SE448461B - Nya peptidyl-argininaldehydderivat jemte sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents
Nya peptidyl-argininaldehydderivat jemte sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande demInfo
- Publication number
- SE448461B SE448461B SE8000032A SE8000032A SE448461B SE 448461 B SE448461 B SE 448461B SE 8000032 A SE8000032 A SE 8000032A SE 8000032 A SE8000032 A SE 8000032A SE 448461 B SE448461 B SE 448461B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- arginine
- prolyl
- carboxy
- argininaldehyde
- allo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
[JT 10 15 20 25 30 35 40 448 461 - z - familj var leupeptinerna av naturligt ursprung, dvs acetyl- och propionyl-L-leucyl-L-leucyl-arginin-aldehyd-hydroklori- 2 ~ derna, som båda inhiberar plasmin, trypsin och papain (Kawa- mura och medarbetare: Chem. Pharm. Bull. 17, 1902 /1969/; _ H Umezawa: Enzyme Inhibitors of Microbial Origin, Universi- ty Park Press, Baltimore-London-Tokyo, 1972, pp. 17 - 29).
Andra peptidyl-arginin-aldehyder, exempelvis bensoy1-D-allo- isoleucyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-p-toluensulfonat och D-fenylalanyl~L-prolyl-L-arginin-aldehydacetat uppvisar mar- kant antitrombin aktivitet (den ungerska patentskriften 169.870). 7 _ Pâ grundval av NMR-studier beträffande leupeptiner har man antagit att acyl-arginin-alöahyd-hydrokloriderna' är blandningar med varierande sammansättning (Maeda och med- arbetare: J. Antibiotics /Tokyo/, 24, 402 /1971/; Kawamura och medarbetare: Chem. Pharm. Bull., 17, 1902 /1969/). För- utom acyl-arginin-aldehyd-hydrokloriden ingår två andra komponenter, nämligen aldehydhydratet och den cykliska kar- binolaminen. Beträffande dessa komponenter är att märka, att aldehydhydratet icke direkt kan deltaga i hemiacetal- bildningen som leder till enzyminhibition (Westernik och Wolfenden: J. Biol. Chem. 247, 8195 /1972/). Denna ständi- U ga variation beträffande hastigheten och graden av aldehyd~ hydratbildning kan vara orsaken till det nyligen observera- de fenomenet att både den enzyminhibitoriska aktiviteten hos de ovannämnda syntetiska föreningarna och antitrombineffek- ten hos exempelvis D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd- acetat eller -hydroklorid är varierande och att deras styr- ka reduceras, när de förvaras i lösning (tris-(hydro-metyl)- metyl-amin-hydroklorid, dvs TRIS/HCl-buffert, pH = 7,4). _ Ett ändamål med förevarande uppfinning är ett nytt sätt att framställa peptidyl-argininaldehydderivat, som i jämförelse med hittills beskrivna resultat har bättre enzy- " '“ 6 matisk inhibitionsaktivitet och bättre stabilitet. ~ Det har visat sig att det bildas föreningar med den ovan definierade allmänna formeln I, när man i neutralt _ I 3 medium avlägsnar skyddsgrupper från peptidyl-argininalde- hyder skyddade med en skyddsgrupp av uretantyp, exempelvis bensyloxikarbonyl. När man sålunda exempelvis genomför hyd- rogenolys av bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-NG- i I , ........ -...,..-........._.._...,._.....-... .,......,..-...._,. . ,..___ , 10 15 20 25 30 35 40 - 3 - 448 461 bensyloxikarhonyl-L-argininaldehyd (NG representerar m~kvä- veatomen i argininsidokedjan) i frånvaro av syra eller bas, bildas D-fenylalanyl-L-prolyl-NG-karboxi-L-argíninaldehydg_ (en förening med den ovan angivna allmänna formeln I, i vil-, ken X representerar en väteatom och Y en D-fenylalaninrest), ehuru det är ett välkänt faktum att man genom hydrogenolys i basiskt medium av peptidyl~argininaldehyder skyddade med en bensyloxikarbonylgrupp, ocn efterföljande saltbildning erhåller fria peptidyl-argininaldehydsalter. Sålunda erhål- les H-D-Phe-Pro-Arg-H-acetat eller -hydroklorid ur Z-D-Phe- Pro-Arg/Z/-H på detta sätt (den ungerska patentskriften 169.870).
De i förevarande sammanhang använda förkortningar- na för aminosyrarester är de i litteraturen gängse förkort- ningarna (J. Biol. Chem. 247, 977 /1972/), varvid Z, BOC och Bz representerar bensyloxikarbonyl-, t-butyloxikarbonyl- respektive bensoylgrupper, under det att Arg(Z) och Arg(COOH) representerar NG-bensyloxikarbonyl respektive NG-karboki-L- argininrester.
Det har vidare visat sig att tripeptidaldehydderi- vaten I har i överraskande grad högre och stabilare enzym- inhibitorisk effekt än tripeptidaldehydsalterna med motsva- rande aminosyrasekvens. Sålunda har H-D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H högre antitrombinaktivitet och utövar förhöjd inhibitorisk effekt på trombin-fibrinogenreaktionen i jämförelse med H-D- Phe-Pro-Arg-H-hydroklorid eller -acetat, varvid denna sist-Ü nämnda förenings inhibitoriska aktivitet varierar med syn-N tesbetingelserna. Sålunda undergår NG-karboxi-tripeptidal- dehydens I anti-trombinaktivitet praktiskt taget ingen för- ändring under lagring i 20 timmar i en buffertlösning (pH 7,4), då däremot under samma betingelser de motsvarande fria tripeptidaldehydsalternas aktivitet minskas till 10 ~ 20% av den ursprungliga aktiviteten.
