下の混合無水物中に注入した。実施例５の第１工程
の手法に従つて調製された０−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミド−βーフエニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−
プロリン９．８５９（２６ミリモル）をジメチルホルム
アミド３３ｍ１中に溶解し、−１５℃に冷却し、そして
この温度において激しく撹拌しながら、これに、最初に
Ｎ−メチルホルホリン２．８９ａ（２６ミリモル）及び
クロロ蟻酸イソブチル３．４３１１１（２６ミリモ１ｄ
ル）を加え、次いで、さらに１０分間攪拌後、前記ジメ
チルホルムアミド懸濁液を加えた。
必要があれば、トリエチルアミンでこの…を８乃至９に
調整し、そして−１５℃において１時間、次いで０℃に
おいてさらに１時間攪拌を続けた。この反応混合物をベ
ンゼン６０ＴｆＬ１で希釈し、析出した塩を済過し、そ
してベンゼン（２Ｘ３０ａ）で洗浄した。この済液に水
７０ｍ１，を加え、層を分離し、そして水層をベンゼン
（３Ｘ３０ｄ）で洗浄した。ベンゼン抽出物を合わせ、
そしてこれを以下の溶媒で洗浄した：１０％炭酸ナトリ
ウム（３Ｘ４０ａ）、水（３Ｘ４０ｗＬ１）、０．１Ｎ
塩酸（２Ｘ４０ｍ２）そして最後に水（２×４０７ｎＩ
３）。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発せし
めた。残留物を軽油で処理し、済過し、そして風乾した
。収量：１０．３９（理論収量６０％）；Ｒト＝０．６
５乃至０．７０。第３工程： ０−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フ
エニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリル一ＮＧ−ベンジル
オキシカルボニル一Ｌ−アルギニンアルデヒド出発物質
として保護されたトリペプチドラクタム（実施例５、第
２工程）１０．２９（１５ミリモル）を用い、実施例１
の第３工程の手法に従つて本工程を行なつた。
調整し、そして−１５℃において１時間、次いで０℃に
おいてさらに１時間攪拌を続けた。この反応混合物をベ
ンゼン６０ＴｆＬ１で希釈し、析出した塩を済過し、そ
してベンゼン（２Ｘ３０ａ）で洗浄した。この済液に水
７０ｍ１，を加え、層を分離し、そして水層をベンゼン
（３Ｘ３０ｄ）で洗浄した。ベンゼン抽出物を合わせ、
そしてこれを以下の溶媒で洗浄した：１０％炭酸ナトリ
ウム（３Ｘ４０ａ）、水（３Ｘ４０ｗＬ１）、０．１Ｎ
塩酸（２Ｘ４０ｍ２）そして最後に水（２×４０７ｎＩ
３）。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発せし
めた。残留物を軽油で処理し、済過し、そして風乾した
。収量：１０．３９（理論収量６０％）；Ｒト＝０．６
５乃至０．７０。第３工程： ０−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミド−β−フ
エニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリル一ＮＧ−ベンジル
オキシカルボニル一Ｌ−アルギニンアルデヒド出発物質
として保護されたトリペプチドラクタム（実施例５、第
２工程）１０．２９（１５ミリモル）を用い、実施例１
の第３工程の手法に従つて本工程を行なつた。
ただし、最後に蒸発残留物をジエチルエーテルと軽油と
の１：１混合物で処理し、Ｆ過しそして同一の溶媒で洗
浄した。収量：６．４９（理論収量の６２（Ｌ）；Ｒト
＝０．３２乃至０．４２。
の１：１混合物で処理し、Ｆ過しそして同一の溶媒で洗
浄した。収量：６．４９（理論収量の６２（Ｌ）；Ｒト
＝０．３２乃至０．４２。
第４工程：
β−フエニル一Ｄ−ラグチル−Ｌ−プロリル一ＮＧ−カ
ルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保護されたトリペ
プチドアルデヒド（実施例５、第３工程）６．２９（９
ミリモル）を７５％水性エタノール（１００７！Ｌｌ，
）中に溶解せしめ、そして１０％パラジウムー木炭（１
９）の存在下において水添分解した。
ルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド保護されたトリペ
プチドアルデヒド（実施例５、第３工程）６．２９（９
ミリモル）を７５％水性エタノール（１００７！Ｌｌ，
）中に溶解せしめ、そして１０％パラジウムー木炭（１
９）の存在下において水添分解した。
反応の進行は薄層クロマトグラフイ一で管理した（保護
されたトリペプチドアルデヒド及びＮＧ−カルボキシ誘
導体のＲ｝値は各各、０．９２乃至０．９７及び０．５
６乃至０．６６であつた）。反応終了時に、触媒を済過
し、水（３０７ｆＬｅ）で洗浄し、淵液を減圧下におい
て３０乃至４０ａに濃縮した。残留物を水１００ＷＬｅ
で希釈し、水溶液を塩化メチレン３０Ｔｎ１，で抽出し
、結乾燥した。
されたトリペプチドアルデヒド及びＮＧ−カルボキシ誘
導体のＲ｝値は各各、０．９２乃至０．９７及び０．５
６乃至０．６６であつた）。反応終了時に、触媒を済過
し、水（３０７ｆＬｅ）で洗浄し、淵液を減圧下におい
て３０乃至４０ａに濃縮した。残留物を水１００ＷＬｅ
で希釈し、水溶液を塩化メチレン３０Ｔｎ１，で抽出し
、結乾燥した。
収量：３．８ｆ１０
Ｒ｝＝０．５６乃至０．６６。
〔α〕Ｋ＝−８１±１．（Ｃ＝１、水）。
そして凍
アミノ酸分析：Ａｒｇ−Ｈ＝０．９６（ＮＨ３の形で測
定）、ＰｒＯ＝１．００（基準）。
定）、ＰｒＯ＝１．００（基準）。
分子量（アミノ酸分析に基づいて計算）：４７０。
Ｃ０２＝９．６０１）（硫酸によつて遊離）及び１．３
０１）（ＢａＣＯ３の形で沈殿）。
０１）（ＢａＣＯ３の形で沈殿）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）もしくは（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、Ｘは水素原
子、ベンゾイルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基を表わし；そしてＹはＤ−フェニルアラニン、β
−フエニル−Ｄ−乳酸もしくはＤ−アロ−イソロイシン
残基を表わす〕のペプチジル−Ｎ＾Ｇ−カルボキシアル
ギニンアルデヒド誘導体及びそれらの塩。 ２ Ｄ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ＾Ｇ−カ
ルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド、Ｄ−フエニルア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｎ＾Ｇ−カルボキシ−Ｌ−アル
ギニンアルデヒドヘミヒドロクロリド、ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｄ−フエニルアラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｎ＾Ｇ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド
、ベンゾイル−Ｄ−アロ−イソロイシル−Ｌ−プロリル
−Ｎ＾Ｇ−カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒド及び
β−フエニル−Ｄ−ラクチル−Ｌ−プロリル−Ｎ＾Ｇ−
カルボキシ−Ｌ−アルギニンアルデヒドから成る群から
選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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| HU1435 | 1979-01-04 |
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| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
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| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
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|---|---|---|---|---|
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