JPS58110598A - マクロライド系抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規抗生物質に関する。詳しくは、本発明はＯ
ＭＨのエステル誘導体とその塩、特に酸付加塩とに関す
る。本発明はまた、ＯＭＴの特定のエステル誘導体およ
びその医薬的に受入れ可能な塩を用いるある種の感染の
治療法、それらを用いる動物の成長促進法、およびそれ
らからなる医薬組成物にも関する。 新規の改良された抗生物質が絶えず要求されている。人
間の病気の治療に有用な抗生物ｖ４以外に、家畜の分野
においても改良された抗生物質が要求される。改良され
た抗生物質の目標の中には、効力の向上、細菌抑制のス
ペクトル拡大、生体内効能の向上および医薬的性質の改
良（例えば、より大きな経口吸収、より高い血液あるい
は組織濃度、より長い体内半減期、より有利な排出速度
あるいは排出経路およびより有利な代謝速度あるいは代
謝様式）がある。 ＯＭＴは、１９６９年８月５日に発行された米国特許３
，４５９．８５３で、ＭａｒＶｉｌｌ　　Ｇｏｒ　−ｍ
ａｎおよびＲｏｂｅｒｔ　　Ｒ３，Ｍｏｒｉｎ　　によ
り記載された抗生物質である。ＯＭＩのエステル誘導体
はまだ記載されていない。マクロライド系抗生物質の２
３−位水酸基のエステル化は報告されてこなかったが、
この理由は、こ−の位置にフリー（ＴＩ離）の水Ｍ基を
持つマクロライド系化合物が殆んど無いからである。 驚くべきことに、本発明に係わるＯＭＴの１ステル誘導
体は効力が高く、例えばＯＭＴぞれ自体以上に実質的に
向上した効力を持つ。ＯＭＴのエステル誘導体は、下記
一般式（Ｉ）で表わされる化合物とその塩である。 ［ここで、ＲとＲ１は水素、置換されていることもある
Ｃ＋−Ｃ５アルカノイルあるいは置換されていることも
あるベンゾイル、フェニルアセチル、あるいはフェニル
プロピオニルから選ばれ；Ｒ２は式： Ｒ３−（ＣＨ２）Ｉ　−Ｃ−であッテ、ここテｍは１あ
るいは２であり、Ｒ３は３−ピリジルあるいは次式で表
わされる基である： Ｒに こで、Ｒ５とＲ６は無関係に水素、メチル、エチル、メ
トキシあるいはニトロであり、ＸはＯあるいはＳであり
、またｎは０あるいは１である；ただしＲ１が水素以外
の場合には、Ｒもまた水素以外のものでなければならな
い。Ｊ ここで用いられる゛置換されていることもあるＣ＋−Ｃ
５アルカノイル し５個の炭素原子を含むカルボン酸から誘導されるアシ
ル部分を意味する。そのような部分では、フルキル基は
直鎖状、分校状あるいは環状であることができ、また任
意に１ないし３個のハロゲン置換体を持つことができる
。ハロゲン置換体はＣＩ　、ＢｒおよびＦからなる群か
ら選ばれる。アセチル、クロロアヒチル、トリクロロア
セチル、トリノルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブ
チリル、イソブチリル、ｎ−バレリルおよびイソバレリ
ルがそのような基の例である。 “置換されていることもあるベンゾイル、フェニルアセ
チルあるいはフェニルプロピオニル″および゛置換され
ていることもあるフェニルあるいはベンジル゛′という
言葉は、その部分のフェニルが１ないし５個のハロゲン
あるいはメチルにより、あるいは１ないし２個のメトキ
シル、ニドＯあるいはヒドロキシル基により任意に置換
され得ることを意味する。 本発明の化合物は、従来技術で公知の方法を用い、アシ
ル化剤による処理により、ＯＭＴの２′、４−および２
３位のヒドロキシル基をエステル化することにより作ら
れる。ＯＭＴの構造を式（ＩＩ）に示す。 ＣＩ３ 外部塩基が存在しない場合には、ＯＭＴの２−−および
４′−ヒドロキシル基のエステル化は２３−ヒドロキシ
ル基のエステル化よりも容易に達成される。代表的アシ
ル化剤には、有機酸のアシル無水物、アシルハライド（
通常酸捕獲剤と兼用）および活性エステルがある。アシ
ル化はまた、有機酸とＮ，Ｎ＝−ジシクＤへキシルカル
ボジイミドの如き脱水剤との混合物を用いても達成でき
る。 ニスデル化は薄層り０マドグラフイー（ＴＬＣ）の如き
標準的技術を用いて監視して所望の反応に必要な時間を