En annan oväntad egenskap hos NG-karboxi-tripep- tidaldehyderna I är att deras inhibitoriska aktivitet kan ökas genom partiell protonering (saltbildning). Sålunda uppvisar hemihydrokloriden av D-fenyl-alanyl-L-prolyl-NG- karboxi-L-argininaldehyd fem gånger så hög aktivitet S0m föreningen utan saltsyra. Ehuru NG-karboxi-tripeptidalde- hydernas I stabilitet minskas genom protoneringen har de 10 15 20 25 30 35 448 461 _ 4 _ efter förvaring i en buffertlösning i 20 timmar fortfaran-, de högre aktivitet än de fria peptidaldehydsalterna med motsvarande aminosyrasekvens.
I tabell 1 visas anti-trombinaktiviteten, akti- vitetsförändringen efter förvaring i TRIS/HCl-buffert (pH 7,4) liksom även den relativa aktiviteten i jämförelse med H-D-Phe-Pro-Arg(CO0H)-H (denna sistnämnda förenings aktivi- tet betecknas i tabellen som aktivitet 100) för både D-fe- nyl-alany1-L-prolyl-NG-karboxi-L-argininaldebyd och dess hemihydroklorid med den allmänna formeln I, där X repre- senterar en väteatom och Y en D-fenylalaninrest. I tabel- len visas dessutom aktiviteten hos två salter av den fria tripeptidaldehyden med motsvarande aminosyrasekvens. Anti- trombinaktíviteten definieras som mängden förening som er- fordras för en tiofaldig ökning av fibrinogenets trombin- tid (trombintid är tiden för koagulering inducerad av trom- bin). m" Il- J, n) s - 448 461 .mnflaøflflnßfimw wwumfiflwwgwpmw sno esfluws uxwflwmn A Unmušocmm mæflocwmønwmn Eocwm m|^Nvmn4|0Hm|w:m|Q|N MD flwfiflmnnw uxnøohm Am Mwuàflwflflumm kvwnnfimflwun U +.m.H S. Nå .Nwlmï 3.755 mmooummu ~.mumnm|onm|msmun|m Am, o.w .m~|m>V mm_o|mm.o mHumN.m|mum|oum|msm|ø|m Amß. om~.o .ommv omo.o Hum m.o.m|^mooo,mn«|oum|wsm|n|m 3.3 Qom... SOS Skå mlmoooïwhëuoumnwnmnnnm ^+muv HE\mn ^+mHv aE\wn umaaflp om Mmaefiß a »m>fluw@øfi»mmm .flflummß >m mcfinmwflmmn Hwumw ømwflunflßšøuv >ß mnflcxm mflwflwmoflu Hmm mønwuomhm Eom mnflnwumm wmcwä nmufl>«wxmcflQE0uu|fl#øm mum>fluwwwMQm¶flmUwumwmAHu mnmwz P HHMQMH 10 15 20 30 35 40 448 461 _ 6 _ Anti-trombinaktiviteterna bestämdes i följande system: 0,5% nötfibrinogen (0,2 ml) i 0,9% natriumklorid- lösning, peptid i TRIS/HCl-buffert (0,1 ml, pH 7,4) och US Standard Human Thrombin (0,1 ml) (NIH, Bethesda, Mary- land, USA; 5 U/ml). Koaguleringstiden för systemet utan peptid är 15 sekunder.
Resultaten vid studier in vivo visas för ett rep- resentativt exempel, nämligen D-fenylalanyl-L-proly1-NG-7 karboxi-L-argininaldehyd (formeln I, där X representerar en väteatom och Y en D-fenylalaninrest). Försök genomför- da på fem djurarter (möss, råttor, kaniner, hundar, apor) har visat att anti-trombinaktivitetens ökning för fören- ingen I, där X är en väteatom och Y en D-fenylalaninrest, är påtaglig även under betingelser in vivo. Denna effekt är väsentlig icke endast vid intravenös, intramuskulär och subkutan administration utan även vid oral administration.
Anti-trombinaktiviteten in vivo för H-D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H bestämdes efter oral administration av doser om 50 mg/kg på hundar i en Thromboelastograph (Hellige, Wien, österri- ke) där föreningen ökade trombintiden 4-6-faldigt under en tvâ timmars period. De motsvarande fria tripeptidaldehyd- salterna, dvs D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydhyd- roklorid eller -acetat hade praktiskt taget ingen inverkan* på trombintiden vid identiska orala doser om 50 mg/kg.
Enligt uppfinningen framställdes nya peptidyl-ar- ginin-aldehydderivat med den allmänna formeln I eller Ia och salter därav, i vilken formel X representerar en väte- atom, en bensoyl--eller t-butyloxikarbonylgrupp och Y är D-fenylalanin-, ß-fenyl-D-mjölksyra- eller D-allo-isoleucin- rest, varvid man utgår från peptidyl-arginin-aldehyder skyd- dade med en skyddsgrupp av uretantyp, företrädesvis bensyl- oxikarbonyl,på denändställda kväve- eller syreatomen och/ eller guanidinogruppen, och avlägsnar skyddsgruppen genom hydrogenolys i en blandning av lägre alkanoler och vatten och eventuellt omvandlar den bildade produkten till ett salt.
Enligt uppfinningen kondenseras L-arginin-laktam skyddad med en bensyloxikarbonylgrupp vid sin guanidino- grupp, företrädesvis med den motsvarande N-acyl-dipeptiden, :h w _ 'J ,~ 10 15 20 25 30 35 40 -v- 448 461 den bildade skyddade tripeptidlaktamen reduceras och ben- syloxikarbonylgruppen som skyddar guanidinogruppen eller eventuellt både denändställda kväveatomen och guanidino- gruppen i den så bildade tripeptidaldehyden avspjälkas genom hydrogenohß genomförd i en blandning av etanol och vatten, varpå etanolen avlägsnas från lösningen under re- ducerat tryck och vattenlösningen frystorkas. Återstoden löses eventuellt i vatten och underkastas upprepad frys- torkning efterföljd av tillsats av mindre än en ekviva- lent syra.
