KR19990067492A - 트리사이클릭 에리트로마이신 유도체 - Google Patents

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KR19990067492A
KR19990067492A KR1019980703512A KR19980703512A KR19990067492A KR 19990067492 A KR19990067492 A KR 19990067492A KR 1019980703512 A KR1019980703512 A KR 1019980703512A KR 19980703512 A KR19980703512 A KR 19980703512A KR 19990067492 A KR19990067492 A KR 19990067492A
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hydrogen
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alkyl
iii
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KR1019980703512A
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English (en)
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야트 선 오르
리 탐 판
다니엘 티 츄
케네트 피 스피나
로버트 할라스
리챠드 엘 엘리어트
Original Assignee
스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

본 발명은 항세균 활성을 갖는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르, 상기 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물, 이러한 조성물을 사용한 세균 감염의 치료 방법, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 화학식에서,
A, B, D 및 E, R1, R2, 및 Z는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

트리사이클릭 에리트로마이신 유도체
화학식
의
에리트로마이신 A 내지 D는 잘 공지되어 있으며 세균 감염의 치료 및 예방에 광범위하게 사용된 강력한 항세균제이다. 그러나, 다른 항세균제를 사용하는 경우에서와 같이, 에리트로마이신에 대해 내성 또는 불충분한 감도를 갖는 세균 균주가 동정되어 왔다. 또한, 에리트로마이신 A는 단지 그람-음성 세균에 대해서만 약하게 활성을 지닌다. 따라서, 개선된 항세균 활성을 지니거나, 발전하는 내성에 대해 덜 강력하거나, 바람직한 그람-음성 활성을 지니거나, 또는 목적 미생물에 대해 기대하지 않은 선택성을 지닌 새로운 에리트로마이신 유도체 화합물을 동정하는 것이 지속적으로 요구되고 있다. 그 결과, 많은 연구자들이 변형된 또는 개선된 항생 활성을 갖는 동족체를 수득하기 위한 시도에서 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하였다.
가시무라(Kashimura) 등은 1991년 11월 11일 발표된 유럽 특허원 제559896호에서 트리사이클릭 기본 핵 구조를 갖는 6-O-메틸에리트로마이신 유도체를 기술하였다. 또한, 아사카(Asaka) 등은 1992년 4월 22일 발표된 PCT 특허원 제WO93/21200호에서 트리사이클릭 카바메이트 구조를 포함하는 5-O-데소아미닐에리트로놀리드 유도체를 기술하였다.
발명의 요약
본 발명은 항세균 활성을 지닌 신규의 항세균성 트리사이클릭 에리트로마이신을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서 화학식 I 내지 화학식 IV의 그룹중에서 선택된 신규한 트리사이클릭 에리트로마이신이 기술되어 있다.
상기 화학식 I 내지 IV에서,
A, B, D 및 E는 독립적으로
(a) 수소;
(b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
(c) C3-C7-사이클로알킬;
(d) 아릴;
(e) 치환된 아릴;
(f) 헤테로아릴;
(g) 치환된 헤테로아릴;
(h) 헤테로사이클로알킬 및
(i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-), -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 사용한 항세균성 감염의 치료에 관한 것이다. 적합한 담체 및 제형법 또한 기술되어 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 항세균 활성을 지닌다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 화학식 I, II, III 및 IV의 트리사이클릭 마크롤리드 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 항세균 활성을 갖고 세균 감염의 치료 및 예방에 유용한 신규한 반합성 마크롤리드(macrolid)에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 트리사이클릭 에리트로마이신 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법과 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 A, B, D, E 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 상기 화학식 I의 그룹중에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 제 2 양태는 A, B, D, E, R1내지 R5및 Z가 상기 정의한 바와 같은 상기 화학식 II의 그룹중에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 A, B, D, E 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 상기 화학식 III의 그룹중에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 A, B, D, E 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 그룹중에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 바람직한 한 양태는 R1이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, A, B, D, E 및 R1내지 R5가 상기 정의한 바와 같은 상기 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R1이 수소 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, A, B, D 및 E 그룹중 3개가 수소이고 다른 그룹이 -(CH2)mR6를 포함하는 단일 치환된 C1-C6-알킬 그룹중에서 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 3 또는 4이며, R6이 (a) 아릴; (b) 치환된 아릴; (c) 헤테로아릴; (d) 치환된 헤테로아릴; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 하이드록시; (g) C1-C6-알콕시; (h) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]; (i) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐; (j) C1-C3알킬 또는 (k) -(CH2)r-M-(CH2)s-R7[여기서, r 및 s는 0, 1 또는 2이고, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-이며, R7은 (aaa) C1-C3-알킬, (bbb) 아릴, (ccc) 치환된-아릴, (ddd) 헤테로아릴 및 (eee) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다]인 상기 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R1이 수소 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이고, 및 A와 D가 함께는
(a) -CH2-Z-CH2{여기서, Z는 (aa) -C(O)-NH-; (bb) -C(O)-NR5-[여기서, R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]; (cc) -NH-C(O)-; (dd) -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다); (ee) -NH-; (ff) -N(CH3)-; (gg) -O-; (hh) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (ii) -C(=NH)-NH-이다};
(b) -CH2-N(-(CH2)S-R7)-CH2[여기서, s는 0, 1 또는 2이고, R7는 (aaa) C1-C3-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴 및 (eee) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다];
(c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)S-R7)-CH2-(여기서, r 및 s는 0, 1 또는 2이고, M 및 R7은 상기 정의한 바와 같다) 및
(d) -CH2-(CH2)r-CH2-(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 R1이 메톡시이고, R2가 수소이며, A=B=D=E가 수소인 화학식 IV의 화합물; A=B=E가 수소이고, D가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D가 수소이고, E가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 벤질이고, B=D=E가 수소이며, R1이 메톡시인 화학식 III의 화합물, B가 벤질이고, A=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 페닐이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 메틸이고, B=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 메틸이고, A=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=D가 메틸이고, B=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물, A=E가 메틸이고, B=D가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=D가 수소이고, A 및 E가 함께는 -CH2CH2CH2-이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=E가 수소이고, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2CH2-이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D=E가 수소이고, R1이 수소이며, R2가 수소인 화학식 I의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2NH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2NH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2OCH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-NH-CH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(Cbz)-CH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(벤질)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(벤조일)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(페닐-CH2-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-Cl-페닐-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(2-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(3-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-퀴놀릴-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-O-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A=D가 -CH2-O-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 수소이며, D 및 E가 함께는 -CH2-CH2-CH2-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 함께는 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고 D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 수소이며, D 및 E가 함께는 -CH2-O-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-CH2-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-O-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-CH2-(4-OCH3-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-O-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=D=E가 수소이며, A가 -CH2-CH2-(4-OCH3-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2-CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2-CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-OPh이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NHCbz이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NH2이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CO2벤질이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-COOH이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-OH이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NH(4-피리딜-)이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH벤조일인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH벤조일인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=D가 수소이고, A=E가 -CH2OCH2(4-Cl-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-N(CH3)-벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-N(CH3)-벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH-페닐인 화학식 III의 화합물 및 R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH-페닐인 화학식 III의 화합물이 포함된다.
대표적인 화합물의 선택된 그룹은 R1이 메톡시이고, R2가 수소이며, A=B=D=E가 수소인 화학식 IV의 화합물; A=B=E가 수소이고, D가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D가 수소이고, E가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 벤질이고, B=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 벤질이고, A=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 페닐이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 메틸이고, B=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 메틸이고, A=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=D가 메틸이고, B=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 메틸이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=D가 수소이고, A 및 E가 함께는 -CH2CH2CH2-이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=E가 수소이고, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2CH2-이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물 및 A=B=D=E가 수소이고, R1이 수소이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적중 하나는 (a) 반응식 1로부터의 화합물(2)
, 반응식 2로부터의 화합물(6)
,반응식 3으로부터의 화합물(7) 또는
반응식 4로부터의 화합물(9)
(여기서, R1은 하기 정의한 바와 같고, R2는 하이드록시-보호 그룹이다) 각각을 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 탄산칼륨과 같은 염기로 처리한 후, 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물중 사용된 반응 조건에 따라 냉각 또는 가열하면서 -20℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 반응 온도의 반응 온도에서 0.5시간 내지 10일동안, 바람직하게는 1 내지 5일간 카보닐디이미다졸과 반응시켜 반응식 1로부터의 제1 중간체 화합물 (3)
, 반응식 2로부터의 제1 중간체 화합물 (6)
, 반응식 3으로부터의 제1 중간체 화합물 (8)
또는 반응식 4로부터의 제1 중간체 화합물 (10)
(여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)각각을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 제1 중간체 화합물 (3), (6), (8) 또는 (10)을 바람직하게는 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 용매중에서 화학식(여기서, A, B, D 및 E는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 반응식 5로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (11)
, 반응식 7로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (15)
, 반응식 9로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (19) 및
및 반응식 11로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (23)
(여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다) 각각을 수득하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 제2 중간체 화합물 (11), (15), (19) 또는 (23)을 1 내지 24시간동안 메탄올 또는 에탄올(OR2가 에스테르인 경우)로 처리하거나 THF중 불소 또는 아세토니트릴(R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우)로 처리하여 탈보호시킴으로써 반응식 5로부터의 제3 중간체 화합물 (12)
, 반응식 7로부터의 제3 중간체 화합물 (16)
, 반응식 9로부터의 제3 중간체 화합물 (20) 및
반응식 11로부터의 제3 중간체 화합물(24)
각각을 수득하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계의 제3 중간체 화합물 (12), (16), (20) 또는 (24)을 아세트산 또는 HCl과 같은 희석 산으로 예를 들면, 유기 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 프로판올중에서 4시간 내지 10일동안 처리함으로써 폐환시켜 하기 목적한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I 내지 IV의 트리사이클릭 마크롤리드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 화학식 I 내지 IV에서,
A, B, D 및 E는 독립적으로
(a) 수소;
(b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
(c) C3-C7-사이클로알킬;
(d) 아릴;
(e) 치환된 아릴;
(f) 헤테로아릴;
(g) 치환된 헤테로아릴;
(h) 헤테로사이클로알킬 및
(i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 반응식 1로부터의 화합물(2)
, 반응식 2로부터의 화합물(6)
,반응식 3으로부터의 화합물(7)
또는 반응식 4로부터의 화합물(9)
(여기서, R1은 하기 정의한 바와 같고, R2는 하이드록시-보호 그룹이다) 각각을 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 탄산칼륨과 같은 염기로 처리한 후, 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물중 사용된 반응 조건에 따라 냉각 또는 가열하면서 -20℃ 내지 70℃, 바람직하게는 0℃ 내지 반응 온도의 반응 온도에서 0.5시간 내지 24시간동안, 바람직하게는 1 내지 8시간동안 카보닐디이미다졸과 반응시켜 반응식 1로부터의 제1 중간체 화합물 (3)
, 반응식 2로부터의 제1 중간체 화합물 (6)
, 반응식 3으로부터의 제1 중간체 화합물 (8) 또는
반응식 4로부터의 제1 중간체 화합물 (10)
(여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다) 각각을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 제 1중간체 화합물 (3), (6), (8) 또는 (10)을 바람직하게는 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 용매중에서 화학식(여기서, A, B, D 및 E는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 반응식 6으로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (14)
(여기서, Y는 OH이다), 반응식 8로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (18)
(여기서, Y는 OH이다), 반응식 10으로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (22)
(여기서, Y는 OH이다) 또는 반응식 12로부터의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (26)
(여기서, Y는 OH이다) 각각을 수득하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 (14), (18), (22) 또는 (26)의 하이드록시 그룹을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건하에서 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드-DEAD와 처리함으로써 반응시켜 반응식 6의 제3 중간체 화합물(14)
(여기서, Y는 N3이다), 반응식 8로부터의 제3 중간체 화합물(18)
(여기서, Y는 N3이다), 반응식 10로부터의 제3 중간체 화합물(22)
(여기서, Y는 N3이다) 또는 반응식 12로부터의 제3 중간체 화합물(26)
(여기서, Y는 N3이다) 각각을 제조하는 단계;
(d) 아지도 그룹을 갖는 단계 (c)의 제3 중간체 화합물들을 트리페닐포스핀-물과 같은 적합한 환원 시약으로 환원시키거나, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 반응식 6으로부터 제4 중간체 화합물(12)
, 반응식 8로부터의 제4 중간체 화합물(16)
, 반응식 10로부터의 제4 중간체 화합물(20)
또는 반응식 12로부터의 제4 중간체 화합물(24)
각각을 제조하는 단계 및
(e) Y가 아미노 그룹인 단계 (c)의 제4 중간체 화합물 (12), (16), (20) 또는 (24)를 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로, 예를 들면 유기 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 프로판올중에서 4시간 내지 10일동안 처리함으로써 폐환시켜 화학식 I 내지 IV의 목적 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I 내지 IV의 트리사이클릭 마크롤리드 유도체의 변형된 제조 방법을 제공하는 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 화학식 I 내지 IV에서,
A, B, D 및 E는 독립적으로
(a) 수소;
(b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
(c) C3-C7-사이클로알킬;
(d) 아릴;
(e) 치환된 아릴;
(f) 헤테로아릴;
(g) 치환된 헤테로아릴;
(h) 헤테로사이클로알킬 및
(i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다.
상기 변형된 방법의 또 다른 양태에서, 제3 중간체 화합물은 (1) 비사이클릭 제2 중간체 화합물의 하이드록시 그룹을 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물, 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 -78℃ 내지 반응 온도에서 반응시켜 상응하는 설포네이트를 수득하는 단계 및 (2) 제(1) 단계의 설포네이트를 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 적합한 용매중 0℃ 내지 100℃에서 반응시켜 제3 중간체 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 2-단계의 순서[단계 (c) 대신]로 제조할 수 있다.
정의
본원에 사용된 것으로서 용어 "C1-C3-알킬" 또는 "C1-C6-알킬"은 각각 1 내지 3개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. C1-C3알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "C1-C6-알콕시"는 앞서 정의한 바와 같이 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 C1-C6-알킬을 언급한다. C1-C6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "C1-C3-알킬-아미노"는 앞서 정의한 바와 같이, 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 1개 또는 2개의 C1-C3-알킬 그룹을 말한다. C1-C3-알킬-아미노의 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "비양자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 언급한다. 예에는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로사이클릭 화합물 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 화합물들은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며 개개의 용매 또는 이의 혼합물들이 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라, 특이 화합물 및 반응 조건에 대해 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 비양자성 용매의 추가의 기술은 유기 화학 서적 또는 전공 논문(참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "아릴"은 페닐, 1- 또는 2-나프틸을 포함하는 치환되지 않은 카보사이클릭 방향족 그룹을 언급하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "C3-C5-사이클로알킬- 및 C3-C7-사이클로알킬"은 각각 탄소수 3 내지 5 또는 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 그룹을 언급하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬"은 C1-C3-알킬 라디칼상에 수소 원자의 치환에 의해 상기 라디칼에 부착된 상기 정의한 바와 같은 C3-C5-사이클로알킬을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드중에서 선택된 원자를 언급한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "헤테로아릴"은 환 원자중 하나가 S, O 및 N중에서 선택되고, 1 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N중에서 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며, 나머지 환 원자가 탄소이고, 라디칼이 특정의 환 원자를 통해 분자의 나머지에 연결되어 있는 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐과 같은 5 내지 10개의 환원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 (i) 각각의 5원 환이 0 내지 1개의 이중 결합을 가지고 각각의 6원 환이 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, (ii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있으며, (iii) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (iv) 상기 헤테로사이클릭 환의 어느 것도 융합되어 벤젠 환을 형성할 수 있는 산소, 황 및 질소중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 6원 환을 포함하는 비 방향족 5-, 6- 또는 7-원 환 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹을 언급한다. 대표적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이니다졸리닐, 이니다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 "하이드록시-보호 그룹"은 합성 공정동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 언급한다. 하이드록시-보호 그룹의 사용은 합성 공정동안에 바람직하지 않은 반응에 대해 그룹을 보호하기 위해 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 많은 이러한 보호 그룹은 예를 들면, 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있다. 하이드록시-보호 그룹의 예는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴 및 방향족 그룹으로 치환된 아실을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "보호된-하이드록시"는 상기 정의한 바와 같이 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 언급하며, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 메톡시메틸 그룹을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "양성자성 유기 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 3급 부탄올을 포함한다. 이러한 용매는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 개개의 용매 또는 이의 혼합물이 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특이적 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가의 기술은 유기 화학 서적 또는 전공 서적(참조: Organic Solvent Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & sons, NY, 1986)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "치환된 아릴"은 아릴상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노 또는 C1-C3-알킬-아미노로 독립적으로 대체됨으로써 치환된 본원에 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노 또는 C1-C3-알킬-아미노로 독립적으로 대체됨으로써 치환된 본원에 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "치환된 헤테로사이클로아릴"은 헤테로사이클로아릴상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노 또는 C1-C3-알킬-아미노로 독립적으로 대체됨으로써 치환된 본원에 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 언급한다.
