JPS5931795A - Ｏｍｔのｃ−２３−修飾誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規抗生物質、さらに詳しくはＯＭＴのＣ−
２３−修飾誘導体及びその酸付加塩に関する。本発明は
さらに、ある種の感染症の治療法、動物の発育促進方法
及び特定のＯＭＴ誘導体並びにその薬学的に許容し得る
酸付加塩を含有する医薬組成物に関する。

新規な、改良された抗生物質は絶えず需要かある。ヒト
の疾病の治療に有用な抗生物質に加えて獣医学分野にお
いても改良された抗生物質が求められている。効力の増
大、菌の阻止スペクトルの拡大、インビボにおける有効
性の向上及び薬学的性質の改善（例えば、経口吸収の増
大、血中及び組織濃度の向上、生体内半減期の延長、及
び***速度または経路ならびに代謝速度または形式の向
上など）は、改良抗生物質の目標である。

本発明は、下記の式（１）： 〔式中、ｋは−５−Ｒ４＝−Ｎｉ（ＦＬ５、ピリジニウ
ムまたは−０８０２ＣＦ３であり、Ｒ１は水素、置換さ
れていることもある０１〜Ｃ５アルカノイル、または置
換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル
、フェニルプロピオニル、フェノキシアセチルもしくは
フェニルチオアセチルであり、Ｒ２及びｋは水素、置換
されていることもあるＣ□〜Ｃ５アルカノイルまたは置
換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル
もしくはフェニルプロピオニルであり、Ｒ４は水素、置
換されていることもある０１〜Ｃ６アルキル、シクロヘ
キシル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、置換されていること
もあるフェニルまたはベンジルであり、ｋは水素または
置換されていることもある０１〜Ｃ５アルカノイル、置
換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル
もしくはフェニルプロピオニルまたは置換されているこ
ともあるフェニルグリシルまたはフェニルアラニルから
選ばれるアシル基である。〕で示される５−０−ミヵミ
ノシルクイロノリド（ＯＭＴ）のＣ−２３−修飾誘導体
及びこれらの化合物の酸付加塩に関するものである。

本発明は、さらに下記の式（■）： ＣＨ３ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びに８は前記と同意義、Ｒ６とに
７は合してＣＨ２−基を形成するか、Ｒ６がＲ２Ｏ−で
、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチルである〕で示されるＯＭＴのＣ
−２３−修飾誘導体及びこれらの化合物の酸付加塩に関
する。Ｒ６とＲ７がＣ■］２−を形成し、Ｒ−Ｒ及びｋ
がＨである式（ＩＩ）の化合物は、「脱離転位生成物」
と呼ばれる。

本発明化合物は、抗生物質として、そして／または抗生
物質の中間体として有用である。さらに本発明は、これ
らの化合物を含有してなる医薬組成物および、抗微生物
効果を得るためまたは発育促進のために、これらの化合
物または組成物を動物に投与する治療方法に関するもの
である。

ＯＭＴは、１９６９年８月５日に発行されたＭ、　Ｇｏ
ｒｍａｎおよびＲ，Ｂ、　Ｍｏｒｉｎによる米国特許第
３．４５９，８５３号に開示されている。ＯＭＴの構造
式は以下の式（ＩＩＩ）で示される。

ＣＨ３ ＯＭＴの２３位の水酸基を置換すると本発明における式
（Ｉ）の誘導体が与えられる。置換は、２３位の水酸基
をトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）のような適当な脱
離基に変換し、次いでこの脱離基を適当な条件下で適当
な求核基（ヌクレオフィル）と置換することによって行
なう。

Ｒ６とＲ７が合してメチレンを形成し、Ｒ１、Ｒ２およ
びに８が■］である式（ＩＩ）の誘導体く脱離転位生成
物）は、上記置換反応の副生成物である。Ｒ６かに８Ｏ
−１ｋがメチルである式（Ｕ’）の誘導体は、２３−０
−トリフレート誘導体を適当なアルコールで処理するこ
とにより得られる。

本発明の誘導体は、代表的なダラム陽性菌、ダラム陰性
菌およびマイコプラズマ種に対して測定した最小阻止濃
度（ＭＩＣ）値によると、一般にＱＭＴ自身より高い抗
微生物活性を有する。

本発明における主要なＯＭＴのＣ−２３−修飾誘導体群
は、以下の式（Ｉ）で示される：〔式中、ｋは−５−Ｒ
’、−ＮＨＲ５、ピリジニウムまたは一〇５０２ＣＦ３
であり、Ｒ１は水素、置換されていることもあるＣ１〜
Ｃ５アルカノイル、または置換されていることもあるベ
ンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェノキシアセチルもしくはフェニルチオアセチルであ
り−Ｒ及びに３は水素、置換されていることもあるＣ□
〜Ｃ５アルカノイルまたは置換されていることもあるベ
ンゾイル、フェニルアセチルもしくはフェニルプロピオ
ニルであり、Ｒ４は水素、置換されていることもある０
１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、Ｃ１〜Ｃ５アルカ
ノイル、置換されていることもあるフェニルまたはベン
ジルであり、Ｒ５は水素または置換されていることもあ
るＣ１〜Ｃ５アルカノイル、置換されていることもある
ベンゾイル、フェニルアセチルもしくはフェニルプロピ
オニルまたは置換されていることもあるフェニルグリシ
ルまたはフェニルアラニルから選ばれるアシル基である
。〕本発明は、さらに下記の式（■）： ＣＨ３ 〔式中、Ｒ，Ｒ及びｋは前記と同意義、Ｒ６とＲ７は合
してＣＨ２−基を形成するか、Ｒ６がＲ８０−で、Ｒ７
がメチルであり、Ｒ８は０１〜Ｃ４アルキル、ベンジル
またはフェネチルである〕で示されるＯＭＴのＣ−２３
−修飾誘導体に関し、式（Ｉ）および式（ｎ）の化合物
の酸付加塩もまた本発明の一部を構成する。

