JPS5934714B2 - ７β−アミノ−セフアム−３−オル−４−カルボン酸化合物または相当する３−θ−エステルの製法 - Google Patents

７β−アミノ−セフアム−３−オル−４−カルボン酸化合物または相当する３−θ−エステルの製法

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JPS5934714B2
JPS5934714B2 JP48074356A JP7435673A JPS5934714B2 JP S5934714 B2 JPS5934714 B2 JP S5934714B2 JP 48074356 A JP48074356 A JP 48074356A JP 7435673 A JP7435673 A JP 7435673A JP S5934714 B2 JPS5934714 B2 JP S5934714B2
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acid
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JP48074356A
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スカルタツツイ−ニ リカルド
ビツケル ハンス
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPS5934714B2 publication Critical patent/JPS5934714B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （この式でＲｌａは水素原子またはアミノ保護基ＲｌＡ
でありそしてＲｌｂは水素原子またはアシル基Ａｃであ
るかまたはＲｌａ（５Ｒ１ｂとはその両方で２価のアミ
ノ保護基を表わし、そしてＲ２は水酸基であるかまたは
式中のカルボニル基−Ｃ（＝０）一と共に保護されたカ
ルボキシル基を形成している基である）で表わされる７
β−アミノーセフアム一３−オール−４−カルボン酸化
合物それらの３−０−エステルまたは式（１）の化合物
の１−オキシドまたは塩形成基をもつこのような化合物
の塩の製法に関するものである。
前記セフアム一３−オール化合物およびこの化合物と相
当する１−オキシドにおいて、前記エステル化された３
一水酸基はα−またはβ一配置を持つことができる。
前記化合物は３一異性体の混合物の形で、または通常単
独の３一異性体の形で得ることができる。前記式−Ｃ（
＝０）−Ｒ２で表わされるカルボキシル基はα一配置を
持つているのが好ましい。アミノ保護基ＲｌＡは水素原
子で置換できる基、主にアシル基ＡＣｌさらにトリアリ
ールメチル基殊にトリチル基、ならびに有機シリル基ま
たは有機スタニル基である。
基Ａｃは主に炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る有機カルボン酸のアシル基、殊に置換されている場合
のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族、芳香脂
肪族、複素環式または複素環一脂肪族のカルボン酸（ぎ
酸を含める）のアシル基ならびに炭酸半誘導体のアシル
基である。基ＲｌａとＲｌｂとが連結して形成している
２個のアミノ保護基は殊に炭素原子を好ましくは１８個
までもつている有機ジカルボン酸の２価アシル基、主に
脂肪族または芳香族ジカルボン酸のジアシル基、さらに
α一位置に置換基例えば芳香族または複素環式基を好ま
しくはもつているα−アミノ酢酸（このアミノ酢酸のア
ミノ基は、置換基例えばメチル基のような低級アルキル
基２個をもつのが好ましいメチレン基を介して前記の窒
素原子と結合している）のアシル基である。
また、基ＲｌａとＲ１ｂとはその両方で炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている有機イリデン基例えば脂肪
族、脂環式、脂環一脂肪族または芳香脂肪族イリデン基
であることもできる。式−Ｃ（＝０）−Ｒ２Ａで示され
る保護されたカルボキシル基は主にエステル化されたカ
ルボキシル基であるが、普通の混合無水物基または置換
されている場合のあるカルバモイル基またはヒドラジノ
カルボニル基であることもできる。
故に、基Ｒ２Ａは基−Ｃ（＝０）−といつしよにエステ
ル化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数
が好ましくは１８個までの有機基でエーテル化された水
酸基であることができる。
このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基なら，びに複素環式ま
たは複素環一脂肪族基である。また、基Ｒ２Ａは有機シ
リルオキシ基または有機金属性基でエーテル化された水
酸基例えば相当する有機スタニルオキシ基、殊に炭素原
子を好ましくは１８個までもつている置換されている場
合のある炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３個に
よつてそして場合によつては塩素原子のようなハロゲン
原子によつて置換されているシリルオキシ基またはスタ
ニルオキシ基であることもできる。基−Ｃ（−０）−と
いつしよに無水物基主に混合無水物基を形成している基
Ｒ２Ａは殊にアシルオキシ基であつて、この基は炭素原
子を好ましくは１８個までもつている有機カルボン酸例
えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族カルボン酸または炭酸半エステルのような炭酸半
誘導体の相当する基である。基−Ｃ（＝Ｏ）一といつし
よにカルバモイル基を形成している基Ｒ２Ａは置換され
ている場合のあるアミノ基である。
この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されている場合のある１価または２価の炭化水素
基、例えば炭素原子１８個までをもつている置換されて
いる場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭
素原子１８個までをもつて相当する複素環式または複素
環一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能的に
変えられていることのできる水酸基殊に遊離水酸基、さ
らにエーテル化またはエステル化された水酸基（そのエ
ーテル化またはエステル化している基は例えば前記の意
味をもちそして好ましくは炭素原子１８個までをもつて
いる）またはアシル基主に炭素原子を好ましくは１８個
までもつ有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシル基
である。式−Ｃ（−０）−Ｒ２Ａで示される置換された
ヒドラジノカルボニル基においては、その１方または両
方の窒素原子が置換されていることができる。
置換基としては主に炭素原子を好ましくは１８個までも
つている置換されていることのできる１価または２価の
炭化水素基、例えば炭素原子１８個までをもつている置
換されていることのできる１価または２価の脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素
基、さらに炭素原子１８個までをもつている相当する複
素環式または複素環一脂肪族基および（または）官能性
基例えば炭素原子を好ましくは１８個までもつているア
シル基が挙げられる。式（１）の３−ヒドロキシーセフ
アム化合物のＯ−エステルは無機酸例えば無機鉱酸例え
ばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはよ
う化水素酸、または有機カルボン酸またはスルホン酸（
ぎ酸を含む）例えば脂肪酸、脂環式酸、脂環一脂肪酸、
芳香族酸、芳香脂肪酸、複素環式または複素環一脂肪酸
とのエステルであり、また炭酸半誘導体とのエステルで
もある。
本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味をもつてい
る。
脂肪族基（相当するカルボン酸またはスルホン酸の脂肪
族基を含む）ならびに相当するイリデン基は置換されて
いる場合のある１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊
に炭素原子を例えば７個までそして好ましくは４個まで
もつていることのできる低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基または低級アルキリデン基であ
る。
このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化された水酸
基またはメルカプ下基、例えば低級ア＼″．１．＝：？
′．＝評申繁＝：ニ疹 エニルオキシ基またはフエニル低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、置換されている場合のあるフエニルチ
オ基またはフエニル低級アルキルチオ基、置換されてい
る場合のある低級アルコキシカルボニルオキシ基または
低級アルカノイルオキシ基、またはハロゲン原子、さら
にオキソ基、ニトロ基、置換されている場合のあるアミ
ノ基例えば低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレン
アミノ基またはアザ低級アルキレンアミノ基ならびにア
シルアミノ基例えば低級アルカノイルアミノ基、置換さ
れている場合のあるカルバモイルアミノ基、ウレイドカ
ルボニルアミノ基またはグアニジノカルボニルアミノ基
、アチド基、低級アルカノイル基やベンゾイル基のよう
なアシル基、官能的に変えられている場合のあるカルボ
キシル基例えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基のようなエステル化されたカルボキ
シル基、Ｎ一低級アルキル一またはＮ，Ｎ−ジ低級アル
キル−カルバモイル基のような置換されている場合のあ
るカルバモイル基、さらに、置換されている場合のある
ウレイドカルボニル基またはグアニジノカルボニル基、
またはシアノ基、官能的に変えられている場合のあるス
ルホ基例えばスルフアモイル基または塩の形にあるスル
ホ基、またはＯ−モノ−または０，０′−ジ一置換され
ている場合のあるホスホノ基（その置換基は例えば置換
されている場合のある低級アルキル基、フエニル基また
はフエニル低級アルキル基であつて、０一未置換または
Ｏ−モノ置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩のよう
な塩の形であることもできる）によつてモノ置換、ジ置
換またはポリ置換されていることができる。
２価脂肪族カルボン酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族
基は例えば低級アルキレン基または低級アルケニレン基
であつて、これらは場合によつては前記脂肪族基のよう
にモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることがで
きそして（または）その鎖中に酸素、窒素またはいおう
原子のようなヘテロ原子が介在していることができる。
脂環式基または脂環一脂肪族基（相当するカルボン酸ま
たはスルホン酸における脂環式基または脂環一脂肪族基
を含む）ならびに相当する脂環式または脂環一脂肪？イ
リデン基は置換されている場合のある単環式または２環
式脂環式または脂環−脂肪族炭化水素基、例えば単環式
、２環式または多環式のシクロアルキル基またはシクロ
アルケニル基、さらにシクロアルキリデン基、またはシ
クロアルキル一またはシクロアルケニル一低級アルキル
基または一低級アルケニル基、さらにシクロアルキル一
低級アルキリデン基またはシクロアルケニル一低級アル
キリデン基である。
これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
個、好ましくは３〜６個もつており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８個
、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または２個をもつており、そして脂環一
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもつていることができる。これら脂環
式基または脂環一脂肪族基は所望ならば例えば置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば前
に挙げた置換されている場合のある低級アルキル基によ
つてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性
基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されている
ことができる。芳香族基（相当するカルボン酸またはス
ルホン酸の芳香族基を含む）は置換されている場合のあ
る芳香族炭化水素基、例えば単環式、２環式または多環
式の芳香族炭化水素基、殊にフエニル基ならびにビフエ
ニル基またはナフチル基であつて、これらは例えば前記
の脂肪族および脂環式炭化水素基のように場合によつて
はモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることがで
きる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１，２−
アリーレン基特に１，２−フエニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸またはスルホ
ン酸における芳香脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪
族イリデン基は例えば置換されている場合のある芳香脂
肪族炭化水素基、例えば置換されている場合のある単環
式、２環式または多環式芳香族炭化水素基を３個までも
つている置換されている場合のある脂肪族炭化水素基で
あつて、とりわけフエニル一低級アルキル基またはフエ
ニル一低級アルケニル基、ならびにフエニル一低級アル
キニル基およびまたフエニル一低級アルキリデン基であ
り、そしてこのような基は例えばフエニル基１〜３個を
もつておりそして場合によつては例えば前記の脂肪族お
よび脂環式基のようにその芳香族および（または）脂肪
族部分においてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されて
いることができる。複素環式基（複素環一脂肪族基にお
けるもの、および相当するカルボン酸における複素環式
基または複素環一脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特
に単環式ならびに２環式または多環式のアザ環式、チア
環式、オキサ環式、チアザ環式、チアジアザ環式、オキ
サアザ環式、ジアザ環式、トリアザ環式またはテトラア
ザ環式基およびさらに相当する部分的にまたは全体的に
飽和された基であつて、これら複素環式基は場合によつ
ては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換ま
たはポリ置換されていることができる。
複素環一脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環一脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。炭酸半誘導体のアシル基は相当する半エステルのアシ
ル基（このエステル基の有機基は置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基または複素環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の
低級アルキル半エステルのアシル基（これは例えばその
α−またはβ一位置で置換されていることができる）お
よびその有機基において置換されている場合のある炭酸
の低級アルケニル、シクロアルキル、フエニルまたはフ
エニル一低級アルキル半エステルのアシル基であるのが
好ましい。炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その
低級アルキル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複
素環式基の１つをもつている炭酸の低級アルキル半エス
テルの相当する基であつて、その低級アルキル基および
複素環式基はいずれも場合によつては置換されているこ
とができる。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロゲ
ン化されている場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイ
ル基のようなＮ一置換されている場合のあるカルバモイ
ル基であることもできる。エーテル化された水酸基は主
として置換されている場合のある低級アルコキシ基（そ
の置換基は主として遊離のまたは官能的に変性例えばエ
ーテル化またはエステル化された水酸基、殊に低級アル
コキシ基またはハロゲン原子である）、さらに低級アル
ケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基または置換さ
れている場合のあるフエニルオキシ基、ならびにヘテロ
サイクリルオキシ基またはヘテロサイクリル低級アルコ
キシ基、殊に置換されている場合のあるフエニル低級ア
ルコキシ基である。
置換されている場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基である
。
置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２，２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２一低級アルカノイルヒドラジノ
基である。低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アル
ケニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル
基、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基で
あることができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギ
ル基または２−ブチニル基であることができ、そして低
級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基またはイ
ソブチリデン基であることができる。
低級アルキレン基は例えば１，２−エチレン基、１，２
−または１，３−プロピレン基、１，４−ブチレン基、
１，５−ペンチレン基または１，６−ヘキシレン基であ
り、また低級アルケニレン基は例えば１，２−エテニレ
ン基または２−ブテン−１，４−イレン基である。
ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１，５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア一１，５−ペンチレン基のようなチア
低級アルキレン基、または３一低級アルキル−３−アザ
−１，５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アザ−
１，５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基で
ある。シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基ま
たはシクロヘプチル基、ならびにアダマンチル基であり
、シクロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１
− ２−または３−シクロペンテニル基、１−、２−ま
たは３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基
または１，４ーシタロヘキサジエニル基であつて、シク
ロアルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基または
シクロヘキシリデン基である。シクロアルキル一低級ア
ルキル基またはシクロアルキル一低級アルケニル基は例
えばシクロプロピル一、シクロペンチル一、シクロヘキ
シル一またはシクロヘプチル−メチル基、−１，１−エ
チレン基′−７Ｈ−Ｙｌ，２−エチレン基（−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）、−１，１−プロピレン基／−ＣＩＨ−＼、１
，２−プロピレン基／ＣＨ２ ＣＨ−＼、−１，３−プロピレン基 リル基であつて、シクロアルケニル一低級アルキル基ま
たはシクロアルケニル一低級アルケニル基は例えば１−
２−または３−シクロペンテニル、１− ２−または
３−シクロヘキセニル−または１− ２−または３−シ
クロヘプテニルーメチル基、−１，１−エチレン基／一
？Ｈ−＼、−１，２−エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）
、１，１−プロピレン基／−ＣＩＨハ、１，２−プロピ
レン基メ一ＣＨ２−？Ｈ＾、−１，３−プロピレン基（
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、−ビニル基または−アリル
基である。
シクロアルキル一低級アルキリデン基は例えばシクロヘ
キシルメチレン基でありそしてシクロアルケニル一低級
アルキリデン基は例えば３−シクロヘキセニルメチレン
基である。ナフチル基は１−または２−ナフチル基であ
つて、ビフエニリル基は例えば４−ビフエニリル基であ
る。フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級ア
ルケニル基は例えばベンジル基、１−または２−フエニ
ルエチル基、１−、２−または３−フエニルプロピル基
、ジフエニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナ
フチルメチル基、スチリル基またはシンナミル基であつ
て、フエニル一低級アルキリデン基は例えばベンジリデ
ン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
またろ４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２−または３−チエニル基のようなチエニル
基または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば
２−または３−インドリル基のようなインドリル基、２
−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−
イソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−また
は３−ベンゾフエニル基のようなベンゾフラニル基また
は２−または３ーベンゾチエニル基のようなベンゾチエ
ニル基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラア
ザ環式、チアザ環式、チアジアザ環式またはオキサアザ
環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリ
ル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジ
ニル基、１，２，４−トリアゾール３−イル基のような
トリアゾリル基、１−または５−テトラゾリル基のよう
なテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキサ
ゾリル基、３または４−イソオキサゾリル基のようなイ
ソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチアゾリ
ル基、３−イソチアゾリル基のようなイソチアゾリル基
、または１，２，４−チアジアゾール一３ーイル基や１
，３，４−チアジアゾール一２−イル基のような１，２
，４−または１，３，４−チアジアゾリル基、あるいは
２環式のジアザ環式、チアザ環式またはオキサアザ環式
基例えば２−ベンズイミダゾリル基のようなベンズイミ
ダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基のようなベンズ
オキサゾリル基または２−ベンズチアゾリル基のような
ベンズチアゾリル基である。相当する部分的にまたは全
体に飽和された基は例えば２−テトラヒドロチエニル基
のようなテトラヒドロチエニル基、２−テトラヒドロフ
リル基のようなテトラヒドロフリル基または２−または
４−ピペリジル基のようなピペリジル基である。複素環
一脂肪族基は複素環式基特に上記の基をもつ低級アルキ
ル基または低級アルケニル基である。前記の複素環式基
は、例えば置換されている場合のある脂肪族炭化水素基
特にメチル基のような低級アルキル基によつてまたは例
えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によつて置
換されていることができる。低級アルコキシ基は例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、第２ブト
キシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基または第３
ペントキシ基である。
これらの基は例えばハロゲノ一低級アルコキシ基特に２
−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２，２，２−トリ
クロルエトキシ、２−ブロムエトキシ基または２−ヨー
ドエトキシ基におけるように置換されていることができ
る。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ基ま
たはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキシ基
は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基また
はイソプロピリデンジオキシ基であり、シクロアルコキ
シ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキシル
オキシ基またはアダマンチルオキシ基であり、フエニル
一低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基または１
−または２−フエニルエトキシ基、ジフエニルメトキシ
基または４，４乙ジメトキシージフエニルメトキシ基で
