JPS5944320A - Ｃ１不活性化剤の調製方法 - Google Patents

Ｃ１不活性化剤の調製方法

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JPS5944320A
JPS5944320A JP58137892A JP13789283A JPS5944320A JP S5944320 A JPS5944320 A JP S5944320A JP 58137892 A JP58137892 A JP 58137892A JP 13789283 A JP13789283 A JP 13789283A JP S5944320 A JPS5944320 A JP S5944320A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＣ１不活性化剤として特徴づけられる蛋白質の
調製方法ならびに医薬としてのその使用に関する。
補体系のＣ１エステラーゼを不活性化する特性から名づ
けられ７’ＣＣ１不活性化剤は、また血液凝固特に接触
相の重要な酵素すなわちプレカリクレインならびにＸお
よび店内子さらにゾラズミンをも「制御」する。この特
異性を基礎として、Ｃ１不活性化剤には特別な生理学的
機能が与えられる。一般的にそれは血液と内腔表面との
接触（例えば心肺器官系における）に際してそこに成立
する酵素の中和により消耗され、また例えば慢性の疾患
特にリウマチ性の疾患と結びついて出現する免疫複合体
のように血液凝固を活性化させる疾患の進行に際しても
消耗される。Ｃ１不活性化剤は遺伝的な血管性水腫に際
して選ばれる薬剤である。
ヒトの血漿から０１不活性化剤を調製するための一系列
の調製方法がある。例えば）（ａｕｐｔ；氏その他（（
Ｅｕｒ　、　Ｊ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍ　、　Ｊ第１７巻
第２５４〜２６１頁（１９７０年）〕による多段階的方
法に加えて、親和性クロマトグラフィーも用いられるＣ
　ＩＦＥＢｓ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ第７９巻第４５頁（
１９７７年）〕。
このような方法には若干の欠点がある。すなわちいまだ
に十分なほど簡単化されておらず、ロスが多く、時間を
費やす。イオン交換クロマトグラフィー（場合によりゲ
ル沖過および親和性クロマトグラフィーと組合わされる
）もまた所望の成果をもたらしたことがない。Ｅ、　Ｆ
、Ｖｏｇｅｌａａｒ氏その他（［Ｖｏｘ、　Ｓａｎｇ、
　Ｊ第２６巻第１１８〜１２７頁（１９７４年）〕によ
るＣ１不活性化剤を臨床的使用のために多量に調製する
方法は、そのような生成物を提供すべき現今の要求を実
現しない。
このことから、Ｃ１不活性化剤を再現性よく、収量がよ
く、純度が高く、治療的によく受容可能な生成物をもた
らす方法によシ調製するという課題が設定された。
今や驚くべきことに、Ｃ１不活性化剤は比較的親水性の
蛋白質であり、また通常Ｃ１不活性化剤に随伴してその
特異性を低下させる蛋白質（随伴蛋白質）は疎水性基％
に芳香族化合物に対して親和性を示し、従ってそれらは
そのような基で実際上は水に不溶な担体に固定されてい
るものを用いて吸着され、これによりＣ１不活性化剤か
ら分離除去され得ることが見出された。好適な芳香族化
合物はフェニル化合物である。担体としてはそれ自体既
知の物質が適しておシ、疎水性クロマトグラフィーでの
利用と同様に判別性のある活性基が用いられる。好適な
のは交叉結合したアガロースでスは−ブー上に結合され
た芳香族基を含有するものである。
Ｃ１不活性化剤の単離のためには、従って下記すなわち ＡＢ−Ａｒ。
（ただし式中人は高分子の実際的には水に不溶の担体例
えば交叉結合されたアガロース好ましくはセファロース
■を表わしそしてＢはこの担体に結合された芳香族基好
ましくはフェニル基の脂肪族性の結合相手である）の構
造を有する担体化合物が問題になる。またスは−サーと
称せられる結合の相手は好ましくは である。適当なＡ−Ｂ−Ａｒｏの市販製品は、フェニル