決定することができる。所望のエステル誘導体は公知の
技術により分離精製が可能である。 ＯＭＴの２−−モノエステル誘導体は、デミジノシルタ
イロシン（ＤＭＴ）の２′−エステル誘導体からミカロ
ースの酸加水分解により作ることができる。ＤＭＴとそ
の２′−エステル誘導体は、Ｒｉｃｈａｒｄ　　Ｈ．Ｂ
ａｌｔｚ，　Ｇｅｎｅ　　Ｍ．ＷｉｌｄおよびＥ　ｕｏ
ｅｎｅ　　Ｔ　、　Ｓ　ｅｎｏがヨーロッパ特許出願公
開Ｎｏ．４２２５０ＡＩで、デミジノシルタイロシンお
よびその製造法と題したその出願の中で記載した通りに
作られる。 ＯＭＴの対称的２−、４′−ジエステル誘導体、すなわ
ち一般式（Ｉ）の化合物でＲとＲ１が同じでかつ水素以
外のものである化合物の好ましい製造法は、ＯＭＴを、
アセトンの如き中性溶媒中、アシル無水物の如きアシル
化剤の化学量論量（あるいは僅かに過剰量）を用いて、
はぼ室温にて約１時間ないし約２４時間、２′および４
′ヒドロキシル基のエステル化が実質的に完了するまで
、処理することからなる。２＝’、４′−ジエステル誘
導体は、反応混合物から、抽出、クロマトグラフィーお
よび結晶化の如き標準的操作により単離することができ
る。 同様にして、ＯＭＴの非対称２′、４−−ジエステル誘
導体、すなわち一般式（１）の化合物でＲとＲ１が異な
る化合物は、ＯＭＴ−の適当な２′−モノエステルのア
シル化により作ることができる。 ＯＭＴの２′、２３−ジエステル誘導体は、ＤＭＴの相
当する２−，２３−ジエステル誘導体から、ミカロース
の酸加水分解により作ることができる。　ＯＭＨの２−
．４′、２３−トリエステル誘導体はＯＭＴの相当する
２′、４−−あるいは２−．２３−ジエステル誘導体の
エステル化により作ることができる。ＯＭＴの２′、２
３−ジエステル誘導体の４′−ヒト、ロキシル基のニス
１ル化は、２′、４＝−ジエステル誘導体の製造と同様
にして達成することができる。より重要なことであるが
、ＯＭＴの２−．４−−ジエステル誘導体は、それを、
アシル化剤の化学―論Ｉ（あるいは僅かに過剰量）を用
いて、ピリジンの如き塩基の存在下、約Ｏ℃から約室温
にて、２３−ヒドロキシル基のエステル化が実質的に完
了するまで処理することにより、２−．４′、２３−ト
リエステル誘導体に転換することができる。 あるいは、Ｒ，Ｒ１およびＲ２が同一である０−ＭＴの
２”、４′、２３−トリエステル誘導体は、ＯＭＴを前
文に記載した条件を用い、トリエステル誘導体を生ずる
に充分な時間、直接エステル化することにより作ること
ができる。 ＯＭＴの２３−モノエステル誘導体は、ＯＭＴの相当す
る２−，２３−ジエステルあるいは２−９４＝、２３−
トリエステル誘導体から、２′−あるいは２＝、４′−
位のアシル基を除去することにより作ることができる。 この選択的脱エステル化は、メタノール水溶液中での加
温あるいは還流と云った公知の操作を用いて達成できる
。脱エステル化反応は、丁ＬＣの如き標準的技術を用い
て監視して２′−あるいは２′−と４′−アシル基の除
去に必要な時間を決定することができる。 あるいは、ＯＭｌの２３−モノエステル誘導体は、ＤＭ
Ｔの相当する２３−モノエステル誘導体からミカロース
の酸加水分解により好都合に作ることができる。 ＯＭ　Ｔの２３−モノエステル誘導体はまたＯＭｌから
直接作ることもできる。この方法

【よ、ＯＭｌのエステ
ル化を、低温ないし室温にて、２，４゜６−コリジンの
如き外部塩基の存在下、７シルりＵライドの如き適当に
選択されたアシル化剤を用いで、２３−ヒドロキシル基
のアシル化が実質的に完了するまで実施することからな
る。生成物（よ標準的操作を用いて単離される。 既述した如く、本発明に係るＯＭＴのエステル誘導体の
あるものを製造するのに重要な方法！Ｉよ、Ｄ　Ｍ　王
の相当するエステルの加水分解による。ＤＭ　Ｔの構造
は式（ＩＩＩ）に示す。 これらＤＭＴエステルは、４′−ヒドロキシル基が置換
されており、従ってアシル化から保護されるという理由
で、相当するＯＭＴエステル製造用の有用な出発原料と
なる。ミカロシル置換基は、ひとたび所望のアシル化が
達成されたなら、容易に酸加水分解により後で取除くこ