あり、またヘテロサイクリルーオキシ基またはヘテロサ
イクリル低級アルコキシ基は例えば２−ピリジルメトキ
シ基のようなピリジル一低級アルコキシ基、フリフリル
オキシ基のようなフリル一低級アルコキシ基または２−
テニルオキシ基のようなチエニル一低級アルコキシ基で
ある。低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基またはｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニ
ルチオ基は例えばアリルチオ基であつて、フエニル一低
級アルキルチオ基は例えばベンジルチオ基であり、また
複素環式基または複素環一脂肪族基でエーテル化された
メルカプト基は例えば２−イミダゾリルチオ基のような
イミダゾリルチオ基、２−チアゾリルチオ基のようなチ
アゾリルチオ基、１，２，４−チアジアゾール一３−イ
ルチオ基や１，３，４−チアジアゾール一２−イルチオ
基のような１，２，４−または１，３，４−チアジアゾ
リルチオ基または１−メチル−５−テトラゾリルチオ基
のようなテトラゾリルチオ基である。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原子例えば
ふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならびに低級ア
ルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基またはプロピオ
ニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例え
ばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ基または第３−ブチルオキシカルボニルオキシ基、
２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、
２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２−ヨー
ドエトキシカルボニルオキシ基、またはフエニルカルボ
ニルメトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシルオヰ
シカルボニルオキシ基である。
低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはｔ−ペントキシカルボニル基である。
Ｎ一低級アルキル−カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低
級アルキル−カルバモイル基は例えばＮメチルカルバモ
イル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル基、Ｎ，Ｎ一ジエチルカルバモイル基であ
るが、Ｎ一低級アルキルスルフアモイル基は例えばＮ−
メチルスルフアモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルスルフ
アモイル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。
低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。
アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基または第３−ブトキシカルボニルアミノ基、
アセチルアミノ基やプロピオニルアミノ基のような低級
アルカノイルアミノ基、さらにフタルイミド基、または
塩例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩またはア
ンモニウム塩の形にあることのできるスルホアミノ基で
ある。低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチ
ル基またはプロピオニル基である。
０一低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たはＯ−エチルーホスホノ基、０，０′−ジ低級アルキ
ルーホスホノ基は例えば０，０′−ジメチルーホスホノ
基または０，０′−ジエチルーホスホノ基、Ｏ−フエニ
ル低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジルーホ
スホノ基そしてＯ一低級アルキル−０′−フエニル低級
アルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジル一０Ｌメチ
ルーホスホノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。
その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシ
カルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボニ
ル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチエ
ニル一低級アルコキシカルボニル基である。２一低級ア
ルキ）レヒドラジノ基および２，２−ジ低級アルキルヒ
ドラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２，
２−ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシ
カルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニ
ルヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基
または２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつ
て、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチ
ルヒドラジノ基である。
アシル基Ａｃは殊に６β−アミノーペナム一３−カルボ
ン酸化合物または７β−アミノ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸化合物の天然に生成されるかまたは生合成、半
合成または全合成により製造できる好ましくは薬理活性
なＮ−アシル誘導体に含まれる有機カルボン酸のアシル
基、または容易に***できるアシル基殊に炭酸半誘導体
のアシル基である。
６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物または７
β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸化合物の薬
理活性なＮ−アシル誘導体に含まれるアシル基Ａｃとい
うのは、主として式たは置換されている場合のある脂環
式または芳香族炭化水素基、置換されている場合のある
そして好ましくは芳香族性をもつ複素環式基、官能的に
変形例えばエステル化またはエーテル化されている水酸
基またはメルカプト基あるいは置換されている場合のあ
るアミノ基であるか、またはｎは１であり、ＲＩは水素
原子または置換されている場合のある脂肪族、脂環式、
脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基、
その複素環式基が好ましくは芳香族性をもちそして（ま
たは）第４級窒素原子をもつている置換されている場合
のある複素環式基または複素環一脂肪族基、官能的に変
形（好ましくはエーテル化またはエステル化）されてい
る場合のある水酸基またはメルカプト基、官能的に変形
されている場合のあるカルボキシル基、アシル基、置換
されている場合のあるアミノ基またはアチド基でありそ
して基ＲとＲとがいずれも水素原子であるか、またはｎ
は１であり、ＲＩは置換されている腸合のある脂肪族、
脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化
水素基またはその複素環式基が好ましくは芳香族性を有
する置換されている場合のある複素環式または複素環一
脂肪族基であり、Ｒ川は官能的に変形例えばエステル化
またはエーテル化されている場合のある水酸基またはメ
ルカプト基、置換されている場合のあるアミノ基、官能
的に変形されている場合のあるカルボキシル基またはス
ルホ基、Ｏ−モノ置換または０，０！−ジ置換されてい
る場合のあるホスホノ基、アチド基またはハロゲン原子
でありそしてＲは水素原子であるか、またはｎは１でぁ
り、基ＲＩ（５Ｒとがそれぞれ官能的に変形（好ましく
はエーテル化またはエステル化）された水酸基または官
能的に変形されている場合のあるカルボキシル基であり
そしてＲは水素原子であるか、またはｎは１であり、Ｒ
Ｉは水素原子または置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化
水素基でありそしてＲとＲとはその両方で置換されてい
る場合のあるそして２重結合によつて式中の炭素原子と
結合している脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族または芳香
脂肪族の炭化水素基であるか、またはｎは１であり、Ｒ
Ｉは置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基またはそ
の複素環式基が好ましくは芳香族性を有する置換されて
いる場合のある複素環式または複素環一脂肪族基であり
、ＲＩＩは置換されている場合のある脂肪族、脂環式、
脂環脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基であ
りそしてＲは水素原子または置換されている場合のある
脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪
族の炭化水素基である〕で表わされる基である。
前記式（４）のアシル基において、例えば、ｎはＯであ
つて、ＲＩは水素原子または環炭素原子５〜７個をもつ
シクロアルキル基（これは場合によつてはアミノ基によ
つてまたはアルカリ金属塩のような塩の形にある場合の
あるスルホアミノ基によつて好ましくは１一位置で置換
されていてもよい）、置換されている場合のあるフエニ
ル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル基〔これ
らは場合によつては好ましくは水酸基、メトキシ基のよ
うな低級アルコキシ基および（または）塩素のようなハ
ロゲン原子によつて置換されていることができる〕、４
−イソオキサゾリル基のような複素環式基〔これは場合
によつては例えばメチル基のような低級アルキル基およ
び（または）フエニル基によつて置換されていることが
できそしてこのフエニル基は置換基例えば塩素原子のよ
うなハロゲン原子をもつていることができる〕、または
Ｎ一置換例えば塩素原子のようなハロゲン原子をもつ低
級アルキル基のような置換されている場合のある低級ア
ルキル基によつてＮ一置換されているのが好ましいアミ
ノ基であり、あるいはｎは１であつてＲＩは３−アミノ
−３−カルボキシ−プロピル基〔これは保護されている
場合のあるアミノ基および（または）カルボキシル基例
えばシリル化されたアミノ基またはアシルアミノ基およ
び（または）シリル化されたカルボキシル基またはエス
テル化されたカルボキシル基をもつていることができる
〕、低級アルキル基〔これは場合によつては好ましくは
塩素原子のようなハロゲン原子、置換基例えば水酸基お
よび（または）塩素原子のようなハロゲン原子を場合に
よつてはもつていることのできるフエニルオキシ基、ア
ミノ基および（または）カルボキシル基によつて置換さ
れていることができる〕、さらに低級アルケニル基、フ
エニル基〔これは場合によつては例えば水酸基、塩素原
子のようなハロゲン原子、および（または）置換基例え
ば水酸基および（または）塩素原子のようなハロゲン原
子をもつていることのできるフエノキシ基によつて置換
されていることができる〕、置換基例えばメチル基のよ
うな低級アルキル基、アミノ基またはアミノメチル基で
置換されている場合のあるピリジル基、ピリジニウム基
、チエニル基、１−イミダゾリル基または１−テトラゾ
リル基、置換されている場合のある低級アルコキシ基例
えばメトキシ基、フエノキシ基〔これは例えば水酸基お
よび（または）塩素原子のようなハロゲン原子で置換さ
れていることができる〕、低級アルキルチオ基例えばｎ
−ブチルチオ基または低級アルケニルチオ基例えばアリ
ルチオ基、置換基例えばメチル基のような低級アルキル
基で置換されていることのできるフエニルチオ基、２−
イミダゾリルチオ基、１，２，４−トリアゾール−３−
イルチオ基、１，３，４−トリアゾール−２−イルチオ
基、１，２，４−チアジアゾール一３−イルチオ基例え
ば５−メチル−１，２，４−チアジアゾール一３ーイル
チオ基、１，３，４−チアジアゾール一２−イルチオ基
例えば５−メチル−１，３，４−チアジアゾール一２−
イルチオ基または５−テトラゾリルチオ基例えば１−メ
チル−５−テトラゾリルチオ基、ハロゲン原子特に塩素
または臭素原子、官能的に変えられている場合のあるカ
ルボキシル基例えばメトキシカルボニル基やエトキシカ
ルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基、シア
ノ基またはＮ一置換例えばメチル基のような低級アルキ
ル基またはフエニル基でＮ一置換されている場合のある
カルバモイル基、置換されている場合のある低級アルカ
ノイル基例えばアセチル基またはプロピオニル基、ベン
ゾイル基またはアチド基であり、そしてＲとＲとは水素
原子であるか、またはｎは１であつてＲＩは例えば水酸
基および（または）塩素原子のようなハロゲン原子で置
換されていることのできるフエニル基またはチエニル基
、さらに１，４−シクロヘキサジエニル基またはイソオ
キサゾリル基例えば４−イソオキサゾリル基であり、Ｒ
は置換されている場合のあるアミノ基例えばｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ基や２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ基のような低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または２−ハロゲノ低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、またはグアニジノカルボニルアミノ基
のような置換されている場合のあるカルバモイルアミノ
基、または場合によつては塩例えばアルカリ金属塩の形
にあることのできるスルホアミノ基、アチド基、塩例え
ばアルカリ金属塩の形またはエステル化された形例えば
メトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基のような
低級アルコキシカルボニル基としてあることのできるカ
ルボキシル基、シアノ基、スルホ基、官能的に変えられ
ている場合のある水酸基例えばホルミル基あるいはｔ−
ブチルオキシカルボニルオキシ基や２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニルオキシ基のような低級アルコキ
シカルボニルオキシ基または２−ハロゲン低級アルコキ
シカルボニルオキシ基、置換されている場合のある低級
アルコキシ基またはフエニルオキシ基、またはＯ一低級
アルキル一または０，０乙ジ低級アルキルーホスホノ基
例えばＯ−メチルホスホノ基または０，０Ｌジメチルホ
スホノ基、またはハロゲン原子例えば塩素または臭素原
子でありそしてＲは水素原子である力＼またはｎは１で
あり、ＲＩとＲとはそれぞれ・・ロゲン原子例えば臭素
原子または低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル基でありそしてＲは水素原子であるか、また
はｎは１であつてＲＩとＲＩＲとはそれぞれ低級アルキ
ル基例えばメチル基である。
このようなアシル基Ａｃは例えばホルミル基、シクロペ
ンチルカルボニル基、α−アミノシクロペンチルカルボ
ニル基またはα−アミノシクロヘキシルカルボニル基〔
これは置換されている場合のあるアミノ基、例えば塩の
形であることのできるスルホアミノ基、または例えばト
リフルオル酢酸のような酸性剤でまたは例えば含水酢酸
の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で処理すること
によつて好ましくは容易に***できるアシル基またはこ
のようなアシル基に変えることのできるアシル基によつ
て置換されている場合のあるアミノ基（好ましくは、炭
酸半エステルの適当なアシル基例えば２，２，２−トリ
クロルエチルオキシカルボニル基、２−ブロムエトキシ
カルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基またはフエナシルオキシカルボニ
ル基によつてまたは炭酸半アミドの適当なアシル基例え
ばカルバモイル基またはＮ−メチルカルバモイル基によ
つてあるいはトリチル基によつて置換されたアミノ基）
をもつていることができる〕、２，６−ジメトキシベン
ゾイル基、テトラヒドロナフトール基、２−メトキシー
ナフトイル基、２−エトキシーナフトイル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ヘキサヒドロベンジルオキシカル
ボニル基、５ーメチル−３−フエニル一４−イソオキサ
ゾリル−カルボニル基、３−（２−クロルフエニル）−
５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボニル基、３−
（２，６−ジクロルフエニル）−５−メチル−４−イソ
オキサゾリルカルボニル基、２−クロルエチルアミノカ
ルボニル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基
、ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリリル基、ク
ロトノイル基、３−ブテノイル基、２−ペンチノール基
、メトキシアセチル基、メチルチオアセチル基、ブチル
チオアセチル基、アリルチオアセチル基、クロルアセチ
ル基、ブロムアセチル基、ジブロムアセチル基、３−ク
ロルプロピオニル基、３−ブロムプロピオニル基、アミ
ノアセチル基または５−アミノ−５ーカルボキシーパレ
リル基〔これらは例えば上記のように例えば１〜２個の
アシル基例えばアセチル基やジクロルアセチル基のよう
なハロゲン化されている場合のある低級アルカノイル基
またはプタロール基によつて置換されていることのでき
るアミノ基および（または）官能的に例えばナトリウム
塩のような塩の形またはエステル例えばメチルエステル
やエチルエステルのような低級アルキルエステルまたは
ジフエニルメチルエステルのようなアリール低級アルキ
ルエステルの形に変えられていることのできるカルボキ
シル基をもつている〕、アチドアセチル基、カルボキシ
アセチル基、メトキシカルボニルアセチル基、エトキシ
カルボニルアセチル基、ビス−メトキシカルボニルアセ
チル基、Ｎ−フエニルカルバモイルアセチル基、シアノ
アセチル基、α−シアノプロピオニル基、２−シアノ−
３，３−ジメチルアクリリル基、フエニルアセチル基、
α−プロムフエニルアセチル基、α−アチドフエニルア
セチル基、３−クロルフエニルアセチル基、４−アミノ
メチルフエニルアセチル基（これは例えば前記のように
置換されている場合のあるアミノ基をもつ）、フエナシ
ルカルボニル基、フエニルオキシアセチル基、４−トリ
フルオルメチルフエニルオキシアセチル基、ベンジルオ
キシアセチル基、フエニルチオアセチル基、プロムフエ
ニルチオアセチル基、２−フエニルオキシプロピオニル
基、α−フエニルオキシフエニルアセチル基、α−ヒド
ロキシフエニルアセチル基、α−メトキシフエニルアセ
チル基、α一エトキシフエニルアセチル基、ｄ−メトキ
シ−３，４−ジクロルフエニルアセチル基、α−シアノ
フエニルアセチル基、殊にフエニルグリシル基、４−ヒ
ドロキシフエニルグリシル基、３−クロル−４−ヒドロ
キシフエニルグリシル基または３，５−ジクロル−４−
ヒドロキシフエニルグリシル基（これらの基においてア
ミノ基は例えば前記のように置換されていることもでき
る）、α−ヒドロキシフエニルアセチル基（これらの基
において水酸基は場合によつては上記アミノ基のように
、例えば適当なアシル基殊にホルミル基または炭酸半エ
ステルのアシル基で保護されていることもできる）、ま
たはα−０−メチルーホスホノーフエニルアセチル基ま
たはα−００′−ジメチルーホスホノーフエニルアセチ
ル基、さらにベンジルチオアセチル基、ベンジルチオプ
ロピオニル基、α一カルボキシフエニルアセチル基（こ
れは場合によつては例えば上記のように官能的に変えら
れたカルボキシル基をもつことができる）、３−フエニ
ルプロピオニル基、３−（３−シアノフエニル）−プロ
ピオニル基、４−（３−メトキシフエニル）−ブチリル
基、２−ピリジルアセチル基、４−アミノピリジニウム
アセチル基（これは場合によつては例えば前記のように
置換されたアミノ基をもつことができる）、２−チエニ
ルアセチル基、２−テトラヒドロチエニルアセチル基、
α一カルボキシ一２−チエニルアセチル基またはα一カ
ルボキシ一３−チエニルアセチル基（これらは場合によ
つては例えば上記のように官能的に変えられたカルボキ
シル基をもつことができる）、α−シアノ−２−チエニ
ルアセチル基、α−アミノ−２−チエニルアセチル基ま
たはα−アミノ−３−チエニルアセチル基（これらは場
合によつては例えば上記のように置換されたアミノ基を
もつていることができる）、ｄ−スルホーフエニルアセ
チル基（これは場合によつては例えば前記カルボキシル
基のように官能的に変えられたスルホ基をもつているこ
とができる）、３−チエニルアセチル基、２−フリルア
セチル基、１−イミダゾリルアセチル基、１−テトラゾ
リルアセチル基、３−メチル−２一イミダゾリルーチオ
アセチル基、１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ
アセチル基、１，３，４−トリアゾール−２−イルチオ
アセチル基、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール
一３−イルチオアセチル基、５−メチル−１，、３，４
−チアジアゾール一２イルチオアセチル基または１−メ
チル−５−テトラゾリルチオアセチル基である。
容易に***できる特に炭酸半エステルのアシル基Ａｃは
とりわけ還元例えば化学的還元剤で処理することにより
または酸処理例えばトリフルオル酢酸で処理することに
より***することのできる炭酸半エステルのアシル基、
例えば好ましくはα−位置で高度に分枝しているかまた
はアシルカルボニル基殊にベンゾイルによつて置換され
またはβ一位置でハロゲン原子で置換されている低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル
基、ｔ〜ペントキシカルボニル基、フエナシルオキシカ
ルボニル基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ル基または２−ヨードエトキシカルボニル基あるいは２
−ヨードエトキシカルボニル基に変えることのできる２
−クロルエトキシカルボニル基または２−ブロムエトキ
シカルボニル基のような基および好ましくは多還式のシ
クロアルコキシカルボニル基例えばアダマンチルオキシ
カルボニル基、置換されている場合のあるフエニル低級
アルコキシカルボニル基、とりわけα−フエニル一低級
アルコキシカルボニル基（そのα−位置は数個の置換基
をもつているのが好ましい）、例えばジフエニルメトキ
シカルボニル基またはα−４−ビフエニリル一α−メチ
ルエトキシカルボニル基、またはフリル一低級アルコキ
シカルボニル基とりわけα−フリル−低級アルコキシカ
ルボニル基例えばフルフリルオキシカルボニル基である
。
基Ｒ１ＡとＲｌｂとで形成されている２価のアシル基は
例えば低級アルカンジカルボン酸または低級アルケンジ
カルボン酸のアシル基、例えばサクシニル基、またはプ
タロール基のようなＯ−アリーレンジカルボン酸のアシ
ル基である。
また、基Ｒ，ＡとＲｌｂとで形成されている他の２価の
基は例えば、特に２一位置に置換基例えば置換されてい
る場合のあるフエニル基またはチエニル基をもちそして
場合によつては４一位置でメチル基のような低級アルキ
ル基でモノ置換またはジ置換されていることのできる１
−オキソ一３−アザ−１，４−ブチレン基、例えば４，
４−ジメチル２−フエニル一１−オキソ一３−アザ−１
，４−ブチレン基である。
エーテル化された水酸基Ｒ２Ａは基−Ｃ（＝０）−とい
つしよにエステル化されたカルボキシル基を形成し、こ
のカルボキシル基は特に容易に***し、または容易に別
の官能的に変えられたカルボキシル基例えばカルバモイ
ル基またはヒドラジノカルボニル基に変えることができ
る。
このような基Ｒ２Ａは例えば低級アルコキシ基例えばメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプ
ロポキシ基であり、前記の基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
にエステル化されたカルボキシル基を形成している。基
−Ｃ（＝０）−といつしよに特に容易に***することの
できるエステル化されたカルボキシル基を形成している
工２テル化された水酸基Ｒ２Ａは、例えば、ハロゲン原
子として原子量が１９以上のものをもつている２−ハロ
ゲノ一低級アルコキシ基である。
このような基は基−Ｃ（−０）−といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することによつて容易に***することの
できるエステル化されたカルボキシル基、または例えば
２，２，２−トリクロルエトキシ基または２−ヨードエ
トキシ基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容易に変え
ることのできる２−クロルエトキシ基または２−ブロム
エトキシ基に容易に変えることのできる、あるいはこの
ような基であるエステル化されたカルボキシル基を形成
している。さらに、同様に中性または弱酸性条件下で化
学的還元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理するこ
とによつてまたはナトリウムチオフェノラードのような
適当な親核反応剤で処理することによつて容易に***す
ることのできるエステル化されたカルボキシル基を基−
Ｃ（＝Ｏ）一といつしよに形成しているエーテル化され
た水酸基Ｒ２Ａとしてはアリールカルボニルメトキシ基
（アリールは殊に置換されている場合のあるフエニル基
である）そして好ましくはフエナシルオキシ基である。
Ａさらに、基Ｒ２は、そのアリール基が殊に単環式の好
ましくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリー
ルメトキシ基であることもできる。
このような基は、中性または酸性条件下で照射好ましく
は紫外線照射によつて容易に***することのできるエス
テル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）一といつ
しよに形成している。このようなアリールメトキシ基に
おけるアリール基は置換基として殊に低級アルコキシ基
例えばメトキシ基〔そのメトキシ基は主として３− ４
−および（または）５一位置にあるのが好ましい〕およ
び（または）とりわけニトロフエニル基（そのニトロ基
は好ましくは２一位置にあるのが好ましい）をもつ。こ
のような基は主として３−または４−メトキシベンジル
オキシ基、３，５−ジメトキシベンジルオキシ基、２−
ニトロベンジルオキシ基または４，５−ジメトキシ−２
−ニトロベンジルオキシ基である〇さらに、エーテル化
された水酸基Ｒ会は、酸性条件下で例えばトリフルオル
酢酸またはぎ酸で処理することにより容易に***できる
エステル化されたカルボキシル基を基−Ｃ６（−０）−
といつしよに形成している基であることもできる。
このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基またはフエ
ニル基によつてポリ置換されているかまたは電子供与性
置換基をもつ炭素環式アリール基によつてまたは環構成
員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族性の複素環
式基によつてモノ置換されているメトキシ基であるか、
またはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基における
環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式基におけ
る酸素またはいおう原子に対するα一位置を占める環構
成員を成しているようなメトキシ基である。この種類の
ポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいものは例え
ば第３−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ジフエニ
ルメトキシ基、４，４′ジメトキシージフエニルメトキ
シ基または２−（４−ビフエニリル）−２−プロピルオ
キシ基であり、上記の置換されたアリール基または複素
環式基をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジル
オキシ基や３，４−ジメトキシベンジルオキシ基または
２−フルフリルオキシ基である。メトキシ基のメチル基
を好ましくは３重に分枝した環構成員としてもつている
多環式脂肪族炭化水素基は例えばｌ−アダマンチル基の
ようなアダマンチル基であり、そしてメトキシ基のメチ
ル基を酸素またはいおう原子に対するα一位置の環構成
員としてもつている上記のオキサ一またはチア一脂環式
基は例えば２−テトラヒドロフリル基、２−テトラヒド
ロビラニル基または２，３−ジヒトロー２−ピラニル基
または相当するいおう化合物の基である。さらに、基（
ロ）は加水分解によつて例えば弱塩基性または弱酸性条
件下で***することのできるエステル化されたカルボキ
シル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエ
ーテル化された水酸基であることもできる。このような
基は好ましくは活性化されたエステル基を基−Ｃ（＝Ｏ
）−といつしよに形成しているエーテル化された水酸基
例えば４−ニトロフエニルオキシ基や２，４−ジニトロ
フエニルオキシ基のようなニトロフエニルオキシ基、４
−ニトロベンジルオキシ基のようなニトロフエニル低級
アルコキシ基、２，４，６−トリクロルフエニルオキシ
基や２，３，４，５，６−ペンタクロルフエニルオキシ
基のようなポリハロゲノフエニルオキシ基、さらにシア
ノメトキシ基ならびにアシルアミノメトキシ基例えばフ
タルイミノメトキシ基またはサクシニルイミノメトキシ
基である。また、基（ロ）は水素添加分解条件の下で分
裂できるエステル化されたカルボキシル基をカルボニル
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化
された水酸基であることもでき、これは例えばペンジル
オキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基または４−ニ
トロベンジルオキシ基のような置換されでいることので
きるα−フエニル低級アルコキシ基である。さらに、基
助は、生理学的条件の下で***することのできるエステ
ル化されたカルボキシル基をカルボキシル基−Ｃ（＝０
）−といつしよに形成しているエーテル化された水酸基
、主として低級アルカノイルオキシメトキシ基例えばア
セチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシメトキ
シ基であることもできる。
シリルオキシ基またはスタニルオキシ基としでの幼は低
級アルキル基、シクロアルキル基、フニニル基またはフ
エニル一低級アルキル基のような置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素
基をもつているのが好ましくそして主にトリ一低級アル
キルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ基ま
たはトリ一低級アルキルスタニルオキシ基例えばトリ−
ｎ−ブチルスタニルオキシ基である。
基−Ｃ（＝０）−といつしよに好ましくは加水分解によ
つて***することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲ＋は例えば前記有機カルボン
酸または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例えば
アセチルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基ま
たはエトキシカルボニルオキシ基のような低級アルコキ
シカルボニルオキシ基である。
さらに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）一といつしよに
形成している基としてのＲ合は例えばアミノ基、メチル
アミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルアミノ
基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のようなジ低
級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基のよ
うな低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のようなオ
キサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒ
ドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２一低級
アルキルヒドラジノ基または２，２−ジメチルヒドラジ
ノ基のような２，２−ジ低級アルキルヒドラジノ基であ
る。
前記（１）の３−ヒドロキシーセフアム一４−カルボン
酸化合物のＯ−エステルは例えば相当する３−ハロゲノ
化合物例えば３−クロル、３−ブロムまたは３−ヨード
化合物、３一低級アルキルスルホニルオキシ化合物例え
ばメチルスルホニルオキシまたはエチルスルホニルオキ
シ化合物、３−アリル−スルホニルオキシ化合物例えば
４−メチルフエニルスルホニルオキシ化合物、３一低級
アルカノイルオキシ化合物例えば３−アセトキシまたは
３−プロピオニルオキシ化合物、アリルカルボニルオキ
シ化合物例えばベンゾイルオキシ化合物、あるいは低級
アルコキシカルボニルオキシ化合物例えばメトキシカル
ボニルオキシまたはエトキシカルボニルオキシ化合物で
ある。
塩は、殊に酸性基例え１ばカルボキシル基、スルホ基ま
たはホスホノ基をもつ式（１）の化合物の塩であつて、
主として金属塩またはアンモニウム塩、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩のよ
うなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、ならび
にアンモニアまたは適当な有機アミンとのアンモニウム
塩である。
塩の形式に使用できる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１１第２また
は第３モノアミン、ジアミンまたはポリアミンならびに
複素環式塩基であつて、このようなアミンはトリエチル
アミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミン
またはトリ一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよう
なヒドロキシ一低級アルキルアミン、４−アミノ安息香
酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステルのようなカル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、ｌ−エチルピペリジン
のような低級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミ
ンのようなシクロアルキルアミンまたはＮ，Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミンのようなベンジルアミンおよび
またピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジ
ン型の塩である。また、塩基性基をもつ式（１）の化合
物は酸付加塩例えは塩酸、硫酸またはりん酸のような無
機酸または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸例え
ばトリフルオル酢酸との酸付加塩を形成することができ
る。酸性基と塩基性基とを有する式（１）の化合物は分
子内塩の形すなわちツピツターイオンの形であることも
できる。本発明方法によつて製造される新規化合物は薬
理的に価値ある性質をもつ化合物の製造用中間体として
使用できる。
またこのような化合物は例えば後記のような化合物に変
えることができる。式（１）におけるＲマが水素原子で
あるかまたは６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化
合物または７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン
酸化合物の醗酵的に（すなわち、天然産の）または生合
成、半合成または全合成により製造できる殊に薬理活性
（例えば高度に活性）なＮ−アシル誘導体中に存在する
アシル基または炭酸半誘導体殊に炭酸半エステルの容易
に***できるアシル基であり、Ｒｔが水素原子でありそ
してＲ２が水酸基、低級アルコキシ基（これは場合によ
つては例えは４−メトキシフエニルオキシ基のような置
換されている場合のあるアリールオキシ基、アセチルオ
キシ基やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイル
オキシ基またはベンゾイル基のようなアリールカルボニ
ル基または塩素、臭素またはよう素原子のようなハロゲ
ン原子で置換されていることができる）、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピ
ルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、第３−ブチルオキシ
基または第３−ペンチルオキシ基のような低級アルコキ
シ基）低級アルコキシ置換されていることのできるビス
ーフエニルオキシーメトキシ基例えばビス−４ーメトキ
シフエニルオキシーメトキシ基、低級アルカノイルオキ
シ−メトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基または
ピバロイルオキシメトキシ基、フエナシルオキシ基、２
−ハロゲノ低級アルコキシ基例えば２，２，２−トリク
ロルエトキシ基、２−クロルエトキシ基、２−プロムコ
トキシ基または２−ヨードエトキシ基、置換されている
場合のあるフエニル低級アルコキシ基殊にフエニルメト
キシ基のようなｌ−フエニル低級アルコキシ基（このよ
うな基は例えば置換基例えはメトキシ基のような低級ア
ルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基によつて置換さ
れている場合のあるフエニル基１〜３個をもつことがで
きる）、例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジ
ルオキシ基、２−ビフエニリル一２−プロピルオキシ基
、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基
、４，４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基または
トリチルオキシ基、またはアシルオキシ基、例えばメト
キシカルボニルオキシ基やエトキシカルボニルオキシ基
のような低級アルコキシカルボニルオキシ基またはアセ
チルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基、トリ
メチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ基（これら
は場合によつては例えばメチル基のような低級アルキル
基または水酸基によつて置換されていることができる）
例えばアミノ基、メチルアミノ基のような低級アルキル
アミノ基、ジメチルアミノ基のようなジ低級アルキルア
ミノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のよう
な２一低級アルキルヒドラジノ基、２，２−ジメチルヒ
ドラジノ基のような２，２−ジ低級アルキルヒドラジノ
基またはヒドロキシアミノ基であるセフアム一３−オー
ル化合物およびそれらのｌ−オキシドは特に価値がある
。さらに前記セフアム一３−オール化合物と、ハロゲン
化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよう化水素酸、
低級アルカンスルホン酸例えばメタンスルホン酸、置換
されている場合のあるフエニルスルホン酸例えば４−メ
チルフエニルスルホン酸、特に低級アルカンカルボン酸
例えば酢酸またはプロピオン酸、さらに置換されている
場合のある安息香酸例えば安息香酸との３−０−エステ
ル、および塩形成基をもつ前記化合物の塩もまた特に価
値がある。式（１）のセフアム一３−オール化合物およ
び相当するｌ−オキシドさらに、前記化合物とハロゲン
化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよう化水素酸、
低級アルカンスルホン酸例えばメタンスルホン酸または
エタンスルホン酸、置換されている場合のあるフエニル
スルホン酸例えば４−メチルフエニルスルホン酸、特に
低級アルカンカルボン酸例えば酢酸またはプロピオン酸
、さらに置換されている場合のある安息香酸例えば安息
香酸との３−０−エステル、および塩形成基をもつ前記
化合物の塩においては、主として、Ｒマは水素原子、ま
たは６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物また
は７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸化合物
の醗酵（すなわち、天然産）によるまたは生合成的に製
造できるＮ−アシル誘導体中に存在するアシル基、例え
ば置換されでいる場合のあるフエニルアセチル基または
フエニルオキシアセチル基、さらに置換されている場合
のある低級アルカノイル基または低級アルケノイル基、
例えば４−ヒドロキシーフエニルアセチル基、ヘキサノ
イル基、オクタノイル基またはｎ−ブチルチオアセチル
基および殊に５−アミノ−５−カルボキシーパレリル基
〔そのアミノ基および（または）カルボキシル基は場合
によつては保護されており、例えばアシルアミノ基また
はエステル化されたカルボキシル基として存在すること
ができる〕フエニルアセチル基またはフエニルオキシア
セチル基、または６β−アミノーペナム一３−カルボン
酸化合物または７β−アミノ−３−セフエム一４−カル
ボン酸化合物の高活性Ｎ−アシル誘導体中に存在するア
シル基、例えばホルミル基、２一クロルエチルカルバモ
イル基、シアノアセチル基、２−チエニルアセチル基ま
たはｌ−テトラゾリルアセチル基、殊にフエニルグリシ
ル基〔この基におけるフエニル基は場合によつては例え
ば保護されている場合のある水酸基例えばアシルオキシ
基例えばハロゲン置換されていることのできる低級アル
コキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキ
シ基によつておよび（または）ハロゲン原子例えば塩素
原子によつて置換されていることのできるフエニル基、
例えばフエニル基、３−または４−ヒドロキシ−，３−
クロル−４−ヒドロキシ−または３，５−ジクロル−４
−ヒドロキシフコニル基（その水酸基は保護例えばアシ
ル化された水酸基であることもできる）であり、そして
アミノ基は場合によつては置換されていることもできそ
して例えば塩の形であることもできるスルホアミノ基ま
たは置換されたアミノ基（例えば、置換基として、加水
分解により***できるトリチル基または置換されている
場合のあるカルバモイル基例えはウレイドカルボニル基
やＮ′一トリクロルメチルウレイドカルボニル基のよう
な置換されている場合のあるウレイドカルボニル基、ま
たはグアニジノカルボニル基のような置換されでいる場
合のあるグアニジノカルボニル基、または例えばトリフ
ルオル酢酸のような酸性剤でまたは含水酢酸の存在下で
の亜鉛のような化学的還元剤で処理することによつて分
裂することのできるアシル基またはこのようなアシル基
に変えることのできるアシル基、好ましくは炭酸半エス
テルの適当なアシル基例えば２，２，２−トリクロルエ
チルオキシカルボニル基、２−クロルエトキシカルボニ
ル基、２−ブロムエトキシカルボニル基、２−ヨードニ
トキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基ま
たはフエナシルオキシカルボニル基、またはカルバモイ
ル基やＮ−メチルカルバモイル基のような炭酸半アミド
のアシル基をもつていることができる）であるか、また
はそのアミノ基はメチル基２個のような低級アルキル基
をもつている場合のあるメチレン基を介して７β−アミ
ノ基の窒素原子と結合している〕、さらに２−チエニル
グリシル基のようなチエニルグリシル基（これは場合に
よつては例えば上記のように置換されたアミノ基をもつ
ていることができる）、さらにα一カルボキシーフエニ
ルアセチル基またはα一カルボキシ一２−チエニルアセ
チル基（これらは場合によつては官能的に変えられたカ
ルボキシル基例えばナトリウム塩のような塩の形または
エステル例えばメチルエステルまたはエチルエステルの
ような低級アルキルエステルやジフエニルメチルエステ
ルのようなフエニル一低級アルキルエステルの形にある
カルボキシル基をもつていでもよい）、α−スルホーフ
エニルアセチル基（これは場合によつては例えば上記の
カルボキシル基のように官能的に変えられたスルホ基を
もつていてもよい）、α−ホスホノ一，α−０−メチル
ホスホノ一またはα−０，０′−ジメチルホスホノーフ
エニルアセチル基、またはα−ヒドロキシーフエニルア
セチル基〔これは官能的に変えられた水酸基、殊にアシ
ルオキシ基（このアシル基は例えばトリフルオル酢酸の
ような酸性剤で処理するかまたは含水酢酸の存在下での
亜鉛のような化学的還元剤で処理する場合に好ましくは
容易に***することのできるアシル基またはこのような
アシル基に変えることのできるアシル基、好ましくは炭
酸半エステルのアシル基例えば２，２，２−トリクロル
エトキシカルボニル基、２−クロルエトキシカルボニル
基、２−ブロムエトキシカルボニル基、２−ヨードエト
キシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基また
はフエナシルオキシカルボニル基、さらにホルミル基で
ある）をもつていることができる〕、例えば式（．Ａ）
のアシル基であり、そしてＲｔは水素原子であり、そし
てＲ２は水酸基、低級アルコキシ基殊にα一位置で高度
に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基．さ
らにメトキシ基またはエトキシ基６２−ハロゲノ低級ア
ルコキシ基または２，２，２−トリクロルエトキシ基．
２−ヨードエトキシ基またはこの基に容易に変えるこ
とのできる２−クロルエトキシ基または２−プロムエト
キシ基、フエナシルオキシ基，場合によつては低級アル
コキシ基またはニトロ基で置換されていることのできる
フエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低級アルコキシ
基例えば４−メトキシベンジルオキシ基，４−ニトロベ
ンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基．４，４ｊ−ジ
メトキシージフエニルメトキシ基またはトリチルオキシ
基，低級アルカノイルオキシメトキシ基例えばアセチル
オキシメトキシ基またはビバロイルオキシメトキシ基，
低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばエトキシルカ
ルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基例え
ばアセチルオキシ基である。
本発明は主として式（］）におけるＲ１が水素原子であ
り，ＲＰが水素原子または式〔この式でＡｒはフエニル
基，さらにヒドロキシフエニル基例えば３−または４−
ヒドロキシフエニル基，またはヒドロキシークロルフエ
ニル基例えば３−クロル−４−ヒドロキシフエニル基ま
たは３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニル基（こ
れらの基において水酸基はハロゲン化されている場合の
ある低級アルコキシカルボニル基例えば第３−ブトキシ
カルボニル基または２，２，２−トリクロルエトキシカ
ルボニル基のようなアシル基によつて保護されているこ
とができる），チエニル基、例えば２−または３−チエ
ニル基、または１，４−シクロヘキサジエニル基または
４−イソチアゾリル基であり．Ｘは酸素またはいおう原
子であり．ｍは０または１であり，そしてＲは水素原子
またはｍがＯである場合には保護されている場合のある
アミノ基例えばアシルアミノ基例えば第４−ブトキシカ
ルボニルアミノ基のようなα一位置で高度に分枝した低
級アルコキシカルボニルアミノ基，２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ基，２−ヨードエトキシ
カルボニルアミノ基または２−プロムエトキシカルボニ
ルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、または３−グアニルウレイド基，さらに
スルホアミノ基またはトリチルアミノ基，保護されてい
る場合のあるカルボキシル基例えばエステル化されたカ
ルボキシル基例えばフエニルメトキシカルボニル基のよ
うなフエニル低級アルコキシカルボニル基、保護されて
いることのできるスルホ基例えば塩例えばナトリウム塩
のようなアルカリ金属塩の形にあるスルホ基６保護され
ていることのできる水酸基例えばアシルオキシ基例えば
第３−ブトキシカルボニルオキシ基のようなα一位置で
高度に分枝した低級アルコキシカルボニルオキシ基．２
，２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基．２
−ヨードエトキシカルボニルオキシ基または２−ブロム
エトキシ ルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級
アルコキシカルボニルオキシ基，さらにホルミルオキシ
基，またはＯ−低級アルキルホスホノ基または０，σ−
ジ低級アルキルホスホノ基例えばＯ−メチルホスホノ基
または０，０′−ジメチルホスホノ基である〕で示され
るアシル基または５−アミノ−５−カルボキシパレリル
基（そのアミノ基およびカルボキシル基は保護されてい
ることもでき、例えばアンルアミノ基例えばアセチルア
ミノ基のような低級アルカノイルアミノ基，ジクロルア
セチルアミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルアミ
ノ基、またはプタロールアミノ基としてまたはエステル
化されたカルボキシル基例えばジフエニルメトキシカル
ボニル基のようなフエニル低級アルコキシカルボニル基
としてあることができ６またＡｒがフエニル基，ヒドロ
キシーフエニル基またはヒドロキシークロルフエニル基
である場合ｍが１であるのが有利であり，Ａｒがフエニ
ル基、ヒドロキシーフエニル基，ヒドロキシークロルフ
エニル基，チエニル基，イソチアゾリル基または１，４
−シクロヘキサジエニル基である場合はｍがＯであり、
またＲが水素原子でないのが有利である〕であり，そし
てＢ２が水酸基、低級アルコキシ基殊にα−位置で高度
に分枝した低級アルコキシ基例えば第３一ブトキシ基２
２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２，２，２−ト
リクロルエトキシ基． ２−ヨードエトキシ基または２
−ブロムエトキシ基．または例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニ
ルメトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４，４
′−ジメトキシージフエニルメトキシ基であるセフアム
一３一オール化合物および相当するそれらの１−オキシ
ド、さらにこのような化合物と低級アルカンカルボン酸
例えば酢酸またはプロピオン酸との３−０−エステル，
ならびに塩形成基をもつこのような化合物の塩の新しい
製法に関するものである。
特に価値があるものとして挙げられる式（１）のセフア
ム一３−オール化合物またはそれらの化合物と低級アル
カンカルボン酸例えば酢酸またはプロピオン酸との３−
０−エステルｌこおいては，Ｂ？は水素原子６式０３）
のアシル基（この式でＡｒはフエニル基さらにヒドロキ
シーフエニル基例えば４ヒドロキシフエニル基，チエニ
ル基例えば２−チエニル基、４−イソチアゾリル基また
は１，４−シクロヘキサジエニル基であり６Ｘは酸素原
子であり．ｍはＯまたは１であり，そしてＲは水素原子
またはｍが０である場合には保護されていることのでき
るアミノ基例えばアシルアミノ基例えば第３−ブトキシ