本明細書中で使用する［Ｃ□〜Ｃ５アルカノイル」なる
語は、炭素原子１〜５個を有するカルボン酸より誘導さ
れるアシル基を意味する。このような基において、アル
キル基は直鎖、分校または環状であってよい。置換され
ていてもよい場合、この基は１〜３個のハロゲン置換基
を有していてもよく、このハロゲン置換基は塩素、臭素
およびフッ素より成る群から選ばれる。このような基の
例として、アセチル、クロロアセチル−トリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチリル、ｎ−ノくレリルおよびイソバレリ
ルが挙げられる。

「置換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセ
チル、フェニルプロピオニル、フェノキシアセチルまた
はフェニルチオアセチル」、「置換されていることもあ
るベンゾイル、フェニルアセチルまたはフェニルプロピ
オニル」および「置換されていることもあるフェニルま
たはベンジル」とは、当該基のフェニル部位が１〜５個
の／％ロゲンまたはメチル、もしくは１〜２個のメトキ
シル、ニトロまたは水酸基で置換されていることがある
ことを意味する。

「６１〜Ｃ６アルキル」および「ＣエルＣ４アルキル」
とは、それぞれ１〜６個または１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。このよう
な基には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルがあ
り、さらに前者については−ｎ−ペンチル、インペンチ
ル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。

「置換されていることもあるフェニルグリシルまたはフ
ェニルアラニル」とは、アミノ基がｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基のような適当な保護基によ
って置換されていることがあることを意味する。このｔ
−ＢＯＣ基は、アシル化条件下では安定であるが、目的
誘導体が形成された後は容易に除去できる基の一例であ
る。

本発明のＣ−２３−修飾誘導体は、ＯＭＴまたはＯＭＴ
のエステル誘導体から製造される。ＯＭＴの製造につい
ては−Ｑ□ｒｍａｎ等の米国特許第３゜４５９．８５３
号に記載がある。ＯＭＴはまたデミシノシルクイロシン
（ＤＭＴ）からも製造できる。

ＤＭＴは、１９８２年３月２３日に発行されたＲｉｃｈ
ａｒｄ　Ｈ，Ｂａｌ　ｔｚ　＝　Ｇｅｎｅ　Ｍ、　Ｗｉ
　ｌｄ　　およびＥｕｇｅｎｅ　Ｔ、　５ｅｎｏの米国
特許第４，３２１，３６１号に記載の抗生物質である。

ＤＭＴの構造式を以下の式（ＩＶ）に示す： 階から成る。第一に、２３位の水酸基を適当な脱離基に
変換する（この脱離基は当業者には既知である）。トリ
フレートアニオンが好ましい脱離基である。しかしなが
ら極めて反応性の高い求核基を用いる場合は、他の脱離
基、例えばメシレートアニオン、トシレートアニオン、
ヨーダイトまたはプロミド等もまた好適である。

ＯＭＴ誘導体製造の第二段階は、置換反応において当業
者に周知の適当な条件下で、適当な求核基と脱離基を置
換することである。このようにして以下の構造式で示さ
れる式（Ｖ”）の化合物二〇 Ｈ３ 〔式中、Ｌは適当な脱離基である〕から、適当な求核基
によってＫがｓ　Ｒ４、アジドまたはピリジニウムであ
る式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

ｋがＳＲ’である式（Ｉ’）の化合物が所望の場合、最
も好適な求核基は式：　Ｈ３Ｒ’で示される化合物であ
る。アジドの製造には、求核基としてリチウムアジドの
ようなアルカリ金属アジドが好ましく、ピリジニウム化
合物はピリジン塩基との反応から好適に製造される。

この求核置換反応は、好ましくは一８０°Ｃ〜１００°
Ｃの温度範囲で行ない、典型的には塩素化炭化水素のよ
うな不活性有機溶媒を用いて室温下で行なう。

ｋが−ＮＩ（Ｒ５であるＣ−２３誘導体は、２３−アジ
ド誘導体（Ｒ−Ｎ３）を経て製造できる。２３−アジド
誘導体はまず、塩化クロム（ＩＩ’）またはトリフェニ
ルホスフィンのようなアジド基に特異的な還元剤を使用
して還元し、２３−アミン誘導体とする。エーテル様溶
媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような水性
有機溶媒がこの目的に対し有用である。還元は０〜１０
０°Ｃの温度範囲で達成できる。次いでこの２３−アミ
ノ誘導体を、標桑的なアシル化法により選択的にアシル
化すると、ｋかアンル基であるＯＭＴ誘導体を得ること
ができる。周知の如く、アシル化は一２０〜７０°Ｃの
温度範囲で達成できる。