とができる。 本発明のＯＭ、Ｔエステル誘導体は塩、特に酸付加塩を
形成する。これらの塩、特に酸イｊ加塩もまた抗生物質
とし１有用で、本発明の一部Ｃある。 また、そのような塩は例えばＯＭＴエステル誘導体の分
離および精製用の中間体として有用である。 さらに、それらの塩は水に対する溶解度が改良されてい
る。 代表的な適当な塩としては、有機酸および無機酸との標
準的反応により形成される塩が挙げられる。そしてそれ
ら酸には例えばｉ酸、塩酸、燐酸、酢酸、こはく酸、く
えん酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、パルミチン酸
、］−ル酸、パモイン酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、
ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタール酸、
酒石酸、ぎ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸
、メタンスルホン酸、ベンゼンスルボン酸、ソルビン酸
、ピクリン酸、安息香酸、けい皮酸、その他の酸が挙げ
られる。 医薬的に受入れできる酸付加塩は本発明の塩の中、特に
好ましいグループである。 ＯＭＴは、米国特許３，４５９，８５３でＧｏｒｍａｎ
およびＭｏｒｉｎが記載した如く、温和な酸性条件の下
タイロシン、デスマイコシン、マク［］シンあるいはラ
クテノシン加水分解により作ることができる。ＤＭＴの
温和な酸加水分解による０Ｍ１−の好ましい製造法は、
Ｂａ１ｔｚ等によりヨーロッパ特許出願公開Ｎｏ、４２
２５０ＡＩに記載されている。 ＤＭＴは、液中好気性条件の下、実質的レベルの抗生物
質が生ずるまで、ストレブトマイセスノラディアエ　Ｎ
ＲＲＬ　　１２１７０の醗酵により作られる。ＤＭＴは
、塩基性にした培養濾液から酢酸エチルの如き有機溶媒
で抽出でき、さらに抽出クロマトグラフィーおよび／あ
るいは結晶化により精製可能である。ストレプトマイセ
スフラディアエというＤＭＴ生産菌株は寄託されていて
、６１６０４、イリフイ州、ベオリア、ノースユニバー
ジティー　ストリート、１８１５、北部中心区、農業研
究所、北部地区研究センターのストック　カルチ乙−コ
レクションの１部となっており、そこから、受入れ番号
ＮＲＲＬ　　１２１７０の番号で一般への入手が可能で
ある。 ＯＭＴはＤＭＴから温和な酸加水分解により作られる。 ｐＨ約４以下のＤＭＩ溶液が、その加水分解を達成する
のに使用できる。この方法では、約２０℃ないし約１０
０℃の温度が使用できる。 加水分解を実施するに必要な反応時間は、反応混合物の
ｐＨおよび使用温度に従って変動する。 ｐトｔのレベルが高ければ反応速度は遅く、温度が高け
れば反応速度は速い。その反応は、ＤＭＴを、温和な酸
の溶液を用いて、ミカロシル基を取除いてＯＭＴを生ず
るに充分な時間の間処理覆ることにより実施する。 あるいは、そして特には好ましくは、ＯＭ　Ｔは、ＤＭ
Ｔを、それが生ずる１１酢液中で、前述した如き温和な
酸性条件を用いて、ＤＭＴをＯＭＴに変えるに充分な時
間の間処理することにより作ることができる。かくして
作られたＯＭＴは、従来技術で公知の技術を用いて醗酵
液から単離することができる。 本発明のＯＭＴエステルの具体例には、表１に掲げた一
般式（１）の化合物が挙げられる。 本発明のＯＭＴエステル誘導体は、病原バクテリア、特
にグラム陽性バクテリア、マイコプラズマ属およびパス
ツレラ属の成長を抑制する。例えば、表■と■は、具体
例の化合物があるバクテリアを抑制する最少阻止濃度（
ＭＩＣ）を示す。表■中のＭＩＧは標準的寒天稀釈法に
より決定された。表■のＭＩＧは、従来の培養液稀釈ミ
クロ滴定試験を用いて得られた。比較のため、２３−〇
−ベンゾイルーＯＭＴ　（比較化合物Ａ〉のＭＩＣも記
載した。 本発明の０Ｍｌ−ニスデル誘導体は、ダラム陽性バクデ
リアにより引起される実験的細菌感染に対する生体内抗
菌活性を示した。試験化合物を実験的に感染させたマウ
スに２回投与した場合、観察された活性をＥｕ２Ｏ値［