カルボニルアミノ基のようなα一位置で高度に分枝した
低級アルコキシカルボニルアミノ基．２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ基． ２−ヨードエト
キシカルボニルアミノ基または２−プロムエトキシカル
ボニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基、または保護されていることのできる
水酸基例えばアシルオキシ基例えば第３−プトキシカル
ボニルオキシ基のようなα一位置で高度に分枝した低級
アルコキシカルボニルオキシ基，２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−プロムエトキシカルボニル
オユシ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基，さらにホルミルオキシ基である）または５
−アミノー５−カルボキシルパレリル基（そのアミノ基
およびカルボキシル基は保護されていることもでき．例
えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基のような低
級アルカノイルアミノ基，ジクロルアセチルアミノ基の
ようなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基，またはプタ
ロールアミノ基としてまたはエステル化されたカルボキ
シル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基のような
フエニル低級アルコキシカルボニル基としてあることが
でき，Ａｒがフエニル基またはヒドロキシフエニル基の
場合にはｍが１であるのが有利である）であり、Ｒりは
水素原子でありそしてＲ２は水酸基２２一位置でハロゲ
ン原子例えば塩素６臭素またはよう素原子で置換されて
いる場合のある低級アルコキシ基殊にα一位置で高度に
分枝した低級アルコキシ基例えば第３−プトキシ基，２
−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２，２，２−トリ
クロルエトキシ基６２−ヨードエトキシ基または２−ブ
ロムエトキシ基．または例えばメトキシ基のような低級
アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニルメ
トキシ基例えばシワエニルメトキシ基または４，４′−
ジメトキシージフエニルメトキシ基である。本発明（ま
主として、７β−（α−Ｒａ−α−・Ｒｂ−アセチルア
ミノ）−セフアム一３−オール−４カルボン酸およびこ
れらの酸の３−０−アセチル化合物特にこれらの酸のジ
フエニルメチルエステル〔ここでＲａはフエニル基であ
り．Ｒｂは水素原子または保護されている場合のあるア
ミノ基例えばα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ
カルボニルアミノ基のようなアミノ基，第３−ブトキシ
カルボニルーアミノ基．あるいは２−ハロゲノー低級ア
ルコキシカルボニルアミノ例えば２，２，２一トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ基， ２一ヨードエトキシ
カルボニルアミノ基または２−プロムエトキシカルボニ
ルアミノ基、あるいは低級アルコキシ基またはニトロ基
で置換されている場合のあるフエニル一低級アルコキシ
カルボニルアミノ基例えば４−メトキシベンジルオキシ
カルボニルアミノ基である〕．または塩形成基をもつ前
記化合物の塩に関するものである。式（１）の化合物は
式 〔この式で瑣は水素原子またはアミノ保護基Ｒ会であり
そしてＲヤは水素原子またはアシル基Ａｃであるか，ま
たはＲ？とＲヤとはその両方で２価のアミノ保護基を表
わし，そしてＲ会は式中のカルボニル基−Ｃ（−０′）
−ど共に保護されたカルボキシル基を形成している基で
ある〕で表わされるセフアム一３−オン化合物６または
その１−オキシド６または式（）の化合物と相当する１
−オキシドとの混合物において，３一位置のオキソ基を
還元し、そして所望ならば，得られた式（１）の化合物
と相当する１−オキシドとの混合物を分離しまたは式（
１）の化合物に還元しまたは式（１）の化合物の１−オ
キシドに酸化し，そして（または）所望ならば６得られ
た式（１）の化合物を式（１）の化合物の１−オキシド
に酸化しまたは得られた式（１）の化合物の１−オキシ
ドを式（１）の相当する化合物に還元し、そして（また
は）所望ならば，得られた化合物において３一水酸基を
エステル化された水酸基に変え、そして（または）所望
ならば、得られた化合物はおいて式−Ｃ（＝０）−Ｒ会
の保護されたカルボキシル基を遊離のカルボキシル基に
変え、そして（または）所望ならば．得られた化合物を
他の化合物に変え，そして（または）所望ならば、得ら
れた塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩
を遊離化合物または他の塩に変え、そして（または）所
望ならば、得られた異性体混合物を各異性体に分離する
ことにより得ることができる。
式（）の原料は式（）の化合物の混合物およびそれらの
化合物の１−オキシドの混合物としても使うことができ
る。
この原料はケト形またはエノール型であることができ６
その二重結合はその２，３−位置または３，４一位置を
占めている。さらに，ケトまたは２，３−エノール化合
物の４一位置に式一Ｃ（＝０）一酷で表わされる保護さ
れているカルボキシル基はα一構造をもつているのが好
ましい。本発明方法また本発明方法を行なうのに必要と
なるかもしれない追加工程において，必要ならば、前記
原料物質または本方法によつて得られる化合物における
前記反応工程に参加することのない遊離の官能性基を、
例えば遊離アミノ基を例えばアシル化６トリチル化また
はシリル化により，また例えば遊離水酸基またはメルカ
ブト基を例えばエーテル化またはエステル化により，そ
して例えば遊離カルボキシル基を例えばエステル化（シ
リル化を含む）によりそれ自体公知の方法で一時的に保
護することができ，またそれぞれの場合において、前記
反応が生じた後に所望ならばそれ自体公知の方法で個々
にまたは一緒にそれらの基を自由にすることができる。
このようにして，例えば式（）の原料においてＲ？はア
ミノ保護基叶そして殊にアシル基Ａｃであるのが好まし
い。
なお，この基Ｒ令またはＡｃに．おいて存在する場合の
ある遊離の官能性基例えばアミノ基，水酸基，カルボキ
シ基またはホスホノ基をそれ自体公知の方法によつて、
アミノ基はこれをアシル化、トリチル化、シリル化また
はスタニル基によつてそして水酸基、カルボキシル基ま
たはホスホノ基はこれを例えばエーテル化またはエステ
ル化（シリル化またはスタニル化を含む）によつて保護
することができる。また基Ｒヤは水素原子であり、また
基Ｒ合は好ましくは殊に穏和な条件の下で***すること
のできるエステル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝
ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化された水酸
基Ｒ会において存在する場合のある官能性基をそれ自体
公知の方法によつて６例えば上記のように６保護してお
くことができる。基Ｒ合は殊に例えばハロゲン置換され
ている場合のある低級アルコキシ基例えばα一位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えば第３−プトキシ基
または２−ハロゲン低級アルコキシ基（ハロゲンは例え
ば塩素．臭素またはよう素である），主に２，２，２−
トリクロルエトキシ基．２−プロムエトキシ基または２
−ヨードエトキシ基であり，あるいは例えばメトキシ基
のような低級アルコキシ基やニトロ基で置換されている
ことのできる１−フエニル低級アルコキシ基例えば上記
のように置換されていることのできるベンジルオキシ基
またはジフエニルメトキシ基例えばベンジルオキシ基，
４−メトキシベンジルオキシ基，４−ニトロベンジルオ
キシ基，ジフエニルメトキシ基または４，４′−ジメト
キシージフエニルメトキシ基である。４一位置のカルボ
キシル基および（または）７ー位置のアミノ保護基．さ
らに式（）の原料の基Ｒ＋，ＲＰおよび（または）酌基
のさらに適当な官能基は有機シリル基またはスタニル基
，例えばトリメチルシリル基のようなトリ一低級アルキ
ルシリル基によつて保護されていることもできる。
式（）の原料における３−ケト基を適当なケト還元剤を
使つて還元することができる。
すなわち、接触的に活性化された水素を使用できる。こ
の場合には，水素をパラジウム，ニツケルまたは白金触
媒のような水素化触媒の存在の下で使い．例えば水素を
白金または酸化白金といつしよに溶媒例えばアルコール
例えばメタノールやエタノールのような低級アルカノー
ルまたは酢酸の存在の下で、場合によつては圧力の下で
使う。なお．金属性還元剤（発生期水素）．しかし主と
して水素化物還元剤を使つて還元するのが好ましい。
金属性還元剤は例えば還元性金属または還元性金属化合
物、例えば合金、アマルガムまたは塩、例えばアルミニ
ウムアマルガム（これる一般に水素供与剤の存在下で使
う）やアマルガム（例えば含水エーテルのような含水不
活性有機溶媒の存在下で使う）である。水素化物還元剤
は主として錯金属水素化物好ましくは相当するボロハイ
ドライド例えば水素化ナトリウムほう素や水素化リチウ
ムほう素のような水素化アルカリ金属ほう素６さらに水
素化亜鉛ほう素である。これらを一般に溶媒殊に比較的
に極性の溶媒例えばアルコール例えばメタノールやエタ
ノールのような低級アルカノールまたはエーテル例えば
脂肪族エーテル例えばエチレングリコールジメチルエー
テルやジエチレングリコールジメチルエーテルのような
グリコールエーテルまたはポリグリコールエーテル，ま
たはテトラヒドロフランやジオキサンのような環伏エー
テル６あるいは溶媒混合物殊に含水溶媒の存在の下で使
い、そして約−２０〜＋８０℃で，必要ならば密封容器
内でそして（または）窒素のような不活性ガスの中で操
作する。こうして式（）の化合物またはその１−オキシ
ド化合物またはこれら両化合物の混合物を還元すること
によつて６それら原料によつては６均質な化合物または
混合物が得られる。
例えば．式（ｌ）の化合物と相当する１−オキシドとの
混合物を使えば６例えば同様に式（）の化合物と相当す
る１−オキシドとの混合物が得られる。このような混合
物を普通の分離方法によつて６例えばシリカゲル．セル
ロースまたは 化アルミニウムのような適当な吸着剤を
使う吸着（例えばカラム；ペーパーまたは薄層クロマト
グラフイのようなクロマトグラフイ）および溶離６分別
結晶化６溶媒分配（例えば向流分配）などによつて個々
の成分に分けることができる。さらに６本発明方法によ
つて得られた式（１）の化合物と相当する１−オキシド
との混合物をそのまま酸化して１−オキシドとなすかま
たは還元して式（１）の化合物となすことができ、この
酸化または還元を例えば下記のように行うことができる
。得られた式（）の化合物を適当な酸化剤で処理して相
当する１オキシドに変えることができる。適する酸化剤
としては、還元電位が少くとも＋１．５ボルトでありそ
して非金層元素から成る無機過酸６有機過歳６または過
酸化水素と解離定数が少くとも１０−５である酸殊に有
機カルボン酸との混合物が挙げられる。適する無機過酸
は過よう素酸および過硫酸である。有機過酸は相当する
過カルボン酸および過スルホン酸であつて．これをそれ
自体使用できるしまたは反応の場において少くとも当量
の過酸化水素とカルボン酸とを使つて生成させることが
できる。この場合に６例えば酢酸を溶媒として使う場合
にカルボン酸を大過剰に使うのが適する。適する過酸は
例えば過ぎ酸，過酢酸、過トリフルオル酢酸６過マレイ
ン酸，過安息香酸、３−クロク過安息香酸，モノ過フタ
ル酸またはｐ−トルエン酸スルホン酸である。さらに６
解離定数が少くとも１０−５である酸をを触媒として十
分な量で含む過酸化水素を使つて酸化することもできる
。
この酸を低濃度例えば１〜２％またはそれ以下、しかし
より多量に使うこともできる。この混合物の効果は主と
してその酸の強さに依存する。適する混合物は例えば過
酸化水素と酢酸６過塩素酸またはトリフルオル酢酸との
混合物である。上記の酸化を適当な触媒の存在下で行う
ことができる。
例えば，過カルボン酸による酸化を解離定数が少くとも
１０−５の酸の存在によつて接触させることができ，こ
の酸の効果はその強さに依存する。触媒として適する酸
は例えば酢酸６過塩素酸およびトリフルオル酢酸である
。一般に，酸化剤の少くとも等モル量６好ましくは約１
０〜２０％少過剰量を使うが６酸化剤をもつと過剰な量
すなわち１０倍までの量またはそれ以上を使うこともで
きる。この酸化を緩和な条件の下で６例えば約−５０〜
＋１００℃，好ましくは約−１０〜＋４０℃で行う。使
用する酸化剤の種類により．１α−オキシドまだは１β
−オキシドあるいは両者の混合物が得られる。こうして
得た式（１）の化合物の１−オキシドを還元して式（１
）の相当する化合物に変えることができる。
還元剤としては次のものが挙げられる。接触的に活性化
された水素（パラジウム６白金またはロジウムのような
貴金属触媒を６場合によつては炭や硫酸バリウムのよう
な適当な担体上に担持して使う），還元性のすず，鉄，
銅またはマンガンの陽イオン〔これらを無機または有機
の相当する化合物または錯体の形で６例えばすず（）の
塩化物６ふつ化物．酢酸塩またはぎ酸塩として６鉄（）
の塩化物６硫酸塩６しゆう酸塩またはこはく酸塩として
，銅（１）の塩化物，安息香酸塩または酸化物として、
またはマンガン（）の塩化物６硫酸塩または酸化物とし
て，あるいは錯体例えばエチレンジアミンテトラ酢酸ま
たはニトロールトリ酢酸との錯体として使う〕．還元性
の重亜硫酸陰イオン６よう素陰イオンまたはシアン化鉄
（１）陰イオン（これらを相当する無機または有機塩の
形で，例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウ
ム６よう化ナトリウム，よう化カリウム、フエロシアン
化ナトリウムまたはフエロシアン化カリウムのようなア
ルカリ金属塩またはよう化水素酸のような相当する酸の
形で使う），還元性の３価の無機または有機りん化合物
例えばホスフイン，さらに亜ホスフイン酸，亜ホスホン
酸または亜りん酸のエステル，アミドおよびハロゲン化
物ならびにこれらりん，酸素化合物に相当するりん・い
おう化合物（これら化合物中の有機基は主として脂肪族
，芳香族または芳香脂肪族基例えば置換されている場合
のある低級アルキル基，フエニル基またはフエニル低級
アルキル基である）．例えばトリフエニルホスフイン，
トリ−ｎ−ブチルホスフイン，ジフエニル亜ホスフイン
酸メチル，ジフエニルクロルホスフイン，フエニルジク
ロルホスフイン．ベンゼン亜ホスホン酸ジメチルエステ
ル，ブタン亜ホスホン酸メチルエステル，亜りん酸トリ
フエニルエステル，亜りん酸トリメチルエステル，３塩
化りん、３臭化りん、その他６還元性のハロゲノシラン
化合物（これらはけい素原子に結合した水素原子少くと
も１個をもちそしてさらに塩素，臭素またはよう素のよ
うなハロゲン原子６有機基例えば脂肪族または芳香族基
例えば置換されている場合のある低級アルキル基または
フエニル基をもつていることができる），例えばクロル
シラン．プロムシラン，ジ一またはトリ−クロルシラン
，ジ一またはトリープロムシラン，ジフエニルクロルシ
ラン，ジメチルクロルシランその他，還元性の第４級ク
ロルメチレンーイミニウム塩、殊に相当するクロライド
またはプロマイド（そのイミニウム基は２価の有機基ま
たは２個の１価有機基例えば置換されている場合のある
低級アルキレン基または低級アルキル基によつて置換さ
れているものとする）、例えばＮ−クロルメチレン−Ｎ
，Ｎ′−ジエチルイミニウムクロライドまたはＮ−クロ
ルメチレンーピロリジニウムクロライド．および塩化コ
バルト（）のような適当な活性化剤の存在下での水素化
ナトリウムほう素のような錯金属水素化物，ならびにボ
ランジクロライド。それ目体非ルイス酸性を示づ上記還
元剤といつしよに使う６すなわち主として重要硫酸塩還
元剤，よう素還元剤、シアン化鉄（）還元剤またはハロ
ゲンを含まない３価りん還元剤といつしよにまたは接触
還元の場合に加える活性化剤としては．殊に有機カルボ
ン酸およびスルホン酸のハロゲン化物，さらに２次加水
分解定数が塩化ベンゾイルと同じかまたはそれより大き
いいおう、りんまたはけい素のハロゲン化物例えばホス
ゲン、塩化オキザリル，酢酸クロライドまたはブロマイ
ド，クロル酢酸クロライド．ビバリン酸クロライド，４
−メトキシ安息香酸クロライド，４−シアノ安息香酸ク
ロライド，Ｐ−トルエンスルホン酸クロライド，メタン
スルホン酸クロライド．塩化チオニル，オキシ塩化りん
．３塩化りん６３臭化りん６フニニルジクロルホスフイ
ン，ベンゼン亜ホスホン酸クロライド６ジメチルクロル
シランまたはトリクロルシラン，さらにトリフルオル酢
酸無水物のような適当な酸無水物、または環状サルトン
６例えばエタンサルトン、１，３−プロパンサルトン、
１，４−ブタンサルトンまたは１，３−ヘキサンサルト
ンが挙げられる。
上記の還元反応を溶媒またはその混合物の中で行うのが
好ましい。
溶媒の選択は主として原料の溶解性および還元剤の種類
による。すなわち、例えば接触還元では低級アルカンカ
ルボン酸またはそのエステル例えば酢酸および酢酸エチ
ルを使いそして化学的還元剤では例えばハロゲン化また
はニトロ化のような置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素例えばベンゼ
ン、塩化メチレン，クロロホルムまたはニトロメタン、
適当な酸誘導体例えば酢酸エチルのような低級アルカン
カルボン酸エステル、アセトニトリルのような低級アル
カノニトリル、無機または有機酸のアミド例えばジメチ
ルホルムアミドまたはヘキサメチルリん酸アミド，エー
テル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサン，ケトン例えばアセトンまたはスルホン殊
に脂肪族スルホン例えばジメチルスルホンまたはテトラ
メチレンスルホンを使い、これら溶媒は水を含まないの
が好ましい。一般に約一２０〜＋１００℃で行うが，非
常に反応性の活性化剤を使う場合には一層低い温度で反
応を行うことができる。こうして本発明方法により得た
式（１）の化合物またはそれらの１−オキシドにおいて
．３一水酸基をそれ自体公知の方法によつてエステル化
された水酸基に変えることができる。
この場合に，遊離アミノ基が同時にアシル化されないよ
うに式（１）の化合物の少くともＲ？は水素原子以外の
ものであらねばならない。例えば、ハロゲン化水素酸で
エステル化された水酸基は適当なハロゲン化剤で処理す
ることによつて形成される。ハロゲン化剤として、例え
ば相当するハロゲン・いおう化合物またはハロゲン・り
ん化合物、例えば塩化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニルまたは３臭化りんのような３ハロゲン化りん６また
は第４級ハロゲン化物例えばＮ−メチル−Ｎ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルーカルボジイミジウムアイオダイドのよ
うなカルボジイミジウムハライドを，必要ならば不活性
溶媒例えばハロゲン化されている場合のある脂肪族６脂
環式または芳香族炭化水素例えばベンゼンまたはエーテ
ル例えばテトラヒドロフラン中で．必要ならば冷却また
は加熱の下でそして（または）不活性ガスの中で使う。
有機スルホン酸でエステル化された水酸基は好ましくは
反応性スルホン酸誘導体例えば相当する塩化物のような
ハロゲン化物で，必要ならば酸を中和する塩基性剤例え
ば無機または有機塩基の存在の下で，例えばカルボン酸
のエステルと同様の方法によつて生成される。
さらに、セフアム一３−オール化合物の水酸基を有機カ
ルボン酸または炭酸半誘導体でエステル化された水酸基
に変えることもできる。
この場合には，相当する有機カルボン酸またはそれらの
反応性酸誘導体６例えばふつ化物や塩化物のようなハロ
ゲン化物さらに為ハロゲン化物６そのカルボン酸に相当
するシアノカルボニル化合物，または無水物（これはカ
ルボン酸の分子内無水物すなわちケテン，よたはカルバ
ミン酸やチオカルバミン酸の分子内無水物すなわちイソ
シアネート６または混合無水物例えばクロルぎ酸のエチ
ルエステルやイソブチルエステルのようなハロゲノぎ酸
低級アルキルエステルまたはトリクロル酢酸クロライド
を使つて生成されるような無水物も含むと理解され度い
）または活性化されたエステルを使い，そして必要なら
ば適当な縮合剤の存在の下で６例えば酸はこれを例えば
シンクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ド化合物またはジイミダゾリルカルボニルのようなカル
ボニル化合物の存在の下で６また反応性酸誘導体はこれ
を例えば塩基性剤例えばトリエチルアミンのようなトリ
低級アルキルアミンまたはビリジンのような複素環式塩
基の存在の下で操作する。このアシル化反応を溶媒また
は溶媒混合物の不在または存在の下で，冷却、室温また
は加熱の下でそして必要ならば密封容器内でそして（ま
たは）窒素のような不活性ガスの下で行うことができる
。適する溶媒は例えば置換殊に塩素化されている場合の
ある脂肪族，脂環式または芳香族炭化水素例えばベンゼ
ンまたはトルエンであり６この場合に無水酢酸のような
適当なエステル化剤を希釈剤として使うこともできる。
式（１）のセフアーム一３−オール化合物においてその
３一水酸基は段階的にエステル化することもできる。
すなわち例えばカルボン酸ジハライド例えばホスゲンと
反応させることができ，またこのようにして得られた３
−ハロゲノーカルボニルオキシ一化合物例えば３−クロ
ルカルボニルオキシ化合物をアルコール例えば低級アル
カノールで処理することによつてセフアム一３−オール
化合物（その３一水酸基力幼ルボン酸半エステルにより
エステル化されている）を作ることができる。本発明方
法によつて得られた６式−Ｃ（＝０）−Ｒ金の保護殊に
エステル化さえたカルボキシル基をもつ式（１）の化合
物において，これをそれ自体公知の方法によつて、例え
ば基Ｒ合の種類によつて，遊離カルボキシル基に変える
ことができる。
エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基またはエ
チル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基性媒
質中で加水分解することにより，例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好まし
くは約９までのＰＨ直でそして場合によつては低級アル
カノールの存在の下で処理することにより，遊離カルボ
キシル基に変えることができる。適当な２−ハロゲノ低
級アルキル基またはアリールカルボニルメチル基でエス
テル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還元
剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば２
価クロムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にその
金属によつて発生期の水素を生成することのできる水素
給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール（
好ましくはこれらに水を加える）の存在の下で処理する
ことによつて、またアリールカルボニルメチル基でエス
テル化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオフ
ェノラードまたはよう化ナトリウムのような親核性の好
ましくは塩形成性の反応剤で処理することによつて，ま
た適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボキ
シル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはそのア
リールメチル基が３−，４−および（または）５一位置
において例えば低級アルコキシ基および（または）ニト
ロ基で置換されている場合のあるベンジル基であれば例
えば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそしてそのアリール
メチル基が例えば２一位置でニトロ基によつて置換され
たベンジル基であれば例えば２９０ｍμ以上の長波長紫
外線を使う〕、また第３−ブチル基やフエニルメチル基
のような適当に置換されたメチル基でエステル化された
カルボキシル基はこれを例えはぎ酸またはトリフルオル
酢酸のような適当な酸性剤で６場合によつてはフエノー
ルやアニソールのような親核性化合物を加えて処理する
ことによつて，また活性エステル化されたカルボキシル
基はこれを加水分解例えば塩酸，炭酸水素ナトリウム水
溶液またはＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液の
ような酸性または弱塩基性の水性剤で処理することによ
つて，そしてまた水素添加分解で***できるエステル化
されたカルボキシル基はこれを例えばパラジウム触媒の
ような貴金属触媒の存在の下で水素で処理することによ
つて***させることができる。保護例えばシリル化また
はスタニル化によつて保護されているカルボキシル基は
．これを常法によつて例えば水ま．たはアルコールで処
理して遊離することができる。
得られた式（１）の化合物はそれ自体公知の方法で式（
１）の他の化合物に変えることができる。
得られた化合物において．例えばアミノ保護基Ｒ↑また
はＲＰ、殊に容易に***できるアシル基をそれ自体公知
の方法によつて６例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基
のようなα一位置で高度ほ分枝した低級アルコキシカル
ボニル基はこれをトリフルオル酢酸で処理することによ
つて，また２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル
基や２−ヨードエトキシカルボニル基のような２−ハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基またはフエナシルオキ
シカルボニル基はこれを適当な還元性金属または相当す
る金属化合物例えば亜鉛または２価クロムの塩化物や酢
酸塩のような２価クロム化合物で，有利にはこの金属ま
たは金属化合物といつしよに発生期の水素を生成するよ
うな水素給体の存在の下で，好ましくは含水酢酸の存在
の下で処理することによつて．除去することができる。
さらに、得られた式（１）の化合物（３一位置の水酸基
は好ましくは例えばエステル化またはエーテル化された
水酸基（シリル化された水酸基を含む）の形で保護され
ている）において６アシル基叶またはＲ１）〔これらの
基に遊離の官能性基があれはこれを保護（例えば遊離ア
ミノ基わ例えばアシルアミノ基またはシリル化されたア