다수의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물중에 존재할 수 있다. 달리 제시하지 않는 한, 본 발명은 각종의 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합을 파선으로 나타내는 경우, 이는 입체-배향의 혼합물 또는 지정되거나 지정되지 않은 배향의 개개 이성체가 존재함을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 주치의의 판단내에서 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합하며 충분한 잇점/위험 비를 동반하는 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge 등의 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 상세히 기술되어 있다. 이 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제동안 반응계내에서, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴에 의해 독립적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 퍼클로르산과 같은 무기산과 함께 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산과 함께 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용된 다른 방법을 사용함에 의한 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세포포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발러레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 경우에 따라 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 역이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 언급하며 사람 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염으로 잔존하는 에스테르를 언급한다. 적합한 에스테르 그룹은 예를 들면, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 유리하게는 탄소수 6이하인 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알칸디오산을 포함한다. 특수한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성, 불활성 고체, 반 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 봉입 물질 또는 어떠한 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 잇는 물질의 일부 예는 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부 형제; 땅콩 오일, 면화오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물이 없는 물; 등장성 염수; 링거 액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액외에 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제를 포함한다. 또한 착색제; 방출제; 피복제; 감미제; 풍미제 및 방향제; 방부제 및 산화방지제가 제형업자의 판단에 따라 조성물중에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에 경구, 직장, 비경구,뇌저내, 질내, 복강내, 국소적(산제, 연고 또는 점적제로서), 볼내, 또는 경구용 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제를 포함한다. 활성 화합물외에, 액체 용량형은 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜,디메틸포름아미드, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당해 분야에서 통상적으로 사용된 불활석 희석제를 포함한다. 불활성 희석제외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제와 같은 부형제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함한다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 주사가능한 멸균 액제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 편리하게는 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여 합성의 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 배합 고정 오일도 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제중에 사용된다.
주사가능한 제제는 예를 들면, 세균-유지 필터를 통과시키는 여과 또는 사용전에 멸균수 또는 기타 주사가능한 멸균 매체중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균화제를 혼입시킴에 의해 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 흔히 바람직하다. 이는 난용성인 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 다음 약물의 흡수율은 용해율에 따르며, 이는 결국 결정 크기 및 결정형에 따를 수 있다. 달리는 비경구 투여된 약물형의 지연된 흡수는 오일 비히클중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴에 의해 달성된다. 주사가능한 데포트 형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에 약물의 미세봉입 매트릭스를 형성시킴에 의해 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포트 제형은 또한 체 조직과 상용성인 리포좀 또는 미세유액중에 약물을 포획시킴으로써 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서 고체이나 체온에서 액체이므로 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형은 캅셀, 정제, 필제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 용량형중에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 a)충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리사이클산), b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로즈 및 아카시아), c) 연석제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 흡수 가속화제(예: 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물)과 혼합된다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제를 포함한다.
유사 형태의 고제 조성물은 또는 락토즈 또는 우유 당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연- 및 경-충전된 젤라틴 캅셀중 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 장내 피복제 및 기타 피복제와 같은 피복제 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 함유할 수 있으며 또한, 바람직하게는 장관의 특정 부위내에서 임으로 지연 방식으로 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 봉입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 우유 당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연- 및 경-충전된 젤라틴 캅셀중 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 나타낸 바와 같은 하나 이상의 부형제와의 미세-봉입된 형태일 수 있다. 정제, 당의제, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 장 피복제, 방출 조절 피복제 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기타 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고체 용량형에 있어서, 활성 화합물은 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 실제적으로 불활성 희석제외의 추가 물질, 즉 타정 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 기타 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 함유할 수 있으며 또한, 바람직하게는 장관의 특정 부위내에서, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 봉매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 액제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 특정의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안구 제형, 귀 점적액, 눈 연고, 산제 및 액제가 또한 본 발명의 영역내에 속하는 것으로 고려된다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물외에, 동물 및 야채 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
산제 및 스프레이제는 본 발명의 화합물외에, 락토즈, 활석, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 추진제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치제는 체내로 화합물을 조절하여 수송할 수 있다는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 용량형은 적절한 매질중에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제 또한 화합물의 피부내로의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔중에 화합물을 분산시킴에 의해 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라서, 목적한 결과를 달성하기에 요구되는 양 및 시간동안 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함으로써 사람 또는 하등 포유 동물과 같은 환자에 있어 세균성 감염을 치료하거나 예방한다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에 대하여 적용가능한 충분한 이익/위험 비에서 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 특수 환자에 대한 특정의 치료학적 용량 수준은 치료될 질병 및 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강도, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배출율; 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 배합 또는 함께 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 기타 인자를 포함하는 각종 인자에 따라 결정될 것이다.
사람 또는 기타 포유류에게 단일 또는 분복 용량으로 투여된 본 발명의 화합물의 일일 총 용량은 예를 들면, 체중 kg당 0.01 내지 50mg 또는 더욱 일반적으로는 0.1 또는 25mg일 수 있다. 1회 용량 조성물은 일일 용량을 달성하도록 하는 양 또는 이의 다수 분복량을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료법은 치료가 요구되는 환자에게 하루에 본 발명에 따른 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg을 단일 또는 다수 용량으로 투여함을 포함한다.
약어
하기 반응식 및 실시예의 기술에서 사용된 약어는 다음과 같다: AIBN : 아조비스이소부티로니트릴; Bu3SnH : 트리부틸틴 하이드라이드; CDI : 카보닐디이미다졸; DBU : 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-엔; DEAD : 디에틸아조디카복실레이트; DMF : 디메틸 포름아미드; DPPA : 디페닐포스포릴 아지드; EtOAc : 에틸 아세테이트; MeOH : 메탄올; NaN(TMS)2: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; NMMO : N-메틸모르폴린 N-옥사이드; TEA : 트리에틸아민; THF : 테트라하이드로푸란; TPP : 트리페닐포스핀.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 기술하는 하기 합성 반응식과 함께 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다. 그룹 A, B, D, E, R1및 R2는 하기에서 달리 제시하지 않는한 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 위한 출반 물질인, 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(3)의 제조
반응식 1은 화학식 I의 화합물에 대한 출발물질인, 이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(3)을 제조하기 위한 일반적인 공정을 나타낸다. 2'- 및 4''-하이드록실 그룹(1)은 화합물(1)을 상기 정의한 바와 같이 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 그룹 보호 시약(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic synthesis,2nd, ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)과 반응시킴으로써 보호한다. 보호된 마크롤리드(2)는 무수 조건하에서 상기 정의한 바와 같이, 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직학는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중에서 수소화나트륨, 수소화리튬 및 탄산칼륨과 같은 염기에 이어 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화합물 (3)을 형성시킨다. 이 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 또는 가열을 요구할 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 70℃ 및 바람직하게는 0℃ 내지 반응 온도일 수 있다. 반응을 완료시키기 위해서는 0.5 시간 내지 10일 및 바람직하게는 1 내지 5일이 요구될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 위한 출발물질인 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(6)의 제조
반응식 2는 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 출발물질인 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(6)의 일반적인 제조 공정을 나타낸다. 마크롤리드(1)의 클라디노즈 잔기는 온화한 수성산 가수분해 또는 효소적 가수분해에 의해 제거한다. 반응식 2에 따라서, 발열성 유기 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 및 물의 용액중 화합물(1)의 현탁액을 희염산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산으로 0.5 내지 24시간동안 처리한다. 데스-클라디노즈 화합물(4a)를 수득하기 위한 반응 온도는 -10 내지 35℃가 바람직하다. 화합물(4a)의 2'-하이드록시 그룹을 상기 정의한 바와 같이, 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중 아세트산 무수물, 벤조일 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)으로 처리함으로써 보호하고 화합물 (4a)로 전환시킨다. 보호된 마크롤리드(4)를 상기 정의한 바와 같은 비양자성 용매중 수소화나트륨, 수소화리튬, 탄산칼륨 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 염기에 이어 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 벤질 클로로프로메이트와 무수 조건하에서 반응시킨다. 이후 반응성 중간체를 벤질 알콜로 트래핑하여 화합물(5)를 수득한다. 화합물(5)를 무수 조건하에서 비양자성 용매, 바람직하게는 THF, DMF 또는 이의 혼합물중 NaH 및 CDI와 반응시킨다. 이 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 및 가열이 요구될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 70℃ 및 바람직하게는 0℃ 내지 반응 온도일 수 있다. 반응을 완료하는데는 0.5시간 내지 10일 및 바람직하게는 1 내지 5일이 요구된다.
화학식 III의 화합물을 위한 출발물질인 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드의 제조
반응식 3은 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 출반 물질인, 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(8)을 합성하기 위한 2개의 일반적인 공정을 나타낸다. 반응식 3에 따라서, 2'-보호된 데스-클라디노즈 마크롤리드(4)의 3-하이드록시 그룹은 변형된 브베른 산화 방법을 사용하여 상응하는 3-옥소 화합물(7)로 산화시킨다. 반응식 3에서, 적합한 산화제는 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드 또는 카보디이미드-디메틸설폭사이드이다. 통상의 실시예에서 화합물(4)를 -10℃ 내지 25℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 용매중 예비-형성된 N-클로로석신이미드 및 디메틸 설파이드 착물에 가한다. 0.5 내지 4시간동안 교반한 후, 트리에틸아민 또는 휴니크 염기(Hunig's base)와 같은 3급 아민을 가햐여 산화된 화합물(7)을 생성시킨다.
반응식 3의 제1 시도에서, 화합물(7)을 상기 정의한 바와 같이 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중에서 무수 조건하에 수소화나트륨 또는 수소화 리튬 및 CDI와 반응시킨다. 수득되는 알콕사이드는 동일한 반응 혼합물중에서 0.5 시간 내지 10일간 과량의 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화합물(8)을 수득한다. 바람직한 온도는 -10℃ 내지 반응 온도이다.
반응식 3의 제2 시도에서는, 화합물(7)을 무수 조건하에서 수소화나트륨 또는 수소화리튬 및 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 화합물 (7a)로 전환시키고 수성 후처리한다. 달리는, 화합물(7)을 피리딘중 메탄설폰산 무수물과 반응시킴에 의해 이의 상응하는 11-메실레이트로 전환시킨다. 다음 11-메실레이트는 아세톤 또는 아세토니트릴중 DBU 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아미노 염기를 사용하여 화합물(7a)로 전환시킨다. 다음 화합물(7a)를 상기 정의한 바와 같이 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매,바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중 무수 조건하에서 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 반응시킨다. 다음 반응성 알콕사이드를 동일한 반응 혼합물중에서 0.5시간 내지 10일간 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화합물(8)을 수득한다. 바람직한 온도는 -10℃ 내지 반응 온도이다.
화학식 IV의 화합물을 위한 12-이미다졸릴카보닐옥시 마크롤리드(10)의 제조
반응식 4에 따라서, 보호된 데스클라디노즈 화합물(5)를 THF와 같은 비양자성 용매중에 용해한 후, 불활성 대기하에 0℃ 내지 -30℃에서 과량의 NaH와 반응시키고, 중간체 음이온을 CS2와 반응시킨 다음, -5 내지 10℃에서 CH3I와 반응시켜 3-O-크산틸 화합물을 형성시킨다. 이 크산테이트 중간체를 불활성 대기하에 촉매량의 AIBN의 존재하에서 유리 라디칼 반응에 적합한 용매(예: 벤젠 또는 톨루엔)중 환류 조건에서 1.1 내지 1.3 당량의 Bu3SnH와 반응시켜 목적한 화합물 (9)를 수득한다. 다음 화합물 (9)를 상기 정의한 바와 같이, 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물중 무수 조건하에서 0℃ 내지 반응 온도의 온도에서 카보닐디이미다졸 및 NaH와 0.5 시간 내지 10일간 반응시켜 화합물(10)을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조
반응식 5에 따라서, 출발 물질 화합물(3)을 상기 정의한 바와 같은 치환체 A, B, D 및 E를 가지나 C2또는 Cs 대칭이거나 A=B가 H인 디아민 화합물과 예를 들면, 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매중에서 반응시켜 비사이클릭 화합물(11)을 수득한다. 다음 화합물(11)의 2' 및 4'' 하이드록시 보호 그룹을 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)을 제거하여 화합물(12)를 수득한다. OR2가 예를 들면, 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 처리하여 탈보호시킬 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 화합물은 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리하여 탈보호할 수 있다. 다음 화합물(12)를 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중 4시간 내지 10일 동안 반응 온도 내지 환류 온도에서 아세트산 또는 HCl과 같은 희석 산으로 처리하여 폐환시킴으로써 화합물(13)을 제조한다.
화학식 I의 화합물의 다른 제조방법
반응식 6은 화학식 I의 다른 제조 방법을 나열한다. 출발 물질(3)을 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매 시스템중 0 내지 70℃에서 상기 정의한 바와 같이 치환체 A, B, D 및 E를 갖는 베타-아미노알콜(여기서, Y는 OH이다)과 반응시켜 화합물(14)(여기서, Y는 OH이다)을 수득한다. 아지도 중간체(14)(여기서, Y는 N3이다)는 화합물(14)(여기서, Y는 OH이다)을 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드-DEAD와 반응시키는 미츠노부 반응에 의해 제조한다. 화합물(14)을 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Goups in Organic Synthesis,2nd, ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 탈보호시킨다. OR2가 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킨다. 아지도 중간체인, 화합물(14)(여기서, Y는 N3이다)를 아미노 화합물(12)로 환원시킨다. 적합한 환원 시약은 트리페닐포스핀-물, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이다. 다음 화합물(12)를 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 4시간 내지 10일간 처리함으로써 폐환시켜 화합물(13)을 수득한다.
달리는 반응식 6에서, 화합물(14)중 하이드록시 그룹(여기서, Y는 OH이다)을 비양자성 용매(예: 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 피리딘 또는 이들의 혼합물)중 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 활성화시킨다. 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 또는 가열을 필요로 한다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 10℃이다. 이 반응을 완료시키기 위해서는 20분 내지 24시간이 요구될 수 있다. 화합물(14)(여기서, Y는 -OSO2CF3이다)중 활성화된 하이드록시 그룹을 상술한 동일한 용매중 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 반응시킴에 의해 상응하는 아지드(여기서, Y는 N3이다, 화합물(14))로 전환시킨다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 다음 아지도 화합물을 상술한 공정에 따라 화합물(13)으로 전환시킨다.
화학식 II의 화합물의 제조
반응식 7에 따라서, 출발 물질 화합물(6)을 예를 들면, 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매중 치환체 A, B, D 및 E를 가지나 C2또는 Cs 대칭이거나 A=B가 수소인 디아민 화합물과 반응시켜 비사이클릭 화합물(15)을 제조한다. 다음 화합물(15)를 탈보호시켜 화합물(16)을 제조한다. 탈보호는 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 달성한다. OR2가 예를 들어 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 예를 들면 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. 다음 화합물(16)을 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중 반응 온도 내지 환류 온도에서 4시간 내지 10일간 처리하여 폐환시킴으로써 화합물(17)을 제조한다.