I följande exempel belyses uppfinningen. De i exemplen angivna RF-värdena har bestämts genom tunnskikts- kromatografering på kiseldioxidgel (Kieselgel G, Reanal, Budapest) i följande system: 1. Etyl-acetat-pyridin-ättiksyra-vatten, 480:20:6:11 2. Etyl-acetat-pyridin-ättiksyra-vatten, 240:20:6:11 3. Etyl-acetat-pyridin-ättiksyra-vatten, 60:20:6:11 4. Etyl-acetat-pyridin-ättiksyra-vatten, 30:20:6:11.
Exempel 1 D-fenylalany1-L-prQ1y1-NG-karboxi-L-argininalaehya (formeln I, i vilken X representerar en väteatom och Y en D-fenylalaninrest) I Steg 1: t-butyloxikarbonyl-NG-bensyloxikarbonyl-L- argininlaktam. 41,1 gram (125 mmol) t-butyloxikarbonyl-L-arginin- hydrokloridhydrat (Yamashiro och medarbetare: J. Am. Chem.
Soc., 94, 2855 /1972/) löstes i 125 ml 4N-Na0H och lösning- en kyldes till en temperatur mellan -5 och 0°C. Under kraf- tig omrörning av lösningen tillsattes bensyloxikarbonylklo- rid (75 ml, 500 mmol) och 125 ml 4N-NaOH med sådan hastig- het, att blandningens pH aldrig överskred 10. Omrörningen fortsattes vid OOC i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen ut- späddes med 100 ml vatten, det hela extraherades med dietyl- eter (3 x 100 ml) och kyldes därefter i ett isbad till en temperatur av 4 - 6°C, varpå den surgjordes med 3N-H2S0" till pH 3 (för vilket ändamål ungefär 130 ml erfordrades). 10 15 20 25 30 35 40 448 461 -8- Den avskilda produkten extraherades med etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med 15% natriumkloridlösning (2 x 125 ml), torkades över nat- riumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Indunst- ningsåterstoden upparbetades med dietyleter, filtrerades, tvättades med dietyleter och Iufttorkades. Utbyte 37,5 gram (76% av det teoretiska utbytet) t-butyloxi-karbonyl-NG-ben- F = 0,17 - 0,27.
Denna produkt löstes i 130 ml tetrahydrofuran och syloxikarbonyl-L-arginin; R lösningen försattes med 13,58 ml (97 mmol) trietylamin, varpå blandningen kyldes till -10oC. Vid denna temperatur och under omrörning tillsattes 12,8 ml (97 mmol) klormyr- syraisobutylester och efter omrörning i 5 minuter 13,6 ml (97,8 mmol) trietylamin. Reaktionsblandningen omrördes i_ ytterligare en timme vid OOC, därefter i en timme utan kyl- ning och hälldes slutligen i 600 ml isvatten. Det utfällda materialet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades över PZOS under reducerat tryck. Utbyte 32,7 gram (92% av den teoretiskt beräknade mängden, 70% beräknat på BOC-Arg- (HCl)-OH.H2O) av rubrikföreningen (med "rubrikföreningar" avses här och i fortsättningen den i rubriken till ifråga- varande avsnitt angivna föreningen); RF 0,85 - 0,95, smält- punkt 162 - 164°c.
Steg 2: Bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl- NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam. 8,6 gram (22 mmol) t-butyloxikarbonyl-NG-bensyl- oxikarbonyl-L-argininlaktam (exempel 1, steg 1) suspende- rades i 20 ml etylacetat och 40 ml av en etylacetatlösning av HCl (4 molar) tillsattes vid 5°C under omrörning. Reak- tionsblandningen omrördes i 30 minuter under iskylning, utspäddes därefter med 100 ml kallt etylacetat och den bil- dade fällningen avfiltrerades, tvättades med etylacetat och torkades över kaliumhydroxid under reducerat tryck. Den så erhållna NG-bensfloxikarbonykL-argininlaktam-hydrokloriden löstes i 20 ml dimetylformamid, lösningen kyldes till -10°C och kombinerades därefter med 6,2 ml (44 mmol) trietylamin.
Den så bildade suspensionen hälldes i den följande blandade anhydriden- 8 gram (20 mmol) bensyloxikarbonyl-D-fenylalanin- L-prolin (Nikolaides och medarbetare: J. Med. Chem., 11, 74 . ..........,........._..-._.F-.___...«~. 10 15 20 25 30 35 40 _,- i 448 461 /1968/) löstes i 25 ml dimetylformamid, lösningen kyldes till -15OC och vid denna terneratur tillsattes under kraftig omrörning 2,22 ml (20 mmol) N-metyl-morfolin och 2,64 ml (20 mmol) klormyrsyraisobutylester. Sedan bland- ningen omrörts i 10 minuter tillsattes också den på ovan angivet sätt framställda suspensionen i dimetylformamid.
Reaktionsblandningens pH injusterades på 8-9 (om detta visade sig vara nödvändigt) med trietylamin och omrörning- en fortsattes i en timme vid -15OC och i ytterligare en timme vid OOC. Därefter utspäddes blandningen med 50 ml bensen, de utfällda salterna avfiltrerades och tvättades med bensen (2 x 20 ml). Filtratet utspäddes med 50 ml p vatten, faserna separerades och vattenfasen extraheradešï med bensen (3 x 20 ml). De kombinerade extrakten tvätta-H des successivt med 10% natriumkarbonatlösning (3 x 30 ml), vatten (3 x so mi), 0,1 N-nci (2 x so m1) och slutligen) i med vatten (2 x 30 ml). Efter torkning över natriumsulfat indunstades bensenlösningen under reducerat tryck, in- dunstningsåterstoden blandades med 30 ml dietyleter, di- I etyletern avdekanterades och återstoden triturerades med* 30 ml petroleumeter, filtrerades, tvättades med petroleum- eter och underkastades slutligen lufttorkning. Utbyte 11,7 gram (87%) av rubrikföreningen; R; = 0,72 - 0,78.