セファロース■ＣＬ−４Ｂである。好ましくはこれに似
た製品例えば交叉結合アガロース例えばセファロース■
４Ｂのブロムシアンとの反応および更に芳香族アミン例
えばフェニルエチルアミンとの反応により得られる。
Ｃ１不活性化剤の随伴蛋白質のこのような疎水性担体へ
の吸着およびそこからの脱離は、純粋な生成物を調製す
るための方法における本発明の本質的な段階であシ、そ
れに場合によってはそれ自体既知の前処理または後処理
段階が加えられることもあシ得る。
Ｃ１不活性化剤の取得のために好適な出発材料はヒトの
血漿であるが、本発明による調製方法はＣ１不活性化剤
および随伴蛋白質を含有する他の水性溶液にも応用可能
である。
本発明による調製方法と特にジエチルアミノエチル基を
有する非疎水性の吸着剤好適にはイオン交換剤との組合
わせは有利である。ＱＡＥ基を含有するイオン交換剤も
また例えば燐酸カルシウムのような無機性の吸着剤と同
様に０１不活性化剤の富化をもたらす。中性塩例えば硫
酸アンモニウムを用いる沈殿操作もまたＣ１不活性化剤
の精製法として知られ、そして適当である。
Ｃ１不活性化剤の治療的応用に際しては、それが患者に
対して危険なく行なえることが本質的な条件である。肝
炎の伝染を排除するためには、約６０℃に数時間も保た
れた蛋白質溶液はそれが加熱する前には感染性のＢ型肝
炎ウィルスを含有していてももはやＢ型肝炎を伝染させ
得ないということが前提条件に該当する。上記の本発明
の進展においては従って本発明により得られる生成物を
投与のために無肝炎のものにするという課題が生じたチ
０１不活性化剤を含有する溶液は、それが０１不活性化
作用を安定化する化合物を含有する場合には、活性を喪
失することなしに約６０℃に数時間も保たれ得る。
このような化合物とはアミノ酸、糖、糖アルコールある
いはそれらの混合物である。Ｃ１不活性化剤を含有する
溶液は、グリシン２モル／ｌとサッカロース６　ｏ　％
　（＝／ｖ）との混合物と共に６０℃において１０時間
以上加熱しても活性喪失することはない。一般的にアミ
ノ酸は１〜３モル／　Ｊ　Ｎ単Ｓ類オヨＵＩＥ［ｉＭｈ
　２０〜６ｏｚ　（ｗ／ｖ）、そして糖アルコール類は
７５％（ｗ／ｖ）にいたる濃度で用いられる。加熱のた
めには、Ｃ１不活性化剤および安定剤を含有する溶液は
ｐＨ５，５〜８．５、好ましくは６．５〜Ｚ５に調整さ
れる。好適に用いられるアミノ酸グリシンのほかに下記
のアミノ酸類すなわちＬ−アス／ξラギン酸、Ｌ−セリ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−９ｕン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−７エニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ア
ラニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−−１０リン、Ｌ−ヒドロ
キシプロリン、Ｌ−アルギニン、α−またはβ−アラニ
ン、グルタミン、（ヒー、β−虜たはγ−アミノ酪酸、
またサッカロースのほかにアラビノース、グルコース、
ガラクトース、フルクトース、リボース、マンノース、
ラムノース、マルトースおよびラフィノース、また糖ア
ルコールとしてはエリスリトール、リビトール、ソルビ
トールおよびマニトールが適当である。
上記の安定化物質によシ、Ｃ１不活性化剤を含有する溶
液は１分間〜４８時間、３０〜１００℃に加熱され得る
。そして肝炎の伝染を避ける観点からは１０時間６０℃
に加熱される。
本発明の一層広い対象は従って、Ｃ１不活性化剤を含有
する溶液が、安定剤の存在下でＢ型肝炎ウィルスの存在
による感染性が失なわれるまで加熱せられることを特徴
とする調製方法である。
これに対応して、予備的に精製され、場合によ多数時間
約６０℃に保たれたＣ１不活性化剤の純度が約２３〜２
５単位／■（特異的活性）の０１不活性化剤および随伴
蛋白質を水性溶液中に含有する材料は、本発明に従い疎