２３−０−１リフレ一ト体は、２３−ＯＨ中間体を、好
ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸の活性誘導体
、例えばその無水物と共に、好ましくは２，６−ルチジ
ンまたはＳ−コリシンといった立体障害のある（　ｂｉ
ｎｄｅｒｅｄ　）ピリジン誘導体の存在下、−２０°Ｃ
〜室温で反応させることにより製造できる。２３位以外
のヒドロキシル基は−例えばメタノール中で還流させる
といったようなメタツリシスによって除去できるアセチ
ル基によって保護することができる。この方法を使用す
ると、他の位置に存在する水酸基の副反応を生じさせる
ことな（ＯＭＴの２３−０−トリフレート体を製造する
ことができる。同様の反応が、対応するメシレートまた
はトシレートを直接製造するのに利用できる。

トリフレートを脱離基として使用する場合、中間体とし
てのトリフレート誘導体を単離する必要はなく、適当な
求核基との置換はその場で行なうことができる。より反
応性の低い脱離基を使用す゛　る場合、その中間体は十
分安定なので、所望ならば置換反応に先立って単離を行
なってもよい。

本発明中のＣ−２３−修飾誘導体のうち、Ｒ１、Ｒ２ま
たはＲ３が水素以外であって（エステル誘導体）、ｋが
−Ｓ　Ｒ４またはＮＨＲ”　（Ｒ”は水素以外）である
化合物は、当業者に周知の標準的手法を用いて、対応す
るＣ−２３−修飾ＯＭＴ誘導体の２′、４′および／ま
たは３位の水酸基をアシル化試薬で処理してエステル化
することにより製造してよい。

さらにＯＭＴのＣ−２３−修飾誘導体は、対応するＤＭ
ＴのＣ−２３−修飾誘導体からミカロースの酸加水分解
によって製造することができ、この合成については同日
出願の「ＤＭＴのＣ−２３−修飾誘導体」と題する本発
明者等による関連出願に記載した。加えてＯＭＴのＣ−
２３−修飾誘導体のあるエステルは、対応するＤＭＴの
Ｃ−２３−修飾誘導体の加水分解によって得られ、これ
もまた上記関連出願中に記載した。

本発明のＯＭＴ誘導体は酸付加塩を形成する。

これらの酸付加塩も抗生物質として有用であり、これら
もまた本発明の一部をなすものである。このような塩は
例えばＯＭＴ誘導体の単離および精製のための中間体と
しても有用である。またこの塩類は、水に対する溶解性
が改善されている。

好適な代表的塩類は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢
酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸−フマル酸
、パルミチン酸、コール酸、パモイツク酸、ムチン酸、
Ｄ−グルタミン酸−ｄ−樟脳酸、グルタル酸−グリコー
ル酸、フタル酸、酒石酸、蟻酸、ラウリル酸、ステアリ
ン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等の
ような有機および無機酸から標準的な反応によって形成
できる塩類を含む。

式（Ｉ）の化合物が、好ましい本発明化合物であり、薬
学的に許容し得る酸付加塩は、本発明の好都合な塩類で
ある。

以下の表■および表■に本発明の式（Ｉ）で示されるＯ
ＭＴ誘導体の例を、表■および表■に式（ＴＩ）で示さ
れるＯＭＴ誘導体の例を挙げる。

表　　１ 式（■）で示されるＯＭＴのＣ−２３−誘導体表■ 式（’ｆｆ）で示されるＯＭＴのＣ−２３−誘導体（Ｒ
，Ｒ，ＲＨ） 表■ 式（■）で示されるＣ−２３−誘導体の倒木発明のＯＭ
Ｔ誘導体はグラム陽性およびグラム陰性の病原微生物な
らびにマイコプラズマの発育を阻害する。特に注目すべ
きは一幾つかの誘導体はＱＭＴと比較してダラム陰性菌
に対する活性が優れていることである。例えば表Ｖ、■
および■は、本発明における例示化合物のある種の微生
物に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。表■および
■のＭＴＣは標準寒天希釈検定により測定した値であり
、表■のＭＩＣは常套のブロス希釈ミクロ滴定試験によ
り得られたものである。

（２６） 表■ ＯＭＴ誘導体の抗微生物活性３ ａ：活性＝　Ｍ　Ｉ　Ｃ（ｍｃ　ｇ　／ｍｅ　’）ｂ：
表■および表■中の化合物番号 ｃ　：ＭＩＣ”ｘ１２Ｂｍｃｇ／ｍｅ 本発明に係るＯＭＴのＣ−２３−修飾誘導体は、実験的
感染症に対してインビボでの抗微生物活性を示した。ダ
ラム陽性菌Ｓ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ２０３を実験的に
感染させたマウスに、被験化合物を２種の投与量で投与
した場合、観察された活性をＥＤｓ。

値（被験動物の５０％を保護する有効投与量（ｍｇ７　
Ｋ？　　）　　：　Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋ　　等（７
）Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ　、８１゜２３３〜２３５　
（１９６１）参照）として測定した。