Steg 3: Bensyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-proly1- NG-bensyloxikarbonyl-L-argininaldehyd.7 10,05 gram (15 mmol) skyddad tripeptidlaktam (exempel 1, steg 2) löstes i 45 ml tetrahydrofuran, varpå man vid -20oC och under kraftig omrörning tillsatte 11,25 mmol litium-aluminium-hydrid i tetrahydrofuran (ca. 28 ml av en ungefär 0,4-molar lösning). Reduktionens fortskridan- de övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering (Rš = 0,72 - 0,78 för laktamen och 0,32 - 0,40 för aldehy- den). Om sâ erfordrades tillsattes en ytterligare portion av hydridlösningen. Vid reaktionens slut surgjordes tetra- hydrofuranlösningen försiktigt med 1N-HCl till pH 2, ut- späddes med vatten på sådant sätt att ingen fällning bilda- des (ca. 100 ml) och extraherades med n-hexan (2 x 30 ml).
Den vattenhaltiga tetrahydrofuranlösningen extraherades med metylenklorid (3 x 75 ml), de kombinerade metylenkloridex- trakten tvättades, först med en 10% natriumkarbonatlösning 10 15 20 25 30 35 40 448 461 _ 10 _ (3 x 10 ml) och därefter med vatten (2 x 10 ml). Metylenf, kloridlösningen torkades över natriumsulfat och indunsta- des under reducerat tryck. Indunstningsâterstoden löstes i 50 ml bensen och lösningen indunstades under reducerat tryck. Denna lösning i bensen och indunstning upprepades. 3 Indunstningsåterstoden triturerades med dietyleter, avfilt- rerades, tvättades med dietyleter och lufttorkades. Utbyte 7,3 gram (72%) av rubrikföreningen; R; = 0,32 - 0,40, smält- punkt 116 - 117°c.
Steg 4: D-fenylalanyl-L-prolyl-NG-karboxi-L- argininaldehyd. 6,7 gram (10 mmol) skyddad tripeptidaldehyd (exem- pel 1, steg E) löstes i 75% vattenhaltig etanol (100 ml) och lösningen underkastades hydrogenolys i närvaro av 10% palladium på träkol (1 gram). Reaktionen övervakades me- delst tunnskiktskromatografering (Rš-värdena för den skyd-' dade tripeptidaldehyden och det fria NG-karboxiderivatet är 0,90 - 0,95 respektive 0,35 - 0,40). Vid reaktionens slut avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vatten (30 ml) och filtratet indunstades under reducerat tryck till ungefär 30 - 40 ml (indunstning av etanol). Återstoden ut- späddes med 100 ml vatten, den vattenhaltiga lösningen ex- traherades med metylenklorid (30 ml) och frystorkades där- efter. Utbyte 4,3 gram av rubrikföreningen; R; = 0,35 - 0,40; (d)É° = -123 i 10 (c = 1, vatten); aminosyraanalys: Phe = 1,02; Arg-H = 0,97 (bestämd som NH3); Pro = 1,00 (bas). Molekylvikt beräknad på grundval av aminosyraanaly- sen = 471. C02 = 10,9% (frigjord med svavelsyra) och 2,1% (fälld som BaCO3).
Exemgel 2 D-fenylalanyl-L-prolyl-NG-karboxi-L-argininalde- hyd-hemihydroklorid. 0,48 gram NGÉkarboxi-D-fenylalanyl-L-prolyl~L- argininaldehyd löstes i 5 ml vatten och vid 3 - 5°C till- sattes 0,1 N-HCl (5 ml). Lösningen frystorkades. Utbyte 0,45 gram av rubrikföreningen. Rå = 0,35 - 0,40, (a)É° = -1200 (c = 1, vatten).
Exemgel 3 t-butyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-pro1y1-NG-kar- boxi-L-argininaldehyd (formeln I, där X represen- .u 10 '15 20 25 30 35 40 ~ 11 - 448 461 terar t-butyloxikarbonyl och Y en D-fenylalanin- rest). ' Steg 1: t-butyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L-pro- lyl-NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlak- tam.
Man utgick från 8,6 gram (22 mmol) t-butyloxi-kar- bonyl-NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam och framställde NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam på sätt som angives i exempel 1, steg 2, och den så erhållna dimetylformamidsus- pensionen sattes till följande blandade anhydrid: ,7,25 gram (20 mmol) t-butyloxikarbonyl-D-fenyl- alanyl-L-prolin (U. Ludescher och R. Schwyzer: Helv. Chim.V Acta 55, 2052 /1972/) och 2,22 ml (20 mmol) N-metyl-morfo- lin löstes i 20 ml dimetylformamid. Lösningen kyldes till -15°C, omrördes och försattes därefter med 2,64 ml (20 mmol) isobutylklorformiat och efter 5 minuter med den på ovan an- givet sätt framställda dimetylformamidlösningen. Reaktions- blandningen omrördes i en timme vid -15°C och i ytterligare en timme vid OOC, varpå den utspäddes med 30 ml bensen. De utfällda salterna avfiltrerades och tvättades med bensen (2 x 10 ml). Bensen-dimetylformamidlösningen utspäddes med 50 ml vatten och faserna separerades. Den vattenhaltiga fa- sen extraherades med bensen (2 x 10 ml), varpå de kombine- rade bensenextrakten successivt tvättades med 10% natrium- karbonat (3 x 30 ml), vatten (30 ml), 0,5N-HZSOÅ (3 x 30 ml) och vatten (2 x 30 ml), torkades över natriumsulfat och in- dunstades under reducerat tryck. Indunstningsåterstoden upp- arbetades med lättpetroleum, avfiltrerades, tvättades med lättpetroleum och lufttorkades. Utbyte 9,65 gram (76%) av rubrikföreningen; Rë = 0,81 - 0,89.
Steg 2: t-butyloxikarbonyl-D-fenylalany1-L- prolyl-NG-bensyloxikarbonyl-L-arginin- aldehyd.