화학식 II의 화합물의 다른 제조 방법
반응식 8은 화학식 II의 다른 제조 방법을 나열한다. 출발 물질(6)을 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매 시스템중 0 내지 70℃에서 상기 정의한 바와 같이 치환체 A, B, D 및 E를 갖는 베타-아미노알콜(여기서, Y는 OH이다)과 반응시켜 화합물(18)(여기서, Y는 OH이다)을 수득한다. 아지도 중간체(18)(여기서, Y는 N3이다)는 화합물(18)(여기서, Y는 OH이다)을 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드-DEAD와 반응시키는 미츠노부 반응에 의해 제조한다. 화합물(18)을 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Goups in Organic Synthesis,2nd, ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 탈보호시켜 화합물(16)을 제조한다. OR2가 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킨다. 아지도 중간체인, 화합물(18)(여기서, Y는 N3이다)를 아미노 화합물(16)으로 환원시킨다. 적합한 환원 시약은 트리페닐포스핀-물, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이다. 다음 화합물(16)을 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 반응 온도 내지 환류 온도에서 4시간 내지 10일간 처리함으로써 폐환시켜 화합물(17)을 수득한다.
달리는 반응식 8에서, 화합물(18)중 하이드록시 그룹(여기서, Y는 OH이다)을 비양자성 용매(예: 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 피리딘 또는 이들의 혼합물)중 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 활성화시킨다. 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 또는 가열을 필요로 한다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 10℃이다. 이 반응을 완료시키기 위해서는 20분 내지 24시간이 요구될 수 있다. 화합물(18)(여기서, Y는 -OSO2CF3이다)중 활성화된 하이드록시 그룹을 상술한 동일한 용매중 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 반응시킴에 의해 상응하는 아지드(여기서, Y는 N3이다, 화합물(18))로 전환시킨다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 다음 아지도 화합물을 상술한 공정에 따라 화합물(13)으로 전환시킨다.
화학식 III의 화합물의 제조
반응식 9에 따라서, 출발 물질 화합물(8)을 예를 들면, 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매중 치환체 A, B, D 및 E를 가지나 C2또는 Cs 대칭이거나 A=B가 수소인 디아민 화합물과 반응시켜 비사이클릭 화합물(19)를 제조한다. 다음 화합물(19)를 탈보호시켜 화합물(20)을 제조한다. 탈보호는 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 달성한다. OR2가 예를 들어 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 예를 들면 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. 다음 화합물(20)을 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 반응 온도 내지 환류 온도에서 4시간 내지 10일간 처리하여 폐환시킴으로써 화합물(21)을 제조한다. 달리는 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 바와 같이 우선 화합물(19)를 폐환시킨 후, 탈보호하여 화합물(21)을 수득하는 것도 가능하다.
화학식 III의 화합물의 다른 제조 방법
반응식 10은 화학식 III의 화합물의 다른 제조 방법을 나열한다. 출발 물질(8)을 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매 시스템중 0 내지 70℃에서 상기 정의한 바와 같이 치환체 A, B, D 및 E를 갖는 베타-아미노알콜(여기서, Y는 OH이다)과 반응시켜 화합물(22)(여기서, Y는 OH이다)을 수득한다. 아지도 중간체(22)(여기서, Y는 N3이다)는 화합물(22)(여기서, Y는 OH이다)을 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드-DEAD와 반응시키는 미츠노부 반응에 의해 제조한다. 화합물(22)를 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Goups in Organic Synthesis,2nd, ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 탈보호시킨다. OR2가 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킨다. 탈보호된 아지도 중간체인, 화합물(22)(여기서, Y는 N3이다)를 아미노 화합물(20)으로 환원시킨다. 적합한 환원 시약은 트리페닐포스핀-물, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이다. 다음 화합물(20)을 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 반응 온도 내지 환류 온도에서 4시간 내지 10일간 처리함으로써 폐환시켜 화합물(21)을 수득한다.
달리는 반응식 10에서, 화합물(22)중 하이드록시 그룹(여기서, Y는 OH이다)을 비양자성 용매(예: 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 피리딘 또는 이들의 혼합물)중 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 활성화시킨다. 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 또는 가열을 필요로 한다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 10℃이다. 이 반응을 완료시키기 위해서는 20분 내지 24시간이 요구될 수 있다. 화합물 (22)(여기서, Y는 -OSO2CF3이다)중 활성화된 하이드록시 그룹을 상술한 동일한 용매중 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 반응시킴에 의해 상응하는 아지드(여기서, Y는 N3이다, 화합물(14))로 전환시킨다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100℃이다. 다음 아지도 화합물을 상술한 공정에 따라 화합물(13)으로 전환시킨다.
화학식 IV의 화합물의 제조
반응식 11에 따라서, 출발 물질 화합물(10)을 예를 들면, 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매중 치환체 A, B, D 및 E를 가지나 C2또는 Cs 대칭이거나 A=B가 수소인 디아민 화합물과 반응시켜 비사이클릭 화합물(23)를 제조한다. 다음 화합물(23)을 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 탈보호시켜 화합물(24)를 제조한다. OR2가 예를 들어 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호할 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 예를 들면 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. 다음 화합물(24)를 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 반응 온도 내지 환류 온도에서 4시간 내지 10일간 처리하여 폐환시킴으로써 화합물(25)를 제조한다.
화학식 IV의 화합물의 다른 제조 방법
반응식 12는 화학식 IV의 화합물의 다른 제조 방법을 나열한다. 출발 물질(10)을 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF와 같은 적합한 용매 시스템중 0 내지 70℃에서 상기 정의한 바와 같이 치환체 A, B, D 및 E를 갖는 베타-아미노알콜(여기서, Y는 OH이다)과 반응시켜 화합물(26)(여기서, Y는 OH이다)을 수득한다. 아지도 중간체(26)(여기서, Y는 N3이다)는 화합물(26)(여기서, Y는 OH이다)을 테트라하이드로푸란중 디페닐포스포릴 아지드-DEAD와 반응시키는 미츠노부 반응에 의해 제조한다. 화합물(26)을 표준 방법(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Goups in Organic Synthesis,2nd, ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)에 의해 탈보호시킨다. OR2가 아세테이트 또는 벤조에이트와 같은 에스테르인 경우, 이 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다. R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우, 이 화합물은 THF 또는 아세토니트릴중 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호시킨다. 탈보호된 아지도 중간체인, 화합물(26)(여기서, Y는 N3이다)를 아미노 화합물(24)로 환원시킨다. 적합한 환원 시약은 트리페닐포스핀-물, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이다. 다음 화합물(24)를 아세트산 또는 HCl과 같은 희석산으로 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 적합한 유기 용매중에서 4시간 내지 10일간 처리함으로써 폐환시켜 화합물(25)를 수득한다.
달리는 반응식 12에서, 화합물(26)중 하이드록시 그룹(여기서, Y는 OH이다)을 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 용매(예: 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 피리딘 또는 이들의 혼합물)중 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 활성화시킨다. 반응은 사용된 조건에 따라 냉각 또는 가열을 필요로 한다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 10℃이다. 이 반응을 완료시키기 위해서는 20분 내지 24시간이 요구될 수 있다. 화합물 (26)(여기서, Y는 -OSO2CF3이다)중 활성화된 하이드록시 그룹을 상술한 동일한 용매중 리튬 아지드와 반응시킴에 의해 상응하는 아지드(여기서, Y는 N3이다, 화합물(26))로 전환시킨다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 70℃이다. 다음 아지도 화합물을 상술한 공정에 따라 탈보호하여 화합물(25)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제조 방법은 하기 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해할 것이며, 이들 실시예는 본 발명의 영역을 나열하기 위한 것이며 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 IV의 화합물; R 1 =메톡시; R 2 =수소; A=B=D=E=수소
1a. 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
클라리트로마이신(3-O-클라디노실-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A, Abbot Labs, 142,38g, 190.35m㏖)의 샘플을 에탄올-수용액(1700/600㎖)중에 현탁시키고, 1N HCl 341㎖을 첨가한다. 반응 혼합물은 24시간 동안 교반하고, 격렬히 교반하면서 2M NaOH(170㎖) 및 물 250㎖을 추가로 첨가한다. 침전물은 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(95.00g, 84%). MS m/z: 590 (M+H)+.
1b. 3-O-크산틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
-20℃에서 비활성 대기하에 THF(100㎖) 중 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A(11.79g, 20m㏖, 상기 단계 1a) 용액에 NaH(1.80g, 60m㏖, 60% 분산액)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 몇분 후, CS2(1.2㎖, 20m㏖)를 첨가한다. CH3I(1.24㎖, 20m㏖)를 교반하며 첨가한지, 5분 후 반응 혼합물을 -5 내지 0℃로 점차적으로 가온하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 EtOAc(400㎖)로 희석하고, 반응물은 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜서 조생성물을 수득한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, CHCl3및 CHCl3-MeOH(95:5)로 용출시켜서 표제 화합물(7.68g; 56%)을 수득한다. MS m/z: 680 (M+H)+.
C32H57NO10S2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.52; H, 8.45; N, 2.06.
실측치: C, 56.95; H, 8.65; N, 1.92.
1c. 3-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
벤젠(200㎖) 중 3-O-크산틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸 에리트로놀리드 A(20.00g; 29.41m㏖, 단계 1b), Bu3SnH(9.49㎖, 35.29m㏖) 및 AIBN(∼50㎎, 촉매성)의 용액을 환류에서(간헐적으로 AIBN 25㎎ 일부를 첨가하면서) 8시간 동안 가열한다. 유기 층이 분리되고 10% 수성 KF 및 염수로 이를 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜서 조생성물을 오일로서 수득한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고 CHCl3및 CHCl3-MeOH(97.5:2.5)로 용출시킨다. 헥산으로부터 물질을 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(5.48g: 32%). MS m/z: 574 (M+H)+.
C30H55NO9에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.80; H, 9.66; N, 2.44.
실측치: C, 63.02; H, 9.74; N, 2.30.
1d. 2'-O-아세틸-3-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
3-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A의 샘플(573,㎎ 1.0m㏖, 상기 실시예 1c), 아세트산 무수물(0.188㎖) 및 TEA(0.278㎖)을 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 반응 혼합물은 반응 온도에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 메틸렌 클로라이드 40㎖로 희석시키고, 유기 용액은 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다(600㎎). MS m/z: 616 (M+H)+.
1e. 반응식 4의 화합물(10); R 1 =메톡시; R 2 =아세틸
2'-O-아세틸-3-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A의 샘플(0.63g, 1.023m㏖, 상기 실시예 1d)을 THF 10㎖에 용해시키고, 용액은 -60℃로 냉각시킨다. 상기 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.22㎖, THF 중 1.0M)를 첨가한다. 4시간 후, 1,1-카보닐디이미다졸(0.66g, 4.09m㏖)을 2:3 DMF:THF 6㎖ 중 용액에 첨가하고 반응 혼합물은 반응 온도로 서서히 가온하며 16시간 동안 교반한다. 반응은 5% 수성 NaH2PO4을 첨가하여 급냉시키고, 수득되는 혼합물은 클로로포름으로 추출한다. 유기 층은 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다. MS m/z: 692 (M+H)+.
1f. 반응식 11의 화합물(23); R 1 =메톡시; R 2 =아세틸; A=B=D=E=수소
상기 단계 1e의 화합물 샘플(0.25g, 0.36m㏖)을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고, 에틸렌디아민(0.24㎖, 3.6m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 반응 온도에서 3시간 동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 상기 용액은 포화된 수성 NaHCO3용액으로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피에 의해 두 번 정제하고, 0.5 내지 2%의 NH4OH를 함유한 클로로포름 중 2 내지 20% 에탄올로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다. MS m/z: 684 (M+H)+.
1g. 반응식 11의 화합물(24); R 1 =메톡시; A=B=D=E=수소
단계 1f의 화합물 샘플을 메탄올에 용해시키고 반응 온도에서 64시간 동안 교반한다. 여과시키고 용매를 제거한 후, 표제 화합물(170㎎)을 수득한다.
1h. 화합물 (Ⅳ); R 1 =메톡시; R 2 =수소; A=B=D=E=수소
단계 6b의 화합물 샘플(170㎎, 0.265m㏖)을 아세트산 0.03㎖이 첨가된 에탄올 2㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 반응 온도에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사는 물에 현탁시킨다. 용액은 2M NaOH로 pH 약 10 내지 11로 조절하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고 0.1% NH4OH를 함유한 클로로포름 중 10% 에탄올로 용출시킨다. 생성물은 재크로마토그래피하고, 클로로포름 중 0 내지 15% 에탄올로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다(55㎎). MS m/z: 624 (M+H)+.
C33H57N3O8에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.53; H, 9.20; N, 6.73.
실측치: C, 64.68; H, 9.27; N, 7.01.
13CNMR: C=O (16) 156.3, NCH2(17) 42.4, NCH2(18) 49.1
실시예 2
중간 출발 물질의 제조: 반응식 3의 화합물 (8); R 1 =메톡시; R 2 =벤조일
2a. 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
클라리트로마이신의 샘플(3-O-클라디노실-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A, Abbot Labs, 900g, 1.2㏖)을 물(10.8ℓ) 및 에탄올(4.0ℓ)에 현탁하고 생성된 슬러리는 반응 온도에서 균질하게 될 때까지 교반한다(약 20분). HCl(2.00M, 1.20ℓ)을 15분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물은 20시간 동안 교반한다. pH가 10.5 내지 11에 이를때까지 NaOH 용액(2.00M, 1.20ℓ)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 침전물을 수거하고 냉수로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜서 표제 화합물 601g을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 590.
2b. 2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
메틸렌 클로라이드(2.0ℓ)중 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 용액(상기 단계 2a로부터 600g, 1.01㏖)에 90% 기술 등급의 벤조산 무수물(380g, 1.59㏖)을 첨가한다. 트리에틸아민(222㎖, 1.59㏖)을 10분에 걸쳐 첨가하고 점성 용액을 48시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 용액(10%, 1.5ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 층이 분리되고, 유기 분획은 물(3 x 600㎖) 및 염수(600㎖)로 세척한다. 유기 층은 건조(Na2SO4)시키고 여과시키며, 휘발 성분을 회전식 증발기상에서 제거하여 시럽을 남긴다. 따뜻한 헥산 용액(2.0ℓ) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 연마하여 생성물을 백색 결정으로 전환시킨다. 생성물은 여과시키고 헥산으로 세척하고, 주위 온도에서 밤새 진공에서 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(691g). MS m/z (M+H)+: 694.
2c. 2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-3-데옥시-3-옥소-6-O-메틸에리트로놀리드 A
N-클로로석신이미드의 샘플(57.0g, 0.42㏖)을 무수 메틸렌 클로라이드(600㎖)에 슬러리화하고, 디메틸 설파이드(36.0㎖, 0.49㏖)을 30분에 걸쳐 적가한다. 단계 2b의 화합물 샘플(200.0g, 0.29㏖)을 메틸렌 클로라이드(1.20ℓ)에 용해시키고, 이 용액을 45분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한다. 30분 동안 교반한 메틸렌 클로라이드(200ml) 중 트리에틸아민 용액(40.0㎖)을 0℃의 질소하에서 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액은 중탄산나트륨(10%, 3 x 600㎖) 및 염수(600㎖)로 세척한다. 유기 분획은 건조(Na2SO4) 및 여과시키고, 휘발 성분을 회전식 증발기에서 제거하여 점성 시럽을 수득하였고, 이는 고체가 되었다. 고체를 분쇄하고 주위 온도의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(196g). MS m/z (M+H)+: 692.
2d. 2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-3-데옥시-3-옥소-6-O-메틸-11-O-메탄설포닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A
0℃로 냉각되고 N2하에서 유지된 피리딘(40㎖) 중 상기 단계 2c의 2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-3-데옥시-3-옥소-6-O-메틸에리트로놀리드 A 용액(20.00g, 28.9m㏖)에 메탄설폰산 무수물(14.6g, 83.81m㏖)을 첨가하고, 반응물을 반응 온도에서 17시간 동안 교반한다. 피리딘을 진공하에서 제거하고 잔사는 EtOAc(400㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 포화된 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 목탄으로 탈색시키고 규조토 여과 장치를 통해 여과시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 조생성물을 수득한다(24.46g). 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용된다.
2e. 10,11-안하이드로-2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-3-데옥시-3-옥소-6-O-메틸에리트로놀리드 A
상기 단계 2d의 메실레이트를 아세톤(70㎖)에 용해시키고 DBU(5.22㎖, 34.9m㏖)를 첨가한다. 22시간 동안 반응 온도에서 교반한 후, 아세톤을 진공하에서 제거하고 EtOAc(250㎖)를 첨가하고, 유기 층은 포화된 수성 NaHCO3,(2x) H2O(1x) 및 염수(1x)의 100㎖부로 세척한다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 목탄으로 탈색시키며 규조토 여과 장치를 통해 여과시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 조생성물을 수득한다(18.54g). 이 물질을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 0.25% 농축된 NH4OH를 함유한 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨다. 적절한 분획을 결합시키고 농축시켜 생성물을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 674.