例示化合物についてのＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値を表■に示す。

表■ ＯＭＴ誘導体のＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値３ ａ：感染の１時間および４時間後の投与量（＃／に７×
２） ｂ二表工および表■の化合物番号 さらにＯＭＴのＣ−２３−修飾誘導体は、ダラム陰性菌
により誘発された感染に対し、インビボでの抗微生物活
性を示した。表■は、生後１日のひよこのＰａ５ｔｅｕ
ｒｅｌｌａ感染に対して行なった例示化合物の試験結果
を要約するものである。ひよこにＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌ
ａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ　（２０時間培養した鳥類のＰ
９ｍｕｌ　ｔｏｃｉｄａのトリプトースブロスカルチャ
ーを０．１　ｍｅ皮下投与）を接種し、１時間および４
時間後に本発明化合物を３０■／　Ｋｙの用量で皮下注
射した。この試験において、属僚を施さなかった感染し
たひよこはＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａの接種後２４時間以
内に全て死亡した。

表■ ＯＭＴ誘導体によるひよこの保護３ ａ：死亡数／処置数 ｌ）二表Ｔ中の化合物番号 Ｃ：皮下投与（３０ｍｇ／にり×２） さらに本発明は、微生物またはマイコプラズマ感染の制
御方法に関するものである。本発明方法を実施するにあ
たり、式（■）の化合物の有効量を、感染を受けたまた
は感染を受は易い温血動物に非経口投与する。

感染を制御するための有効投与量は、感染の程。

度、動物の年令、体重および状態によって変わる。

しかしながら、保護に要する終用量は一般に約１〜約１
００　ｍｙ／Ｋｙの範囲であり、好ましくは約１〜約５
０〜／に７の範囲である。適当な投薬食餌法を組み立て
ることができる。

本発明はまた、微生物またはマイコプラズマ感染の制御
に有用な組成物に関する。この組成物は一式（Ｉ）の化
合物を適当な担体と共に含有してなるものであり、当業
者に既知の方法で非経口投与用に製剤化してよい。

これらの化合物を含有する有効な注射用組成物は、懸濁
液または溶液のいずれかの形態であってよい。適当な製
剤を調製する際、一般に酸付加塩の水に対する溶解度が
遊離塩基のそれより大きいことがわかるであろう。一方
、これら塩基は中性または塩基性溶液よりも希酸または
酸性溶液に溶解し易い。

溶液剤型にする場合は、本発明化合物を生理学的に許容
し得る担体に溶解する。かかる担体には、適当な溶媒、
もし必要ならばベンジルアルコールのような保存剤、お
よび緩衝液が含まれる。使用できる溶媒には、例えば水
および水性アルコール、グリコールならびに炭酸ジエチ
ルのような炭酸エステル類が含まれる。一般にこのよう
な水性溶液は一有機溶媒を５０重量％より多くは含まな
い。

注射用懸濁組成物は、補薬の存在下または非存在下に、
担体としての液体懸濁媒体を必要とする。

この懸濁媒体は、例えばポリビニルピロリドン水溶液、
植物油や高精製鉱物油のような不活性油、またはカルボ
キシメチルセルロース水溶液テアってよい。

本化合物を懸濁組成物の形に懸濁保持するためには適当
な生理学的に許容し得る補薬が必要である。この補薬は
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、ゼラチンおよびアルギネートのような賦形剤の中から
選んでよい。種々の界面活性剤もまた懸濁化剤として有
用である。レシチン、アルキルフェノールポリエチレン
オキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベ
ンゼンスルホネート、およびポリオキシェチレンソルビ
クンエステルが有用な懸濁化剤である。

液体懸濁媒体に親水性、密度および表面張力を付与する
多くの物質が、個々の場合に注射用懸濁液を調製する助
けとなり得る。例えばシリコン消泡剤、ソルビトールお
よび糖は有用な懸濁化剤となる。

式（Ｉ）および式（ｎ）の化合物ならびにそれらの酸付
加塩は、表面殺菌剤としても使用できる。わずか０．０
１重量％を含有する溶液でも殺菌の目的に有用である。

このような溶液、好ましくはさらに清浄剤または他の洗
浄薬剤を含有している溶液は一滅菌状態の維持が重要で
ある対象および表面の殺菌に有用である。

本発明の操作をより完全に説明するために以下の実施例
を挙げる。

実施例１２′−〇−アセチルー２３−デオキシー２３−
ピリジニウム−ＯＭＴ　トリフルオロメタンスルホネー
ト ２’−０−７セチ／Ｌ／−ＯＭＴ　６４０ｍｇ　（１，
Ｑｍｍｏｌｅ）およびピリジ７０．４０　ｍｌ　（５，
Ｏｍｍｏｌｅ　）のジクｏ。

メタ７１０ｍｆｆ溶液に、０°Ｃ〜アルゴン雰囲気下で
トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．１８＋＋＋ｅ
（１、１ｍｍｏｌｅ　）を滴下した。１０分後−Ｔ　Ｌ
　Ｃにより反応が完了していないと思われたのでトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物をさらに０．２０１ｐ（
１，２′ｍｍｏｌｅ）滴下した。滴下終了１０分後、飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液に入れて反応を停止させ
た。