Man utgick från 9,52 gram (15 mmol) skyddad tri- peptidlaktam (exempel 3, steg 1) och förfor på sätt som an- gives i exmpel 1, steg 3, med den ändringen, att man efter litium-aluminium-hydridreduktionen surgjorde reaktionsbland- ningen med 0,5N-H2SOq. Utbyte 6,9 gram (72%) av rubrikför- eningen; R; = 0,46 - 0,56. --..~._ .- f--V V e '-7 ~ -- «» ~~---------V b? 10 _x UI 20 25 30 35 40 448 461 _ 12 _ Steg 3: t-butyloxikarbonyl-D-fenylalanyl-L- prolyl-NG-karboxi-L-argininaldehyd.
Man utgick från 6,4 gram (10 mmol) skyddad tri- peptidaldehyd (exempel 3, steg 2) och förfor på sätt som angives i exempel 1, steg 4. Utbyte 5,1 gram (85%) av rubrikföreningen; RÉ = 0,46 - 0,56; (a)É° = -64 1 10 (c = 1, vattenlösning, pH injusterad med saltsyra till 7). Aminosyraanalys: Phe = 0,96, Arg-H = 0,97 (bestämd i form av NH3); Pro = 1,00 (bas).
Molekylvikten beräknad på grundval av amino- syraanalysen: 570. C02 = 10,1% (frigjord med svavelsyra) och 3,1% (fälld som BaCOa). Éëflßïâ Bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-NG-karboxi-L- argininaldehyd (formeln I, där X representerar en bensoylgrupp och Y en D-allo-isoleucinrest). M Steg 1: bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolindicyk- lohexyl-ammoniumsalt. I 19,2 gram (81,5 mmol) bensoyl-L-isoleucin (F.7 Ehrlich: Berichte 37, 1809 /1904/) och 16,5 gram (80 mmol) dicyklohexyl-karbodiimid löstes i 150 ml metylenklorid kyld till 5 - 10°C. Lösningen omrördes i ett isbad i två timmar, varpå 2 ml trietylamin och 100 ml petroleumeter tillsattes. Den utfällda dicyklohexylkarbamiden avfiltre- rades och tvättades med petroleumeter (2 x 20 ml). Filtra- tet extraherades med vatten (2 x 50 ml), 5% natriumväte- karbonatlösning (2 x 50 ml) och vatten, torkades över nat- riumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Indunst- ningsåterstoden löstes i 80 ml pyridin, varpå 9,2 gram (80 mmol) L-prolin och 22,4 ml (160 mmol) trietylamin sat- tes till lösningen. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i sex timmar och indunstades därefter un- der reducerat tryck. Indnnstningsåterstoden löstes i en blandning av vatten (100 ml) och eter (50 ml), den vatten- haltiga fasen tvättades två gånger med eter (20 ml) och de kombinerade eterextrakten tvättades med vatten (2 x 20 ml). De vattenhaltiga faserna kombinerades och surgjordes med 5N-HZSO. till pH 2. Den avskilda oljan extraherades med etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerade etylacetatext- rakten tvättades med vatten (2 x 20 ml), torkades över nat- .ß um: TO 15 20 25 30 35 40 448 461 _13_ riumsulfat och indunstades under :educerat tryck. Indunst- ningsåterstoden löstes i 100 ml eter, och 16 ml dicyklo- hexylamin hälldes i lösningen. De bildade kristallerna av- filtrerades, tvättades med eter (3 x 20 ml) och tcrkades över koncentrerad svavelsyra i vakuum. Utbyte 26,3 gram (64%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 117 - 118°C. R; = 0,36 - 0,46 och 0,13 - 0,23 (dicyklohexylamin). Aminosyra- analys: prolin: 1,00 (bas); allo-isoleucin: 0,92; isoleu- ein: 0,02. _ i 7 Steg 2: bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-NG- bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam. I Man utgick från 8,6 gram (22 mmol) t-butyloxi- karbonyl-NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam och NG-ben- sylqxikarbonyl-L-argininlaktam framställdes på sätt som angives i steg 2 i exempel 1. Den erhållna dimetylformamid- suspensionen sattes till följande blandade anhydrid: 10,3 gram (20 mmol) bensoyl-D-allo-isoleucy1-L- prolin-dicyklohexyl-ammoniumsalt (exempel 4, steg 1) och 0,23 ml (2 mmol) N-metyl-morfolin löstes i 20 ml dimetyl- formamid, lösningen kyldes till -15°C och under konstant omrörning tillsattes först 2,64 ml (20 mmol) isobutylklor- formiat och därefter (efter 5 minuter) den ovan angivna di- metylformamidlösningen. Reaktionsblandningen omrördes i en timme vid ~1s°c och 1 ytterligare en timme vid o°c. De ut- fällda salterna avfiltrerades och tvättades med dimetylfor- mamid (2 x 5 ml). De kombinerade filtraten utspäddes med 100 ml bensen och bensenfasen tvättades med vatten (3 x 30 ml), 1N-NaOH (2 X 20 ml), vatten (3 x 30 ml), 0,5N-HZSOQ (2 x 20 ml) och med vatten (3 x 20 ml), torkades över nat- rihmsulfat och indunstades under reducerat tryck. Indunst- ningsåterstoden triturerades med petroleumeter, filtrera- des, tvättades med petroleumeter och lufttorkades. Utbyte 9,3 gram (76%) av rubrikföreningen; R; = 0,52 - 0,62.
Steg 3: bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-NG-ben- syloxikarbonyl-L-argininaldehyd. _ 9,2 gram (15 mmol) skyddad tripeptidlaktam (exem- pel 4, steg 2) löetee 1 40 m1 tetrehyarefutan och vid -2o°c och under konstant omrörning tillsattes 0,427 gram (11,25 mmol) litium-aluminium-hydrid löst i tetrahydrofuran. Reak- tionsblandningen sürgjordes till pH 2 med 1N-HCl och ut- 10 15 20 25 30 35 40 448 461c 4 _14- späddes därefter med 80 ml vatten. Lösningen tvättades med 30 ml n-hexan och extraherades med metylenklorid (3 X 50 ml). De kombinerade metylenkloridextrakten tvättades med en 10% vattenlösning av natriumkarbonat (2 X 10 ml) och med vatten (2 x 10 ml) och indunstades under reducerat tryck efter torkning över natriumsulfat. Den så erhållna indunst- ningsåterstoden upparbetades med dietyleter och torkades över koncentrerad svavelsyra i vakuum. Utbyte 6,7 gram (72%) av rubrikföreningen; a; = 0,47 - 0,57.