2f. 반응식 3의 화합물 (8); R 1 =메톡시; R 2 =벤조일
500㎖ 플라스크는 60% NaH(1.05g, 26.3m㏖)로 채운다. NaH는 헥산 3부분으로 세정하고 N2스트림하에서 건조시킨다. 바로 증류된 THF(90㎖)를 첨가하고, 용액은 0℃의 N2하에서 냉각시킨다. 이어서, 상기 단계 2d의 10,11-안하이드로 화합물(8.40g, 12.5m㏖)을 1분 간에 걸쳐 첨가한다. 15분 동안 교반한 후, THF 60㎖ 중 카보닐 디이미다졸릴 용액(5.98g, 36.9m㏖)을 15분 간에 걸쳐 배관을 통해 반응 혼합물에 첨가한다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5% KH2PO4용액으로 급냉시키고, 혼합물은 0℃에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 결합된 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4상에거 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 25% 내지 40% 아세톤/헥산으로 용출시킨다. 적절한 분획을 결합시키고 농축시켜 생성물을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 768.1H NMR (CDCl3): 0.90(t, 3H), 0.95(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.27(d, 3H), 1.32(s, 3H), 2.25(s, 6H), 2.78(s, 3H), 2.97(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.63(q, 1H), 4.14(d, 1H), 4.50(d, 1H), 5.00(dd, 1H), 5.65(dd, 1H), 6.75(s, 1H), 7.05(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.43(dd, 2H), 7.54(t, 1H), 8.02(d, 2H), 8.07(s, 1H);13C NMR (CDCl3): 204.8, 168.8, 165.0, 145.9, 138.4, 138.1, 137.0, 132.7, 130.8, 130.5, 129.7, 128.2, 117.0, 102.1, 84.5, 81.0, 78.5, 76.9, 72.0, 69.2, 63.7, 50.9, 50.2, 47.2, 40.7, 40.3, 38.8, 31.1, 30.8, 22.5, 20.9, 20.7, 20.0, 18.8, 14.8, 14.2, 13.2, 10.4.
실시예 3
화학식 Ⅲ의 화합물, A, B 및 E=수소, D=벤질, R 1 =메톡시; R 2 =수소
3a. 2-(R)-(BOC-아미노)-3-페닐-1-프로판올
0℃로 유지된 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중 디-t-부틸 디카보네이트 샘플 5.2g(23.8m㏖)에 (R)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(3.0g, 19.8m㏖, Aldrich)을 첨가하고, 반응 혼합물을 반응 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사는 고진공하에서 건조시켜서 다음 단계에 직접 사용된다.
3b. 2-(R)-(BOC-아미노)-1-O-메탄설포닐옥시-3-페닐프로판
단계 3a의 물질을 메틸렌 클로라이트 20㎖ 및 THF 5㎖에 용해시키고 용액은 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(4.1㎖, 29.4m㏖)을 첨가하고 메탄설포닐 클로라이드(1.9㎖, 24.5m㏖)을 서서히 첨가한다. 혼합물을 반응 온도에서 45분 동안 교반한 후 용매를 진공하에서 제거시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액은 물 및 염수로 세척하고 건조시키며(Na2SO4) 여과시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물 6.38g을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 330, MS m/z (M+NH4)+: 347.
3c. 1-아지도-2-(R)-(BOC-아미노)-3-페닐프로판
상기 단계 3b의 화합물(6.36g, 193m㏖)을 DMF 25㎖에 용해시키고 NaH32.5g(38m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 62℃에서 24시간 동안 교반한다. 용액은 반응 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 여과시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 4.34g을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+: 294.
3d. 1-아지도-2-(R)-아미노-3-페닐프로판
단계 3c의 화합물(4.3g, 15.6m㏖)을 에탄올중 4N HCl 30㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 반응 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 에테르로 헹군다. 잔사를 물에 용해시키고 NaCl을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 버린다. 수성 층은 K2CO3로 pH 12로 조절하고 NaCl로 포화시킨 후, CHCl3로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 여과시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 2.17g을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
3e. 1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판
단계 3d의 화합물 샘플(1.2g, 6.8m㏖)을 반응 온도에서 10% Pd/C 1.2g상의 에탄올중에서 21.5시간 동안 수소화(4atm)시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(1.055g). MS m/z (M+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+: 168.
3f. 반응식 9의 화합물 (19), A=B=E=H, D=벤질, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
화합물 (8)의 샘플(반응식 3; R1=메톡시; R2=벤조일; 상기 실시예 2로부터, 2.750㎎, 0.98m㏖) 및 1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판(상기 단계 3e로부터, 1.04g, 6.92m㏖)을 아세토니트릴 4㎖ 및 물 0.5㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 용매는 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 내지 헥산 중 30% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 236㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 850.
3g. 반응식 9의 화합물 (20), A=B=E=H, D=벤질, R 1 =메톡시, R 2 =수소
메탄올 6㎖ 중 단계 3f의 화합물 샘플(217㎎, 0.26m㏖)을 환류에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 1% NH4OH를 함유한 클로로포름 중 1.5% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물 176㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 746.
3h. 화학식 Ⅲ의 화합물, A=B=E=H, D=벤질, R 1 =메톡시, R 2 =수소
단계 3g의 화합물 샘플(148㎎, 0.20m㏖)을 에탄올 2.6㎖에 용해시키고, 아세트산(0.026㎖, 0.45m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고 이를 수성 K2CO3, 물 및 염수로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 용매를 진공에서 제거하여 생성물 150㎎을 수득한다. 이 물질을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.5% NH4OH를 함유한 클로로포름중 0.5% 내지 0.6%의 메탄올로 용출시켜 표제 화합물 134mg을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 728.1H NMR (CDCl3): 0.82(t, 3H), 1.02(d, 3H), 1.18(d, 3H), 1.32(s, 3H), 1.35(d, 3H), 1.43(s, 3H), 1.50(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.27(s, 6H), 2.32(s, 3H), 2.56(dd, 1H), 2.66(m, 2H), 3.03(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 3.63(s, 1H), 3.75(q, 1H), 3.94(dd, 1H), 4.04(m, 1H), 4.13(d, 1H), 4.28(d, 1H), 4.85(dd, 1H), 7.10-7.35(m, 5H);13C NMR (CDCl3): 204.0, 177.8, 169.4, 156.0, 138.3, 130.1, 127.9, 126.1, 103.9, 81.4, 79.4, 78.5, 76.4, 70.3, 69.5, 65.9, 59.5, 57.9, 51.2, 48.7, 48.3, 46.5, 42.8, 40.2, 38.5, 36.0, 31.6, 28.2, 22.0, 21.2, 19.6, 19.0, 16.7, 14.4, 14.1, 12.7, 11.0, 10.4;
실시예 4
화학식 Ⅲ의 화합물, A=B=D=H, E=벤질, R 1 =메톡시; R 2 =수소
4a. 1-아지도-2-(S)-아미노-3-페닐-프로판
(R)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판(Aldrich)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3a의 공정에 따르고, 실시예 3, 단계 a 내지 d와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물을 제조한다(1.74g). MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
4b. 1,2-(S)-디아미노-3-페닐프로판
단계 4a의 화합물 샘플(790㎎, 4.48m㏖)은 THF 30㎖ 및 물 6㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀(5.0g, 19.1m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물dmf 환류에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사는 2N HCl에 용해시킨다. NaCl을 첨가하고, 용액을 에틸 에테르로 추출한다. 수성 상은 K2CO3로 pH 12로 조절하고 NaCl로 포화시킨 후, CHCl3및15% 이소프로판올을 함유한 CHCl3로 추출한다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 439㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+: 168.
4c. 반응식 (9)의 화합물 (19), A=B=D=H, E=벤질, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
화합물 (8)의 샘플(반응식 3; R1=메톡시; R2=벤조일; 실시예 2로부터, 450㎎, 0.59m㏖) 및 1,2-(S)-디아미노-3-페닐프로판(상기 단계 4b로부터, 435㎎, 2.90m㏖)을 아세토니트릴 2㎖ 및 물 0.25㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액은 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과시키며, 용매을 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 내지 헥산중 25% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 405㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 850.
4d. 화합물 (20), A=B=D=H, E=벤질, R 1 =메톡시, R 2 =수소
메탄올 7㎖ 중 상기 단계 4c의 화합물 샘플(386㎎, 0.45m㏖)을 환류에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제해서 1% NH4OH를 함유한 클로로포름중 1.5% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물 315㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 746.
4e. 화학식 Ⅲ의 화합물, A=B=D=H, E=페닐, R 1 =메톡시; R 2 =수소
실시예 3h의 (R)-이성질체를 단계 4d의 (S)-화합물(150㎎, 0.20m㏖)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3h의 공정에 따라 표제 화합물(136㎎)을 제조한다. MS m/z (M+H)+: 728.1H NMR (CDCl3); 0.86(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.19(d, 3H), 1.33(s, 3H), 1.39(d, 3H), 1.47(s, 3H), 1.54(m, 1H), 1.92(m, 1H), 2.28(s, 6H), 2.58(s, 3H), 3.19(dd, 1H), 3.52(m, 1H), 3.67(s, 1H), 3.77(q, 1H), 4.12(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.92(dd, 1H), 7.10-7.40(m, 5H);13C NMR (CDCl3): 203.7, 176.0, 169.4, 156.5, 139.2, 130.0, 129.7, 128.3, 127.9, 126.3, 126.1, 104.1, 80.9, 80.5, 78.6, 78.1, 70.3, 69.5, 65.9, 62.0, 61.1, 51.2, 49.5, 48.8, 48.6, 45.9, 43.3, 42.9, 41.4, 40.2, 40.0, 35.2, 28.2, 22.2, 21.1, 19.7, 19.4, 17.1, 16.8, 15.3, 14.5, 14.1, 10.4;
실시예 5
화학식 Ⅲ의 화합물; A=벤질, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
5a. 화합물 (22)(반응식 10), A=벤질; B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일; Y=OH
화합물 (8)(반응식 3; R1=메톡시; R2=벤조일; 실시예 2로부터, 450㎎, 0.59m㏖) 및 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(1.97g, 13.0m㏖, Aldrich)을 아세토니트릴 4.5㎖ 및 물 0.5㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 7일 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 20% 수성 KH2PO4, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨다. 용매를 제거하고 잔사는 고진공하에서 건조시켜서 생성물 1.09g을 수득한다. 이 물질을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산 내지 헥산 중 20% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 644㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 851.
5b. 화합물 (22)(반응식 10), A=벤질; B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일; Y=아지도
상기 단계 5a의 화합물 샘플(617㎎, 0.72m㏖)을 THF 12㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀(610㎎, 2,33m㏖)을 첨가한다. 이 용액은 0℃로 냉각시키고, DEAD(0.375㎖, 2.38m㏖)을 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, DPPA(0.515㎖, 2.37m㏖)를 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 및 반응 온도에서 48시간 동안 교반한다. 휘발 성분을 진공에서 제거하여 오일성 잔사를 남긴다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 내지 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에 이어서 헥산 중 20% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 321㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 876.
5c. 화합물 (22)(반응식 10), A=벤질; B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소; Y=아지도
상기 단계 5b의 화합물 샘플(317㎎, 0.36㏖)을 메탄올 5㎖에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 4.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산중 1:1 아세톤으로 용출시키며, 잔사를 고진공하에서 건조시켜서 표제 화합물 218㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 772.
5d. 화합물 (20)(반응식 10), A=벤질; B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
상기 단계 5c의 화합물 샘플(208㎎, 0.27m㏖)을 THF 3㎖ 및 물 0.5㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀(425㎎, 1.62m㏖)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 톨루엔으로 헹구며, 잔사는 고진공하에서 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 1.5% 메탄올 및 1% NH4OH을 함유한 클로로포름으로 용출시켜서 표제 화합물 196㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 746.
5e. 화학식 Ⅲ의 화합물; A=벤질, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
상기 단계 5d의 화합물 샘플(128㎎, 0.17m㏖)을 에탄올 2.3㎖에 용해시키고 아세트산 0.023㎖(0.40m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하고, 용매를 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액은 수성 K2CO3, 물 및 염수로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 황갈색 화합물 100㎎을 수득한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 0.6% 메탄올 및 0.5% NH4OH를 함유한 클로로포름, 이어서 0.7% 메탄올 및 0.5% NH4OH를 함유한 클로로포름으로 용출시켜서 표제 화합물 52㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 728.1H NMR (CDCl3): 0.86(t, 3H), 1.08(d, 3H), 1.34(d, 3H), 1.37(d, 3H), 1.44(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.93(m, 1H), 2.29(s, 6H), 2.48(m, 1H), 2.67(dd, 1H), 2.86(s, 3H), 3.06(dd, 1H), 3.57(m, 1H), 3.74(q, 1H), 3.86(s, 1H), 4.33(d, 1H), 4.39(d, 1H), 4.95(dd, 1H), 7.18-7.40(m, 5H);13C NMR (CDCl3): 204.4, 169.6, 155.8, 138.0, 129.5, 129.3, 128.6, 128.5, 126.5, 103.8, 81.4, 78.8, 77.3, 70.3, 69.6, 65.9, 57.3, 53.7, 51.2, 50.8, 49.8, 47.4, 42.7, 40.3, 38.5, 35.6, 31.6, 28.2, 22.6, 22.2, 21.2, 20.6, 20.3, 15.4, 14.9, 14.1, 13.4, 11.1, 10.4;
실시예 6
화학식 Ⅲ의 화합물; B=벤질, A=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 (R)-2-아미노-3-페닐-프로판올(1.97g, 13.0m㏖)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정을 따르고, 단계 5b 내지 5e의 공정에 따라 생성물을 진행시켜 표제 화합물(83㎎)을 제조한다. MS m/z (M+H)+: 728.1H NMR (CDCl3): 0.73(t, 3H), 1.05(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.29(d, 3H), 1.33(s, 3H), 1.37(d, 3H), 1.41(s, 3H), 2.26(s, 6H), 2.44(m, 1H), 2.68(m, 1H) 2.79(s, 3H), 3.18(dd, 1H), 3.46(m, 1H), 3.60(s, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.81(q, 1H), 3.94(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.72(dd, 1H), 7.10-7.38(m, 5H);13C NMR (CDCl3): 204.4, 180.7, 169.3, 154.5, 138.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 126.8, 126.2, 125.1, 104.2, 103.7, 81.1, 78.5, 78.3, 78.1, 77.2, 76.2, 70.3, 69.5, 65.8, 65.7, 62.4, 58.1, 53.6, 51.2, 51.0, 49.4, 47.6, 42.9, 40.2, 38.5, 36.7, 36.0, 31.5, 28.2, 25.2, 22.6, 21.6, 21.1, 19.7, 19.3, 16.2, 15.6, 14.6, 14.3, 14.0, 12.6, 11.1, 10.4, 10.2;
실시예 7
화학식 Ⅲ의 화합물; A=E=페닐, B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
7a. 반응식 9의 화합물 (19); A=E=페닐, B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
화합물 (8)(반응식 3; R1=메톡시; R2=벤조일; 실시예 2로부터, 400㎎, 0.52m㏖) 및 (1S,2S)-1,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민(500㎎, 2.36m㏖, Aldrich)을 아세토니트릴 2㎖ 및 물 0.25㎖에 용해시킨다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 10일 동안 교반한다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 용액은 NaCl 및 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 용매를 제거한다. 잔사(958㎎)는 다음 단계에 직접 사용된다. MS (m/z): 666 (M+H)+.