ミノ基の形でそして（または）カルボキシル基を例えば
エステル化またはシリル化されたカルボキシル基の形で
）しておくことができる〕を．イミドハライド形成剤で
処理し，生成したイミドハライドをアルコールと反応さ
せそしてこうして生成したイミノエーテルを***するこ
とによつて、除去することができる。ハロゲン原子が親
電子性中心原子に結合しているイミド−ハライド形成剤
はとりわけ酸ハロゲン化物、例えば酸臭化物および特に
酸塩化物である。
これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロゲ
ン化物例えばオキシハロゲン化りん６３ハロゲン化りん
および特に５ハロゲン化りん６例えばオキシ塩化りん．
３塩化りんおよび主に５塩化りん，ならびにピロカテキ
ル一３塩化りん，ならびにいおう含有酸またはカルボン
酸の酸ハロゲン化物特は塩化物．例えば塩化チオニル、
ホスゲンまたは塩化オキザリルである。上記イミド−ハ
ライド形成剤の１つと反応させるには．一般に適当な塩
基特に有機塩基とりかけ第３アミン例えば第３脂肪族モ
ノアミンまたはジアミン例えばトリ一低級アルキルアミ
ン例えばトリメチルアミン．トリエチルアミンまたはＮ
，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン，またはＮ
，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−低級アルキル一低級アルキ
レンジアミン例えばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
−１，５−ペンチレンジアミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ
′−テトラメチル−１，６−ヘキシレンジアミン．単環
式または２環式のモノアミンまたはジアミン例えばＮ一
置換（例えば，Ｎ一低級アルキル化）されたアルキレン
アミン，アザアルキレンアミンまたはオキサアルキレン
アミン例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモ
ルホリン，また５，よ２，３，４，６，７，８，−ヘキ
サヒドローピローロ〔１，２−ａ〕ピリミジン（すなわ
ち，ジアザビシクロノネン．ＤＢＮ），または第３芳香
族アミン例えばジ一低級アルキルアニリン例えばＮ，Ｎ
−ジメチルアニリンまたはとりわけ第３複素環式単環式
または２環式塩基例えばキノリンやイソキノリン、特に
ピリジンの存在の下で，好ましくはハロゲン化（例えば
，塩素化）されている場合のある脂肪族または芳香族炭
化水素例えば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で反
応させる。
この反応においては，イミド−ハライド形成剤および塩
基をほば当モル量で使うことができるが６塩基を過剰に
または当量より少い量で６例えば約０．２〜１倍量また
は約１０倍の過剰量までの量，特に３〜５倍過剰量の量
で使うこともできる。このイミド−ハライド形成剤との
反応を冷却しながら，例えば約−５０〜＋１０℃で行う
のが好ましいが，原料の安定性および生成物の安定性が
一層高い温度を許容するならば一層高い温度すなわち例
えば約７５℃までの温度で反応させることもできる。
こうして生成したイミド−ハライド生成物を一般に単離
しないで６好ましくは前記塩基の１つの存在の下で．ア
ルコールと反応させてイミノエーテルを得る。
アルコールとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アル
コール、とりわけハロゲン化（例えば塩素化）のような
置換されている場合のある低級アルカノールまたは別に
水酸基をさらにもつ低級アルカノール，例えばエタノー
ル，ｎ一プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール、特にメタノール，ならびに２，２，２−トリクロ
ルエタノール，およびまた置換されている場合のあるフ
エニル一低級アルカノール例えばベンジルアルコールが
適する。このアルコールを一般に過剰量例えば１００倍
までの過剰量で使い、そしてその工程を冷却しながら例
えば約−５０〜＋１０℃で行うのが好ましい。こうして
生成．したイミノエーテク生成物を有利には単離せずに
***することができる。
このイミノエーテルの***は適当なヒドロキシ化合物で
処理することによつて達せられる。これには水，または
アルコール特にメタノールのような低級アルカノールの
ような有機溶媒の含水混合物を使うのが好ましい。この
工程を一般に酸性媒質中で例えば約１〜５の…値で行い
，そしてこの…直は，必要な″らば．塩基性剤例えば水
酸ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物の水溶液または酸例えば塩酸、硫酸、りん酸．ふ
つ化ほう素酸、トリフルオル酢酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸のような無機酸または有機酸を加えることによ
つて調整することができる。上記のアシル基を***する
ための３段階工程を６途中でイミド−ハライドおよびイ
ミノエーテル中間体を単離せずｌこ，一般にはそれら反
応体に対し不活性な有機溶媒例えば塩化メチレンのよう
なハロゲン化されている場合のある炭化水素の存在下で
そして（または）窒素ガスのような不活性ガスの中で行
うのが有利である。
上記の方法によつて得られるイミド−ハライド中間体を
アルコールと反応させる代りにカルボン酸特に立体障害
のあるカルボン酸のアルカリ金属塩のような塩と反応さ
せれば，式（１）におけるＲ？とＲＰとが共にアシル基
である化合物が得られる。
式（１）における基ＲｒとＲヤａ｛いずれもアシル基で
ある化合物にお゜いては，これらの基の１方好ましくは
立体障害の少い方の基を選択的に例えば加水分解または
アミノリンスによつて除くことができる。
本発明方法によつて得られた化合物におけるアシルアミ
ノ基のアシル基叶の中では、例えば５−アミノ−５−カ
ルポキシーバレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエ
ステル化によつて、特にジフエニルメチル基によつて，
そして（または）アミノ基は例えばアシル化によつて、
特に例えばジクロルアセチル基のようなハロゲノ低級ア
ルカノイル基によつて保護されていることもできる〕は
塩化二トロシルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジア
ゾニウムクロライドのような炭素環式アレンージアゾニ
ウム塩またはＮ−ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロゲン
−イミド例えばＮ−プロムこはく酸イミドのような陽性
ハロゲン原子供与剤で．好ましくは適当な溶媒または溶
媒混合物例えばニトロ一低級アルカンまたはシアノ一低
級アルカンといつしよにぎ酸の中で処理し、その反応生
成物を水または低級アルカノール例えばメタノールのよ
うな水酸基をもつ化合物と混合するか．または基Ｂｔと
しての５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基におけ
るアミノ基が未置換でありそしてカルボキシル基が例え
ばエステル化によつて保護されておりそしてＲヤがアシ
ル基であるのが好ましいが水素原子であることもできる
場合には．ジオキサンまたはハロゲン化された脂肪族炭
化水素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の中で放
置し、そして必要ならばこうして生成した遊離のまたは
モノアシル化されたアミノ化合物をそれ自体公知の方法
によつて後処理することによつて．***させることがで
きる。
口チル基のようなトリアリールメチル基Ｒ令は６例えば
無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理することによつ
て除去できる。
さらに６例えば式（）の化合物（Ｒ？とＲヤとが水素原
子であり６３一位置の水酸基が例えば前述したようにエ
ステル化されている）においてその遊離アミノ基をそれ
自体公知のアシル化方法によつてアシル化することがで
きる。
すなわちカルボン酸またはそれらの反応性誘導体例えば
ふつ化物または塩化物，さらにプソイドハライド例えば
酸に相当するシアノカルボニル化合物２あるいは無水物
（これがカルボン酸の分子内無水物すなわちケテン，ま
たはカルバミン酸またはチオカルバミン酸すなわちイテ
シアネートまたはイソチオシアネート，またはハロゲノ
ぎ酸エチルエステルやイソブチルエステルのようなハロ
ゲノぎ酸低級アルキルエステルによつてまたはトリクロ
ル酢酸クロライドによつて生成することのできる混合無
水物であることも理解できる），あるいは活性化された
エステル，さらにＮ一置換されたＮ，Ｎ−ジアシルアミ
ン例えばＮ，Ｎ−ジアシル化されたアニリンで処理する
ことによりアシル化することができ．この反応工程は，
酸を使う場合必要ならば、例えばシンクロヘキシルカル
ボジイミドのようなカルボジイミドの存在下で、さらに
反応性の酸誘導体を使う場合は、例えばトリエチルアミ
ンまたはピリジンのような塩基性剤の存在下で行なう。
また、式（１）におけるＲ？とＲトとがその両方でイリ
デン基である化合物（このイリデン基を．例えばＲｔ（
５Ｒ▼とが水素原子である化合物を脂肪族，芳香族また
は芳香脂肪族アルデヒドのようなアルデヒドのようなア
ルデヒドで処理することによつて導入することができる
）を例えば前記の方法によつてアシル化しそしてこうし
て得たアシル化生成物を好ましくは中性または弱酸性媒
質の中で加水分解することによつて，アシル基Ａｃを導
入することもできる。
また、アシル基を段階を経て導入することもできる。
すなわち、例えば６遊離アミノ基をもつ式（１）の化合
物中にハロゲノ低級アルカノイル基例えばブロムアセチ
ル基を導入しまたは例えばホスゲンのような炭酸ジハラ
イドで処理してクロルカルボニル基のようなハロゲノカ
ルボニル基を導入しそしてこうして得られるＮ−（ハロ
ゲノ一低級アルカノイル）−アミノ化合物またはＮ−（
ハロゲノカルボニル）−アミノ化合物を適当な置換剤例
えばテトラゾールのような塩基性化合物．２一メルカブ
ト一１−メチル−イミダゾールのようなチオ化合物，ア
ジ化ナトリウムのような金属塩またはアルコール例えば
ｔ−プタノールのような低級アルカノールと反応させる
ことによつて．置換されたＮ一低級アルカノイルアミノ
またはＮ−ヒドロキシカルボニルアミノ化合物を得るこ
とができる。さらにＲｒが好ましくはα一位置で置換さ
れたグリシル基例えばフエニルグリシル基でありそして
Ｒヤが水素原子である式（１）の化合物をホルムアルデ
ヒドのようなアルデヒドまたは低級アルカノン例えばア
セトンのようなケトンと反応させれば，Ｒ＋とＲヤとが
その両方で結合している窒素原子を含めて５−オキソ一
１，３−ジアザ−シクロペンチル基（これは４一位置で
好ましくは置換されそして２一位置で場合によつては置
換されていることができる）を形成している式（１）の
化合物が得られる。上記のアシル化反応中に，両方の反
応体中にある遊離官能性基をそれ自体公知の方法で一時
的に保護しておくことができそしてアシル化の後にそれ
自体公知の方法で遊離させることができる。
すなわち、例えば．アシル化反応中にアシル基中のアミ
ノ基．水酸基、カルボキシル基またはホスホノ基を２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基． ２
−プロムエトキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ基のようなアシルアミノ基．２，２
，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基や２−プ
ロムエトキシカルボニルオキシ基のようなアシルオキシ
基、ジフエニルメトキシカルボニル基のようなエステル
化されたカルボキシル基，または０，０−ジ低級アルキ
ルホスホノ基例えば０，０−ジメチルホスホノ基のよう
な０，０−ジ置換ホスホノ基の形でそれぞれ保護しそし
て後で，場合によつてはその保護基を他に変換（例えば
２−ブロムエトキシカルボニル基を２−ヨードエトキシ
カルボニル基に変える）してから，例えば含水酢酸の存
在下での亜鉛のような適当な還元剤でまたはトリフルオ
ル酢酸で処理するわまたは水素添加分解するかまたはよ
う化ナトリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物で処
理することによつて、このような保護基を場合によつて
は１部分だけ***することができる。また、既に存在す
るアシル基を例えばそれ自体公知の方法によつて他の好
ましくは立体障害のあるアシル基と交換して、アシル化
することもできる。
すなわち、前記のイミドハライド化合物を作り６これを
酸の塩で処理しそしてこうして得た生成物中に存在する
アシル基の１方（好ましくは立体障害の少い方のアシル
基）を加水分解によつて***するのである。式（１）に
おけるＲ？とＲヤとが水素原子である化合物において２
これを例えば６塩化トリチルのようなトリアリールメタ
ノールの反応性エステルで好ましくはピリジンのような
塩基性剤の存在下で処理してトリアリールメチル基を導
入することによつて、その遊離アミノ基を保護すること
もできる。
また６シリル基またはスタニル基を導入することによつ
て６アミノ基を保護することもできる。
このような基を導入するには、それ自体公知の方法によ
つて．例えば適当なシリル化剤例えばジクロルジメチル
シランのようなジハロゲノージ低級アルキル−シランま
たはトリメチル−シリルクロライドのようなトリ低級ア
ルキル−シリルハライド６またはＮ−モノ低級アルキル
化６Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル化，Ｎ−トリ−低級アルキ
ルシリル化またはＮ一低級アルキル−Ｎ−トリ−低級ア
ルキルシリル化されている場合のあるＮ−（トリ一低級
アルキルーシリノ（ハ）−アミン（例えば、イギリス特
許第１，０７３，５３０号明細書を参照され度い）で処
理するか．または適当なスタニル化剤例えばビス一（ト
リ−ｎ−ブチル−すず）−オキサイドのようなビス一（
トリ一低級アルキル一すず）−オキサイド，トリエチル
一すず−ハイドロオキサイドのようなトリ一低級アルキ
ルすずハイドロオキサイド、トリ一低級アルキル一低級
アルコキシ一すず化合物，テトラ一低級アルコキシすず
化合物またはテトラ一低級アルキルすず化合物あるいは
トリ−ｎ−ブチル寸ずクロライドのようなトリ一低級ア
ルキルすずハライド（例えばオランダ特願第６７／１７
１０７号明細書を参照され度い）で処理するのである。
本発明方法によつて得られた，式−Ｃ（−０）一Ｒ２の
遊離カルボキシル基を、もつ式（）の化合物においては
、この基をそれ自体公知の方法によつて保護されたカル
ボキシル基に変えることができる。
すなわち、例えば適当なジアゾ化合物例えばジアゾメタ
ンで必要ならば３ふつ化ほう素のようなルイス酸の存在
の下で処理するか、またはエステル化剤例えばシンクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドまたは
カルボニルジイミダゾールの存在の下でエステル化に適
するアルコールと反応させるか、またはＮ，Ｎしジ置換
されたＯ−またはＳ一置換イソ尿素またはイソチオ尿素
と反応させるか（そのＯ−およびＳ一置換基は例えば低
級アルキル基、殊にｔ−ブチル基．フエニル低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基でありそしてＮ−またはＮ
し置換基は例えば低級アルキル基殊にイソプロピル基．
シクロアルキル基またはフエニル基である）６またはそ
の酸の塩をアルコールと強い無機酸または強い有機スル
ホン酸との反応性エステルと反応させるような他の公知
の適当なエステル化方法によつて６エステルが得られる
。さらに、酸塩化物のような酸ハロゲン化物（これは例
えば塩化オキザリルで処理して作られる）、活性化され
たエステル（これは例えばＮ−ヒドロキシーサクシノイ
ミドのようなＮ−ヒドロキシ−窒素化合物を使つて生成
される）または混合無水物（これは例えばクロルぎ酸エ
チルやクロルぎ酸イソブチルのようなハロゲノぎ酸低級
アルキルエステルまたはトリクロル酢酸クロライドのよ
うなハロゲノ酢酸ハライドを使つて生成される）を、場
合によつてはピリジンのような塩基の存在下で６アルコ
ールと反応させることによつて，エステル化されたカル
ボキシル基に変えることができる。式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
２のエステル化された基をもつ得られた化合物において
は，この基を同じ式で表わされる他の基に変えることが
できる。
例えば、２−クロルエトキシカルボニル基または２−ブ
ロムエトキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶
媒の存在の下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処
理して２−ヨードエトキシカルボニル基に変えることが
できる。混合無水物は、式（１）における基−Ｃ←０）
−Ｒ２が遊離カルボキシル基である化合物または好まし
くはその塩特にナトリウム塩のようなアルカリ金属塩ま
たはトリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩
を酸の反応性誘導体例えば酸塩化物のようなハロゲン化
物またはハロゲノぎ酸低級アルキルエステルまたは低級
アルカンカルボン酸クロライドと反応させることによつ
て製造される。
本発明方法によつて得られた基−Ｃ（＝０）−Ｒ２が遊
離カルボキシル基である化合物において６この基を置換
されている場合のあるカルバモイル基またはヒドラジノ
カルボニル基に変えることができる。この場合に，好ま
しくは反応性の官能的に変えられた誘導体例えば前記の
酸ハロゲン化物６一般にエステル例えば前記の活性化さ
れたエステルまたは混合無水物をアンモニア、ヒドロキ
シルアミンを含めたアミンまたはヒドラジンと反応させ
る。有機シリル基またはスタニル基で保護されたカルボ
キシル基はそれ自体公知の方法によつて，例えば式（１
）におけるＲ２が水酸基である化合物またはその塩例え
ばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を前記のシリル
化剤またはスタニル化剤の１つのような適当なシリル化
剤またはスタニル化剤で処理することによつて形成され
る。
これについては例えばイギリス特許第１，０７３，５３
０号またはオランダ特願第６７／１７１０７号の明細書
を参照され度い。式（１）の化合物のＯ−エステルにお
いて、そのエステル化された水酸基はそれ自体公知の方
法で例えば好ましくは酸または弱塩媒質の中で加水分解
することにより遊離させることができ，または別のエス
テル化された水酸基に変えることができる。
すなわち，塩酸または臭化水素酸ｆこよりエステル化さ
れた水酸基は６よう化ナトリウムのようなよう素塩でア
セトンのような適した溶媒の存在下で処理することによ
り．よう化水素酸でエステル化された水酸基に変えるこ
とができる。さらに，基Ｒ介，Ｒヤおよび（または）Ｒ
卜こおけるアシル化されたアミノ基、アシル化された水
酸基、エステル化されたカルボ午シル基または０，０′
−ジ置換されたホスホノ基のような変えられた官能性基
をそれ自体公知の方法Ｃこよつて例えば前記の方法によ
つて遊離させることができるし、または基Ｒ↑，Ｒヤお
よび（または）Ｒ＋における遊離のアミノ基、水酸基．
カルボキシル基またはホスホノ基のような遊離の官能性
基をそれ自体公知の方法によつて例えばアシル化、エス
テル化または置換反応によつて官能的に変えることがで
きる。
従つて，例えばアミノ基を３酸化いおう（好ましくは有
機塩基例えばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキ
ルアミンとの錯体の形にあるもの）で処理してスルホア
ミノ基に変えることができる。さらに．４−グアニルセ
ミカルバチドの酸付加塩と亜硝酸ナトリウムとの反応に
よつて得られた反応混合物を６式（１）におけるアミノ
保護基叶が例えば置換されている場合のあるグリシル基
である化合物と反応させることによつて．そのアミノ基
を３−グアニルウレイド基に変えることができる。さら
に６脂肪族結合したハロゲン原子例えば置換されている
場合のあるα−ブロムアセチル基をもつ化合物をトリ低
級アルキルホスフアイト化合物のような亜りん酸エステ
ルと反応させれば６相当するホスホノ化合物が得られる
。式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法によつて
作られる。すなわち、遊離カルボキシル基をもつ式（ｆ
）の化合物を例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩
のような金属化合物例えばα一エチルカプロン酸のナト
リウム塩またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処
理することによつて６その塩を生成することができる。
この目的には，その塩形成剤を化学量論的量または僅か
に過剰な駄で使うのが好ましい。また、塩基性基をもつ
式（１）の化合物の酸付加塩は常法によつて．例えば酸
または適当な陰イオン交換剤で処理することによつて得
られる。塩形成するアミノ基と遊離カル永キシル基とを
もつ式（１）の化合物の分子内塩は．例えばその酸付加
塩のような塩を等電点まで例えば弱塩基で中和するかま
たは液状イオン交換剤で処理することによつて生成され
る。塩はこれを常法により遊離化合物に変えることがで
きる。
例えば，金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理
することによつて，また酸付加塩を例えば適当な塩基性
剤で処理することによつて，遊離化合物に変えることが
できる。得られた異性体混合物は．これをそれ自体公知
の方法によつて６例えばジアステレオマ一異性体の混合
物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ（カラムクロマ
トグラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の適
当な分離方法によつて個個の異性体に分けることができ
る。
得られたラセミ体は６これを常法によつて，適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に６例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し．この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによつて
．または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個個の対掌体に分けることができる。本発明は．そ
の工程で中間体として生？する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中断するような具体例をも包含する。
さらに６原料を誘導体の形で使うことができる。さらに
原料を単離せずに使うことができる。すなわち、特に式
（）の原料として使う場合．その製造工程中で得られる
粗反応混合物の形で通常使われるので単離されない。な
お，原料および反応条件としては６先に殊に好ましいも
のとして挙げた化合物か得られるように選ぶのが好まし
い。本発明方法で使う式（）の原料は例えば次のように
して作られる。
式 （この式でＲ２は好ましくは水酸基であるが６基酌でも
ある）で表わされるセフエム化合物において、アセチル
オキシメチル基を例えばＰＨ９〜１０の水酸化ナトリウ
ム水溶液のような弱塩基性媒質中で加水分解するかまた
は適当なエステラーゼ例えばリゾビウム・トリトリイ（
ＲｈｉＺＯｂｉＵＩＴｌｔｒｉｔＯｌｉｉ）．リゾビウ
ム・ルピニイ（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｌｕｐｉｎｉｉ），
リゾビウム・ジヤポニカム（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｊａｐ
Ｏｎｉｃｕｍ）またはバチルス・サブチリス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｉｓ）からの相当する酵素で処理
してヒドロキシメチル基に変え，式−Ｃ（＝０）−Ｒ２
遊離カルボキシル基を適当な方法によつて官能的に変え
（例えば，ジフエニルジアゾメタンのようなジアゾ化合
物で処理してエステル化し）．そして上記のヒドロキシ
メチル基を例えばハロゲン化剤例えば塩化チオニルのよ
うな塩素化剤またはＮ−メチル−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルーカルボジイミジウムアイオダイドのようなよう
素化剤で処理してクロルメチル基またはヨードメチル基
のようなハロゲノメチル基に変える。
クロルメチル基はこれを例えば適当な２価クロム化合物
例えば２価クロムの塩化物や酢酸塩のような無機または
有機塩でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で処
理して直接にメチレン基に変えるか、または関接的にそ
のヨードメチル基（これは例えばクロルメチル化合物を
アセトンのような適当な溶媒中でよう化ナトリウムのよ
うな金属よう化物で処理することによつて生成される）
にしてから，このヨードメチル化合物を酢酸の存在下で
亜鉛のような適当な還元剤で処理してメチレン基に変え
る。こうして得た式で表わされる化合物におけるメチレ
ン基を酸化的に減成し，そしてこうして得たセフアム一
３−オン化合物（基Ｒ？およびＲヤは両方とも水素原子
である）において，遊離アミノ基を相当する保護基によ
り保護することができる。
すなわち例えば上述の方法に従つてアシル基を導入する
ことにより保護することができる。式（５）の化合物に
おけるメチレン基を環の３一位置にオキソ基を形成する
ように酸化***するには種種なやり方がある。
好ましい方法によれば、式（の化合物をオゾンで処理し
てオゾニド化合物を生成することによつて、そのメチレ
ン基を酸化減成するのである。
この場合に、オゾンを溶媒例えば低級アルカノールのよ
うなアルコール例えばメタノールやエタノール、ケトン
例えばアセトンのような低級アルカノン，ハロゲン化さ
れている場合のある脂肪族６脂環式または芳香族炭化水
素例えば塩化メチレンや４塩化炭素のようなハロゲし低
級アルカンまたは水性混合物を含めた溶媒混合物の存在
の下で、冷却または僅かに加熱の下で６例えば約−９０
〜＋４０℃で使うのが好ましい。こうして中間体として
生成するオゾニドを還元***する。
この場合に．接触的に活性化された水素例えばニツケル