試験動物の５０％を保護するｌｌ１ｇ／ｋｇで表した有
効投与量：　ＷａｒｒｅｎＷｉｃｋ　、　ｅｔ　ａｔ　
、　、　Ｊ、　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、　８１．２３３〜
２３５　（１９６１）参照１で測定した。具体例の化合
物にたいして観察されたＥｕ２Ｏ値を、比較化合物Ａに
対して観察されたＥｕ２Ｏ値と共に表ＩＶに記載する。 試　　験　　　ストレプトコッカス　バイオゲネ化合物
（注ｂ）スＣ２０３ えＬ　　　　　　１１ １　　　　　　　＞３０　　　　　　１５９３　　　　
　　　　　ＮＴ（注Ｃ）＞１５０５　　　　　　　　５
．０　　　　＞１００６　　　　　　　　６ｙＯ＞１５
０ ７　　　　　　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　＞１
５０８　　　　　　　　　　　　１３　　　　　　　　
　　１５０１２　　　　　　　　　　　　６．５　　　
　　　　１５５Ａ　　　　　　　　　　　　Ｉｏ、６　
　　　　　　１３６〈注ａ）、ｎｏ／ｋｇｘ２　　；感
染後１時間と４時間に投与 （注ｂ）０表１の化合物番号 （注Ｃ）、試験せず。 成るＯＭＴエステル誘導体はパスツレラ感染に対して生
体内において活性である。表Ｖは、１化後１日のひよこ
に、パスツレラ　マルトシダくアビアン　Ｐ、マルトシ
ダの２０１間トリプトーズ培養液の１０−３稀釈液０．
１−を皮下投与）をチャレンジした１時間および４時間
後に、エステル誘導体を３０ｍｇ／ｋａの投与レベルで
皮下注射により投与した試験の結果の概要を示す。治療
しなかった感染ひよこは全部（各対照群で１０羽）パス
ツレラ投与後２４時間以内に死んだ。 表　　■ ひよこにおけるパスツレラ感染の治療 化合物（注ａ）　　治療したひよこの死亡／治療したひ
よこの数 １　　　　　　　　　　９／１０ ２　　　　　　　　　　９／１０ ３　　　　　　　　　１０／１０ ４　　　　　　　　　　８／１０ ５　　　　　　　　　　０／１０ ６　　　　　　　　　　１／１０ ７　　　　　　　　　　１／１０ ８　　　　　　　　　０／１０ ９　　　　　　　　　１０／１０ ｉ　Ｑ　　　　　　　　　　　２／１０１２　　　　　
　　　　　８／１０ １３　　　　　　　　　　６／１０ １４　　　　　　　　　　０／１０ １６　　　　　　　　　１５／２０ １ｉ３　　　　　　　１１／１５ Ａ　　　　　　　　　　１０／１０ （注ａ）１表■の化合物番号 従って、本発明はまたダラム陽性およびパスツレラ感染
の防除法にも関する。本発明の方法を実施するに当って
は、式（Ｉ）の化合物の有効量を感染したあるいは感染
し易い瀉血動物に非経口的に投与する。ダラム陽性およ
び／あるいはパスツレラ感染を防除するに有効な投与量
は感染のきびしさ、および動物の年齢、体重および状態
によって変動する。しかし、保護に必要な全投与量は一
般に約１ないし約２００１０／ｋ（ｌの範囲内、好まし
くは約５ないし約１００１１０／ｋｌの範囲内である。 適当な投与方式を組立てることができる。 いま１つの面で、本発明はダラム陽性および／あるいは
パスツレラ感染の防除に有用な組成物に関する。これら
組成物は適当な医薬賦形剤と一緒にした式（Ｉ）の化合
物とからなる。そのような組成物は顎薬技術で認められ
た方法により非経口投与用に製剤化することができる。 これら化合物を含有する有効な注射用組成物は懸濁型で
あってもよく溶液型であってもよい。適当な製剤の製追
に当っては、一般に、酸付加塩の水溶解性が遊離塩基の
それより大きいことが認められるであろう。 同様に、塩基は中性あるいは塩基性溶液に対するよりも
、希酸あるいは酸性溶液に対してよりよく溶解する。 溶液形態では、化合物は生理的に受容できるビヒクルＶ
　ｅｉｈｉｃｌｅｋ：溶かす。そのようなビヒクルは適
当な溶媒、必要とあれば、ベンジルアルコールの如き防
腐剤および緩衝剤とからなる。有用な溶剤には例えば水
と水性アルコール、グリコールおよび炭酸ジエチルの如
き炭酸エステルがある。そのような水溶液に一般にその
有機溶媒を容積で５０％しか含まない。 注射用懸濁組成物はビヒクルとして液状の懸濁媒体を、