7b. 반응식 9의 화합물 (19); A=E=페닐, B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
단계 7a의 화합물(958㎎)을 메탄올 15㎖에 용해시키고 용액은 환류에서 24시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 메틸렌 클로라이드중 0 내지 5% 메탄올로 용출시켜서 C10-에피-이성질체로서 표제 생성물 340㎎을 수득한다. MS (m/z) 800: (M+H)+.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 6.90-7.20(m, 10H), 5.48(dd, 1H), 5.04(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.23(d, 2H), 3.93(q, 1H), 3.76(d, 1H), 3.62(d, 1H, H11), 3.52(m, 2H), 3.12-3.22(m, 4H), 3.07(s, 3H, OMe), 2.75(dd, 1H), 2.75(m, 1H), 2.2-2.5(m), 2.24(s, 6H, NMe2), 1.94(dq, 2H), 1.59(s, 3H), 1.46(d, 3H), 1.29(d, 3H), 1.22(d, 3H), 0.90(t, 3H), 0.84(d, 3H), 0.73(d, 3H).13C NMR (75㎒, CDCl3): δ 214.2, 205.5, 171.0, 156.3, 143.5, 140.5, 128.0, 128.0, 127.9, 127.2, 126.9, 126.8, 104.1, 83.5, 78.8, 78.7, 78.2, 77.4, 77.0, 76.6, 70.2, 69.9, 69.3, 67.6, 65.6, 57.9, 51.7, 50.7, 49.0, 48.5, 41.1, 41.0, 40.1, 28.2, 21.2, 21.1, 21.0, 19.3, 18.0, 16.0, 14.4, 10.5, 9.9.
7c. 화학식 Ⅲ의 화합물; A=E=페닐, B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
5d의 화합물을 7b의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5e의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. MS m/z 790: (M+H)+.13C NMR (125㎒, CDCl3): 선택된 시그날: δ 203.3, 175.7, 169.5, 156.5, 104.1.
실시예 8
화학식 Ⅲ의 화합물; A=메틸, B=D=E=수소, R 1 =메톡시, R 2 =수소
8a. 반응식 10의 화합물 (22); A=메틸, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일, Y=OH
화합물 (8)(반응식 3; R1=메톡시; R2=벤조일; 실시예 2로부터, 400㎎, 0.52m㏖) 및 (S)-2-아미노-1-프로판올(0.200㎖, 2.6m㏖, Aldrich)을 아세토니트릴 0.9㎖에 용해시키고, 물 0.1㎖을 첨가하고 반응물을 반응 온도에서 40시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액은 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시키고 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 20 내지 30% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 135㎎을 수득한다.
MS m/z (M+H)+: 775.
8b. 반응식 10의 화합물 (22); A=메틸, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일, Y=아지도
상기 단계 8a의 화합물 샘플(277㎎, 0.362m㏖)을 THF 6㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀(302㎎, 1.15m㏖)을 첨가한다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, DEAD(0.190㎖, 1.21m㏖)을 3분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, DPPA(0.260㎖, 1.21m㏖)을 3분에 걸쳐 적가하고, 혼합물은 0℃에서 3시간 및 반응 온도에서 24시간 동안 교반한다. 휘발 성분을 진공에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 15% 내지 20%의 아세톤으로 용출시킨 후, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 25% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물 140㎎을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 838.
8c. 반응식 10의 화합물 (22); A=메틸, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소, Y=아지도
단계 8b의 화합물 샘플(133㎎, 0.17m㏖)을 메탄올 2㎖에 용해시키고, 용액은 환류에서 4시간 동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔사는 고진공에서 건조시켜서 불투명한 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 1:1 아세톤 내지 100% 아세톤으로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다(98㎎). MS m/z (M+H)+: 696.
8d. 반응식 10의 화합물 (20); A=메틸, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
상기 단계 8c의 화합물 샘플(185㎎, 0.27m㏖)을 THF 4㎖에 용해시키고, H2O 2㎖ 및 트리페닐포스핀(425㎎, 1.62m㏖)을 첨가한다. 이 용액을 반응 온도에서 40시간 및 환류에서 24시간 동안 교반한다. 휘발 성분은 진공하에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 3% 메탄올 및 클로로포름 중 1% NH4OH로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다(128㎎). MS m/z (M+H)+: 670.
8e. 화학식 Ⅲ의 화합물; A=메틸, B=D=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
상기 단계 8d의 화합물 샘플(123㎎, 0.18m㏖)을 에탄올 2.6㎖ 및 아세트산 0.24㎖에 용해시키고, 반응물을 환류에서 24시간 동안 가열한 후 반응 온도에서 48시간 동안 교반한다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액은 10% 수성 K2SO4, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 고 진공하에 건조시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하고, 클로로포름 중의 0.5% NH4OH 및 2% 내지 3% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다(38㎎). MS m/z (M+H)+: 652.1H NMR (CDCl3): 0.86(t, 3H), 1.04(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.50(s, 3H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.78(s, 3H), 3.11-3.23(m, 3H), 3.51-3.59(m, 1H), 3.76(dd, 1H), 3.76(s, 1H), 3.85(q, 1H), 3.92(dd, 1H), 4.31(d, 1H), 4.37(d, 1H), 4.90(dd, 1H);13C NMR (CDCl3): 204.3, 181.5, 169.6, 155.6, 103.7, 81.3, 78.6, 77.9, 76.6, 70.3, 69.5, 65.8, 56.5, 53.4, 51.1, 50.6, 47.4, 47.2, 42.6, 40.2, 38.4, 35.5, 28.1, 22.0, 21.2, 20.5, 20.1, 15.8, 15.2, 14.8, 13.2, 10.6, 10.3; 고해상도 질량 스펙트럼: C34H58N3O9에 대한 계산된 (M+H)+m/z=652.4173; 실측된 (M+H)+m/z=652.4175
실시예 9
화학식 Ⅲ의 화합물; B=메틸, A=D=E=수소, R 1 =메톡시, R 2 =수소
보다 과량의 실시예 2의 출발 화합물(1.23g, 1,6m㏖)을 사용하고 단계 8a의 (S)-2-아미노-1-프로판올을 적절한 보다 과량의 (R)-2-아미노-1-프로판올(1.23㎖, 16.2m㏖, Aldrich)로 대치하는 것을 제외하고는 실시예 8의 공정에 따르고, 단계 8b 내지 8e와 같이 생성물을 진행시켜서 표제 화합물을 제조한다(71㎎).1H NMR (CDCl3): 0.87(t, 3H), 1.45(s, 3H), 1.82-2.01(dd, 2H), 2.26(s, 6H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.72(s, 3H), 3.07(dd, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.22-3.36(m, 1H), 3.47-3.59(m, 1H), 3.61(s, 1H), 3.77-3.91(m, 2H), 4.25(d, 1H), 4.29(d, 1H), 5.01(dd, 1H);13C NMR (CDCl3): 204.1, 180.7, 169.7, 154.7, 103.8, 80.6, 78.9, 78.5, 76.4, 70.3, 69.6, 65.9, 62.3, 56.6, 53.1, 51.1, 49.3, 47.8, 42.8, 40.2, 38.6, 36.5, 34.6, 31.5, 28.2, 25.3, 22.6, 21.9, 21.2, 20.7, 19.6, 19.3, 17.1, 15.8, 14.4, 14.1, 12.9, 11.0, 10.3; MS (M+H)+m/z=652. 고해상도 질량 스펙트럼: C34H58N3O9에 대한 계산된 (M+H)+m/z=652.4173; 실측된 (M+H)+m/z=652.4188.
실시예 10
화학식 Ⅲ의 화합물; A=D=메틸, B=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
10a. 메소-2,3-비스(메탄설포닐옥시)부탄
메소-2,3-부탄디올(10g, 111m㏖, Aldrich) 및 트리에틸아민(92.8㎖, 666m㏖)의 샘플을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액은 -78℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(25.8㎖, 333m㏖)을 적가한다. 침전이 형성된다. 혼합물은 추가 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 혼합물은 -78℃에서 20분 및 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 실온에서 가온하고 추가의 용매로 희석하고 H2O, 수성 NaHCO3및 수성 NaCl로 세척한다. 유기 용액은 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(25.01g).1H NMR (300㎒, CDCl3): δ4.91(q, 2H), 3.10(s, 6H), 1.45(d, 6H).
10b. 메소-2,3-디아지도부탄
단계 10a의 화합물 샘플(25g)을 DMF 250㎖에 용해시키고 NaN3(40g)을 첨가한다. 혼합물은 85℃에서 24시간 동안 격렬히 교반한 후, 반응 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 에테르 800㎖로 희석시키고, H2O, 수성 NaHCO3및 수성 NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고 농축시켜서 표제 화합물을 수득한다(13.00g).1H NMR (300㎒, CDCl3): δ3.50(m, 2H), 1.30(d, 6H).
10c. 메소-2,3-부탄디아민
단계 10b의 화합물 샘플(13.0g, 125m㏖)을 에탄올에 용해시키고 반응 온도에서 20시간 동안 10% Pd/C상의 4기압에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ2.70(m, 2H), 1.45(br, 4H), 1.05(d, 6H). MS (m/z): 89 (M+H)+.
10d. 반응식 9의 화합물 (19); A=D=메틸, B=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
10,11-안하이드로-2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸-3-옥소-에리트로놀리드 A 12-O-이미다졸릴 카바메이트(실시예 2로부터, 500㎎, 0.651m㏖) 및 메소-2,3-부탄디아민(500㎎, 상기 단계 10d로부터)의 샘플을 아세토니트릴 3㎖ 및 물 0.3㎖에 용해시키고, 반응물은 반응 온도에서 72시간 및 환류에서 17시간 동안 교반한다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, NaCl 및 MgSO4상에서 건조시키며 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사는 다음 단계에 직접 사용된다.
10e. 반응식 9의 화합물 (20); A=D=메틸; B=E=H, R 1 =메톡시
단계 10d의 화합물을 메탄올에 용해시키고, 용액은 환류에서 12시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사는 다음 단계에 직접 사용된다. MS m/z: 684 (M+H)+.
10f. 화학식 Ⅲ의 화합물; A=D=메틸, B=E=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
메탄올 중에 용해된 상기 단계의 물질에 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물은 환류에서 24시간 동안 가열한다. NH3용액을 메탄올에 첨가하고, 용액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액은 1N NaOH, H2O 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 정제하고 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올 내지 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올(NH3함유)로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다. 상기 물질은 pH 8의 실리카 겔상에서 재크로마토그래피하고 4:1 에틸 아세테이트:헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시켜서 표제 화합물 116㎎을 수득한다. NMR분석으로 A=D=메틸 이성질체인 생성물임을 확인할 수 있다. MS (m/z): 666 (M+H)+. C35H60N3O9에 대한 HRMS 계산치: 666.4330; 실측치: 666.4326.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 4.81(dd, 1H), 4.27(d, 1H), 4.22(d, 2H), 4.05(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.78(q, 1H), 3.65(s, 1H, H11), 3.48(m, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.06(m, 1H), 2.75(q, 1H), 2.67(s, 3H), 2.65(m, 1H), 2.37(m, 2H), 2.19(s, 6H), 1.85, 1.49(m, 2H), 1.59, 1.15(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.27(d, 3H), 1.27(s, 3H), 1.25(d, 2H), 1.24(d, 3H), 1.17(d, 3H), 1.16(d, 3H), 1.04(d, 3H), 0.96(d, 3H), 0.78(t, 3H).13C NMR (75㎒, CDCl3): δ 204.2, 179.0, 169.5, 155.6, 118.8, 103.7, 81.3, 78.6, 77.7, 76.8, 70.2, 69.4, 65.8, 56.1, 55.5, 51.9, 51.0, 50.4, 47.0, 42.5, 40.1, 38.4, 35.2, 28.1, 22.3, 22.0, 21.1, 20.7, 20.1, 15.0, 14.8, 13.1, 11.5, 10.6, 12.2. IR(필름) : 3460(w), 2972, 1750, 1718(w), 1647, 1456, 1423, 1372, 1305, 1246, 1163, 1107, 1051, 989, 757㎝-1.
실시예 11
화학식 Ⅲ의 화합물; A=E=메틸; B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
11a. 2S,3S-부탄디아민
단계 10a의 메소-이성질체를 (R,R)-2,3-부탄디올(1g, 11.1m㏖, Aldrich)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 a 및 c의 공정에 따르고, 단계 10b 및 10c와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물(494㎎)을 제조한다. MS (m/z): 89(M+H)+.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ2.62(m, 2H), 1.45(br s, 4H), 1.08(d, 6H).
11b. 반응식 9의 화합물 (19); A=E=메틸; B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
10,11-안하이드로-2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸-3-옥소-에리트로놀리드 A 12-O-이미다졸릴 카바메이트(실시예 2로부터, 1.56g, 2.03m㏖) 및 2S,3S-부탄디아민(400㎎, 4.54m㏖, 상기 단계 11a로부터)의 샘플을 20% 수성 아세토니트릴 16㎖에 용해시키고 반응 혼합물을 반응 온도에서 7일 동안 교반한다. 용액은 메틸렌 클로라이드로 희석하고, NaCl 및 MgSO4상에서 건조시키며 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사는 다음 단계에 직접 사용된다.
11c. 반응식 9의 화합물 (20); A=E=메틸; B=D=H, R 1 =메톡시
상기 단계 11b의 화합물을 메탄올에 용해시키고, 용액은 환류에서 12시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사는 다음 단계에 직접 사용된다.
11d.화학식 Ⅲ의 화합물; A=E=메틸; B=D=H, R 1 =메톡시, R 2 =수소
상기 단계의 물질을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 아세트산(0.80㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 환류에서 3일 동안 가열한다. NH3/메탄올을 첨가하고, 용매를 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액은 1N NaOH, H2O 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 중성 실리카 겔상에서 정제하고 4:1의 에틸 아세테이트:헥산 내지 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물 682mg을 수득한다. MS (m/z): 666 (M+H)+. C35H60N3O9에 대한 HRMS 계산치: 666.4330; 실측치: 666.4333.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 4.85(dd, 1H), 4.35(d, 1H), 4.30(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.65(s 내지 d, 1H, J=1.2㎐), 3.56(m, 1H), 3.46(br s, 1H), 3.21(dd, 1H), 3.13(t, 1H), 2.86(q, 1H), 2.78(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.46(dt, 1H), 2.28(s, 6H), 1.95(m, 1H), 1.68(m, 3H), 1.52(s, 3H), 1.38(d, 3H), 1.36(d, 3H), 1.33(s, 3H), 132(d, 3H), 1.31(d, 3H), 1.26(d, 3H), 1.21(d, 3H), 1.05(d, 3H), 0.87(t, 3H).13C NMR (75㎒, CDCl3): δ 203.9, 177.9, 169.5, 156.4, 103.8, 81.1, 78.5, 78.4, 77.6, 70.3, 69.5, 65.8, 60.4, 56.9, 52.3, 50.9, 50.6, 47.6, 43.9, 40.2, 39.5, 35.0, 28.1, 21.7, 21.1, 20.8, 20.2, 19.9, 18.3, 16.3, 15.6, 14.7, 14.1, 13.6, 10.1. IR(KBr): 3441, 2972, 2938, 1755, 1117(w), 1653, 1457, 1425, 1376, 1306, 1248, 1167, 1109, 1053㎝-1
실시예 12
화학식 Ⅲ의 화합물; B=D=H; A 및 E는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시, R 2 =수소
12a. 라세믹-트랜스-1,2-사이클로펜탄디아민
단계 10a의 디올을 (DL)-1,2-사이클로펜탄디올(5.0g, 49.0m㏖, Aldrich)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 a 내지 c의 공정을 따르고 단계 10b 및 10c와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물(2.76g)을 제조한다. MS (m/z): 101 (M+H)+.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 2.75(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.50(s, 4H), 1.30(m, 2H).
12b. 반응식 9의 화합물 (19); B=D=H; A 및 E는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -이다, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
10,11-안하이드로-2'-O-벤조일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸-3-옥소-에리트로놀리드 A 12-O-이미다졸릴 카바메이트의 샘플(실시예 2로부터, 200㎎, 0.26m㏖) 및 라세믹-트랜스-1,2-사이클로펜탄디아민(104㎎, 1.04m㏖, 단계 12a)을 20% 수성 아세토니트릴에 용해시키고, 반응 혼합물을 반응 온도에서 4일 및 환류에서 8시간 동안 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석하고 NaCl 및 MgSO4상에서 건조시키며 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메틸렌 클로라이드 중 5 내지 10% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다(88㎎). MS (m/z): 800 (M+H)+.