またはパラジウム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭
のような適当な担体上に担持する）のような重金属水素
化触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば重金
属合金または重金属アマルガムを含めた還元性重金属例
えば水素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元性無機
塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸の存在下でのよ
う化ナトリウムのようなアルカリ金属よう化物またはぎ
酸のような還元性有機化合物６還元性サルフアイド化合
物例えばジメチルサルフフイドのようなジ低級アルキル
サルフアイド，ホスフインのような還元性有機りん化合
物（これは置換されている場合のある脂肪族または芳香
族炭化水素基を置換基としてもつていることができる）
例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級ア
ルキルホスフインまたはトリフエニルホスフインのよう
なトリアリールホスフイン，さらに置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつているホス
フアイト例えばトリメチルホスフアイトのようなトリ低
級アルキルホスフアイト（これは一般には相当するアル
コール付加化合物の形にある）または置換されている場
合のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつている亜
りん酸トリアミド例えばヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなへキサ低級アルキル亜りん酸トリアミド（こ
れは好ましくはメタノール付加物の形にある）またはテ
トラシアノエチレンを使うことができる。上記の一般に
は単離しないオゾニドを６通常、その製造に採用した条
件の下で、すなわち適当な溶媒または溶媒混合物の存在
の下で冷却または僅かに加熱して分装させるのである。
酸化反応によつては，本発明方法に従つて式（）の化合
物または相当する１−オキシドまたはこれら両化合物の
混合物が得られる。
このような混合物を式（）の化合物と相当するｌ−オキ
シドとに分けることができるし、またはそれを酸化して
式（１）の化合物の均質な１−オキシドとなすことがで
きる〇前記のように、式（１）の新規化合物はセフエム
構造をもつ化合物の製造において中間生成物として使う
ことができ、その化合物は貴重な薬理的性質をもつてお
り、あるいはまた中間生成物として使うことができる。
このようにして、酸性または塩基性の条件下で水または
酸を脱離することにより式（１）の化合物またはそのｏ
−エステルを式（この式でＲ？，ＲＰおよびＲ２は上記
の意味を持つており、これらの基はそれ自体公知の方法
により互いに変えることができる）で表わされる公知の
３−セフエム化合物に変えることができる。
式（７）の化合物またはその塩はどちらも貴重な薬理的
性質特に抗菌性を示す。特にＲ？が６β−アミノーペナ
ム一３−カルボン酸化合物および７β−アミノ−３−セ
フエム一４−カルボン酸化合物の薬理活性的なＮ−アシ
ル誘導体ｂであり、Ｒ１が水素原子であり、またＲ２が
水酸基またはエーテル化された水酸基であつて前記カル
ボニル基といつしよにカルボキシル基（生理学的条件下
で脱離することのできる）を形成する、または塩である
ような前記化合物は微生物例えばグラム一陽性バクテリ
ア例えばスタフイロコツカス１アヴレウス（Ｓｔａｐｈ
ｙｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒ−Ｅｕｓ）（例えばハツカネ
ズミに１服約０．００１ないし約０．０２ｆ属ずつ経口
的に投与する）およびグラム一陰性バクテリア例えばエ
シエリチア・コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ）
（例えばハツカネズミに１服約０．００１ないし約０．
０５１八ｑずつ経口的に投与する）に対して抗微生物効
果をもち、さらにクレブシエラ・プネウモニアエ（Ｋｌ
一ＥｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）、プロテウ
ス０ヴルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）ま
たはサルモネラ・チホサ（ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐ
ｈ一０ｓａ）に対しても抗微生物効果をもつており、特
に耐ペニシリン性バクテリアに対しても前記効果をもつ
ており、従つて、例えば抗微生物剤の形で使うことがで
きる。
さらに式（至）の化合物は薬理的活性をもつ前記化合物
の製造において中間生成物として使うことができる。こ
のような種類の化合物は、例えばドイツ特許公報第２１
５１５６７号に記載されている。式（１）の化合物およ
びそのｏ−エステルの式（７）の化合物への前記転換に
おいて、式（１）の化合物および特Ｇこそのｏ−エステ
ルは単離される必要がない。
それらは直接に、それらの製造工程から得られる粗反応
混合物の形で、式（７）の化合物に変えることができる
のである。なお、本明細書において、低級と示された有
機基は特に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ま
しくは４個までもつものである。
アシル基は炭素原子を２０イｈまで、好ましくは１２個
までもつものである。次に実施例によつて本発明をさら
に具体的に説明する。
例１ メタノール１００ｍｅに醇かした３−メチレンー７β−
フエニルアセチルアミノーセフアム一４ｄ−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル１．０ｔの爵液を−７０℃で
酸素・オゾン混合物で青色に呈色し始めるまで処理し、
そして余分のオゾンを窒素で置換する。
反応混合物をジメチルサルフアイド０．４ｄと混合して
室温で３０分間かきまぜる。こうして生成した７β−フ
エニルアセチルアミノーセフアム一３−オン−４ｄ−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルと７β−フエニルア
セチルアミノーセフアム一３−オン−４α一カルボン酸
ジフエニルメチルエステル一１−オキシドとを含む反応
混合物をＯ℃に冷却して、水素化ナトリウムほう素０．
１０ｔの水５ｄに溶かした？液と混合する。これをＯ℃
で３０分間反応させてから、酢酸を加えてＰＨ値を約６
に調整しそして減圧下で蒸発する。残分を酢酸エチル中
に洛かす。この有機？液を炭酸水素ナトリウムの飽和水
浩液および塩化ナトリウムの飽和水耐液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾かしそして減圧の下で蒸発する。残分をシ
リカゲル５０１上でクロマトグラフ処理する。トルエン
と酢酸エチルとの２：１の混合物で３ξ−ヒドロキシー
７β−フエニルアセチル了ミノーセフアム一４α一カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステルが浩離される。これ
はアセトンとジエチルエーテルとの混合物から結晶とし
て取り出した後に１５７〜１６０℃で融解する。〔α〕
＝８０に±１２Ｄ（ジオキサン中でｃ＝０．４９２）
、λ −２５８ｎ１ａＸｍμ（ε−８５０）、赤男吸
収スペクトル（塩化メチレン中）：２．８２μ、２．９
４μ、５．６３μ、５．７４μ、５．９２μ、６．２５
μおよび６．６３μに特性バンド。
前記の原料は次のようにして作られる。
３−ヒドロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸の粗製ナトリウム塩〔
これは、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ）菌株ＡＴＣＣ６６３３からの精製した酵
素抽出物を使つて３ーアセトキシメチルー７β−フエニ
ルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸ナト
リウム塩を酵素脱アセチル化しそしてこの反応浩液を真
空凍結乾燥することによつて作られた〕１１．８２ｔを
水２００ｍｅ＆Ｃ爵かして酢酸エチル４００ｍ！，で覆
いそして濃いりん酸水洛液を加えてＰＨ値を２に酸性と
なす。
水相を分けて酢酸エチル１５０ｄずつで２回抽出する。
有機抽出液を合わせて水５０７７！ｌ！ずつで４回洗い
、硫酸マグネシウムで乾かし、約４００Ｔｎｅに濃縮す
る。この溶液を過剰のジフエニルジアゾメタンと混合し
、室温で３時間放置してから、粒状結晶性沈殿をろ別す
る。そのろ液を約２００ｉに濃縮し、熱時にシクロヘキ
サンで希釈しそして室温に冷却した後に約４℃でしばら
く放置する。沈殿をろ別しそしてアセトンとシクロヘキ
サンとの混合物から再結晶する。こうして得た３−ヒド
ロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルは１
７６〜１７６．５℃（未補正）で融解する。Ｃｄ′１碧
一一６壮１．（クロロホルム中でｃ＝１．２３１％）、
薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気またはλ
＝２５４ｍμの紫欠線で検出）：Ｒｆ−０．４２（系：
クロロホルム・アセトン４：１）、Ｒｆ＝０．４３（系
：トルエン・アセトン２：１）そしてＲｆ−０．４１（
系：塩化メチレン・アセトン６：１）。３−ヒドロキシ
メチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１．０３ｆ
とＮ−メチル−Ｎ，Ｎ″−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミジウムアイオダィド１．０５７とを窒素の下で無水テ
トラヒドロフラン２５ｄ＆Ｃ．浩かして、３５℃に１時
間加熱する。
これにさらにＮ−メチル−Ｎ，Ｎ″−ジシクロヘキシル
カルボジイミジウムアイオダイド１．０５７を無水テト
ラヒドロフラン１５ｄに溶かして加えそして窒素の下で
室温で１７時間放置する。反応混合物を回転式蒸発器内
で減圧下で蒸発する。残分を塩化メチレンに溶かして、
シリカゲル（蒸留水１０％添加）５０ｆの塔でろ過する
。これを塩化メチレン１００ｍｅずつで４回洗う。この
洛離液を少量まで濃縮しそしてシリカゲルカラム（９０
ｒ１蒸留水１０％を添加して不活性化した）でクロマト
グラフ処理する。トルエンと塩化メチレンとの３：７の
混合物の全量９００ｍ！，で無極性不純物を溶離する。
次に塩化メチレン２００ｍ１！ずつの２つの洛離区割か
ら３−ヨードメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一
３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルが生成する。この薄層クロマトグラフイで均質な区割
をベンゼンから真空凍結乾燥する。赤欠吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：３，００μ、５．６２μ、５．８
２μ、５．９５μ、６．７０μ、７．３２μおよび８．
１６μに特性バンド。上記のよう素化剤は次のようにし
て作られる。
電磁かきまぜ機と還流冷却器と直立した窒素気球とを備
えた２５０ｍｅの丸底フラスコ内で窒素の下で室温でよ
う化メチル９０ｗ１！，に新らしく蒸留したＮ，Ｎ５−
ジシクロヘキシルカルボジイミド４２７を浩かしそして
この無色の反応混合物を７０℃の浴温で７２時間かきま
ぜる。この反応時間の後にこの赤褐色酪液から余分のよ
う化メチルを減圧下で怪去しそして粘稠な赤褐色残分を
無水トルエン１５０ｄに４０℃で洛かす。こうして数時
間のうちに自然に晶出した結晶物質を空気を避けてガラ
スフイルタ一によつて直立した窒素気球を使つて母液か
ら分離し、反応容器を氷冷した無水トルエン２５ｒｒ１
ｅずつで３回すすぎそしてガラスフイルタ一上の淡黄色
結晶物質を同じトルエンで無色になるまで洗う。０．１
ｗｒ！ＮＨｇそして室温で２０時間乾かした後に、Ｎ−
メチル−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミジウ
ムアイオダイドが無色結晶の形で得られる。
融点１１１〜１１３℃、赤ダ吸収スペクトル（クロロホ
ルム中）：４．７２μおよび６．００μに特性バンド。
９０（Ｌの含水酢酸１５ｄに洛かした３−ヨードメチル
ー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．４００ｔ０）
躊液を氷浴中でＯ℃に冷却しそして十分にかきまぜなが
ら亜鉛末２．０ｒを少しずつ加える。
Ｏ℃で３０分間反応した後に来反応の亜鉛末をニユツチ
エ上でけいそう土製剤を使つてろ去する。そのフイルタ
一残分を新らしい塩化メチレン中に懸濁してろ過する操
作を何回も行う。それらろ液を合わせて減圧下で濃縮し
、無水トルエンと混合しそして減圧下で蒸発乾燥する。
残分をかきまぜながら塩化メチレン５０Ｔｎｅとりん酸
水素ジカリウムの０．５モル水溶液３０Ｔｎｆ．との間
に分配し、水相を分けて塩化メチレン３０ｄずつで２回
抽出してから棄てる。有機抽出液を塩化ナトリウムの飽
和水溶液で数回洗い、硫酸マグネシウムで乾かしそして
減圧下で濃縮する。残分をシリカゲル（水１０（ｆｌ）
添加）２２ｆの塔でクロマトグラフ処理する。塩化メチ
レンおよび酢酸メチル２％を含む塩化メチレンによつて
３−メチレンー７β−フエニルアセチルアミノーセフア
ム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステルを洛離
しそして塩化メチレンとヘキサンとの混合物から結晶と
して取り出す。融点１４４〜１４７℃、〔α〕青一一１
８ゞ田１融（クロロホルム中でｃ＝０．７１５）、紫め
吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａ
ｘ＝２５４ｍμ（ε＝１５４０）および２６０ｍμ（ε
−１５５０）、赤列吸収スペクトル（塩化メチレン中）
：２．９４μ、５．６５μ、５．７４μ、５．９４μ、
６．２６μおよび６４６７μに特性バンド。例２ピリジ
ン１５ｍｅと無水酢酸７ｍｅとの混合物中に３ξ−ヒド
ロキシー７β−フエニルアセチルアミノーセフアム一４
α一カルボン酸ジフエニルメチエステル０．３１２ｆを
混合して０℃で１６時間放置してから、トルエン５０ｄ
を加えて減圧下で蒸発する。
残分を酢酸エチルに爵かし、この有機溶液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液および塩イヒナトリウムの飽和水
洛液で洗い、硫酸ナトリウムで乾７））しそして減圧下
で蒸発する。残分を分取薄層クロマトグラフイによつて
精製する。長さ１００ｍのシリカゲルプレートを使いそ
してトルエンと酢酸エチルとの１：１の混合物で展開す
る。こうしてＲｆ＝０．４７で３ξ−アセチルオ千シー
７βーフエニルアセチルアミノーセフアム一４ｄ−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルが得られる。これは塩
化メチレンとペンタンとの混合物から結晶として取り出
した後に１６２〜１６４℃で融解する。〔α〕智＝＋５
５１±１〜（クロロホルム中でｃ＝０．４９２）、紫男
吸収スペクトル（９５％エタノール中）：λＭａｘ＝２
５３ｍμ（ε＝７００）、２５８ｍμ（ε＝８２０）お
よび２６５ｍμ（ε＝６６０）、赤男吸収スペクトル（
塩化メチレン中）：２．９６μ、５．６６μ、５．７７
μ、５．９７ａ１６．２８μおよび６．７１μに特性バ
ンド。例３３ξ−アセチルオキシー７β−フエニルアセ
チルアミノーセフアム一４ｄ−カルボン酸−ジフエニル
メチルエステル０．１５０ｆと塩化メチレン５ｍ１との
混合物をトリエチルアミン０．１Ｔｎｅと混合して、室
温で１６時間放置する。
反応混合物を塩化メチレン１００Ｔｎ１で希釈し、有機
相を２Ｎ０）塩酸５０Ｔ！１ｔおよび塩化ナトリウムの
飽和水浩液５０ｍ！，で洗い、硫酸マグネシウムで乾か
しそして減圧下で蒸発する。その残分を分取薄層クロマ
トグラフイによつて精製する（長さ２０ｃｍのシリカゲ
ル板２枚、系：トルエン●酢酸エチル３：１）。Ｒｆ一
０．３６の淡黄色の油を得る。これを塩化メチレンとヘ
キサンとの混合物から結晶として取り出す。この生成物
は７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステルである。融点１
６１〜１６３℃、〔ｄ）青一＋３０メ±１（ジオキサン
中でｃ＝０．９６８）、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、紫男線照射およびよう素蒸気で同定）：Ｒｆ−０．
５５（系：トルエン・アセトン４：１）、Ｒｆ＝０．３
５（系：トルエン・アセトン９：１）およびＲｆ＝０．
４０（系：トルエン・酢酸エステル４：１）、紫列線吸
収スペクトル：λＭａｘ＝２５８ｍμ（ε＝６１００）
およびλＭｉｎ−２４０ｍμ （ε＝５２５０）（塩化
メチレン洛液）、およびλＲｒｌａｘ＝２５９ｍμ（ε
＝６０５０）およびλＭｉｎ＝２３９ｍμ（ε−４９５
０）（９５％のエタノール洛液）、赤め吸収スペクトル
：２．９０μ、５．５７μ、５．７６μ、５．９１μ、
６．０９μ、６．６６μ、Ｚｌ３μ、８．１２μ、８．
６３μ、９．０７μ、１０４４３μおよび１２．２２μ
（塩化メチレン洛液）そして３．０１μ、５．６０ｔｔ
１５．８２ｔｔ１６．０４ｔｔ１６．０８ｔｔ（肩）、
６．５１μおよび７．１３ａ（鉱油中）に特性バンド。
例４アニソール２．５ｄとトリフルオル酢酸１０ｄとの
混合物に７β−フエニルアセチルアミノ一３ーセフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．５６６
１を洛かして室温で２０分間放置してから、トルエンを
加えて蒸発乾燥する操作をトリフルオル酢酸を完全に除
去するまで繰返し行う。
残分を酢酸エチルとりん酸水素ジカリウムの０．５モル
水溶液との間に分配して各相を分ける。その水酔液を酢
酸エチルで２回洗いそして有機酔液をりん酸水素ジカリ
ウムの０．５モル水洛液で２回洗 １う。それら水洛液
を合わせて新らしい酢酸エチルで覆いそして２０％りん
酸水溶液で酸性にする。これを酢酸エチルで抽出し、こ
の有機？液を塩化ナトリウムの飽和水洛液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾かしそして減圧下で乾くまで蒸発する
。残２分を５０倍量のシリカゲル（濃塩酸で洗浄ずみ）
上でクロマトグラフ処理しそして酢酸メチル１０〜２０
％を含む塩化メチレンで７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸を溶離する。この薄層
クロマトグラフ的に均質な区２割を酢酸メチルとシクロ
ヘキサンとの混合物から結晶として取り出す。こうして
得た無色の結晶は１９０〜１９１℃で融解する。薄層ク
ロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気または紫男線で
同定）：Ｒｆ＝０．５８（系：ｎ−ブタノール・酢酸・
水 ３７５：７．５：２１）、Ｒｆ＝０．２６５（系
：ｎ−ブタノール・エタノール・水４０：１０：５０）
、Ｒｆ＝０．５３（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水一４
０：１０：４０）、Ｒｆ＝０．４３（系：酢酸エチル・
ピリジン・酢酸●水６２：２１：６：１１）３．そして
Ｒｆ＝０．４３（系：酢酸エチル・ｎ−ブタノール・ピ
リジン・酢酸・水４２：２１：６：１０）。例５ ７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム ４（一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１．９４ｔを
無水塩化メチレン１００ｍ１，に浩かして−１５℃に冷
却し、無水ピリジン３．８６ｄおよび５塩化りんの８％
塩化メチレン洛液３１．６ｄを混合して、−１０℃で３
０分間そして−５℃で３０分間かきまぜる。
この黄金色の浩液を−２０℃に冷却して、内温が−１０
℃以上に上昇しないように無水メタノール２６．８Ｔ１
１１を加える。反応混合物を−１０℃で１時間かきまぜ
てから、１時間のうちに２５〜３０℃に昇温させそして
激しくかきまぜながらりん酸ジ水素カリウムの０．５モ
ル水溶液８０ｄと混合する。この２相になつた反応混合
物に２０％りん酸を滴加してＰＨ値を２に調整し、室温
で２０分間かきまぜてから、相を分ける。その水溶液を
塩化メチレンで２回洗い、それら有機洛液を合わせて水
２０ｄずつで２回洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾
かす。減圧の下で溶媒を除去し、油状残分をシリカゲル
（含水量５％）１１０ｆのカラム上に入れる。
塩化メチレンによつてフエニル酢酸メチルエステルを溶
離しそして酢酸メチル３％を含む塩化メチレンによつて
７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステルを溶離する。これを少量の塩化メチレ
ンに爵かしそしてこの洛液を熱時にジエチルエーテルと
混合することによつて針状結晶を得、冷えたジエチルエ
ーテルで洗いそして乾かす。融点１５３〜１５４℃、薄
層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．５０（系
：トルエン・アセトン４：１）、Ｒｆ＝０．６５（系：
トルエン・アセトン２：１）、Ｒｆ−０．４０（系：ト
ルエン・酢酸エチル１：１）そしてＲｆ−０．３３（系
：トルエン●ジエチルエーテル１：１）、紫ダ吸収スペ
クトル：λＲｒｌａｘ−＄２５７ｍａ（ε一８１５０）
およびλＭｉｎ＝２４５ｍμ（ε＝７７３０）（塩化メ
チレン中）そしてλ。１ａｘ＝２５５ｍｔｔ（ε−５５
００）およびλＭｉｎ＝２３６ｍμ（ε＝４６５０）（
９５％エタノール中）、赤め吸収スペクトル：２．９１
μ、２．９７μ、５．６１μ、５．７８μ、６。
１１Ｄ１７．１４μ、８．１５μ、８．２９μ、９．１
４μおよび９．８３μ（塩化メチレン中）そして２．９
９ａ、５．６５μ、５．７７μ、６．０８μ、７．１４
μ、７．７４ｔｔ１７．８４μ、８．０８μ、８．５３
μ、９．１４μ、９．８５および１０．３５μ（鉱油中
）で特性バンド。
例６ ７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル０．３８０ｆにアニソール２Ｔｎ１お
よび無水トリフルオル酢酸８１ｎｅを混合し、この透明
な溶液を室温で１０分間放置してから、無水トルエン約
２０ｍ１！，で希釈する。
この混合物を減圧下で蒸発し、残分をトルエンと混合し
て乾くまで蒸発する操作をさらに２回行つてから、メタ
ノール５ｄとジエチルエーテル５Ｔｎ１！と水０．５ｄ
と ．”の混合物中に懸濁する。この懸濁体にトリエチ
ルアミンの５％メタノール溶液を滴加してＰＨ値を３．
５に調整し、氷浴中で３０分間放置しそして生成した微
細な沈殿を適当なガラスフイルタ一でろ別する。この薄
いベージユ色のフィルタ一残分をｌメタノールと塩化メ
チレンとの混合物そして次にジエチルエーテルで洗つて
から、減圧下で３５℃で乾かす。こうして微細晶性粉末
として得た７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン
酸は２１５℃で分解する。薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル、，よう素で呈色）：Ｒｆ−０．１２（系：ｎ−ブ
タノール・酢酸●水６７：１０：２３）、Ｒｆ＝０．２
８（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４０：２
４：６：３０）そしてＲｆ＝０．２１（系：酢酸エチル
・ｎ−ブタノール●ピリジン・酢酸●水 二４２：２１
：２１：６：１０）、赤男吸収スペクトル（鉱油中）
３．１２μ、３，８０μ、４．１２ａ（肩）、４．９２
ａ、５．５４μ、６．０５ａ（肩）、６．１９μ、６．
５５μ、７．０５μ、７．４２ａ１８．２３μ、８．７
９μ、９．５５μ、１２．０８μ、１２．６９二μおよ
び１３．０４μに特性バンド。例７ ７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸０．０７
０ｆを無水塩化メチレン２ｗ１！中に懸濁しそして塩化
メチレン０．３５ｍ１！，中のトリエチルアミン５０．
０３１ｆ０）洛液と混合し、この懸濁体を無水テトラヒ
ドロフラン５Ｔｎ１で希釈しそして３０分間超音波浴中
で時時かきまぜる。
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ｄ−フエニルグリシ
ン０．１０２ｆを無水塩化メチレン５ｗ！Ｉ！に，溶か
し、４−メチルモルホリン０．０４０ｒと混合しそして
アセトニトリル１０１ｒ１１で希釈する。
これを−２０℃に冷却しそしてかきまぜながらクロルぎ
酸イソブチルエステル０．０６０ｆを加えて、１５℃で
３０分間反応させる。次に、−２０℃以下ｌこ冷却した
後に、上記７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン
酸のトリエチルアンモニウム塩の乳状懸濁体を加える。
この反応混合物を一１５℃で３０分間、０℃で３０分間
そしてさらに室温で２時間かきまぜる。これをろ過し、
アセトニトリル、塩化メチレンそしてジエチルエーテル
で洗い、そしてそのろ液を乾かしてから蒸発する。その
残分を酢酸エチルと水との間に分配し、この混合物に激
しくかきまぜながらそして氷冷しながら５モル濃度のり
ん酸水浩液を加えてＰＨ２に調整する。その有機相を分
けて少量の飽和塩化ナトリウム水洛液で４回洗い、これ
ら水性洗液を酢酸エチルで２回抽出し、そしてそれら有
機抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾かしそし
て減圧下で溶媒を除く。その残分をシリカゲル（水５％
を添加）１０７の塔でクロマトグラフ処理する。先ず塩
化メチレンおよびアセトンを少しずつ増量して含む塩化
メチレンで未反応のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
α−フエニルグリシンを溶離しそしてさらに７β−〔Ｎ
−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−α−フエニ
ルグリシル）−アミノ〕−３−セフエム一４−カルボン
酸を溶離する。これは無定形の形で得られる。紫男吸収
スベクトル（９５（１ｆ）エタノール中）：λ［Ｉ］Ａ
Ｘ＝２５２ｍμ（ε−５１００）、赤男吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：５．６１μ、５．８５μ、５．９