補助薬と併用あるいは併用せずに、使用する。懸濁媒体
は、例えば、水性ポリビニルピロリドン、植物油、ある
いは高度に精製した鉱物油の如き不活性油、あるいは水
性カルボキシメチルセルロースであり得る。 適当な生理的に受容できる補助剤は、その化合物を懸濁
組成物中に懸濁状態に保持するのに必要である。補助剤
は、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチンおよびアルギン酸塩の如くシックナー（ｔ
ｈｉｃｋｅｎｅｒ　）の中から選ぶことができる。多く
の表面活性剤もまた懸濁剤として有用である。レシチン
、アルキルフェノール　ポリエチレンオキシド付加物、
ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸
塩およびポリオキシエチレンソルビタンエステルは有用
な懸濁剤である。 液状懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に影響する
多くの物質が注射用懸濁液を作る個々の際に助けとなり
得る。例えば、シリコン系消泡剤、ソルビトールおよび
糖は有用な懸濁剤となり得る。 本発明の操作をさらにより充分説明するために、次の実
施例を提供する。 ＬＬＬＬ　　ＤＭＴからＯＭＴの Ａ、ＤＭＴの振盪フラスコ培養 ストレプトマイセス・フラディアエＮＲＲＬＩ２１７０
の凍結乾燥ペレットを滅菌水１〜２戴に分散する。この
溶液の一部（０，５１Ｅｌｌ）を、以下の組成の増殖培
地（１５０戴）に接種した。 腹−】−ｍ−−１−一−り虹Ｌ コーン浸漬液　　　　　　　　１．０ 酵母エキス　　　　　　　　　０．５ あらびき大豆　　　　　　　　０．５ Ｃａ　ＣＯ：３　　　　　　　　　　ｏ、３大、立消（
粗）　　　　　　　　　　　　０．４５脱イオン水　　
　　　　　　９７．２５別法として、１戴容量の、液体
窒素中に保存したＳ、フラディアエＮＲＲＬＩ　２１７
０の増殖培地を素早く溶かし、増殖培地に接種するのに
用いる。接種した増殖培地を、５００７ＩＩ２の三角フ
ラスコ中、２９℃で約４８時間、閉鎖箱型シェーカー上
、３００ｒｐｍでインキュベートした。 このインキュベートした増殖培地（０，５ｆｆＪ＞を、
以下の組成の生産培地７戴に接種した。 艮−ｍ−吊　　（％） テンサイ糖蜜　　　　　　　　２．０ とうもろこし粉　　　　　　　１．５ 魚粉　　　　　　　　　　　　０．９ とうもろこしグルテン　　　　０．９ （ＮＨａ　　）２　　ＨＰＯａ　　　　　　　Ｏ，０４
Ｃａ　　ＣＯａ　　　　　　　　　　　　　　０．２大
豆油（粗）３．０ 脱イオン水　　　　　　　　９１．３にの接種した発酵
培地を５０戴のピンの中で、２９℃で約６日間、閉鎖箱
型シェーカー上、３０Ｑ　ｒｐｍでインキュベートした
。 Ｂ、ＤＭＴのタンク発酵 多量の接種材料を得るために、Ａに記載した方法と類似
の方法で製造したインキュベート増殖培地１２００戴を
、以下の組成の第２次増殖成長培地２５０ガロンに接種
した。 １−ｍ１１Ｌ とうもろこし浸漬液　　　　　１．０ 大豆油粉　　　　　　　　　　０．５ 酵母エキス　　　　　　　　　０．５ Ｃａ　ＣＯ３０，３ 大豆油（粗）０．５ レシチン（粗）　　　　　　　　０．０１５水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　９７．　１８５５０
％Ｎａ　ＯＨ溶液でｐＨを８．５に調節した。 この第２次増殖培地を３５０ガロンのタンク中、２８℃
で約４８時間、十分な空気導入と撹拌下にインキュベー
トした。 このようにして得たインキュベートした第２次培地（１
４４ガロン）を以下の組成の滅菌生産培地１ｏｏｏガロ
ンに接種した。 感、−Ａｍ　　　　　　　　　　　量　　　　（％）魚
粉　　　　　　　　　　　　０．８７５とうもろこし粉
　　　　　　　１．５ とうもろこしグルテン　　　　０．８７５Ｃａ　ＣＯａ
　　　　　　　　　　　０．２Ｎａ　ＣＩ　　　　　　