12c. 반응식 9의 화합물 (20); B=D=H; A 및 E는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시
상기 단계 12b의 화합물(88㎎)을 메탄올에 용해시키고 용액은 환류에서 10시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올로 용출시켜서 표제 화합물을 수득한다. MS (m/z): 696 (M+H)+.
12d. 화학식 Ⅲ의 화합물 (20); B=D=H; A 및 E는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시, R 2 = 수소
실시예 11d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. MS (m/z): 678 (M+H)+.
실시예 13
화학식 Ⅲ의 화합물; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시, R 2 =수소
13a. 반응식 9의 화합물 (19); B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시, R 2 =벤조일
디아민을 시스-1,2-사이클로헥산디아민(800㎎, 104m㏖, Aldrich)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 11, 단계 IIb의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
13b. 화학식 Ⅲ의 화합물; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, R 1 =메톡시, R 2 =수소
11b의 화합물을 단계 13a의 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 11의 단계 c 및 d의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 4.87(dd, 1H), 4.34(d, 1H), 4.31(d, 1H), 4.10(br s, 1H), 4.07(br m, 1H), 3.84(q, 1H), 3.70(s, 1H, H11), 3.56(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.14(펜트, 1H), 2.78(s, 3H, OMe), 2.49(m, 1H), 2.30(s, 6H), 1.30-2.00(m), 1.49(s, 1H), 1.39(s, 3H), 1.37(d, 3H), 1.32(d, 3H), 1.26(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.06(d, 3H), 0.85(t, 3H).13C NMR (75㎒, CDCl3): δ 203.8, 178.1, 169.3, 155.6, 103.7, 81.1, 78.6, 78.1, 76.64, 70.2, 69.3, 65.7, 56.3, 55.9, 55.8, 51.0, 50.4, 47.4, 42.6, 40.1, 38.2, 35.4, 34.4, 28.1, 25.2, 25.1, 25.0, 21.9, 21.0, 20.2, 20.1, 19.2, 15.6, 14.7, 12.9, 10.6, 10.2. MS (m/z): 692 (M+H)+.
실시예 14
화학식 Ⅲ의 화합물; A=B=D=E=H, R 1 =수소, R 2 =수소
14a. 2'-O-아세틸-6-데옥시-에리트로마이신 A
6-데옥시에리트로마이신 A의 샘플(4.34g, 6.04m㏖, Abbot Labs)을 메틸렌 클로라이드 250㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물(1.54g, 15m㏖) 및 트리에틸아민(1.22g, 12m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 5% 수성 NaHCO3로 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 상은 건조시키고 여과시키며 농축시킨다. 잔사는 톨루엔, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드로 헹군다. 이어서, 잔사를 고진공하에서 건조시켜서 표제 생성물 4.46g을 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. MS (m/z) (M+H)+: 760.
14b. 2'-O-아세틸-6-데옥시-4"-트리에틸실릴-에리트로마이신 A
단계 14a의 화합물 샘플(4.44g, 5.84m㏖)을 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이미다졸(1.59g, 23.3m㏖)을 첨가한다. 혼합물은 0℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중 트리에틸실릴 클로라이드 용액(1.76g, 117m㏖)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 반응 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3에 가하고, 혼합물은 CHCl3로 추출한다. 유기 추출물은 포화된 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 잔사는 고진공하에서 48시간 동안 건조시켜서 표제 생성물 5.38g을 수득하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용된다. MS (m/z)(M+H)+: 874.
14c. 2'-O-아세틸-10,11-안하이드로-6-데옥시-4"-트리에틸실릴-에리트로마이신 A 12-O-이미다졸릴 카바메이트(반응식 5의 화합물 (3), R 1 =수소, 2'-R 2 =아세틸: 4"-R 2 =트리에틸실릴)
단계 14b의 화합물 샘플(5.36g, 6.16m㏖)을 무수 DMF 45㎖에 용해시키고, 카보닐디이미다졸(4.98g, 30m㏖)을 첨가한다. 시약이 용해된후, 용액은 THF 15㎖로 희석시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 NaH(807㎎, 60% 분산액, 20.2m㏖)을 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, H2O 10㎖을 첨가한다. 반응 혼합물을 포화된 염수에 가하고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액은 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키며 농축시킨다. 잔사는 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드로 공동-증류시킨다. 잔사를 고진공하에서 16시간 동안 건조시켜서 표제 생성물 6.95g을 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. MS (m/z) (M+H)+: 986.
14d. 반응식 5의 화합물 (11); A=B=D=E=H; R 1 =수소, 2'-R 2 =아세틸; 4"-R 2 =트리에틸실릴
단계 14c의 화합물 샘플(6.93g, 6.13m㏖)을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고, 에틸렌 디아민(4.31g, 7.19m㏖)을 첨가하고, 용액을 반응 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NH4OH를 함유한 포화된 염수에 가한다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기 추출물을 결합시키고 여과시키고 농축시킨다. 잔사는 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드로 공동-증류시킨다. 잔사를 고진공하에서 72시간 동안 건조시켜서서 표제 생성물 5.77g을 수득하였고 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다. MS (m/z) (M+H)+: 924.
14e. 반응식 5의 화합물 (12); A=B=D=E=H; R 1 =수소, 2'-R 2 =4"-R 2 =수소
단계 14d의 화합물 샘플(5.75g)을 THF(120㎖)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플로라이드 14.3㎖(THF중 IM)을 일부 첨가한다. 반응 혼합물을 반응 온도에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올 400㎖로 희석시키고, 반응 온도에서 64시간 동안 교반한다. 용액을 농축시킨 후, 0.5% NH4OH를 함유한 5% 수성 NaHCO3에 가한다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 추출물은 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사는 에틸렌 디클로라이드 및 메틸렌 클로라이드로 공동-증류시킨다. 잔사를 고진공하에서 16시간 동안 추가로 건조시켜서 표제 화합물(5.59g)을 수득한다.
14f. 화학식 I의 화합물; A=B=D=E=H; R 1 =수소, R 2 =수소
단계 14e의 화합물 샘플(5.56g, 7.07mmol)을 에탄올 60㎖에 용해시키고, 아세트산(637㎎, 106m㏖)을 첨가한다. 용액을 환류에서 3.5시간 동안 가열하고 반응 온도로 냉각시킨 후 5% 수성 NaHCO3에 가한다. 상기 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 유기 추출물을 결합시키고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키며 농축시킨다. 잔사는 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드로 공동-증류시킨 후 고진공하에서 72시간 동안 건조시켜서 생성물 4.12g을 수득한다. 이 물질을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 1:6 TEA:에틸 아세테이드로 용출시켜서 표제 화합물(1.29g)을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 768.1H NMR (300㎒, CDCl3): δ 0.88(m), 2.28, 3.28(s), 4.23(m), 4.85(m), 4.92(m).13C NMR (CDCl3): δ 40.3(N(CH3)2), 42.8(NCH2), 49.4(OCH 3 ), 49.9(NCH2), 155.8(O-CO-N). IR(CDCl3): 1755㎝-1.
실시예 15
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H, A=B=D=H, E=CH 2 NH 2
15a. 1,2-디아지도-3-(BOC-아미노)프로판
3-(BOC-아미노)프로펜(Aldrich, 15.72g, 0.1㏖), 망간 트리아세테이트(80.43g, 0.3m㏖) 및 NaN3(65.01g, 1.0m㏖)의 샘플을 아세트산 400㎖에 현탁시키고, 혼합물은 100℃에서 10분 동안 가열한다. 혼합물은 냉욕에서 냉각시키고 1N NaOH 400㎖로 희석시킨다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 이를 1N 냉 NaOH, H2O, NaHCO3및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 4:1 헥산:에테르로 용출시켜서 표제 화합물 7.18g을 수득한다. MS m/z (M+NH4)+: 259.
15b. 1,2-디아미노-3-(BOC-아미노)프로판
상기 단계의 화합물을 에탄올에 용해시키고 반응 온도에서 22시간 동안 Pd/C상에서 수소화시킨다(H24atm). 용매를 제거하고 생성물은 다음 단계에 이용한다. MS m/z (M+H)+: 190.
15c. 화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=CH 2 NH 2
실시예 3, 단계 f 내지 h의 공정에 따라, 화합물(8)의 샘플(반응식 3: R1=메톡시; R2=벤조일; 실시예 2로부터, 400㎎, 0.52m㏖) 및 단계 15b의 화합물(1.478g, 7.81m㏖)을 반응시켜 표제 생성물을 수득한다. N-BOC 화합물의 이성질체의 크로마토그래피적 분리에 이어서 반응 온도에서 에탄올 중 HCl로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (M+H)+: 889.
실시예 16
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 NH 2
단계 15c에서 수득한 혼합물의 크로마토그래피에 의해 분리된 이성질체를 반응 온도에서 에탄올 중 HCl로 탈보호시켜 화합물을 수득한다.
실시예 17
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -
17a. 사이클로펜탄 시스-1,2-디아민
단계 10a의 디올을 시스-1,2-사이클로펜탄디올로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 a 내지 c의 공정에 따르고 단계 10b 및 10c에서와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물을 제조한다.
17b. 화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H, A 및 D는 함께 -CH 2 CH 2 CH 2 -
메소-2,3-부탄디아민을 상기 단계의 시스-1,2-사이클로펜탄디아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 18
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 OCH 2 -
18a. 테트라하이드로푸란 시스-3,4-디아민
단계 10a의 디올을 1,4-안하이드로에리트리톨로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 a 내지 c의 공정에 따르고 단계 10b 내지 10c에서와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물을 제조한다.
18b. 화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 OCH 2 -
단계 10d의 메소-2,3-부탄디아민을 상기 단계의 테트라하이드로푸란 시스-3,4-디아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10의 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 19
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -NH-CH 2 -
19a. 시스-3,4-디아미노-피롤리딘
피롤리딘(Aldrich)은 반응 온도에서 에틸 아세테이트중 벤질옥시카보닐옥시석신이미드를 처리하여 N- 보호한다. N-Cbz-피롤리딘은 문헌[참조: Tetrahedron Lett, 1976: 1973]의 공정에 따른 촉매성 OsO4및 THF와 t-부탄올 중 N-메틸포르폴린 N-옥사이드(NNMO)로 산화시켜서 N-Cbz-피롤리딘-3,4-디올을 수득한다. 단계 10a의 디올을 N-Cbz-피롤리딘-3,4-디올로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 a 내지 c의 공정에 따르고, 단계 10b 및 10c에서와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물을 제조한다.
19b. 화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -NH-CH 2 -
단계 10d의 메소-2,3-부탄디아민을 상기 단계의 시스-3,4-디아미노-(1-Cbz-피롤리딘)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 20
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(Cbz)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH 3 , R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 반응 온도에서 에틸아세테이트 중 벤질옥시카보닐옥시석신이미드 처리에 의해 Cbz 그룹을 첨가하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 21
화학식 Ⅲ의 화합물; R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(벤질)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 벤질 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 22
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(벤조일)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 벤조일 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 23
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(페닐-CH 2 -CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 2-페닐에틸 브로마이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 24
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(4-Cl-페닐 -CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 4-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 25
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(4-피리딜-CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 4-피콜릴 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 26
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(2-피리딜-CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 2-피콜릴 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 27
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -NH(3-피리딜-CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 3-피콜릴 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 28
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH 2 -N(4-퀴놀릴-CH 2 -)-CH 2 -
상기 실시예 19의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A 및 D는 함께 -CH2-NH-CH2-이다)에서 출발하여 트리에틸아민의 존재 중에서 -CH2-NH-CH2-그룹의 아민을 4-클로로메틸퀴놀린과 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 29
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A=D=-CH 2 -O-CH 2 -페닐
29a. PhCH 2 OCH 2 CH(NH 2 )CH(NH 2 )CH 2 OCH 2 Ph
문헌[참조: El Amin et al., J. Org. Chem.44:3442, (1979)]의 공정에 따라 메소-에리트리톨(Aldrich)을 NaH 및 DMF 중 벤질 브로마이드와 반응시켜 1,4-디벤질화시킨다. 단계 10a의 디올을 1,4-디벤질-메소-에리트리톨로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 a 내지 c의 공정에 따르고 단계 10b 및10c에서와 같이 생성물을 진행시켜 표제 화합물을 제조한다.
29b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A=D=-CH 2 -O-CH 2 -페닐
단계 10d의 메소-2,3-부탄디아민을 선행 단계로부터의 PhCH2OCH2CH(NH2)CH(NH2)CH2OCH2Ph로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 30
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A=D=-CH 2 -OH
상기 실시예 29의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A=D= -CH2-O-CH2-페닐)에서 출발하여 Pd/C상에서 수소화에 의해 벤질 그룹을 제거시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 31
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=E=H; A=D=-CH 2 -OH-페닐
상기 실시예 30의 화학식 Ⅲ의 화합물(R1=OCH3, R2=H; B=E=H; A=D= -CH2-OH)에서 출발하여 미츠노부 조건하에 치환체 A 및 D의 CH2-OH 그룹을 페놀, 트리페놀포스핀 및 DEAE과 반응시켜서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 32
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=H; D 및 E는 함께 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
2-(R)-아미노-3-페닐-1-프로판올을 1-아미노-1-사이클로펜탄메탄올(Aldrich)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A 및 B는 함께 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -; D=E=H
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 1-아미노-1-사이클로펜탄메탄올(Aldrich)로 대체하는 것을 제외하고는 실시에 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 34
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=H; D 및 E는 함께 -CH 2 -O-CH 2 -
34a. 3-아미노-3-아미노메틸옥세탄
트리스(하이드록시메틸)메틸아민(Aldrich) 샘플을 디-t-부틸디카보네이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 N-BOC-트리스(하이드록시메닐)메틸아민을 수득한다. 이 화합물을 1당량의 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 3-(BOC-아미노)-3-하이드록시메틸옥세탄을 수득한다. 실시예 3 단계 b 내지 e의 공정에 따라 이 화합물을 표제 화합물로 전환시킨다.
34b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=H; D 및 E는 함께 -CH 2 -O-CH 2 -
(R)-3-페닐-1,2-프로판디아민을 단계 34a의 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3 단계 f 내지 h의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -CH 2 -페닐
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 D-호모페닐알라닌올(Aldrich에서 입수한 D-호모페닐알라닌을 LiAlH4에 의해 환원시켜서 제조)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 36
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -CH 2 -CH 2 -페닐
36a. 2-(R)-아미노-5-페닐펜탄산
(±)-2-아미노-5-페닐펜산탄(35g, 실시예 40a)을 물(3ℓ)에 현탁시키고 7N NaOH용액으로 pH를 12로 조절하여 용해시킨다. 45℃에서 교반하면서 pH를 1M 인산으로 pH8로 재조절한다. 용액을 40℃로 냉각시키고, L-아미노산 옥시다제(Sigma, 0.7단위/mg)를 첨가한다. 반응물은 2주 동안 폭기하면서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 500ml로 농축시키고, pH는 5로 조절하고 침전물을 수거한다. 에탄올-물로부터 물질을 재결정화하여 표제 화합물 17.32을 수득한다.
36b. 2-(R)-아미노-5-페닐페탄올
단계 36a의 화합물을 표준 상태하에서 LiAlH4로 환원시켜 표제 화합물을 수득한다.
36c. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -CH 2 -CH 2 -페닐
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 단계 36b의 2-(R)-아미노-5-페닐펜탄올로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -O-CH 2 -페닐
37a. 1-N-(CBZ)-2-(S)-디아미노-3-O-벤질프로판
N-BOC-O-벤질-D-세린(Bachem)을 문헌[참조: Kotokos, Synthesis, 299-301 (1990)]에 기술된 반응 조건하에서 환원시켜 N-BOC-O-벤질-D-세린올을 수득한다. 이 화합물을 실시예 10a 내지 c의 공정에 따라 처리하여 상응하는 아민을 수득한다. 아민은 벤질옥시카보닐(CBZ) 유도체로 전환시키고 BOC 그룹을 제거시켜 표제 화합물을 수득한다.
37b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -O-CH 2 -페닐
단계 10d의 메소-2,3-부탄디아민을 상기 단계의 물질로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 38
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -CH 2 -(4-OCH 3 -페닐)-
38a. D-호모-O-메틸티로신올
D-호모-O-메틸티로신(문헌[참조: Melillo et al., J. Org. Chem., 52:5149-5150 (1987)]에 따른 공정에 따라 제조)을 표준 조건하에서 LiAlH4로 환원시켜서 표제 화합물을 수득한다.