水性に置換された吸着剤Ａ−Ｂ−Ａｒｏ例えばフェニル
セファロース■を用いて処理される。Ｃ１不活性化剤の
随伴蛋白質の吸着は弱酸性から中性ないし弱塩基性のｐ
Ｈ値好ましくは６〜９において生ずる。溶液の伝導層は
６０〜１２０ｍ５にあることが適当である。
疎水性の担体物質を用いる吸着操作段階はＣ１不活性化
剤が溶液から沈殿分離される濃縮のための沈殿操作と組
合わせられることが有利である。しかる後沈降したＣ１
不活性化剤は、Ｃ１不活性化剤を沈殿せしめるに至らな
い濃度の沈殿剤を含有する水性溶液に採取される。
例えばＣ１不活性化剤が硫酸アンモニウムのような中性
塩により沈殿せしめられるならば、沈殿物は沈殿と直接
に関連して例えば硫酸−アンモニウム濃度７〜１４％の
ようにその濃度ではＣ１不活性化剤は溶液中にとどまる
中性塩の水性溶液中に採取される。このような溶液を用
いて通常Ｃ１不活性化剤に不純物として随伴する蛋白質
は疎水性の担体に結合され、Ｃ１不活性化剤は不純物を
保持し続けている吸着剤から増大した純度で分離される
。
治療的応用のためには、Ｃ１不活性化剤にはそれ自体既
知の蛋白質安定剤例えばアミノ酸の１種であるグリシン
が添加される。疎水クロマトグラフィーによね最終的に
精製された生成物は、除菌沖過の後治療に有効な所望の
濃度に調整され、茶器に充填され、そして望ましい場合
には真空凍結乾燥される。添加されたアミノ酸は凍結乾
燥の際に０１不活性化剤を安定化する。
一般的に記述された好適な調製方法゛は、例えば下記の
通りに実施され、そこにおいてはＣ１不活性化剤の基礎
物質であるヒトの血漿が出発物質として使用のために十
分である。
例えばくえん酸塩を含み且つクリオグロプリンおよびプ
ロスロンビン因子を除去されたヒトの血漿は、アニオン
交換剤で処理され、そしてＣ１不活性化剤を含肩する溶
離物は中性塩を用いて分画される。Ｃ１不活性化剤の随
伴蛋白質は他の血漿蛋白質の大部分と共に疎水性吸着剤
に吸着される。従ってただ１段階操作の疎水クロマトグ
ラフィーによりＣ１不活性化剤は高い純度および良好な
収率で随伴蛋白質から分離寧れて取得される。Ｃ１不活
性化剤は、当該濃度の塩を含む溶液中において疎水性の
例えばフェニルセファロース■のカラムを通過するが、
これに対して１＠伴蛋白負の大部分特にこの分画に通常
高度に富化されるセルロプラズミンは保持される。
所望の場合には沈殿残留物中の０１不活性化剤ｉＪ、蒸
留水に溶解しそして糖例えばサッカロース６０チ（ｗ／
ｖ）を加えた後に奉賀的な活性喪失なしに１０時間６０
℃に加熱され得る。硫酸アンモニウムにより希漕治液か
らザツカロースを除去した後に、最終的にＣ１不活性化
剤は疎水クロマトグラフィー技術により１段階のみの操
作によシ高い純度および良好な収率で随伴蛋白質から分
離されて取得され得る。
下記の実施例は本発明を明示する。
実施例 クリオグロプリンを除去され且つ）′ｌ］因子、Ｃ１ｇ
およびヒトフイブリノゲンが単離されている凍結保存さ
れたくえん酸塩含有血漿は、プロスロンビン濃縮物を取
得するためにＤＥＡＥ−セファデックス■を用いて吸着
された（西ドイツ特許出願Ｐ３０４３８５７．７、Ｐｒ
ｏ　４５１５３．７およびＰ３１０１７５２，５参照）
。ＤＥＡＥ−セファデックス■の分離除去後に血漿上清
にＱＡＥ−セファデックス■を血漿１１当１）１０ｙの
量で添加し、懸濁液を６０分間１２℃において攪拌し、
しかる後ＱＡＥ−セファデックスを分離して０．１５モ
ル濃度のＮａＣ１液で洗浄した。
溶離のためにはｐＨ８，０の１．０モル濃度のＮａＣ６
および０．００２５モル／ｌのＦＤ’Ｊ’Ａ液を血漿１
１尚り緩衝液０．４５１の州°で用いた。ＱＡＥ溶離液
ｔ−［セルロプラズミンの他に特に（゛１不活性化剤お
よび■因子を含有する晴ａ色の液である。溶離液は液体
状の硫酸アンモニウムによシ２０℃において分画された
。ずなわち溶離液１１当り硫酸アンモニウム飽＋１１溶
液１５００ｍｌを加えることによシロ０％ＤＭ口が達成
される。
Ｃ１不活性化剤が富化された６０’４（飽和）硫酸アン
モニウム残留物は次いでフェニルセファロース■による