２μおよび６．１２μに特性バンド、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲルＧ１よう素蒸気で検出）：Ｒｆ＝０．６
〜０．７（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水４４：１２：
４４）。例８ ７β−〔Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−
α−フエニルグリシル）−アミノ〕−３ーセフエム一４
−カルボン酸０．０２ｔを純粋なトリフルオル酢酸３ｍ
１！に洛かして室温で１５分間放置する。
この爵液を回転式蒸発器内で蒸発し、残分にクロロホル
ムとトルエンとの１：１の混合物２０ｍｅを加えて蒸発
乾燥する操作を２回行つてトリフルオル酢酸を完全に除
去しそして０．０００１ｒＷＬＨｇで１６時間乾かす。
こうして得たトリフルオル酢酸塩を含水メタノールに溶
かし、当量のトリエチルアミンと混合しそして蒸発して
から、その残分を塩化メチレンで浸出する。こうして７
β−〔Ｎ−（Ｄ−ｄ−フエニルグリシ′（ハ）−アミノ
〕一３−セフエム一４−カルボン酸が黄色の無定形粉末
として得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よ
う素蒸気で呈色）：Ｒｆ＝０．２９（系：ｎ−ブタノー
ル●ピリジン●酢酸●水４０：２４：６：３０）、紫匁
吸収スペクトル（水）：λＭｌａＸ＝２５０ｍμ（ε＝
４３００）例９ 同様の方法によつて、適当な原料を選びそして場合によ
つてはさらに追加処理を行うことによつて、次の化合物
が得られる。
３−メチレンー７β−フエニルオキシアセチルアミノー
セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ルをオゾンで酸化し、ジメチルサルフアィドで処理し、
こうして得た７β−フエニルオキシアセチルアミノーセ
フアム一３−オン−４α一カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で還元し
、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−フエニルオキ
シアセチルアミノーセフアム一４α一カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステル（融点１６７〜１７０℃）の３−
０Ｈ基をピリジンの存在下で無水酢酸でアセチル化しそ
してこうして得た３ξ−アセチルオキシー７β−フエニ
ルオキシアセチルアミノーセフアム一４Ｃｔ−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステルをトリエチルアミンで処
理してから、トリフルオル酢酸とアニソールとで処理し
て酸を遊離させることによつて、７β−フエニルオキシ
アセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．４〜０．５
（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１）
、３−メチレンー７β−（２−チエニルーアセチルアミ
ノ）−セフアム一４ｄ−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルをオゾンで酸化し、ジメチルサルフアイドで処
理し、こうして得た７β−（２−チエニルーアセチルア
ミノ）−セフアム一３−オン−４α一カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルのケト基を水素化ナトリウムはう
素で還元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β一（
２−チエニルーアセチルアミノ）−セフアム一４ｄ−カ
ルボン酸一ジフエニルメチルエステル（赤男スペクトル
（塩化メチレン）：３４１０１１７８０、１７４０、１
６９５、１６００ｃｍ−１に吸収バンド、紫男スペクト
ル（エタノール）：λＲｎａｘ＝２６７／１６００）の
３−０Ｈ基をピリジンの存在下で無水酢酸でアセチル化
しそしてこうして得た３ξ−アセチルオキシー７β−（
２−チエニルーアセチルアミノ）−セフアム一４α一カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステルをトリエチルアミ
ンで処理してから、トリフ・１・オル酢酸とアニソール
とで処理して酸を遊離させることによつて、７β−（２
−チエニルーアセチルアミノ）−３ーセフエム一４−カ
ルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲ′（ハ）：Ｒ
ｆ＝０．５〜０．６（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・
酢酸・水３８：２４：８：３０）、紫男吸収スペクトル
（炭酸水素ナトリウムの０．１Ｎ水洛液中）：λＭｌａ
ｘ＝２３７ｍμ、赤男吸収スペクトル（鉱油中）：５．
６２ａに特性バンド３−メチレンー７β−（１−テトラ
ゾリル−アセチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン
酸一ジフエニルメチルエステルをオゾンで酸化し、ジメ
チルサルフアイドで処理し、こうして得た７β一（１−
テトラゾリル−アセチルアミノ）−セフアム一３−オン
−４ｄ−カルボン酸一ジフエニルメチルエステルのケト
基を水素化ナトリウムほう素で還元し、こうして得た３
ξ−ヒドロキシー７β−（１−テトラゾリル−アセチル
アミノ）ーセフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステルの３−０Ｈ基をピリジンの存在下で無水酢
酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−アセチルオ
キシー７β−（１−テトラゾリル−アセチルアミノ）−
セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ルをトリエチルチミンで処理してから、トリフルオル酢
酸とアニソールとで処理して酸を遊離させることによつ
て、７β−（１−テトラゾリル−アセチルアミノ）−３
−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シ
リカゲル）：Ｒｆ＝０．４〜０．５（系：ｎ−ブタノー
ル・ピリジン・詐酸・水４２：２４：４：３０）、紫男
吸収スペクトル（メタノール中）：λＲｒｌａｘ−２５
５ｍμ、３−メチレンー７β一（１−メチル−２−イミ
ダゾリルチオ−アセチルアミノ）−セフアム一４ｄ−カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステルをオゾンで酸化し
、ジメチルサルフアイドで処理し、こうして得た７β一
（１−メチル−２−イミダゾリルチオ−アセチルアミノ
）−セフアム一３−オン−４α一カルボン酸−ジフエニ
ルメチルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で
還元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−（１−
メチル−２−イミダゾリルチオ−アセチルアミノ）ーセ
フアム一４ｄ−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル
の３−０Ｈ基をピリジンの存在下で無水酢酸でアセチル
化しそしてこうして得た３ξーアセチルオキシー７β−
（１−メチル−２−イミダゾリルチオ−アセチルアミノ
）−セフアム一４ｄ−カルボン酸−ジフエニルメチルエ
ステルをトリエチルアミンで処理してから、トリフルオ
ル酢酸とアニソールとで処理して酸を遊離させることに
よつて、７β−（１−メチル−２−イミダゾリルチオ−
アセチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸、薄
層クロマトグラム（シリカゲノレ）：Ｒｆ＝０．３〜０
．４（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：
２４：４：３０）、紫ダ吸収スペクトル（メタノール中
）：λＩＴｌａＸ−２５２ｍμ、３−メチレンー７β−
（Ｄ−α−フエニル一α一２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニルオキシ−アセチルアミノ）−セフヂム一
４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエステルをオゾン
で酸化し、ジメチルサルフアイドで処理し、こうして得
た７β−（Ｄ−ｄ−フエニル一α−２，２，２−トリク
Ｚロルエトキシカルボニルオキシーアセチルアミノ）
一セフアム一３−オン−４α一カルボン酸一ジフエニル
メチルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で還
元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−（Ｄ−α
−フエニル一２，２，２−トリク 二山レエトキシカル
ボニルオキシーアセチルアミノ）ーセフアム一４α一カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピ
リジンの存在下で無水酢酸で了セチル化しそしてこうし
て得た３ξーアセチルオキシー７β−（Ｄ−α−フエニ
ル一α ．′一２，２，２−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシ−アセチルアミノ）−セフアム一４α一カル
ボン酸一ジフエニルメチルエステルをトリエチルア、ミ
ンで処理してから、トリフルオル酢酸とアニソールとで
処理して酸を遊離させそして亜鉛と９０（：ｆ／）ｏの
含水酢酸とで処理して水酸基を遊離させることによつて
、７β−（Ｄ−ｄ−ヒドロキシ−α−フニニルーアセチ
ルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸、融点１８
４〜１８７℃（分解を伴う）（酢酸メチルとジメチルエ
ーテルとの混合物から・再結晶し、高真空中で４５℃で
２４時間乾燥した後）、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル）：Ｒｆ一０．５１（系：ｎ−ブタノール●酢酸・水
７５：７．５：２１）、Ｒｆ−０．２５（系：ｎ−ブタ
ノール・エタノール・水４０：１０：５０）、Ｒｆ＝０
．５６（系：ｎ−ブタノール・酢酸●水（４４：１２：
４４）、Ｒｆ−０．３２（系：酢酸エチル・ピリジン゜
酢酸・水６２：２１：６：１１）およびＲｆ−０．５１
（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸●水３８：２４
：８：３０）、〔Ｄ３Ｄ＝＋７２水±１：（ジオキサン
中でｃ−１．０７９八紫男吸収スペクトル（９５％エタ
ノール水浩液中）：λＭａｘ＝２５４ｍμ（ε＝５４５
０）およびλＲｎｉＯ＝２３８ｍμ（ε−５２８０）、
赤欠吸収スペクトル（鉱油中）：２．８３μ、３．００
μ、５．６７μ、５．９３μ（肩）、５．９６μ、６。
１６μ、６．７５μ、８．０３μ、８。
３０μ、９．０４μ、９．２５μ、９．４５μ、１２．
３３μ、１３．０５μ、１３．３８μ、１３．５７μお
よび１４．２３μに特性バンド、３−メチレンー７β−
（４−ピリジルチオ−アセチルアミノ）−セフアム一４
α一カルボン酸一ジフエニルメチルエステルをオゾンで
酸化し、ジメチルサルフアイドで処理し、こうして得た
７β一（４−ピリジルチオ−アセチルアミノ）−セフア
ム一３−オン−４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエ
ステルのケト基ゑ水素化ナトリウムほう素で還元し、こ
うして得た３ξ−ヒドロキシー７β−（４−ピリジルチ
オ−アセチルアミノ）セフアム一４α一カルボン酸−ジ
フエニルメチルエスチルの３−０Ｈ基をピリジンの存在
下で無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−
アセチルオキシー７β一（４−ピリジルチオ−アセチル
アミノ）−セフ了ム一４α一カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステルをトリエチルアミンで処理してから、トリ
フルオル酢酸とアニソールとで処理して酸を遊離させる
ことによつて、７β一（４−ピリジルチオ−アセチルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸無定形生成物、
薄層クロマトグラム（シリカゲノ（ハ）：Ｒｆ＝０．３
５〜０．４５（系：ｎ−ブタノール゜ビリジン゜酢酸・
水４２：２４：４：３０）、赤男吸収スペクトル（鉱油
中）：５．６２μに特性バンド、３−メチレンー７β−
アセトアセチルーアミノーセフアム一４α一カルボン酸
−ジフエニルメチルエステルをオゾンで酸化し、ジメチ
ルサルフアイドで処理し、こうして得た７β−アセトア
セチルーアミノーセフアム一３−オン−４α一カルボン
酸−ジフエニルメチルエステルのケト基を水素化ナトリ
ウムほう素で還元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー
７β−アセトアセチルーアミノーセフアム一４ｄ−カル
ボン酸一ジフエニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピリ
ジンの存在下で無水酢酸でアセチル化しそしてこうして
得た３ξ−アセチルオキシー７β−アセトアセチルーア
ミノーセフアム一４ａ−カルボン酸一ジフエニルメチル
エステルをトリエチルアミンで処理してから、トリフル
オル酢酸とアニソールとで処理して酸を遊離させること
によつて、７β−アセトアセチルアミノ−３−セフエム
一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）
：Ｒｆ−０．３〜０．４（系：ｎ−ブタノール・酢酸・
水７５：７．５：２１）、紫男吸収スペクトル（炭酸水
素ナトリウムの０．１Ｎ水洛液中）：λｒ］１ａｘ＝２
３８ｍμおよび２６５ｍｕ１３−メチレンー７β−シア
ノアセチルアミノーセフアム一４ｄ−カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルをオゾンで酸化し、ジメチルサル
フγイドで処理し、こうして得た７β−シアノアセチル
アミノーセフアム一３−オン−４α一カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう
素で還元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−シ
アノアセチルーアミノーセフアム一４α一カルボン酸一
ジフエニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピリジンの存
在下で無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ
−アセチルオキシー７β−シアノアセチルアミノーセフ
アム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステルをト
リエチルアミンで処理してから、トリフルオル酢酸とア
ニソールとで処理して酸を遊離させることによつて、７
β−シアノアセチルアミノ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲノ（ハ）：Ｒｆ−
０．４５〜０．５５（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・
酢酸・水３８：２４：８：３０）、紫力吸収スペクトル
（炭酸水素ナトリウムの０．１Ｎ水溶液中）：λｒ］１
ａＸ−２５４ｍμ、赤め吸収スペクトル（鉱油中）：４
．３２μおよび５．６０ａに特性バンド、３−メチレン
ー７β−（α−シアノプロピオニル−アミノ）−セフア
ム一４α一カルボン酸一ジフエニルメチルエステルをオ
ゾンで酸化し、ジメチルサルフアイドで処理し、こうし
て得た７β−（α−シアノプロピオニル−アミノ）−セ
フアム一３−オン−４α一カルボン酸一ジフエニルメチ
ルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で還元し
、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−（α−シアノ
プロピオニル−アミノ）−セフ了ム一４α一カルボン酸
一ジフエニルメチルエステルをピリジンの存在下で無水
酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−アセチル
オキシー７β一（α−シアノプロピオニル−アミノ）−
セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ルをトリエチルアミンで処理してから、トリフルオル酢
酸とアニソールとで処理して酸を遊離させることによつ
て、７β−（ｄ−シアノプロピオニル−アミノ）−３−
セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリ
カゲノ（ハ）：Ｒｆ＝０．５〜０．６（系：ｎ−ブタノ
ール・ピリジン・酢酸・水３８：２４：８：３０八紫関
吸収スペクトル（炭酸水素ナトリウムの０．１Ｎ水浩液
中）：λＲｒｌａｘ＝２５５ｍｔｔ１赤男吸収スペクト
ル（鉱油中）：４．４４μおよび５．６２ｔＬに特性バ
ンド、３−メチレンー７β−（ｄ−シアノ−α−フエニ
ルーアセチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸−
ジフエニルメチルエステルをオゾンで酸化し、ジメチル
サルフアイドで処理し、こうして得た７β−（ｄ−シア
ノ−ｄ−フエニルーアセチルアミノ）−セフアム一３−
オン−４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエステルの
ケト基を水素化ナトリウムほう素で還元し、こうして得
た３ξ一ヒドロキシー７β一（α−シアノ−ｄ−フエニ
ルーアセチルーアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸
一ジフエニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピリジンの
存在下で無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３
ξ−アセチルオキシー７β一（α−シアノ−α−フエニ
ルーアセチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸−
ジフエニネメチルエステルをトリメチルアミンで処理し
てから、トリフルオル酢酸とアニソールとで処理して酸
を遊離させることによつて７β−（α−シアノ−αーフ
エニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．
３〜０．４（系：ｎ−ブタノール●酢酸・水７５：７．
５：２１）、紫欠吸収スペクトル（炭酸水素ナトリウム
の０．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ＝２６０ｍμ、赤外吸
収スペクトル（鉱油中）：４，４２ｔｔおよび５．６２
μに特性バンド、３−メチレンー７β−（Ｄ−α−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ一α−４−ヒドロキシフエニ
ルーアセチルアミノ）−セフアム一４ｄ−カルボン酸−
ジフエニルメチルエステルをオゾンで酸化し、ジメチル
サルフアイドで処理し、こうして得た７β−（Ｄ−ｄ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一α−４−ヒドロキシフ
エニルーアセチルアミノ）ーセフアム一３−オン−４σ
一カルボン酸−ジフエニルメチルエステルのケト基を水
素化ナトリウムほう素で還元し、こうして得た３ξ−ヒ
ドロキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ一α−４−ヒドロキシフエニルーアセチルアミノ）
−セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエス
テル（赤男スペクトル（塩化メチレン）：３４２５（Ｂ
）、１７７５、１７５００３）、１６９０ｍ−１に吸収
バンド、紫関スペクトル（エタノール）：λＲｎａｘ−
２６５／１４００）の３−０Ｈ基をピリジンの存在下で
無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−アセ
チルオキシー７β−（Ｄ一ａ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ一α−４ーヒドロキシフエニルーアセチルアミノ
）−セフアム一４ｄ−カルボン酸一ジフエニルメチルエ
ステルをトリエチルアミンで処理してから、トリフルオ
ル酢酸とアニソールとで処理してアミノ基とカルボキシ
基とを遊離させることによつて、７β−（Ｄ−α−ヂミ
ノ一α−４−ヒドロキシフエニルアセチルアミノ）−３
−セフエム一４−カルボン酸（分子内塩の形として）、
融点２２０〜２２７℃（分解）、紫男吸収スペクトル（
水中）：λ（変曲点）＝２５９ｍａ（ε＝５４５０）、
λＭａｘ−２２９ｍμ （ε−２２５０）およびλ１Ｔ
１，。
一２１８ｍμ（ε−１０７００）、赤欠吸収スペクトル
（鉱油中）：２．８５μ（肩）、３．１４ｔｔ、５．６
６μ、５．９４μ、６．２１μ（肩）、６．２７μ、６
．３８ｔｔおよび６．５９μに特性バンド、薄層クロマ
トグラム（シリカゲル、λ＝２５４ｍμの紫男線、よう
素蒸気またはニンヒドリンおよびＰ，Ｐ″−ビスージメ
チルアミノジフエニルで検出）：Ｒｆ＝０．２５５（系
：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）、Ｒｆ
−０．６１（系：イソプロパノール・ぎ酸・水７JメF４
：１９）およびＲｆ−０．１２（系：酢酸エチル・ｎ−
ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：２１：２１：６
：１０）、３−メチレンー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ一ｄ−２−チエニルーアセチルアミ
ノ）−セフアム一４α一カルボン酸一ジフエニルメチル
エステルをオゾンで酸化し、ジメチルサルフアイドで処
理し、こうして得た７β−（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ一α−２−チエニルーアセチルアミノ）−
セフアム一３−オン−４α一カルボン酸一ジフエニルメ
チルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で還元
し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β−（Ｄ−α一
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一α−２−チエニルーア
セチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸一ジフエ
ニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピリジンの存在下で
無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−アセ
チルオキシー７β−（Ｄ−ｄ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ一α一２−チエニルーアセチルアミノ）−セフア
ム一４ｄ−カルボン酸一ジフエニルメチルエステルをト
リエチルアミンで処理してから、トリフルオル酢酸とア
ニソールとで処理してアミノ基とカルボキシル基とを遊
離させることによつて、７β一（Ｄ−α−アミノ−α−
２−チエニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一４−
カルボン酸（双性イオンとして）、薄層クロマトグラム
（シリカゲル）：Ｒｆ−０．４〜０．５（系：酢酸エチ
ル・メチルエチルケトン・ぎ酸・水５０：３０：１０：
１０）、３−メチレンー７β−（Ｄ−α−ブトキシカル
ボニルアミノ一α−４−イソチアゾリルーアセチルアミ
ノ）−セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルをオゾンで酸化し、ジメチルサルフアイドで処
理し、こうして得た７β−（Ｄ−ａ−ブトキシカルボニ
ルアミノ一α−４ーイソチアゾリルーアセチルアミノ）
−セフアム一３−オン−４ｄ−カルボン酸−ジフエニル
メチルエステルのケト基を水素化ナトリウムほう素で還
元し、こうして得た３ξ−ヒドロキシー７β一（Ｄ−α
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一ｄ一４−イソチアゾ
リルーアセチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸
−ジフエニルメチルエステルの３−０Ｈ基をピリジンの
存在下で無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３
ξ−アセチルオキシー７β−（Ｄ−ｄ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ一α−４−イソチアゾリルーアセチルア
ミノ）−セフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステルをトリエチルアミンで処理してから、トリフ
ルオル酢酸とアニソールとで処理してアミノ基とカルボ
キシル基とを遊離させることによつて、７β−（Ｄ−α
−４−イソチアゾリルーアセチルアミノ）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（分子内塩の形として）、薄層クロ
マトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．３２（系：ｎ−
ブタノール・酢酸・水７５：７，５：２１）およびＲｆ
＝０．６２（系：インプロパノール・ぎ酸・水７JメF４
：１９）、紫男吸収スペクトル（エタノール中）：λＲ
ｎａｘ＝２４８ｍμ（ε＝６１００）およびλＭｌ。
＝２３０ｍμ（ε＝４１００）、赤男吸収スペクトル（
鉱油中）：２．８５μ、３．１０μ、３．２５μ、５．
６２μ、５．９２μ、６．１０μおよび８．０２μに特
性バンドおよび３−メチレンー７β−フエニルアセチル
アミノーセフアム一４ｄ−カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステルをオゾンで酸化し、ジメチルサルフアイドで