38b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=D=E=H; B=-CH 2 -CH 2 -(4-OCH 3 -페닐)
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 단계 38a의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 39
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 -CH 2 -페닐; B=D=E=H
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 L-호모페닐알라닌올(L-호모페닐알라닌(Aldrich)을 LiAlH4로 환원시켜서 제조)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 40
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 -CH 2 -CH 2 -페닐; B=D=E=H
40a. (±)-2-아미노-5-페닐펜탄산
무수 에탄올 1ℓ 중 디에틸 아세트아미도말로네이트(220g)를, 질소하에서 무수 에탄올(500㎖) 중에 나트륨(24g)을 용해시켜 제조한 에탄올중 나트륨 에톡사이드의 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 질소하에서 30분 동안 환류시킨 후, 1-브로모-3-페닐프로판(200g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 주위 온도에 냉각시키고 여과시키며, 용매를 진공하에서 제거시킨다. 농축된 HCl(800㎖)을 잔사에 첨가하고 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 냉각된 수용액을 에테르로 세척하고 수성 상중 잔존하는 에테르를 용액을 통해 질소를 버블링시켜 제거한다. 수성 상의 pH는 수산화암모늄을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조절한다. 여과, 공기 건조 및 에탄올-물(150g)로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물(150g)을 수거한다. 융점 255-257℃. MS m/z: 194 (M+H)+.
40b. (±)-2-아미노-5-페닐펜탄올
단계 40a의 화합물을 표준 조건하에서 LiAlH4로 환원시켜 표제 화합물을 수득한다.
40c. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 -CH 2 -CH 2 -페닐; B=D=E=H
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 단계 40b의 (±)-2-아미노-5-페닐펜탄올로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따르고 크로마토그래피에 의해 이성질체를 분리시켜서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 41
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 -O-CH 2 -페닐; B=D=E=H
N-BOC-O-벤질-D-세린을 N-BOC-O-벤질-L-세린(Sigma)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 37의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 42
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=D=E=H; A=-CH 2 -CH 2 -(4-OCH 3 -페닐)
42a. L-호모-O-메틸티로신올
L-호모-O-메틸티로신(문헌[참조: Melillo et al., J. Org. Chem., 52: 5149-5150(1987)]의 공정에 따라 제조)을 표준 조건하에서 LiAlH4로 환원시켜서 표제 화합물을 수득한다.
42b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=D=E=H; A=-CH 2 -CH 2 -(4-OCH 3 -페닐)
단계 5a의 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 단계 42a의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 5의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 43
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 CH 2 Ph
단계 3a의 2-(R)-아미노-3-페닐-1-프로판올을 L-호모-페닐알라닌올(표준 조건하에서 Aldrich에서 입수한 L-호모-페닐알라닌 화합물을 LiAlH4로 환원시켜서 제조)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 44
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 CH 2 Ph
단계 3a의 2-(R)-아미노-3-페닐-1-프로판올을 D-호모-페닐알라닌올(표준 조건하에서 Aldrich에서 입수한 L-호모-페닐알라닌 화합물을 LiAlH4로 환원시켜서 제조)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 45
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 CH 2 CH 2 Ph
단계 3a의 2-(R)-아미노-3-페닐-1-프로판올을 (±)-2-아미노-5-페닐펜탄올(실시예 40b에서 제조)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따르고 크로마토그래피에 의해 목적 이성질체를 분리시켜 표제 화합물을 제조한다.
실시예 46
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 CH 2 CH 2 Ph
단계 3a의 2-(R)-아미노-3-페닐-1-프로판올을 2-(R)-아미노-5-페닐펜탄올(실시예 36b에서 제조)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 47
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 OPh; B=D=E=H
47a. N-α-Boc-L-호모-세린 벤질 에스테르
문헌[참조: Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301]에 기술된 공정에 따라 테트라하이드로푸란 중 N-α-Boc-L-아스파르트산 α-벤질 에스테르, 에틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린과 나트륨 보로하이드라이드 및 메탄올로부터 표제 화합물을 제조한다.
47b. 4-펜옥시-2-(S)-Boc-아미노부티르산 벤질 에스테르
THF 중 N-α-Boc-L-호모-세린 벤질 에스테르, 페놀 및 트리페닐포스핀의 용액을 0℃에서 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)로 처리한다. 반응 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 완료하고 생성물은 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제한다[참조: Organic Reactions, Vol. 42, John Wiley & Son, Inc, 1992].
47c. 4-펜옥시-2-(S)-Boc-아미노부탄-1-올
0℃에서 THF 중 단계 4b의 4-펜옥시-2-(S)-Boc-아미노부티르산 벤질 에스테르의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 환류로 가열하고 빙-냉 온도로 냉각시킨다. 사용된 리튬 알루미늄 하이드라이드와 등량인 물을 첨가하고 반응 온도에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과시키고 진공에서 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
47d. 4-펜옥시-(2)-아미노부탄-1-올
디옥산 중 염화수소로 보호된 화합물을 처리하여 단계 47c의 4-펜옥시-2-(S)-Boc-아미노부탄-1-올의 아미노 보호 그룹을 제거한다[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley and son, 1991, pp 309-315].
47e. 반응식 10의 화합물 (22): R 1 =OCH 3; R 2 =Bz; A=-CH 2 CH 2 -OPh; B=D=E=H; Y=OH
실시예 5에 기술된 공정에 따라 수성 아세토니트릴 중 4-펜옥시-2-(S)-아미노부탄-1-올 및 화합물 (8)로부터 표제 화합물을 제조한다.
47f. 반응식 10의 화합물 (20): R 1 =OCH 3 ; A=-CH 2 CH 2 -OPh; B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 47d의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
47g. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 ; R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 OPh; B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 47f의 화합물로부터 실시예 47의 표제 화합물을 제조한다.
실시에 48
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 NHCbz; B=D=E=H
48a. N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-디아미노부티르산 벤질 에스테르
디페닐포스포릴 아지드를 THF 중 N-α-(S)-Boc-L-클루탐산 α-벤질 에스테르 용액에 첨가하고 생성된 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 벤질 알콜을 첨가하고 반응 혼합물은 추가 시간 동안 환류시킨다. 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
48b. N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-디아미노-부탄-1-올
0℃에서 THF 중 단계 48a의 N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-디아미노부티르산 벤질 에스테르의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 가열하여 환류시키고 빙-냉 온도로 냉각시킨다. 사용된 리튬 알루미늄 하이드라이드와 등량인 물을 첨가하고 반응 온도에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 여과시키고 진공에서 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
48c. 2-(S)-4-N-Cbz-디아미노-1-부탄올
문헌[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley and son, 1991, pp 309-315]의 방법에 따라 디옥산 중 염화수소로 보호된 화합물을 처리하여 단계 48b의 N-α-(S)-Boc-N-γ-Cbz-2,4-디아미노-부탄-1-올의 아미노 보호 그룹을 제거한다.
48d. 반응식 10의 화합물 (22): R 1 =OCH 3 ; R 2 =Bz; A=-CH 2 CH 2 -NHCbz; B=D=E=H; Y=OH
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 48c의 2-(S)-아미노-4-γ-Cbz-디아미노-부탄-1-올 및 수성 아세토니트릴 중 반응식 3의 화학물 (8)로부터 표제 화합물을 제조한다.
48e. 반응식 10의 화합물 (20): R 1 =OCH 3 ; A=-CH 2 CH 2 -NHCbz; B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 48d의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
48f. 화학식 Ⅲ의 화합물, R 1 =OCH 3 , R 2 =H, A=-CH 2 CH 2 NHCbz, B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 48e의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다
실시예 48-A
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 NH 2 ; B=D=E=H
에탄올 중 Pd-C의 존재중에서 실시예 48의 화합물 및 수소로부터 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CO 2 Bzl; B=D=E=H
49a. 4-하이드록시-3-N-(S)-Boc-아미노부티르산 벤질 에스테르
문헌[참조: Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301]에 기술된 공정에 따라 테트라하이드로푸란 및 메탄올 중 N-α-Boc-L-아스파르트산 γ-벤질 에스테르, 에틸 클로로포르메이트, N- 메틸모르폴린 및 나트륨 보로하이드라이드로부터 표제 화합물을 제조한다.
49b. 4-하이드록시-3-(S)-아미노부티르산 벤질 에스테르
문헌[참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley and Son, 1991, pp 309-315]의 방법에 따라 보호된 화합물을 디옥산 중 염화수소로 처리하여 단계 49a의 4-하이드록시-3-N-(S)-Boc-아미노부티르산 벤질 에스테르의 아미노 보호 그룹을 제거한다.
49c. 반응식 10의 화합물 (22): R 1 =OCH 3 ; R 2 =Bz; A=-CH 2 CO 2 Bzl; B=D=E=H; Y=OH
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 49b의 4-하이드록시-3-(S)-아미노부티르산 벤질 에스테르 및 수성 아세토니트릴 중 반응식 3의 화합물 (8)로부터 표제 화합물을 제조한다.
49d. 반응식 10의 화합물 (20): R 1 =OCH 3 ; A=-CH 2 CO 2 Bzl; B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 49c의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
49e. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CO 2 Bzl; B=D=E=H
실시예 5에 기술된 공정에 따라 단계 49d의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49-A
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 COOH; B=D=E=H
에탄올 중 Pd-C의 존재중에서 실시예 49의 화합물 및 수소로부터 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49-B
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 OH; B=D=E=H
문헌[참조: Kokotos, Synthesis, (1990): 299-301]에 기술된 공정에 따라 테트라하이드로푸란 및 메탄올 중 실시예 49-A의 표제 화합물, 에틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린 및 나트륨 보로하이드라이드로부터 표제 화합물을 제조한다.
실시예 50
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=-CH 2 CH 2 NH(4'-피리딜); B=D=E=H
실시예 48-A의 화합물, 4-클로로피리딘 및 70 내지 90℃에서 밤새 가열된 CuO 또는 CuBr-K2CO3로부터 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 희석된 염산으로 한 번 세척한 후 이어서 포화된 중탄산나트륨으로 세척한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 51
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 OH
51a. 1,2-다이미노-3-프로판올
알릴 아세테이트(Aldrich)을 망간 트리아세테이트, 나트륨 아지드 및 아세트산과 반응시킨다. 생성된 화합물은 NaHCO3및 메탄올을 처리하고 이어서 수소화시켜 표제 화합물을 수득한다.
51b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 OH
1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판을 상기 단계의 1,2-디아미노-3-프로판올로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3 단계 f 내지 h의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피에 의해 디아스테레오머를 분리한다.
실시예 52
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 OH
크로마토그래피에 의해 실시예 51b의 디아스테레오머 혼합물로부터 화합물을 분리한다.
실시예 53
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 NH벤조일
벤조일 클로라이드 및 TEA를 처리하여 실시예 16의 화합물로부터 화합물을 제조한다
실시예 54
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 NH벤질
반응 온도에서 메탄올 중 벤즈알데히드, NaCNBH3및 아세트산을 처리하여 실시예 16의 화합물로부터 화합물을 제조한다.
실시예 55
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 NH벤조일
벤조일 클로라이드 및 TEA를 처리하여 실시예 15의 화합물로부터 화합물을 제조한다
실시예 56
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 NH벤질
반응 온도에서 메탄올 중 벤즈알데히드, NaCNBH3및 아세트산을 처리하여 실시예 15의 화합물로부터 화합물을 제조한다.
실시예 57
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=D=H; A=E=-CH 2 OCH 2 (4-Cl-페닐-)
57a. (R,R)-(+)-1,4-비스-O-(4-클로로벤질)-2,3-부탄디아민
메소-2,3-부탄디올을 (R,R)-(+)-1,4-비스-O-(4-클로로벤질)-D-트레이톨(Aldrich)로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 a 내지 c의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
57b. 화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; B=D=H; A=E=-CH 2 OCH 2 (4-Cl-페닐-)
단계 d의 메소-2,3-부탄디아민을 단계 57a의 디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10 단계 d 내지 f의 공정에 따라 표제 화합물을 수득한다.
실시예 58
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 N(CH 3 )-벤질
반응 온도에서 실시예 54의 화합물을 메탄올 중 HCHO, NaCNBH3및 아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 59
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 -N(CH 3 )-벤질
반응 온도에서 실시예 56의 화합물을 메탄올 중 HCHO, NaCNBH3및 아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 60
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=D=H; E=-CH 2 -NH-페닐
미츠노부 조건하에서 실시예 51의 화합물을 트리페닐 포스핀, DEAD 및 아닐린으로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 61
화학식 Ⅲ의 화합물: R 1 =OCH 3 , R 2 =H; A=B=E=H; D=-CH 2 -NH-페닐
미츠노부 조건하에서 실시예 52의 화합물을 트리페닐 포스핀, DEAD 및 아닐린으로 처리하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 62
항세균 활성의 시험관내 분석
본 발명의 대표적인 화합물을 다음과 같이 항세균 활성에 대한 시험관내 분석을 실시한다: 멸균된 브레인 하트 인퓨전(Brain Heart Infusion; BHI) 아가(Difco 0418-01-5) 10㎖이 혼합된 시험 화합물의 연속적인 수성 희석액을 함유한 12개의 페트리 디쉬를 준비한다. 각각의 플레이트는 스티어 리플리케이터 블록(Steer replicator block)을 사용하여 32개의 상이한 미생물을 1:100(또는 마이크로코쿠스 및 스트렙토코쿠스와 같은 저-성장 균주는 1:10)의 희석액으로 배양한다. 배양 플레이트는 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 포함하지 않은 BHI 아가를 사용한 대조 플레이트를 준비하고 각각의 시험 개시 및 끝에 배양시킨다.
시험-대-시험의 비교성을 제공하기 위해 시험된 유기체에 대한 공지된 감수성 형태를 갖고 시험 화합물과 동일한 항생제 부류에 속한 화합물을 함유한 추가 플레이트를 준비하고 추가 대조구와 같이 배양한다. 상기 목적을 위해 에리트로마이신 A가 사용된다.
배양 후, 각 플레이트를 시각적으로 조사한다. 최소 억제 농도(MIC)는 비성장, 옅은 헤이즈 또는 성장 대조구와 비교시 접종 스폿상의 희박하게 분리된 콜로니를 생성하는 약물의 최저 농도로 정의한다. 표 2에 나타낸 상기 분석의 결과는 본 발명의 화합물의 항세균 활성을 증명한다.