　　　　　　０．１（ＮＨａ　）２　ＨＰＯ４０，０４ テンサイ糖蜜　　　　　　　　２．０ 大豆油（粗）３．０ レシチン　　　　　　　　　　０．０９水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９１．　３２５０％Ｎａ
　０）−１液を用いてｐＨを７．２に調節した。 接種した生産培地を１６００ガロンのタンク中、８〜９
日ｆｌ１２８℃で発酵させた。発酵培地に滅菌空気を吹
き込んで溶解酸素を約３０％〜５０％に保ち、通常の攪
拌器を用いて２５０ｒｐｌＩｌで攪拌した。 Ｃ，ＤＭＴの分離 Ｂに記載した様にして収穫した全ブロス（３８００Ｌ）
を濾過助剤を用いて濾過した。菌糸ケーキを水洗し、洗
液をａｍに加えた。 水酸化ナトリウムの５０％水溶液（９，５１）を用いて
濾液のｐＨを９．２に調節し、濾液を醋酸エチル（２０
０ＯＬ）で抽出した。脱イオン水（４５０Ｌ）およびモ
ノ塩基性燐酸ナトリウム（６，４Ｋｇ）をよく攪拌しな
がら酢酸エチル抽出液に添加した。この溶液のｐＨを燐
酸溶液（３３ＱＱｙｍ：燐！１１部に対して水２部）を
用いて約ｐＨ６，０〜４．３５に調節した。水相を分離
し、この豊富化した水相のｐＨを、５０％水酸化ナトリ
ウム溶液（７００ｄ）を用いてｐＨ６，５に講節した。 この溶液を減圧下で約２２５１になるまで濃縮し、この
濃縮液のｐＨを１０％水酸化ナトリウム溶液（１６Ｌ）
を加えることによって９゜２に調節した。得られた塩基
性溶液を一夜放置した。生成した結晶を濾取し、脱イオ
ン水（５０Ｌ、　）で洗浄し、乾燥すると生成物が約８
．６にり得られた。得られた生成物は、アセトン／水か
ら再結晶することができる。 Ｄ、ＯＭＴの製造 Ｃで製造したＤＭｌ−を希塩酸に溶解した（Ｒ終ｐＨ１
，８）。得られた溶液を室温で２４時間放置した後、水
酸化ナトリウムを加えて　ｐＨ９，０に調節した。この
塩基性溶液を酢酸エチル、ジクロロメタンまたはクロロ
ホルムで抽出した。この抽出液を減圧で蒸発させるとＯ
ＭＴが得られる。 １Ｌ１Ｌ　ＤＭＴからＯＭＴ−の別途合成りＭＴを、そ
れが生産さ′れた発酵ブロス中で、製造例１．０に記載
した様に穂やかに酸で処理することにより、ＯＭＴを製
造した。０Ｍ１−の分離は、ＤＭＴについて記載した製
造例１．Ｃと類似の方法で行なった。 １ｉ１１　Ｎ　　（フェノキシアセチルオキシ）こはく
酸イミド フェノキシｉｔｌ　（１５，２Ｑ　、　１００ｍ１ｏｌ
）とＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（１１，５ｏ、１Ｑ
Ｑｍｎ＋ｏｌ）を酢酸エチル（３００，ｔＪ）に懸濁し
た液をアイスバスで冷却し、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（２０，６ａ　、１００＋＋１ｏｌ）
で処理し、０℃で１時間次いで室温で一晩攪拌した。生
成した沈澱を濾過し、濾液を蒸発乾固し、残漬を酢酸エ
チルから結菖化してＮ−（フェノキシアセチルオキシ）
こはく酸イミド１５．Ｏｏを得た。 １ｍ２−．４−−ジーＯ−アセチル−ＯＴ ＯＭＴ　（５０ｇ）をアセトン（９００戴）に溶解し、
室温で攪拌しながら無水酢酸（２５戴）を流加して処理
した。２時間後に減圧下で溶媒を留去し、残留物をトル
エン（２００ｄ）で希釈し、再蒸発させた。残留物をジ
クロロメタンに溶解し、この溶液を飽和Ｎａト１ｃＯａ
溶液で抽出した。有機層を分離して乾燥（Ｎａ　２　Ｓ
Ｏａ　’）　シ、濾過した後蒸発乾固した。ガラス状の
残留物をシリカゲルクｏｖトゲラフイー　（Ｗａｔｅｒ
　　Ｐｒｅｐ　５００）にか（）、先ずトルエン／酢酸
エチル（３：　１　）の混液（４℃）と酢酸エチル（４
乏）を用いて直線グラジェント溶出し、次いで酢酸ｌチ
ルく２℃）で溶出した。所望の生成物を含有しているフ
ラクションを丁［Ｃ分析で検出しで集め、蒸発乾固する
と２′、４”−ジーＯ−アセチルＯＭＴが４２゜０ｇ　
（収率７４％）得られた。 二［史ＬＬ Ｔ　Ｌ　Ｃ分析は、ジクロロメタン：メタノール：濃水
酸化アンモニウム（９０：１０：２）の如き適当な溶媒
系と、検出には紫外光、アニスアルデヒド噴霧あるいは
沃素を用いて、シリカゲルで行うのが便利である。 ｓＪＬ！１ＬＬ２−．４−　９　０　７セチ）Ｌｔ−２