Steg 4: bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-NG- karboxi-L-argininaldehyd. - 6,2 gram (10 mmol) skyddad tripeptidaldehyd un- derkastades hydrogenolys på sätt som angives i steg 4 i exempel 1, varpå produkten isolerades och frystorkades. Ut- 0,4 - 0,5; (d)É°= = 1, i vattenlösning där pH injusterats till 7 byte 4,05 (81%) av rubrikföreningen; RÉ -42,6 1 1° (< med saltsyra). Aminosyraanalys: allo-Ile: 0,97; Ile: 0,02; Arg-H: 0,95 (bestämd i form av NH3); Pro: 1,00 (bas). Mole- kylvikt beräknad på grundval av aminosyraanalysen: 590.
C02 = 9,5% (frigjord med svavelsyra) och 2,0% (utfälld i form av BaCO3). 7 Exempel 5 ß~fenyl-D-laktyl-L-prolyl-NG-kaflxmiflfarghfinaldánd (formeln I, där X representerar en väteatom och Y en B-fenyl-D-mjölksyrarest).
Steg 1: O-t-butyloxikarbonylamido~ß-íenyl-D-lak- tyl-L-prolin. 15,1 gram (40 mmol) O-t-butyloxikarbonylamido-S- fenyl-D-mjölksyra-N-hydroxisuccinimidester (Kisfaludy och medarbetare: Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung., 6, 393 /1972/) löstes i pyridin (50 ml) och lösningen blanda- des med 4,7 gram (40 mmol) L-prolin och 5,6 ml (40 mmol) trietylamin ända till dess upplösningen var fullständig.
Därefter indunstades reaktionsblandningen under reducerat tryck. Indunstningsåterstoden upptogs i en blandning av vatten (100 ml) och dietyleter (100 ml). Den vattenhaltiga fasen tvättades med dietyleter (30 ml), eterfaserna kombi- nerades och tvättades med vatten (30 ml). De vattenhaltiga faserna kombinerades, surgjordes med 3N-HCl till pH 2 och 10 15 20 25 30 35 40 448 461 _15... extraherades med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten (2 x 20 ml), tor- kades över natriumsulfat och indunstades till torrhet un- der reducerat tryck. Utbyte 9,85 gram (65%) av rubrikför- eningen; R; = 0,4 - 0,5. ' Steg 2: O-t-butyloxikarbonylamido-B-fenyl-D- 1aktyl-L-prolyl-NG-bensy]oxikarbonyl- L-argininlaktam. _) 7 11,2 gram (28,6 mmol) t~butyloxikarbonyl-NG-ben- syloxikarbonyl-L-argininlaktam (exempel 1, steg 1) suspen- derades i 25 ml etylacetat och under omrörning vid 5°C hälldes i blandningen 4M-HCl/etylacetat (50 ml). Omrör- ningen fortsattes i ytterligare 30 minuter i ett isbad, varpå reaktionsblandningen utspäddes med 130 ml kylt etyl- acetat och torkades över kaliumhydroxid i vakuum. Den er- hålla NG-bensyloxikarbonyl-L-argininlaktam-hydrokloriden löstes i 25 ml dimetylformamid som kylts till -10°C, och 8,1 ml (57,8 mmol) trietylamin tillsattes. Den erhållna suspensionen hälldes i följande blandade anhydrid: 9,85 gram (26 mmol) O-t-butyl~oxikarbonyl-amido- ß-fenyl-D-laktyl-L-prolin, framställd på sätt som angives i steg 1 i exempel 5, löstes i 33 ml dimetylformamid, lös- ningen kyldes till -15°C och försattes vid denna tempera- tur under kraftig omrörning först med 2,89 ml (26 mmol) N-metylmorfolin och 3,43 ml (26 mmol) isobutyl-klorformiat, och därefter, efter omrörning i ytterligare 10 minuter, med den ovan angivna dimetylformamidsuspensionen. Med tri- etylamin injusterades pH på 8 - 9 (om detta visade sig va- ra nödvändigt). Omrörningen fortsattes i en timme vid -15°C och i ytterligare en timme vid OOC. Reaktionsblandningen utspäddes med 60 ml bensen och de utfällda salterna avfilt- rerades, tvättades med bensen (2 x 30 ml). Till filtratet sattes 70 ml vatten och faserna separerades. Den vatten- haltiga fasen tvättades med bensen (3 x 30 ml). De kombi- nerade bensenextrakten tvättades med 10% natriumkarbonat (3 x 40 ml), med vatten (3 x 40 ml), med 0,1 N-HCl (2 x 40 ml) och slutligen med vatten (2 x'40 ml), varpå de tor- kades över natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck. Indunstningsåterstoden upparbetades med lättpetro- leum, avfiltrerades, tvättades med lättpetroleum och luft- 10 15 20 25 30 35 440 461 _ 15 _ torkades. Utbyte 10,3 gram (60%) av rubrikföreningen; R; = 0,65 - 0,70.
Steg 3: O-t-butyloxikarbonylamido-ß~fenyl-D- *x *Lp laktyl-L-prolyl-NG~bensyloxikarbonyl- g :in L-argininaldehyd.
Man utgick från 10,2 gram (15 mmol) skyddad tripeptidlaktam (exempel 5, steg 2) och förfor på sätt som angives i steg 3 i exempel 1 med den ändringen, att vid slutet indunstningsåterstoden upparbetades med en blandning av dietyleter och lättpetroleum (1:1), avfilt- rerades och tvättades med samma lösningsmedel. Utbyte 6,4 gram (62%) av rubrikföreningen; R; = 0,32 - 0,42.