処理し、そして副生物として得られた７βーフエニルア
セチルアミノーセフアム一３−オン−４α一カルボン酸
ジフエニルメチルエステル一１−オキシドを分離してそ
のケト基を水素化ナトリウムほう素で還元し、こうして
得た３ξ−ヒドロキシー７β−フエニルアセチルアミノ
ーセフアム一４α一カルボン酸−ジフエニルメチルエス
テル一１−オキシドの３−０Ｈ基をピリジンの存在下で
無水酢酸でアセチル化しそしてこうして得た３ξ−アセ
チルオキシー７β−フエニルアセチルアミノーセフアム
一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステル一１−オ
キシドをトリエチルアミンで処理することによつて、７
β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル一１−オキシド、融点
１９８〜２０２℃（未補正）、〔ａ′ｌ青＝＋１１２±
１９（クロロホルム中でｃ−０．６６７）、紫匁吸収ス
ペクトル（９５％のエタノール水溶液中）：λＲｎａｘ
＝２６４ｍａ（ε＝６８６０）およびλＭｉｎ一２４０
ｍμ（ε−３９３０）。
３ξ−ヒドロキシー７β−（Ｄ−ａ一第３−ブトキシカ
ルボニルアミノ一α−フエニルアセチルアミノ）−セフ
アム一４ｄ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルにお
ける３一水酸基をピリジンの存在下でアセチル化し、３
ξ−アセトキシー７β一（Ｄ−ｄ一第３−ブトキシカル
ボニルアミノ一ｄ−フエニルアセチルアミノ）−セフア
ム一４ｄ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルをトリ
エチルアミンで処理し、次にトリフルオル酢酸およびア
ニゾールで処理することにより前記の酸を遊離して得ら
れた７β−（Ｄ−ｄ−フェニルーグリシルアミノ）−３
−セフエム一４−カルボン酸、黄味がかつた無定形粉末
、薄層クロマトグラム（シリカゲル：よう素蒸気で検出
）：Ｒｆ＝０．２９（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・
酢酸・水４０：２４：６：３０）、紫め吸収スペクトル
（水中）：λＲｒｌａｘ＝２５０ｍμ（ε＝４３００）
。
以上、本発明を詳細に説明したが本発明の構成の具体例
を要約すれば次のようである。（１）式８の原料として
、基Ｒ？がアミノ保護基Ｒ，Ａｌ殊にアシル基Ａｃであ
つて、この基中に存在する場合のある遊離官能性基は保
護されてｂいることができるものとし、Ｒ１が水素原子
であり、そしてＲ２Ａがエステル化されたカルボキシル
基を基−Ｃ（−０）−といつしよに形成しているエーテ
ル化された水酸基であつて、このエステル化されたカル
ボキシル基−Ｃ（＝Ｏ）一Ｒ２Ａ中に存在する場合のあ
る遊離官能性基は保護されていることができるイｒ合物
を使う前記特許請求の範囲に記載の方法。
（２）基Ｒ′としてジフエニルメトキシ基のような置換
されている場合の使る１−フエニル低級アルコキシ基を
使う前項（１）に記載の方法。
（３）基ＲＩ″としてハロゲン置換されている場合のあ
る低級アルコキシ基、例えばｔ−ブチルオキシ基のよう
なα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ基または２
，２，２−トリクロルエトキシ基のような２−ハロゲノ
一低級アルコキシ基を使う前項（１）に記載の方法。（
４）接触的に活性化された水素で処理して還元する前記
特許請求の範囲および前項（１）〜（３）のいずれかに
記載の方法。
（５）パラジウム、ニツケル、ロジウム、ルテニウムま
たは白金水素化触媒の存在下で水素で処理することによ
り還元する前項（４）に記載の方法。
（６）金属性還元剤で処理して還元する前記特許請求の
範囲および前項（１）〜（３）のいずれかに記載の方法
。（７）水素化物還元剤で処理して還元する前記特許請
求の範囲および前項（１）〜（３）のいずれかに記載の
方法。
（８）錯金属水素化物で処理して還元する前項（７）に
記載の方法。
（９）水素化アルカリ金属ほう素例えば水素化ナトリウ
ムほう素、さらに水素化亜鉛ほう素または有機水素化ア
ルカリ金属アルミニウムで処理して還元する前項（８）
に記載の方法。
（代）得られた式（１）のセフアム一３−オール化合物
において、これをハロゲン化剤例えば適当なハロゲン・
いおう化合物またはハロゲン・りん化合物例えば塩化チ
オニルのようなハロゲン化チオニルまたは３臭化りんの
ような３ハロゲン化りん、または第４級ハロゲン化物例
えばＮ−メチル−Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルーカルボ
ジイミジウムアイオダイドのようなカルボジイミジウム
ハライドで処理して、３一水酸基をハロゲン化水素酸で
エステル化された水酸基に変える前記特許請求の範囲お
よび前項（１）〜（９）のいずれかに記載の方法。
（自）得られた式（１）のセフアム一３−オール化合物
において、これを有機スルホン酸の反応性誘導体例えば
相当する塩化物のようなハロゲン化物で処理して、３一
水酸基を有機スルホン酸でエステル化された水酸基に変
える前記特許請求の範囲および前項（１）〜（９）のい
ずれかに記載の方法。
（自）得られた式（１）のセフアム一３−オール化合物
において、これを有機カルボン酸またはその反応性誘導
体例えば無水物例えば対称な無水物酸ハロゲン化物例え
ばふつ化物または塩化物のような混合無水物、シアノカ
ルボニル化合物またはアチドカルボニル化合物、または
分子内無水物、または活性化されたエステルで、場合（
′Ｃ．よつては縮合剤の存在の下で処理することにより
、３一水酸基を有機カルボン酸または炭酸半誘導体でエ
ステル化された水酸基に変える前記特許請求の範囲およ
び前項（１）〜（９）のいずれかに記載の方法。０３）
ＲｌＡまたはＲｌ６がアシル基でありそして３一位置
の水酸基が好ましくは保護されている得られた化合物に
おいて、これをイミドハライド形・成剤で処理し、こう
して得たイミドハライドをアルコールで処理しそしてこ
うして生成したイミノエーテルを***することによつて
、適当なアシル基を***させて水素原子で置換しそして
この後に所望ならば保護された３一水酸基を遊離させる
前記特許請求の範囲および前項（１）〜（自）のいずれ
かに記載の方法。
（自）得られた化合物において遊離アミノ基を保護例え
ばアシル化する前記特許請求の範囲および前項（１）〜
（自）のいずれかに記載の方法。
（自）中間体として得られた化合物を原料として使いそ
して残りの工程段階をこの中間体を使つて行うか、また
は工程を任意段階で中断する前記特許請求の範囲および
前項（１）〜ａ几のいずれかに記載の方法。１６）原料
を誘導体の形で使うかまたはその反応中に生成させる前
記特許請求の範囲および前項（１）〜（自）のいずれか
に記載の方法。
１７）式（１）においてＲｌａが水素原子、６β−アミ
ノーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ
−３−セフエム一４−カルボン酸化合物の醗酵によつて
または生合成、半合成または全合成によつて製造できる
Ｎ−アシル誘導体中に含まれるアシル基または炭酸半導
体の容易に分ｂ裂できるアシル基であり、Ｒ１が水素原
子でありそしてＲ２が水酸基、置換されている場合のあ
る低級アルコキシ基、置換されている場合のあるフエニ
ル低級アルコキシ基、アシルオキシ基、トリ低級アルキ
ルシリルオキシ基または置換されている場合のあるアミ
ノ基またはヒドラジノ基であるセフアム一３−オール化
合物またはそれらの１−オキシド、さらにハロゲン化水
素酸、低級アルカンスルホン酸、置換されている場合の
あるフエニルスルホン酸、低級アルカンカルボン酸また
は置換されている場合のある安息香酸とのそれらの３−
０−エステルまたは塩形成基をもつこのような化合物の
塩を製造する前記特許請求の範囲および前項（１）〜σ
６）のいずれかに記載の方法。
８）式（１）においてＲｌａが水素原子、６β−アミノ
ーペナム一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ−
３−セフエム一４−カルボン酸化合物の醗酵によつてま
たは生合成によつて作られるＮ−アシル誘導体に含まれ
るアシル基または６β−アミノーペナム一３−カルボン
酸化合物または７β−アミノ−３−セフエム一４−カル
ボン酸化合物の高活性なＮ−アシル誘導体におりいて存
在するアシル基であり、Ｒ，が水素原子でありそしてＲ
２が水酸基、低級アルコキシ基、２−ハロゲノ低級アル
コキシ基、フエナシルオキシ基、低級アルコキシ基また
はニトロ基で置換されている場合のあるフエニル基１〜
３個をもつ１−フエニル低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシメトキシ基、低級ヂルコキシカルボニルオ
キシ基または低級アルカノイルオキシ基であるセフアム
一３−オール化合物またはそれらの１−オキシド、ある
いはハロゲン化水素酸、低級アルカンスルホン酸、置換
されている場合のあるフエニルスルホン酸、低級アルカ
ンカルボン酸または置換されている場合のある安息香酸
とのそれらの３−０−エステルまたは塩形成基をもつこ
のような化合物の塩を製造する前記特許請求の範囲およ
び前項（１）〜（自）のいずれかに記載の方九ｂ （自）式（）においてＲ１とＲ２とが前項（自）で与え
た意味をもちそしてＲ，ａが水素原子または式，〔この
式でｎは０でありそしてＲは水素原子または置換されて
いる場合のある脂環式または芳香族炭化水素基、置換さ
れている場合のあるそして好ましくは芳香族性をもつ複
素環式基、官能的に変形例えばエステル化またはエーテ
ル化されててる水酸基またはメルカプト基あるいは置換
されている場合のあるアミノ基であるか、．またはｎは
１であり、Ｒは水素原子または置換されている場合のあ
る脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂
肪族の炭化水素基、その複素環式県が好ましくは芳香族
性をもちそして（または）第４級窒素原子をもつている
置換されている場合のある複素環式基または複素環一脂
肪族基、官能的に変形（好ましくはエーテル化またはエ
ステル化）されている場合のある水酸基またはメルカプ
ト基、官能的に変形されている場合のあるカルボキシル
基、アシル基、置換されている場合のあるアミノ基また
はアチド基でありそして基ＲとＲとがいずれも水素原子
であるか、またはｎばであり、ＩＲは置換されている場
合のある脂肪旅、脂環式、脂環一たはアチド基でありそ
して基ＲとＲとがいずれも水素原子であるか、またはｎ
ばであり、ＩＲは置換されている場合のある脂肪旅、脂
環式、脂環一の炭化水素基またはその複素環式基が好ま
しくは芳香族性を有する置換されている場合のある複素
環式または複素環一脂肪族基であり、Ｒは官能的に変形
例えばエステル化またはエーテル化されている場合のあ
る水酸基またはメルカプト基、置換されている場合のあ
るアミノ基、官能的に変形されている場合のあるカルボ
キシル基またはスルホ基、ｏ−モノ置換または０，０′
−ジ置換されている場合のあるホスホノ基）、アチド基
またはハロゲン原子でありそしてＲは水素原子であるか
、またはｎは１であり、基１Ｒ（５Ｒとがそれぞれ官能
的に変形（好ましくはエーテル化またはエステル化）さ
れた水酸基または官能的に変形されている場合のあるカ
ルボキシル基でありそしてＲは水素原子であるか、また
はｎは１であり、ＲＩは水素原子または置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族また
は芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲとＲとはその
両方で置換されている場合のあるそして２重結合によつ
て式中の炭素原子と結合している脂肪族、脂環式、脂環
一脂肪族まりそしてＲとＲとはその両方で置換されてい
る場合のあるそして２重結合によつて式中の炭素原子と
結合している脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族まか 、ｌまたはｎは１であり、Ｒは置換されている場合のあ
る脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂
肪族の炭化水素基またはその複素環式基が好ましくは芳
香族性を有する置換されている場合のある複素環式また
は複素環一脂肪族基であり、Ｒは置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族の炭化水素基でありそしてＲは水素原子または置
換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族
、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基である〕で示さ
れる基であるセフアム一３−オール化合物またはそれら
の１−オキシド、あるいはハロゲン化水素酸、低級アル
カンスルホン酸、置換されている場合のあるフエニルス
ルホン酸、低級アルカンカルボン酸または置換されてい
る場合のある安息香酸とのそれらの３−０−エステルま
たは塩形成基をもつこのような化合物の塩を製造する前
記特許請求の範囲および前項（１）〜（自）のいずれか
に記載の方法。
０）式（１）においてＲ，６が水素原子であり、Ｒ１水
素原子、または式（この式でＡｒはフエニル基、ヒドロ
キシフエニル基、ヒドロキシーク哩レフエニル基または
２−チエニル基であつて、これらの基における水酸基は
アシル基によつて保護されていることができるものとし
、Ｘは酸素またはいおう原子であり、ｍはＯまたは１で
あり、そしてＲは水素原子またはｍがＯである場合に保
護されている場合のあるアミノ基、カルボキシ基、スル
ホ基または水酸基、またはｏ一低級アルキルホスホノ基
または０，０″−ジ低級アルキルーホスホノ基である）
で示されるアシル基またはそのアミノ基およびカルボキ
シル基が場合によつては保護されていることのできる５
−アミノ−５−カルボキシバレリル基であり、そしてＲ
２が水酸基、低級アルコキシ基、２−ハロゲノ低級アル
コキシ基または置換されている場合のあるジフエニルメ
トキシ基であるセフアム一３−オール化合物またはそれ
らの１−オキシド、あるいは低級アルカンカルボン酸と
のそれらの３−０−エステルまたは塩形成基をもつこの
ような化合物の塩を製造する前記特許請求の範囲および
前項（１）〜（自）のいずれかに記載の方法。
Ｂａ （社）式α）においてＲ１が水素原子であり、Ｒ１が水
素原子または前項ωに記載の式（Ｂ）のアシル基（この
式でＡｒはフエニル基、ヒドロキシフエニル基、ヒドロ
キシークロルフエニル基、チエニル基、１，４−シクロ
ヘキサジエニル基または４−イソオキシチアゾリル基で
あつて、これらの基における水酸基はアシル基で保護さ
れていることができるものとし、Ｘは酸素原子またはい
おう原子であり、ｍはＯまたは１であり、そしてｒは水
素原子またはｍが０である場合に保護されている場合の
あるアミノ基、カルボキシル基、スルホ基または水酸基
、０一低級アルキルホスホノ基または０，０−ジ低級ア
ルキルホスホノ基である）またはそのアミノ基およびカ
ルボキシル基が保護されている場合のある５一アミノ一
５−カルボキシーバレリル基であり、Ｈｌ． そしてＲ，が水酸基、低級アルコキシ基、２−ハロゲノ
一低級アルコ牛シ基または置換されている場合のあるジ
フエニルメトキシ基であるセフアム一３−オール化合物
またはそれらの１−オキシド、あるいは低級アルカンカ
ルボン酸とのそれらの３−０−エステルまたは塩形成基
をもつこのような化合物の塩を製造する前記特許請求の
範囲および前項（１）〜（自）のいずれかに記載の方法
。
（２）式（１）においてＲｌａが水素原子または前項（
１）に記載の式８のアシル基（この式でＡｒはフエニル
基であり、ｘは酸素原子であり、ｍはＯまたは１であり
、そしてＲは水素原子またはｍがＯである場合に保護さ
れている場合のあるアミノ基または水酸基である）また
はそのアミノ基およびカルボキシル基が保護されている
場合のある５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基で
ｂあり、Ｒ，が水素原子でありそしてＲ２が水酸基、２
一位置でハロゲン置換されている場合のある低級アルコ
牛シ基または低級アルコキシ置換されている場合のある
ジフエニルメトキシ基であるセフアム一３−オール化合
物またはそれらの１−オキシド、または低級アルカンカ
ルボン酸とのそれらの３−０−エステルまたは塩形成基
をもつこのような化合物の塩を製造する前記特許請求の
範囲および前項（１）〜（自）のいずれかに記載の方法
。
）．３）式（）においてＲｌａが水素原子または前項１
に記載の式（ロ）のアシル基（この式でＡｒはフエニル
基、ヒドロキシフエニル基、チエニル基、４ーイソチア
ゾリル基または１，４−シクロヘキサジエニル基であり
、Ｘセよびｍは前項（１）で与えた意味をもつ）または
そのヂミノ基およびカルボキシル基が保護されている場
合のある５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基であ
り、そしてＲｌ６およびＲ２が前項（社）で与えた意味
をもつているセフアム一３−オール化合物、それらの１
−オキシド、低級アルカンカルボン酸をもつそれらの３
−０−エステル、さらに塩形成基をもつこのような化合
物の塩を製造する前記特許請求の範囲および前項（１）
〜（自）のいずれかに記載の方法。
２４） Ｒａがフエニル基であり、Ｒｂが水素原子また
は保護されている場合のアミノ基である７β一（α−Ｒ
ａ−α−Ｒｂ−アセチルアミノ）一セフアム一３−オー
ル−４−カルボン酸、それらの３−０−アセチル化合物
およびそれらのジフエニルメチルエステル、または塩形
成基をもつこのような化合物の塩を製造する前記特許請
求の範囲および前項（１）〜σ６）のいずれかに記載の
方法。
（２５） ３ξ−ヒドロキシー７β−フエニルアセチル
アミノーセフアム一４α一カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを作る前記特許請求の範囲および前項（１）〜
（９）およびｌ−（自）のいずれかに記載の方法。
（２６） ３ξ−アセチルオキシー７β−フエニルアセ
チルアミノーセフアム一４ｄ−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルを作る前記特許請求の範囲および前・項（
１）〜（自）のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕〔この
    式でＲ＿１＾ａは水素原子またはアミノ保護基Ｒ＿１＾
    Ａであり、そしてＲ＿１＾ｂは水素原子またはアシル基
    Ａｃであるか、またはＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとはその
    両方で２価のアミノ保護基を表わし、そしてＲ＿２＾Ａ
    は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに保護
    されたカルボキシル基を形成している基である。 但し、基Ｒ＿１＾ａ、Ｒ＿１＾ｂ、いつしよになつたＲ
    ＿１＾ａ及びＲ＿１＾ｂ、及びＲ＿２＾Ａは３−位置の
    オキソ基よりも還元されにくい基であるものとする〕で
    表わされるセファム−３−オン化合物、またはその１−
    オキシド、または式（II）の化合物と相当する１−オキ
    シドとの混合物において、３−位置のオキソ基を還元し
    、そして所望ならば、得られた塩形成基をもつ化合物を
    塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他の塩に
    変え、そして（または）所望ならば、得られた異性体混
    合物を各異性体に分離することを特徴とする、式▲数式
    、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I ）（こ
    の式でＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとは前に与えた意味をも
    ち、そしてＲ＿２は水酸基または前記の基Ｒ＿２＾Ａで
    ある）で表わされる７β−アミノ−セファム−３−オー
    ル−４−カルボン酸化合物または式（ I ）の化合物の
    １−オキシドまたは塩形成基をもつこのような化合物の
    塩の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）〔この
    式でＲ＿１＾ａは水素原子またはアミノ保護基Ｒ＿１＾
    Ａであり、そしてＲ＿１＾ｂは水素原子またはアシル基
    Ａｃであるか、またはＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとはその
    両方で２価のアミノ保護基を表わし、そしてＲ＿２＾Ａ
    は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに保護
    されたカルボキシル基を形成している基である。 但し、基Ｒ＿１＾ａ、Ｒ＿１＾ｂ、いつしよになつたＲ
    ＿１＾ａ及びＲ＿１＾ｂ、及びＲ＿２＾Ａは３−位置の
    オキソ基よりも還元されにくい基であるものとする〕で
    表わされるセファム−３−オン化合物の１−オキシド、
    または式（II）の化合物と相当する１−オキシドとの混
    合物において、３−位置のオキソ基を還元し、そして得
    られた１−オキシド又は得られた式（ I ）の化合物と
    相当する１−オキシドとの混合物を式（ I ）の化合物
    に還元しそして所望ならば、得られた塩形成基をもつ化
    合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物または他
    の塩に変え、そして（または）所望ならば、得られた異
    性体混合物を各異性体に分離することを特徴とする、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（こ
    の式でＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとは前に与えた意味をも
    ち、そしてＲ＿２は水酸基または前記の基Ｒ＿２＾Ａで
    ある）で表わされる７β−アミノ−セファム−３−オー
    ル−４−カルボン酸化合物または塩形成基をもつこのよ
    うな化合物の塩の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）〔この
    式でＲ＿１＾ａは水素原子またはアミノ保護基Ｒ＿１＾
    Ａであり、そしてＲ＿１＾ｂは水素原子またはアシル基
    Ａｃであるか、またはＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとはその
    両方で２価のアミノ保護基を表わし、そしてＲ＿１＾Ａ
    は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに保護
    されたカルボキシル基を形成している基である。 但し、基Ｒ＿１＾ａ、Ｒ＿１＾ｂ、いつしよになつたＲ
    ＿１＾ａ及びＲ＿１＾ｂ、及びＲ＿２＾Ａは３−位置の
    オキソ基よりも還元されにくい基であるものとする〕で
    表わされるセファム−３−オン化合物、またはその１−
    オキシド、または式（II）の化合物と相当する１−オキ
    シドとの混合物において、３−位置のオキソ基を還元し
    、得られた化合物において３−水酸基をエステル化され
    た水酸基に変え、そして所望ならば、得られた塩形成基
    をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物
    または他の塩に変え、そして（または）所望ならば、得
    られた異性体混合物を各異性体に分離することを特徴と
    する、式▲数式、化学式、表等があります▼・・・（
    I ）（この式でＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとは前に与えた
    意味をもち、そしてＲ＿１＾２は水酸基または前記の基
    Ｒ＿２＾Ａである）で表わされる７β−アミノ−セファ
    ム−３−オール−４−カルボン酸化合物の３−Ｏ−エス
    テルまたはそれらの１−オキシドまたは塩形成基をもつ
    このような化合物の塩の製法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）〔この
    式でＲ＿１＾ａは水素原子またはアミノ保護基Ｒ＿１＾
    Ａであり、そしてＲ＿１＾ｂは水素原子またはアシル基
    Ａｃであるか、またはＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとはその
    両方で２価のアミノ保護基を表わし、そしてＲ＿１＾Ａ
    は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに保護
    されたカルボキシル基を形成している基である。 但し、基Ｒ＿１＾ａ、Ｒ＿１＾ｂ、いつしよになつたＲ
    ＿１＾ａ及びＲ＿１＾ｂ、及びＲ＿２＾Ａは３−位置の
    オキソ基よりも還元されにくい基であるものとする〕で
    表わされるセファム−３−オン化合物の１−オキシド、
    または式（II）の化合物と相当する１−オキシドとの混
    合物において、３−位置のオキソ基を還元し、そして得
    られた１−オキシド又は得られた式（ I ）の化合物と
    相当する１−オキシドとの混合物を式（ I ）の化合物
    に還元し、得られた化合物において３−水酸基をエステ
    ル化された水酸基に変え、そして所望ならば、得られた
    塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊
    離化合物または他の塩に変え、そして（または）所望な
    らば、得られた異性体混合物を各異性体に分離すること
    を特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼・
    ・・（ I ）（この式でＲ＿１＾ａとＲ＿１＾ｂとは前
    に与えた意味をもち、そしてＲ＿２は水酸基または前記
    の基Ａ＿２＾Ａである）で表わされる７β−アミノ−セ
    ファム−３−オール−４−カルボン酸化合物の３−Ｏ−
    エステルまたは塩形成基をもつこのような化合物の塩の
    製法。
JP48074356A 1972-06-29 1973-06-29 ７β−アミノ−セフアム−３−オル−４−カルボン酸化合物または相当する３−θ−エステルの製法 Expired JPS5934714B2 (ja)

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