３−０−フェニルアセチル−ＯＭＴ　（化合物１）製造
例４で記載した如くにして作られた２′。 ４′−ジーＯ−アセチル−０Ｍ１　（６，８１（１，１
０、Ｏｉｍｏｌ）を、湿気を排除Ｌ／　すｌｆｉ　６、
シフ［１０メタン（１００ｉＪ）とピリジン（５戴）に
溶解し、アイスバスで冷却し、次いでフェニルアセチル
クロライド（１，７０Ｑ　、１１．　Ｏｉｍｏｌ）をジ
クロロメタン（１℃Ｍ）に溶解した溶液で処理した。未
反応の出発原料を消費するために（Ｔ　Ｌ　Ｃ分析に基
く）、２時間および３時間後に、ジクロロメタン（５１
β）に溶解したフェニルアセチルクロライド（０，１４
戴、１ｍｍｏｌ）の追加量を添加した。４時間後に反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入した。有機層を分
離し、乾燥しくＮａ　２　ＳＯａ　）　、濾過し、次い
で減圧下に蒸発させた。残渣を少量のトルエンに溶解し
、シリカゲル（Ｅ、　Ｍｅｒｅｋ　　６０）上フラッシ
ュク１コマトゲラフイーにより精製した。カラムを、４
：１トルエン／酢酸エチル（４００戴）、３：１トルエ
ン／酢酸エチル〈３００戴）、２：１トルエン／酢酸エ
チル（３００ｆｆｆ　）および１：１トルエン／酢酸エ
チル（１２００ｙ１ｔ）で段階的に溶出した。 所望の生成物を含む留分をＴＬＣ分析によりつぎとめ、
−緒にし次いで蒸発乾固して２′、　　４′−ジーＯ−
７セチルー２３−０−フェニルアセチル−ＯＭＴ（１）
５．８！１１　　（７２％）を得た。マススペクトル：
　７９９　（Ｍ＋　”）。 ′ＬＩＵＬＬ　２−９４′−ジー０−アセチル−２３−
０−ノエノキシアセチルーＯＭＴ　（化合物、？−）製
造例４で記載した如く作られた２＝、４′−ジー０−７
セチル−ＯＭＴ　（５，ＯＱ　１７．３５ｎ＋１ｏｌ）
をジクロロメタン（２００鱈）に溶解し、製造例３で記
載した如く作られたＮ−（フェノキシアセチルオキシ）
こはく酸イミド（４，５ａ　。 １８１ｍ０１）とピリジン（２５戴）で処理し、次いで
湿気を排除しながら室温で一晩攪拌した。次いで混合物
をメタノール（１５戴）で２時間処理して過剰のアシル
化剤を分解した。混合物を減圧化で濃縮し、トルエンで
稀釈し次いで蒸発させた。 残った油をトルエンに溶解し、３：１トルエン／酢酸エ
チル（４リーター）と酢酸エチル（４り一ター）の直線
匂配により溶出させながら、シリカゲル（Ｗａｔｅｒｓ
　Ｐ　ｒｅｐ　５００　）上クロマトグラフィーにかけ
た。所望の生成物を含む留分をＴＬＣ分析によりつきと
め、−緒にし、次いで蒸発乾固して２”、　４′−ジー
Ｏ−アセチルー２３−０−フェノキシアセチル−ＯＭＴ
（２）３．７ａ　　（６７％）を得た。マススペクトル
：８１５（Ｍ＋）。 Ｌｌｌｌ　２′、４＝−ジー０−アセチル−２３−０−
［（３，４−ジクロＯフエニチオ）アセチル］　−ＯＭ
Ｔ　（化合物３−） （３，４−ジクロロフェニルチＡ）酢酸（６゜９６ｇ、
２９．４ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（
３，３８ｇ、２９．４ｉ＋ｎ＋ｏｌ）をジクロロメタン
（２００ｄ）に溶解し、室温で攪拌しながらＮ、Ｎ−−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（６，０５Ｑ　、２９
．４ｕ＋ｏｌ）で処理した。１５分後に、２＝、４′−
ジー０−アセチル−ＯＭＴ（４，００，５，９＋＋ｖｏ
ｌ）次いでピリジン（２５７１β）を添加した。室温で
１．５日攪拌後、沈澱を濾過により分離し、ジクロロメ
タンで抽出した。 濾液を一緒にして、飽和Ｎａ　ＨＣＯａ溶液で洗清し、
次いで減圧化で濃縮した（５０ｆｆｉ）、濃縮物を室温
で１時間メタノール（１５戴）で処理して未反応のアシ
ル化剤を分解した。溶媒を減圧上で蒸発させ、残った油
をヘキサン（’５Ｘ１００７Ｉβ〉で研和した。残りの
油をジクロロメタンに溶解し、５％Ｎａ　ＨＣＯａ溶液
で洗清し、乾燥（Ｎａ　２Ｓ０４）し、濾過し、次いで
蒸発乾固させた。残った油を、３：１トルエン／酢酸エ
チル（４リ−ター°）と酢酸エチル（４リーター）の直