有機層を分離して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し沖過した
。ρ液を部分的に溶媒留去して沈殿を得、これを戸別、
風乾して２′−〇−アセチルー２３−デオキシー２３−
ピリジニウム−ＯＭＴ　　）リフルオロメタンスルホネ
ート３４３■（４０％）を得た。

ＮＭＲ：　δ（ＣＤＣ１３）８１〜９．２（５Ｈ，ピリ
、　　ＥｔＯＨ ジ３つＡ　）ＯＵＶ　、　）、　　　　ｎｍ（ε）　２
７６　（ｍａＸ ２２．０００）、末端吸収。ＦＤＭＳ　：親ピークのｍ
ｌｅ８５１゜ 実施例２２３−デオキシ−２３−（フェニル）チオ−Ｏ
ＭＴ ジクロロメタン１１Ｏｒｎｅ中のＯＭＴ３．０ｙ（５、
０３ｍｍｏ］　ｅ　）およびＳ−コリジン２．０ｍｅ（
１５，１ｍｍｏｌｅ’）溶液をアルゴン雰囲気下で一７
８°Ｃに冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
１．２ｍｅ　（７，９４ｍｍｏｌｅ　）を滴下した。滴
下終了１０分後に反応混合物を一２５°Ｃに暖め、チオ
フェノール０．７５　ｍｅ　（７，０４ｍｍｏｌｅ　）
を加えた。冷却浴ヲ除き、反応混合物を１時間かけて室
温に戻した。

次いで反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過、蒸発させ一残留物を再
びシクロヘキサンから蒸発させるとガラス様物質を得た
。このガラス様物質を、シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン１１およびメタノー
ル／ジクロロメタ７（１５：８５　）１１のりニア−グ
ラジェント法で溶出すると、２３−デオキシ−２３−（
フェニル）チオ−ＯＭＴ、２８０〜（８％）および未反
応ノ２３−０−トリフルオロメタンスルホニル−ＯＭＴ
と２３−デオキシ−２３−（フェニル）チオ−〇ＭＴの
混合物Ｌ９７ｙを得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ７３）　７．３　（５Ｈ、５Ｐｈ）
。ＵＶＥ　ｃ　０１−Ｉ ：　ン’　　ｍａＸ　　””（ε）　　２８３　　（１
，８，０００）　　、　　２５８　　　肩（１，１，５
０１゜ＦＤＭＳ　：親ピークのｍｌｅ６８９゜実施例３
２３−デオキシ−２３（アセチル）チオ−〇ＭＴ ジクロロメタン５０　ｍｅ中のＯＭＴ２．３９ｙ（４，
Ｏｍｍｏｌｅ）およびＳ−コリジン２．０　ｍｅ　（１
５，１ｍｍｏｌｅ）溶液をアルゴン雰囲気下で一７８°
Ｃに冷却し。

トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０５１１ｅ（
６、２ｍ　ｍｏｌ　ｅ　）を滴下した。滴下終了１０分
後に固体のチオ酢酸カリウム４６０　ｍｇ　（４，□　
ｍｍｏｌｅ　）を加え、冷却浴を除いた。３時間後、さ
らに９０〜のチオ酢酸カリウム（０，３ｍｍｏｌｅ　）
を添加し、１時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、沖過し、溶媒を留去した。残留物を再びシクロ
ヘキサンから蒸発させるとガラス様物質を得た。このガ
ラス様物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン１１およびメタ／−ル／ジク
ロロメタン（１５：８５）１１のリニアーグラジェント
法で溶出すると、２３−デオキシ−２３−（アセチル）
チオ−ＯＭＴ４６５〜（１８％）および脱離転位生成物
（化合物１６）を２４５ｆｎｇ（９％）得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３　）２．３２　（３Ｈ，ＳＡｃ
　）。

ｔｏＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）２８２（２０，０００）。Ｆ
ＤＭａＸ Ｓ：親ピークのｍｌｅ６５５゜ 実施例４２３−デオキシ−２３−アジド−ＯＭＴ ＯＭＴ２０．Ｏｆ　（３３，５ｍｍｏｌｅ）およびＳ　
−コリジン９．０　ｍｌ　（６７ｍｍｏｌｅ　）のジク
ロロメタン溶液をアルゴン雰囲気下で一７８°Ｃに冷却
し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物８．４ユｅ（
５０，Ｏｍｍｏｌｅ）を滴下し、次いでリチウムアジド
３，３７（６７ｍｍｏｌｅ　）を加えた。冷却浴を除き
、３０分後に反応混合物をアセトニトリルで希釈してリ
チウムアジドを溶解させた。２時間後にこの溶液を蒸発
乾固し、ジクロロメタンに溶解して常法により後処理し
た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｗａｔ
ｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００）にて精製した。

溶出はジクロロメタン４１およびメタノール／ジクロロ
メタン（５：９５　）４Ｉ！でリニアーグラジェント法
によって行ない、溶出容量が３１および５Ｉ！になった
後、メタノール１００　ｍｅをメタノール／ジクロロメ
タン（５：９５）溶液に添加して溶出した。収量：１２
．０ｙ（５８％）の２３−デオキシ−２３−アジド−Ｏ
ＭＴ。