선택된 화합물의 항세균 활성(MIC's)
미생물 에리트로마이신A(참고, 표준) 실시예 1의 화합물 실시예 3의 화합물
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538P 0.2 6.2 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 A5177 6.2 6.2 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 A-5278 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 642A 0.39 6.2 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 NCTC 10649M 0.2 6.2 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 553 0.2 6.2 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 1775 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 에피더미디스 3519 0.39 12.5 0.39
엔테로코쿠스 파에시움 ATCC 8043 0.05 0.78 0.05
스트렙토코쿠스 보비스 A-5169 0.05 0.39 0.02
스트렙토코쿠스 아갈락티에이 CMX 508 0.05 0.39 0.01
스트렙토코쿠스 피오겐스 EES61 0.05 0.39 0.01
스트렙토코쿠스 피오겐스 930 >100 >100 100
스트렙토코쿠스 피오겐스 PIU 2548 6.2 0.78 na
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 9341 0.02 0.39 0.1
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 4698 0.2 0.39 0.39
에리케리치아 콜리 JUHL 100 na >100
에리케리치아 콜리 SS 0.2 na na
에리케리치아 콜리 DC-2 >100 0.78 >100
에리케리치아 콜리 H560 25 50 >100
에리케리치아 콜리 KNK 437 50 25 >100
엔테로박터 아에로겐스 ATCC 13048 100 >100 >100
클레브시엘라 뉴모니아에 ATCC 8045 100 >100 >100
프로비덴시아 스투아리티 CMX 640 >100 100 >100
슈도모나스 아에루기노사 BMH10 >100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 5007 >100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 K799/WT 50 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 K799/61 0.78 >100 3.1
슈도모나스 세파시아 2961 >100 12.5 >100
아시네토박터 칼로코아세티쿠스 CMX 669 6.2 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-5263 >100 50 >100
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-2862 >100 >100 >100
칸디다 알비칸스 CCH 442 >100 >100 >100
미코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 0.02 3.1 >100
선택된 화합물의 항세균 활성(MIC's)
미생물 실시예 4의 화합물 실시예 6의 화합물 실시예 8의 화합물
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538P 0.2 0.1 0.78
스타필로코쿠스 아우레우스 A5177 0.2 0.05 0.78
스타필로코쿠스 아우레우스 A-5278 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 642A 0.78 0.1 0.78
스타필로코쿠스 아우레우스 NCTC 10649M 0.78 0.1 0.78
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 553 0.78 0.2 0.78
스타필로코쿠스 아우레우스 1775 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 에피더미디스 3519 0.78 0.1 0.78
엔테로코쿠스 파에시움 ATCC 8043 0.1 0.1 0.78
스트렙토코쿠스 보비스 A-5169 0.02 0.01 0.1
스트렙토코쿠스 아갈락티에이 CMX 508 0.005 0.02 0.1
스트렙토코쿠스 피오겐스 EES61 0.05 0.02 0.1
스트렙토코쿠스 피오겐스 930 >100 >100 >100
스트렙토코쿠스 피오겐스 PIU 2548 na 0.39 0.78
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 9341 0.1 0.02 1.56
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 4698 0.39 0.1 1.56
에리케리치아 콜리 JUHL >100 12.5 100
에리케리치아 콜리 SS na 0.02 0.78
에리케리치아 콜리 DC-2 100 12.5 50
에리케리치아 콜리 H560 25 3.1 25
에리케리치아 콜리 KNK 437 >100 6.2 100
엔테로박터 아에로겐스 ATCC 13048 100 12.5 100
클레브시엘라 뉴모니아에 ATCC 8045 >100 12.5 100
프로비덴시아 스투아리티 CMX 640 >100 100 >100
슈도모나스 아에루기노사 BMH10 >100 50 100
슈도모나스 아에루기노사 5007 >100 100 >100
슈도모나스 아에루기노사 K799/WT >100 25 100
슈도모나스 아에루기노사 K799/61 1.56 0.39 na
슈도모나스 세파시아 2961 >100 50 >100
아시네토박터 칼로코아세티쿠스 CMX 669 25 12.5 25
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-5263 >100 12.5 >100
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-2862 >100 100 >100
칸디다 알비칸스 CCH 442 100 >100 >100
미코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 na na 6.2
선택된 화합물의 항세균 활성(MIC's)
미생물 실시예 9의 화합물 실시예 10의 화합물 실시예 11의 화합물
스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538P 0.39 0.39 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 A5177 0.39 na 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 A-5278 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 642A 0.39 0.39 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 NCTC 10649M 0.2 0.39 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 CMX 553 0.39 0.39 0.39
스타필로코쿠스 아우레우스 1775 >100 >100 >100
스타필로코쿠스 에피더미디스 3519 0.39 0.39 0.39
엔테로코쿠스 파에시움 ATCC 8043 0.05 na 0.1
스트렙토코쿠스 보비스 A-5169 na 0.05 0.01
스트렙토코쿠스 아갈락티에이 CMX 508 0.01 na 0.05
스트렙토코쿠스 피오겐스 EES61 0.01 na 0.005
스트렙토코쿠스 피오겐스 930 >100 >100 >100
스트렙토코쿠스 피오겐스 PIU 2548 0.39 0.39 0.39
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 9341 0.1 0.1 0.2
마이크로코쿠스 레테우스 ATCC 4698 0.39 0.2 0.39
에리케리치아 콜리 JUHL na 25 25
에리케리치아 콜리 SS na 0.2 0.39
에리케리치아 콜리 DC-2 25 25 25
에리케리치아 콜리 H560 25 25 6.0
에리케리치아 콜리 KNK 437 100 na 25
엔테로박터 아에로겐스 ATCC 13048 25 50 25
클레브시엘라 뉴모니아에 ATCC 8045 25 na 12.5
프로비덴시아 스투아리티 CMX 640 >100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 BMH10 100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 5007 >100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 K799/WT 100 na >100
슈도모나스 아에루기노사 K799/61 6.2 na na
슈도모나스 세파시아 2961 >100 100 >100
아시네토박터 칼로코아세티쿠스 CMX 669 12.5 25 6.2
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-5263 >100 >100 >100
슈도모나스 아에루기노사 DPHD-2862 >100 >100 >100
칸디다 알비칸스 CCH 442 >100 >100 >100
미코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 3.1 6.2 6.2

Claims (17)

  1. 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물 그룹중에서 선택된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 에스테르.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
    (c) C3-C7-사이클로알킬;
    (d) 아릴;
    (e) 치환된 아릴;
    (f) 헤테로아릴;
    (g) 치환된 헤테로아릴;
    (h) 헤테로사이클로알킬 및
    (i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(알릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
    R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
    단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식
    (여기서, A, B, D, E 및 R1내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식
    (여기서, A, B, D, E, R1내지 R5및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식
    (여기서, A, B, D, E 및 R1내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식
    (여기서, A, B, D, E 및 R1내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1이 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, A, B, D, E 및 R1내지 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, A, B, D 및 E 그룹중 3개가 수소이고 다른 그룹이 -(CH2)mR6를 포함하는 단일 치환된 C1-C6-알킬 그룹중에서 선택되고, 여기서, m은 1, 2, 3 또는 4이며, R6이 (a) 아릴; (b) 치환된 아릴; (c) 헤테로아릴; (d) 치환된 헤테로아릴; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 하이드록시; (g) C1-C6-알콕시; (h) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]; (i) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐; (j) C1-C3알킬 또는 (k) -(CH2)r-M-(CH2)s-R7[여기서, r 및 s는 0, 1 또는 2이고, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-이며, R7은 (aaa) C1-C3-알킬, (bbb) 아릴, (ccc) 치환된-아릴, (ddd) 헤테로아릴 및 (eee) 치환된-헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다]인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 수소 또는 메톡시이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이고, A와 D가 함께는
    (a) -CH2-Z-CH2{여기서, Z는 (aa) -C(O)-NH-; (bb) -C(O)-NR5-[여기서, R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]; (cc) -NH-C(O)-; (dd) -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다); (ee) -NH-; (ff) -N(CH3)-; (gg) -O-; (hh) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (ii) -C(=NH)-NH-이다};
    (b) -CH2-N(-(CH2)S-R7)-CH2[여기서, s는 0, 1 또는 2이고, R7는 (aaa) C1-C3-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴 및 (eee) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된다];
    (c) -CH2-N(-(CH2)r-M-(CH2)S-R7)-CH2-(여기서, r 및 s는 0, 1 또는 2이고, M 및 R7은 상기 정의한 바와 같다) 및
    (d) -CH2-(CH2)r-CH2-(여기서, r은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 수소이며, A=B=D=E가 수소인 화학식 IV의 화합물; A=B=E가 수소이고, D가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D가 수소이고, E가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 벤질이고, B=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물, B가 벤질이고, A=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 페닐이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 메틸이고, B=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 메틸이고, A=D=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=D가 메틸이고, B=E가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물, A=E가 메틸이고, B=D가 수소이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=D가 수소이고, A 및 E가 함께는 -CH2CH2CH2-이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=E가 수소이고, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2CH2-이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D=E가 수소이고, R1이 수소이며, R2가 수소인 화학식 I의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2NH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2NH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2OCH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-NH-CH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(Cbz)-CH2인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(벤질)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(벤조일)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(페닐-CH2-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-Cl-페닐-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(2-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(3-피리딜-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-N(4-퀴놀릴-CH2-)-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 함께는 -CH2-O-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A 및 D가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=E가 수소이며, A=D가 -CH2-O-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 수소이며, D 및 E가 함께는 -CH2-CH2-CH2-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 함께는 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고 D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B가 수소이며, D 및 E가 함께는 -CH2-O-CH2-인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-O-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-O-CH2-페닐인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=D=E가 수소이며, B가 -CH2-CH2-(4-OCH3-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-O-CH2-페닐이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=D=E가 수소이며, A가 -CH2-CH2-(4-OCH3-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이며, E가 -CH2-CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이며, D가 -CH2-CH2-CH2-Ph인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-OPh이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NHCbz이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NH2이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CO2벤질이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-COOH이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-OH이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A가 -CH2-CH2-NH(4-피리딜-)이고, B=D=E가 수소인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-OH인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH벤조일인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH벤조일인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, B=D가 수소이고, A=E가 -CH2OCH2(4-Cl-페닐)인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-N(CH3)-벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-N(CH3)-벤질인 화학식 III의 화합물; R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=D가 수소이고, E가 -CH2-NH-페닐인 화학식 III의 화합물 및 R1이 OCH3이고, R2가 수소이며, A=B=E가 수소이고, D가 -CH2-NH-페닐인 화학식 III 화합물인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 메톡시이고, R2가 수소이며, A=B=D=E가 수소인 화학식 IV의 화합물; A=B=E가 수소이고, D가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=B=D가 수소이고, E가 벤질이며, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 벤질이고, B=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 벤질이고, A=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 페닐이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A가 메틸이고, B=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B가 메틸이고, A=D=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=D가 메틸이고, B=E가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; A=E가 메틸이고, B=D가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=D가 수소이고, A 및 E가 함께는 -CH2CH2CH2-이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물; B=E가 수소이고, A 및 D가 함께는 -CH2CH2CH2CH2-이고, R1이 메톡시이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물 및 A=B=D=E가 수소이고, R1이 수소이고, R2가 수소인 화학식 III의 화합물인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 포유 동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 세균 감염 치료 방법.
  13. (a) 화학식
    ,
    ,
    또는
    (여기서, R1은 하기 정의한 바와 같고, R2는 하이드록시-보호 그룹이다)의 화합물 각각을 염기로 처리한 후 비양자성 용매중, -20℃ 내지 70℃의 반응 온도에서 0.5시간 내지 10일동안 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화학식
    ,
    ,
    또는
    (여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 제1 중합체 화합물 각각을 제조하는 단계;
    (b) 상기 제1 중간체 화합물을 화학식의(여기서, A, B, D 및 E는 하기 정의한 바와 같다) 화합물과 반응시켜 화학식
    ,
    ,
    및
    (여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 각각을 수득하는 단계;
    (c) (b) 단계의 제2 중간체 화합물을 1 내지 24시간동안 메탄올 또는 에탄올(OR2가 에스테르인 경우)로 처리하거나 THF중 플루오라이드 또는 아세토니트릴(R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우)로 처리하여 탈보호시킴으로써 화학식
    ,
    ,
    및
    의 제3 중간체 화합물 각각을 수득하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 제3 중간체 화합물을 희석 산으로 유기 용매중에서 4시간 내지 10일동안 처리함으로써 폐환시켜 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I 내지 IV의 트리사이클릭 마크롤리드 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬중에서 선택되거나, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
    (c) C3-C7-사이클로알킬;
    (d) 아릴;
    (e) 치환된 아릴;
    (f) 헤테로아릴;
    (g) 치환된 헤테로아릴;
    (h) 헤테로사이클로알킬 및
    (i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-아릴-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
    R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
    단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (a)에 있어, 비양자성 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 반응 온도가 0℃ 내지 반응 온도이며, 반응 시간이 1 내지 8시간이고; 단계 (b)에 있어서, 반응이 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF중에서 수행되고; 단계 (c)에 있어서, 제2 중간체 화합물이 메탄올 또는 에탄올(OR2가 에스테르인 경우), 또는 THF중 플루오라이드 또는 아세토니트릴(R2가 트리알킬실릴 그룹인 경우)로 1 내지 24시간 처리함에 의해 탈보호되며; 단계 (d)에서 제3 중간체 화합물이 에탄올 또는 프로판올중 희 아세트산 또는 HCl로 4시간 내지 10일간 처리시킴에 의해 폐환되어 목적 화합물이 수득되는 방법.
  15. (a) 화학식
    ,
    ,
    또는
    (여기서, R1은 하기 정의한 바와 같고, R2는 하이드록시-보호 그룹이다)의 화합물 각각을 염기로 처리한 후 비양자성 용매중 -20℃ 내지 70℃에서 0.5시간 내지 24시간동안 카보닐디이미다졸과 반응시켜 화학식
    ,
    ,
    또는
    (여기서, R1및 R2는 하기 정의한 바와 같다)의 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 제1 중간체 화합물을 화학식(여기서, A, B, D 및 E는 하기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식
    의 비사이클릭 제2 중간체 화합물 각각을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 비사이클릭 제2 중간체 화합물을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건하에서 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드로 처리함으로써 반응시켜 화학식
    의 제3 중간체 화합물 각각을 제조하는 단계;
    (d) 아지도 그룹을 갖는 제3 중간체 화합물들을 환원 시약으로 환원시켜 화학식
    의 제4 중간체 화합물 각각을 제조하는 단계 및
    (e) 제4 중간체 화합물을 희석산으로 유기 용매중에서 4시간 내지 10일동안 처리함으로써 폐환시켜 화학식 I 내지 IV의 목적 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I 내지 IV의 트리사이클릭 마크롤리드 유도체의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    A, B, D 및 E는 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) (i)아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴, (iv) 치환된 헤테로아릴, (v) 헤테로사이클로알킬, (vi) 하이드록시, (vii) C1-C6-알콕시, (viii) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및 (ix) NR3R4[여기서, R3및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다)로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성한다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬;
    (c) C3-C7-사이클로알킬;
    (d) 아릴;
    (e) 치환된 아릴;
    (f) 헤테로아릴;
    (g) 치환된 헤테로아릴;
    (h) 헤테로사이클로알킬 및
    (i) -M-R5[여기서, M은 (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH3)-, (ee) -O-, (ff) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다) 및 (gg) -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5는 (aaa) (i) 아릴, (ii) 치환된 아릴, (iii) 헤테로아릴 및 (iv) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; (bbb) 아릴; (ccc) 치환된 아릴; (ddd) 헤테로아릴; (eee) 치환된 헤테로아릴 및 (fff) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 추가 치환된 상기 치환체 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    AB, AD, AE, BD, BE 또는 DE로 이루어진 치환체의 어느 한쌍은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이다), -C(O)-NH-, -C(O)-NR5(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다), -NH-C(O)-, -NR5-C(O)-(여기서, R5는 상기 정의한 바와 같다) 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 헤테로 작용기를 포함할 수 있는 3- 내지 7-원 환을 형성하고;
    R1은 (a) 수소; (b) 하이드록시; (c) -O-C1-C3-알킬; (d) -O-C3-C5-사이클로알킬; (e) -O-C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬; (f) -O-C(O)-C1-C3-알킬; (g) -O-C(O)-O-C1-C3-알킬 및 (h) -O-C(O)-NH-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R2는 수소 또는 하이드록시-보호 그룹이고;
    Z는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며;
    단, 화합물이 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물인 경우 A, B, D 및 E는 모두 수소가 아닐 수 있고, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E는 C1-C3-알킬이 아닐 수 있거나, A 및 B가 수소인 경우 D 및 E중 하나는 수소가 아니고 다른 것은 C1-C3-알킬이 아닐 수 있다
  16. 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 염기가 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 탄산칼륨이고, 비양자성 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이들의 혼합물이며, 반응 온도가 0℃ 내지 반응 온도이고, 반응 시간이 1 내지 8시간이며; 단계 (b)에서 용매가 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF이고; 단계 (c)에서 시약이 미츠노부 반응 조건하에서 테트라하이드로푸란중 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드-DEAD이며; 단계 (d)에서 환원시약이 트리페닐포스핀-물, 수소를 갖는 촉매, 나트륨 보로하이드라이드 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이고; 단계 (e)에서 단계 (d)의 제3 중간체 화합물이 에탄올 또는 프로판올중 희 아세트산 또는 HCl로 4시간 내지 10일간 처리시킴에 의해 폐환되어 목적 화합물이 수득되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 단계 (c)가 (1) 비사이클릭 제2 중간체 화합물의 하이드록시 그룹을 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물, 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 비양자성 용매중 -78℃ 내지 반응 온도에서 반응시켜 상응하는 설포네이트를 수득하는 단계 및 (2) 단계 (1)의 설포네이트를 비양자성 용매중 0℃ 내지 100℃에서 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 반응시켜 제3 중간체 화합물을 수득하는 단계로 대체되는 방법.
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