Steg 4: ß-fenyl-D-lakty1-L~prolyl~NG-karboxi~ L-argininaldehyd. 6,2 gram (9 mmol) skyddad tripeptidaldehyd (exempel 5, steg 3) löstes i 100 ml av en 75% vattenhal- tig etanol och underkastades hydrogenolys i närvaro av 10% palladium/träkol (1 gram). Reaktionens fortskridande övervakadcs medelst tunnskiktskromatografering (Rå-värde- na för den skyddade tripeptidaldehyden och NG-karboxide- rívatet var 0,92 - 0,97 respektive 0,56 - 0,66). Vid reak- tionens slut avfiltrerades katalysatorn, tvättades med vatten (30 ml) och filtratet indunstades vid reducerat tryck till 30 - 40 ml. Indunstningsâterstoden utspäddes med 100 ml vatten, den vattenhaltiga lösningen extrahera- des med 30 ml metylenklorid och frystorkades. Utbyte 3,8 gram av rubrikföreningen; R; = 0,56 - 0,66. (a)š° = -81 i 10 (c = 1, vatten). Aminosyraanalys: Arg-H: 0,96 (bestämd i form av NH3); Pro: 1,00 (bas). Molekylvikt beräknad på basis av aminosyraanalysen: 470. C02 = 9,6% (frigjord med svavelsyra) och 1,3% (utfälld i form av BaCO3). .,, ._ ä, __ .arv “_
Claims (4)
1. Nya peptidyl-argininaldehydderivat med den allmänna formeln I eller Ia (I) NH / Xfï-Pro-HN--CH - N-C\\\ NH-coon o H 4â7NH (Ia) x-xz-Pro-NH-- cH NH-c cfiq '\NH-cooH i vilka formler X representerar en väteatom, en bensoyl- eller t-butyloxikarbonylgrupp och Y representerar en D- fenylalanin-, ß-fenyl-D-mjölksyra- eller D-allo-isoleu- cinrest, liksom även salter av dessa derivat.
2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n : D-fenylalanyl-L~prolyIÄNG-karboxi-L-argininaldehyd, D-fenylalanyl-L-prolyl-NG-karboxi-L-argininaldehyd-Hemi- hydroklorid, t-bntyloxikarbonyl~D-fenylalanyl-L-prolyl-NG-karboxi-L- argininaldehyd, ' bensoyl-D-allo-isoleucyl-L-prolyl-NG-karboxi-L-arginin- aldehyd, eller B-feny1-D-laktyl-L-prolyl-NG-karboxi-L-argininaldehyd.
3. Sätt att framställa de i krav 1 definierade nya peptidyl-argininaldehydderivatenmed den allmänna formeln I eller Ia 10 15 20 25 30 _18.- í////^\\\\} NH (I) X-Y-Pro-HN--CH N-C4%á \(\ O H m-C/NH (Ia) \ _ 448 461 NH~COOH xd-Y-Pro-HN --cH NH *Cao i vilka formler X representerar en väteatom, en bensoyl- NH-COOH eller t-butyloxikarbonylgrupp och Y representerar en D- fenylalanin-, ß-fenyl-D-mjölksyra- eller D-allo-isoleu- cinrest, liksom även salter av dessa derivat, k ä n - n eft e c k n a t 'a v att man utgår från peptidy1~ argininaldehyder skyddade med en skyddsgrupp av uretan- typ, företrädesvis bensyloxikarbonyl, på den ändställda N- eller O~atomen och/eller på guanidinogruppen, avlägs- nar medelst hydrogenolys skyddsgruppen i en blandning av lägre alkanoler och vatten och eventuellt omvandlar pro- dukten till ett salt. I '
4. Farmaceutisk beredning med enzyminhiberande effekt, k ä n n e t e c k n a d av att den som ak- tiv beståndsdel innefattar en förening enligt krav 1 med formeln I eller Ia m. 515,) 'Via 10 15 20 -19 .- 448 461 NH (I) -c /\ NH-COOH xw-Prwnm - CHYN c» f; V j i) I l NH (ma) -C/ \ x-Y-Pro-HN -- cn N H lena i vilka formler X representerar en väteatom, en bensoyl- eller t-butyloxikarbonylgrupp och Y representerar en D- fenylanilin-,/3~fenyl-D-mjölksyra- eller D~allo-isoleu- cinrest eller ett salt därav, tillsammans med en farma- NH-COOH ceutiskt godtagbar fast eller vätskeformig bärare.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79GO1435A HU177098B (en) | 1979-01-04 | 1979-01-04 | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8000032L SE8000032L (sv) | 1980-07-05 |
SE448461B true SE448461B (sv) | 1987-02-23 |
Family
ID=10996883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8000032A SE448461B (sv) | 1979-01-04 | 1980-01-02 | Nya peptidyl-argininaldehydderivat jemte sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4316889A (sv) |
JP (1) | JPS5951936B2 (sv) |
AT (1) | AT372076B (sv) |
AU (1) | AU533343B2 (sv) |
BE (1) | BE880844A (sv) |
CA (1) | CA1133897A (sv) |
CH (1) | CH643820A5 (sv) |
DE (1) | DE3000225A1 (sv) |
DK (1) | DK149895C (sv) |
ES (1) | ES487464A0 (sv) |
FI (1) | FI67539C (sv) |
FR (1) | FR2445826A1 (sv) |
HU (1) | HU177098B (sv) |
IL (1) | IL58978A (sv) |
IT (1) | IT1166917B (sv) |
NL (1) | NL191537C (sv) |
NO (1) | NO151085C (sv) |
SE (1) | SE448461B (sv) |
SU (1) | SU1366062A3 (sv) |
ZA (1) | ZA796895B (sv) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
JPS5754157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-03-31 | Nippon Kayaku Co Ltd | L-argininal derivative and its preparation |
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
JPH0312905Y2 (sv) * | 1984-12-21 | 1991-03-26 | ||
JPH0536046Y2 (sv) * | 1987-09-09 | 1993-09-13 | ||
ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
US5736520A (en) * | 1988-10-07 | 1998-04-07 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Peptidase inhibitors |
JPH0277227U (sv) * | 1988-11-30 | 1990-06-13 | ||
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ATE159030T1 (de) * | 1992-03-04 | 1997-10-15 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5514777A (en) * | 1994-06-17 | 1996-05-07 | Corvas International, Inc. | Methods of synthesis of peptidyl argininals |
US5637599A (en) * | 1994-06-17 | 1997-06-10 | Corvas International, Inc. | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |
DE69525641T2 (de) * | 1994-06-17 | 2002-10-17 | Corvas International, Inc. | Verfahren zur herstellung von peptidyl-argininaldehyden |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
DE69631692T2 (de) * | 1995-12-29 | 2004-12-02 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino proteaseinhibitoren |
US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4941418A (sv) * | 1972-08-29 | 1974-04-18 | ||
HU169870B (sv) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 |
-
1979
- 1979-01-04 HU HU79GO1435A patent/HU177098B/hu unknown
- 1979-12-17 IL IL58978A patent/IL58978A/xx unknown
- 1979-12-19 ZA ZA00796895A patent/ZA796895B/xx unknown
- 1979-12-21 IT IT28304/79A patent/IT1166917B/it active
- 1979-12-24 BE BE1/9666A patent/BE880844A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-26 JP JP54168478A patent/JPS5951936B2/ja not_active Expired
- 1979-12-27 AU AU54207/79A patent/AU533343B2/en not_active Expired
- 1979-12-27 FR FR7931744A patent/FR2445826A1/fr active Granted
- 1979-12-28 NO NO794327A patent/NO151085C/no unknown
- 1979-12-28 US US06/108,224 patent/US4316889A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-02 SE SE8000032A patent/SE448461B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-02 FI FI800008A patent/FI67539C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-02 AT AT0001280A patent/AT372076B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-03 DK DK3880A patent/DK149895C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-03 CH CH780A patent/CH643820A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-03 SU SU802861956A patent/SU1366062A3/ru active
- 1980-01-04 ES ES487464A patent/ES487464A0/es active Granted
- 1980-01-04 CA CA343,115A patent/CA1133897A/en not_active Expired
- 1980-01-04 DE DE19803000225 patent/DE3000225A1/de active Granted
- 1980-01-04 NL NL8000040A patent/NL191537C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH643820A5 (de) | 1984-06-29 |
FI67539C (fi) | 1985-04-10 |
FI800008A (fi) | 1980-07-05 |
NL191537B (nl) | 1995-05-01 |
AU5420779A (en) | 1980-07-10 |
ZA796895B (en) | 1980-12-31 |
SU1366062A3 (ru) | 1988-01-07 |
AU533343B2 (en) | 1983-11-17 |
NO151085C (no) | 1985-02-06 |
ATA1280A (de) | 1983-01-15 |
NO794327L (no) | 1980-07-07 |
CA1133897A (en) | 1982-10-19 |
IT1166917B (it) | 1987-05-06 |
DK149895C (da) | 1987-04-21 |
DK3880A (da) | 1980-07-05 |
FI67539B (fi) | 1984-12-31 |
DE3000225C2 (sv) | 1989-10-19 |
DE3000225A1 (de) | 1980-07-24 |
JPS5951936B2 (ja) | 1984-12-17 |
JPS55122749A (en) | 1980-09-20 |
NL8000040A (nl) | 1980-07-08 |
DK149895B (da) | 1986-10-20 |
HU177098B (en) | 1981-07-28 |
AT372076B (de) | 1983-08-25 |
NL191537C (nl) | 1995-09-04 |
IL58978A0 (en) | 1980-03-31 |
FR2445826A1 (fr) | 1980-08-01 |
SE8000032L (sv) | 1980-07-05 |
US4316889A (en) | 1982-02-23 |
FR2445826B1 (sv) | 1984-11-23 |
IL58978A (en) | 1982-09-30 |
BE880844A (fr) | 1980-06-24 |
NO151085B (no) | 1984-10-29 |
IT7928304A0 (it) | 1979-12-21 |
ES8100252A1 (es) | 1980-11-01 |
ES487464A0 (es) | 1980-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE448461B (sv) | Nya peptidyl-argininaldehydderivat jemte sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem | |
AU690275B2 (en) | Neurokinine (tachykinine) antagonists | |
US6455671B1 (en) | Thrombin inhibitors, the preparation and use thereof | |
US5006651A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
US4996358A (en) | Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors | |
CA2146446A1 (en) | Arginine keto-amide enzyme inhibitors | |
SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
CA2338524A1 (en) | Inhibitors of urokinase and blood vessel formation | |
HU184612B (en) | Process for preparing new cyclopeptides of somatostatine type | |
SE447389B (sv) | Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
US4623639A (en) | Peptide derivatives | |
BG60683B1 (bg) | Амидинофенилаланинови производни,метод за получаването им, приложението им и средства,които ги съдържат | |
HU201961B (en) | Process for producing 2,3-disubstituted isoxazolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
NO177677B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
US4216209A (en) | Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
US4371466A (en) | Mammalian collagenase inhibitors | |
EP0009898B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use | |
US5190921A (en) | Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments | |
AU762540B2 (en) | Method for producing cyclo-(Asp-DPhe-NMeVal-Arg-Gly) | |
US7683026B2 (en) | Method for synthesizing KPV tripeptide diamide derivatives | |
JP4050238B2 (ja) | Kpvトリペプチドジアミド誘導体の改良された合成方法 | |
KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
AU2004201899A1 (en) | Process for the preparation of clyclic peptides | |
HU201962B (en) | Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
IE48823B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives,their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8000032-6 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8000032-6 Format of ref document f/p: F |