親ピークのｍ／ｅ６２２゜ 実施例５２３−デオキシ−２３−アミノ−ＯＭＴ ２３−デオキシ−２３−アジド−０ＭＴ１２．０ｙ（１
９，３ｍｍｏｌｅ　）、トリフェニルホスフィン５．３
ｙ　（２０，３ｍｍｏｌｅ　）および水０．３７　ｍｅ
　（２Ｑ、３ｍｍｏｌｅ）の蒸留テトラヒドロフラン（
２００１１ｅ）溶液を、室温で４日間攪拌した。この溶
液を蒸発させて得たガラス様物質を酢酸エチルおよび０
，１Ｍ酢酸溶液間に分配し、水層を分取して酢酸エチル
で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注い
だ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過、蒸発させて２３−デ
オキシ−２３−アミノ−０ＭＴ１０．５ｙ（９１％）を
得た。

ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍ（ε）２８２（１７，２００’）。

”ＩＴ　ＬａＸ Ｃのニンヒドリン陽性試験結果により２３−アミン基の
存在を確認した。

実施例６２３−デオキシ−２３−Ｎ−（フェニルアセチ
ル）アミノ−ＯＭＴ ２３−アミ／−０ＭＴ９００ｍｙ（１，５ｍｍｏｌｅ）
の１０％水性アセトン５　Ｑ　ｍｅ温溶液Ｎ−フェニル
アセチルオキシ−スクシンイミド３５２■（１，５ｍｍ
ｏｌｅ）で処理し、室温で２時間攪拌した。メタノール
を数滴加えた後−反応混合物を蒸発させて水溶液とし、
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥、沖過した。ｒ液を蒸発させてガラス様物質を得、
これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより
、ジクロロメタン５００　ｍｅおよびメタノール／ジク
ロロメタン（１：３）５００ｍｅのリニアーグラジェン
ト法で溶出して精製した。収量：４８７ＴｎＩ（４５％
）の２３−デオキシ−２３−（フェニルアセチル）アミ
ノ−ＯＭＴ。

ＮＭＲ，δ（ＣＤＣｌ５）　７．３　（５Ｈ、Ｐｈ　）
。Ｕｖ：　ｔ　ＯＨ λ　　　ｎｍ（ε）２８２（２３，０００）。ＦＤＭＳ
　：ａＸ 親ピークのｍ／ｅ６７１４゜ 実施例７２３−デオキシ−２３−Ｃ（Ｄ）　−（−）−
（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−フェニルグリシル）アミン）　　Ｏ
ＭＴ 実施例６の方法に従い、２３−デオキシ−２３−アミノ
−ＯＭ　Ｔ　３．　Ｏｆ　（５，０ｍｍｏｌｅ　’）お
よびＮ−（Ｄ）　−（−）　−ｔ−ＢＯＣ−フェニルグ
リシルオキシ）−スクシンイミド１．７５２ｙ（５，０
ｍｍｏｌｅ）を反応させて粗生成物を得た。この生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジ
クロロメタン１１とメタノール／ジクロロメタン（１：
４”ｌｌＺ’のリニアーグラジェント法で溶出して精製
すると−２，５ｙ（６０％）の２３−デオキシ−２３−
Ｃ（Ｄ）−（−）−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−フェニルグリシ
ル）アミン〕−ＯＭＴを得り。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ７３）　７．３　（５Ｈ，Ｐｈ）　
、　１．４　（ｇＨ、ｔ−ＢＯＣ）、５．８　（ＬＨ、
ＮＨ）。　Ｕｖ：ｊＯＨ ン、　　　　　　ｎｍ（ε）２８３（１９，６００）　
。　ＦＤＭＳ　　コａＸ 親ピークのｍ／ｅ８２９゜ 実施例８２３−デオキシ−２３−Ｎ−（Ｄ−（＝）−フ
ェニルグリシル）アミノ−ＯＭＴ　　ビス（トリフルオ
ロ酢酸）塩 ２３−デオキシ−２３−（Ｎ　−ｔ　−ＢＯＣ−フェニ
ルグリシル）アミ／　−ＯＭＴ　１．Ｏｙ　（１，２ｍ
ｍｏｌｅ）をトリフルオロ酢酸ＩＱ＋＋＋ｅに０℃で溶
解し、３０分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテ
ルで希釈し、生成した沈殿を戸数し、ｎ−ヘキサンで洗
浄後、風乾すると当量の２３−デオキシ−２３−Ｎ　−
（Ｄ　−（−）−フェニルグリシル）アミノ−ＯＭＴ　
　ビス（トリフルオロ酢酸）塩を褐色粉末として得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３　）　７．７　（５Ｈ、Ｐｈ　
）。Ｕｖ：ｔＯＨ λ　　　ｎｍ（ε）２９０　（１６，０００）。