疎水クロマトグラフィーに伺された。沈殿物は蒸留水中
にＯＤ２ｅＯｎｍが〜５５の溶液となるように採取され
、硫酸アンモニウム濃度は７チそしてｐＨはＺ２〜Ｚ６
に調整された。澄明および除菌濾過の後にこの溶液１．
３１ｄｆ７エエヤヤ、ア。−ユ■ｔｖｔｙ’ｙｖヵ、工
（１ケ３１副、幅１２α）中において分離された。最初
のびＦＩＡな通過液は、Ｗ色のバンドとしてカラムを通
過するセルロプラズミンからよく分離されたＣ１不活性
化剤を含有した。Ｃ１不活性化剤を含有する分画は固体
状の硫酸アンモニウムを加えることにより濃縮された。
すなわち６℃において通過する分ｕｊｊ　ｆ　ｌ当シ硫
酸アンモニウム３４０ｖが加えられた。沈殿物は遠心分
離され、蒸留水に溶解、された。澄明および除菌濾過を
行なった後、続いてその謔液を１．５％グリセリン緩衝
液に対して透析に付した。溶液の一部分から０１不活性
化剤における蛋白質幇がラジアル免疫拡散法により定量
され、活性がＬｅｖｙおよびＬｅｐｏｗ両氏の方法［「
Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ　、　Ｅｘｐ　、　Ｂｉｏｌ。
Ｍｅｄ、Ｊ第１０１巻第６０８頁（１９５９年）〕に従
いＮ−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステルを基質に
用いて測定された。活性はｃ１不活性化剤単位として示
され、１単位はその際１０単位のＣ１エステラーゼを阻
害することをもって％徴づけられた。平均１２て０１不
活性化剤蛋白＊　１　ｙ＋ｙ当りＣ１不活性化剤活性約
４０単位の標品が、出発物質の血漿量に対し２０係の収
率で寿られた。得られた生成物は？［］チ純粋であり、
発熱性物質を含まず、動物試験において副作用がなく、
血管性水腫の治療に使用ｏＪ能であった。
６０チ硫酸アンモニウム液の沈殿残留物は、所望の場合
には蒸留水に溶解し、６０　ｑＡ（Ｗ／ｖ）のサッカロ
ースを混合し、ｐＨ７〜′１５に調整し、そして１０時
間６０℃に加熱した。溶液ｔ」、冷却後蒸留水で１＝５
に希釈し、サッカロースの分離除去のために硫酸アンモ
ニウム飽和溶液を６０チ飽和にまで加えることにより新
たに沈降せしめた。これに続き疎水クロマトグラフィー
に付した。
特許出願人　　ベーリングヴエルヶ・アクチェンゲゼル
７ヤ７ト ドイツ連邦共和国デー−３５５０マ ルブルク・ヘルマンシュトラー セ２６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）沈殿および吸着操作の組合わせにより補体系Ｃ１エ
    ステラーゼの適当には肝炎ウィルス不含であシまた適当
    には凍結乾燥可能である不活性化剤（ＣＩ不活性化剤）
    を製造する方法であって、組合わせ中で吸着剤として疎
    水性基好ましくはフェニル基を含有する担体好適には交
    叉結合された゛アガロースを使用することを特徴とする
    方法。 ２）Ｃ１不活性化剤を含有する溶液を安定剤の存在下で
    Ｂ型肝炎つィルス含壱により生ずる感染性が失われるま
    で長時間加熱することを特徴とする、肝炎について安全
    なＣ１不活性化剤を含有する医薬の調製方法。 ６）安定剤としてアミノ酸、循および／″！１．たは糖
    アルコールあるいはそれらの混合物を用いることを特徴
    とする特許請求の範囲第２項記載の調製方法。 ４）精製され、場合により肝炎を起さなくされたＣ１不
    活性化剤の溶液に安定剤が加えられ、しかる後真空凍結
    乾燥されることを特徴とする特許請求の範囲第１項また
    は第２項記載の調製方法。 ５）安定剤として糖、好適にはサッカロースを用いるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の調製方法。
JP58137892A 1982-07-30 1983-07-29 Ｃ１不活性化剤の調製方法 Granted JPS5944320A (ja)

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