ａＸ 実施例９　脱離転位生成物（化合物１６）ＯＭＴ　２．
３９９　（４，０ｍｍｏｌｅ　）およびＳ　−：＋　Ｉ
Ｊジン１．５　ｍｅ　（１１，３ｍｍｏｌｅ　）　（ｙ
）ジクロロメタン４０ｍｅ溶液を、アルゴン雰囲気下で
一７８°Ｃに冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物１．０５　ｎ＋ｅ　（６，２ｍｍｏｌｅ　）を滴下
した。滴下終了１０分後、反応混合物をジアザビシクロ
ウンデセン６６．９ｍｙ（４，４ｍｍｏｌｅ）で処理し
、次いで冷却浴を除き２時間かけて反応混合物を室温に
戻した。反応混合物を実施例８に従って後処理するとガ
ラス様物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン１１とメタノール／
ジクロロメタン（１５：８５”ｌｌｌのリニアーグラジ
ェント法で溶出して４７５〜（２０，５％）の脱離転位
生成物（化合物１６）を得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１３）　５．０５　、５．３１０（
２Ｈ、Ｃ＝ＣＨ２）　、　６．４６．６．６２．７．２
３　、７．４０（２Ｈ，ビｔＯＨ ニル）。ＵＶニス　　ｎｍ（ε）２７５（１１，２００
）。

ａＸ ＦＤＭＳ　：親ピークのｍ／ｅ５７９゜実施例１０　メ
タノール転位生成物（化合物１７）ＯＭＴ６．Ｏｆ　（
１０，０５ｍｍｏｌｅ　）およびＳ−コリジン４．　Ｏ
ｍｅ　（３０，Ｑ　ｍｍｏｌｅ　）のジクロロメタン１
５０　ｍｅ温溶液アルゴン雰囲気下で一７８°Ｃに冷却
し〜　トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．４ｍｅ
　（１４，０７ｍｍｏｌｅ　）を滴下した。滴下終了５
分後に反応混合物をＯ′Ｃまで昇温させた。この反応溶
液の一部（４０ｍｅ、２．５　ｍ　ｍｏｌｅ　−理論量
）ヲ別のフラスコに移し、アルゴン雰囲気下、室温でメ
タノール処理（１，Ｏｍｅ、過剰量）した。５時間攪拌
後、反応混合物を実施例１３に従って後処理した。ジク
ロロメタン６００　ｍｅおよびメタノール／ジクロロメ
タン（１：９）６００−ｅのリニアーグラジェント法で
溶出して４４０ｑ（２９％）の化合物１７を得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ／３）３．３５．（３Ｈ，０ＣＨ３
）。

６．３５．６．５２　、６．８７　、７．０４　（２Ｈ
、ビニル）。

、　　　ＥｔＯＨ ＵＶ、λ　　ｎｍ（ε）２８２（４，６００）、２３２
　（ａｘ ９．０００）。ＦＤＭＳ：親ピークのｍ／ｅ６１１゜実
施例１１　フェネタノール転位生成物（化合物１８’） 実施例１０の方法を用いて２３−０−１Ｊフルオロメタ
ンスルホニル−〇ＭＴ溶液４０＋＋＋ｅ（２，５ｍｍｏ
ｌｅ、理論量）を、アルゴン雰囲気下、室温でフェネチ
ルアルコール２−（過剰量）と反応させた。反応混合物
を５時間攪拌後−実施例９に従って後処理した。ジクロ
ロメタン７００　ｍｅとメタノール／ジクロロメタン（
１：９）７００．ｅのりニア−グラジェント法で溶出し
て、化合物１８゜５００−ｇ　（２９％）を得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ／３）　７．３　（５Ｈ、Ｐｈ　）
　、　６．２２゜６．４０．６．８２．７．００（２Ｈ
，ビニル）。Ｕｖ：ＥｔＯＨ λ　　　ｎｍ（ε）２８３（２９００）、２３１（８８
００）。

ａｘ ＦＤＭＳ　、親ピークのｍ／ｅ７０１゜実施例１２２３
−デオキシ−２３−アミノ−ＯＭＴ製造の別法 脱気した２０％水性メタノール２５−中の２３−デオキ
シ−２３−アジド−ＯＭＴ６２２〜（１，０ｍｍｏｌｅ
）の溶液を、アルゴン雰囲気下、固体塩化クロム（ＩＩ
’）　２９０〜（２，４ｍｍ０１ｅ）で処理した。

３０分間攪拌後、さらに１３５　ｍｙ　（１，ｌ　ｍｍ
ｏｌｅ　）の塩化クロム（ｎ）を添加し、その１ｏ分後
に塩化クロム（ＩＩ）　９０　ｍｇ　（０，７ｍｍｏｌ
ｅ　）　（Ｄ最終添加ヲ行なった。最終添加の３０分後
に反応混合物を蒸発させて水溶液とし、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で希釈し、セライト板で濾過した。泥液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合して硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去すると、２３−デオキ
シ−２３−アミノ−ＯＭＴ３５０〜（５９％）を無色の
固体として得た。氷晶のＵＶスペクトルは実施例５のＵ
Ｖスペクトルと一致した。

実施例１３　注射用製剤 Ａ）式（Ｉ）の塩基をプロピレングリコールに添加する
。調製溶液がプロピレングリコール５０容量％、ベンジ
ルアルコール４容量％、および式（Ｉ）の塩基を２００
■／−含有するように水およびベンジルアルコールを加
える。

Ｂ）調製溶液に式（１）の塩基を５０〜／ｍｅ含有させ
る以外はＡ項の方法に従って溶液を調製する。

Ｃ）調製溶液に式（Ｉ）の塩基を３５０■／ｍｅ含有さ
せる以外はＡ項の方法に従って溶液を調製する。

Ｄ）調製溶液に式（Ｉ）の酒石酸塩を５００■／ｍｅ含
有させる以外はＡ項の方法に従って溶液を調製する。

Ｅ）細かく粉砕した式（Ｉ）の化合物をカルボキシメチ
ルセルロースによく攪拌しながら添加し、１　ｍｌ当り
式（１）の化合物（塩基）２００−ｖを含有する懸濁液
を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（■）： Ｈ３ 〔式中、ｋは−Ｓ−Ｒ’、−ＮＨＲ５、ピリジニウムま
   たは−ＯＳ　０２　ＣＦａであり、Ｒ１は水素、置換さ
   れていることもあるＣ１〜Ｃ５アルカノイル、または置
   換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル
   、フェニルプロピオニル、フェノキシアセチルもしくは
   フェニルチオアセチルであり、Ｒ２及びＲは水素、置換
   されていることもあるＣ□〜Ｃ５アルカノイルまたは置
   換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル
   もしくはフェニルプロピオニルであり、Ｒ４は水累−置
   換されていることもあるＣ１−０６アルキル、シクロヘ
   キシル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、置換されていること
   もあるフェニルまたはベンジルであり一に５は水素また
   は置換されていることもあるＣ１〜Ｃ５アルカノイル、
   置換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチ
   ルもしくはフェニルプロピオニルまたは置換されている
   こともあるフェニルグリシルまたはフェニルアラニルか
   ら選ばれるアシル基である。〕で示される化合物または
   それらの酸付加塩。 ２、Ｒが−Ｓ−Ｒ’である第１項に記載の化合物。 ３、Ｒがフェニルである第２項に記載の化合物。 ４、Ｒが−ＮＨ２である第１項に記載の化合物。 ５、Ｒが−０５Ｏ２ＣＦ３である第１項に記載の化合物
   。 ６、式引）： ０ Ｈ３ 〔式中、Ｒ１は水素、置換されていることもあるＣエル
   Ｃ５アルカノイル、または置換されていることもあるベ
   ンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
   フェノキシアセチルもしくはフェニルチオアセチルであ
   り、Ｒ２及びＲ３は水素、置換されていることもあるＣ
   １〜Ｃ５アルカメイルまたは置換されていることもある
   ベンゾイル、フェニルアセチルもしくはフェニルプロピ
   オニルであり、Ｒ６とに７は合してＣＲ２−基を形成す
   るか、Ｒ６かに８０−で、ｋがメチルであり、ｋは０１
   〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェネチルである〕で
   示される化合物またはそれらの酸付加塩。 ７、第１項〜第４項のいずれかに記載の式（Ｉ”ｌで示
   される化合物または第６項に記載の式（ＴＯで示される
   化合物もしくはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩を
   活性成分とし、■またはそれ以上の生理学的に許容し得
   る担体もしくは補薬を含有してなる、動物用組成物。 ８、式（■）： Ｈ３ 〔式中、ｋは−５−Ｒ４、−ＮＨＲ５＝ピリジニウムま
   たは一０５０２ＣＦ３であり、Ｒ１は水素、置換されて
   いることもあるＣ１〜Ｃ５アルノｙノイル、または置換
   されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチル、
   フェニルプロピオニル、フェノキシアセチルもしくはフ
   ェニルチオアセチルであり、ｋ及びＲ３は水素、置換さ
   れていることもあるＣエルＣ５アルカノイルまたぽ置換
   されていることもあるベンゾイル、フェニルアセチルも
   しくはフェニルプロピオニルであり、ｋは水素、置換さ
   れていることもあるＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシ
   ル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、置換されていることもあ
   るフェニルまたはベンジルであり、ｋは水素または置換
   されていることもあるＣ１〜Ｃ５アルカノイル、置換さ
   れていることもあるベンゾイル、フェニルアセチルもし
   くはフェニルプロピオニルまたは置換されていることも
   あるフェニルグリシルまたはフェニルアラニルから選ば
   れるアシル基である。〕で示される化合物の製造方法で
   あって、（Ａ）式（）： 〔式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびに３
   　　は前記と同意義である〕で示される化合物を、（ａ
   ）式Ｈ５Ｒ４で示されるメルカプト誘導体と反応させて
   ｋがＳＲ’である式（Ｉ）の化合物を形成させるか、ま
   たは（ｂ）ピリジンと反応させてｋがピリジニウムであ
   る式（Ｉ）の化合物を形成させるか、もしくは（Ｂ）　
   Ｒがアジドである式（Ｉ）の化合物を還元してｋが−Ｎ
   Ｈ２である式（Ｉ）の化合物を形成させ、所望により、
   このアミン誘導体をアシル化してｋが−ＮＨＲ５（式中
   、Ｒ５はアシル基を示す）である式（Ｉ）の化合物を形
   成させるか、もしくは（Ｃ）Ｒが−ＯＨである式（Ｉ）
   の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸またはその
   活性誘導体と反応させて、ｋが一０５０２ＣＦ３である
   式（■）の化合物を形成させることを特徴とする方法。