線匂配により溶出させながら、シリカゲル　　（Ｗ　ａ
ｔｅｒｓｐｒｅｐ５００）上りＯマドグラフィーにかｔ
プた。 所望の生成物を含む留分をＴＬＣ分析によりつきとめ、
−緒にし、次いで減圧下に蒸発させた。残った固体をヘ
キサンで洗清し、濾過し、空気乾燥して化合物β工を３
．４ｏ　　（６９％）得た。マススペクトル：８９９（
Ｍ＋）。 １ｉ九先　２＝、４＝−ジーＯ−７セチルー２３−０−
　（３−ごリジルアセチル）−ＯＭＴ　（化合物４−） １．１′−カルボニルジイミダゾール ７ｑ　、２　２ｍａ＋ｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下、無水
テトラハイドロフラン（ＴＨＦ，５０ｆｆｆ）とトルエ
ン（３０戴）に溶解し、３−ピリジル酢酸（２．７４ｏ
　、２０ｗ＋ｍｏｌ）にて処理した。室温で３０分間攪
拌後、ＣＯ２の発生は止んだ。この溶液の一部（４４鱈
、１．５当壷）を注射器で取出して無水ＴＨＥ　（５０
戴）に溶解した２′．４＝−ジー〇ーアセチル−ＯＭＴ
　（５．００　、７．３４ｇｍｏｌ）の溶液に加えた。 この混合物を３．５時間８５℃に加熱し、アシルイミダ
ゾール溶液のいま１つの部分（１０７ｄ）で処理し、次
いでさらに３時間加熱した。室温で一晩攪拌後、溶液を
減圧下で濃縮し、トルエンで稀釈し、再度濃縮し、２：
１トルエン／酢酸エチルで稀釈し、水で洗清し、乾燥（
Ｎａ　２　ＳＯａ　）Ｌ、濾過し、ついで蒸発乾固した
。残漬をシリカゲル（　Ｅ　、　Ｍｅｒｃｋ６　０　）
上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。即
らカラムにトルエンを充填し、最初に１：１トルエン／
酢酸エチル（１リーター）と酢酸エチル（１リーター）
の直線匂配により、次いで酢酸工チルで溶出した。所望
の生成物を含む留分をＴＬＣ分析によりつきとめ、−緒
にし、次いで蒸発乾固して化合物上を１．８ｇ　（３３
％）得た。マススペクトル：８００（Ｍ＋）。 ｍ足 Ａ、２３−０−フェニルアセチル−ＯＭＴ　（化合物ｉ
） 製造例４で記載した如く作られた２−，４′−ジー０−
アセチル−２３−Ｏ−フェニルアセチル−ＯＭＴ　（１
，ＯＱ　）を８０％水性メタノール（６０戴）に溶解し
、アルゴン雰囲気下１．５時間速流した。溶液を冷却し
、蒸発してメタノールを除き次いでジクロロメタンと飽
和Ｎａ　ＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を分離し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯＩＬ）し、次いで濾過した。濾液を
蒸発乾固して定聞的に２３−〇−７エニルアセチルーＯ
ＭＴ　（５）を得た。マススペクトル＝７１５（Ｍ＋）
。 ８．２３−０−７工ニルアセチルーＯＭＴ（５）の別途
製造 ＯＭＴ　（３，０＜１　、５．　ｏｍｍｏＩ）をジクロ
ロメタン（５０戴）と２．４．６−コリジン（２，５戴
）に溶解し、アセトン／ドライアイスバス中で冷却し、
次いでフェニルアセデルクロライド（０゜８３鱈、５．
３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却用バスを取り除き、混合
物を攪拌しながら３０分を要して室温まで温度を上昇さ
せた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗清し、乾燥（
Ｎａ　２　ＳＯａ　）　シ次いで濾過した。濾液を減圧
下に蒸発乾固した。残漬を小口のジクロ０メタンに溶解
し、ジクロロメタン（１リーター）とメタノールを１５
％含有するジクロロメタン（１リーター）の直線匂配に
より溶出させながら、シリカゲル（Ｅ　、　Ｍｅｒｃｋ
６０　）上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。 所望の生成物を含む留分をＴＬＣ分析によりつきとめ、
−緒にし次いで蒸発乾固して２３−０’−フェニルアセ
チル−ＯＭＴ　（５）２．０ｇ　（５６％）を得た。マ
ススペクトルニア１５　　（Ｍ＋）。 実施例６　２３−０−フェノキシアセチル−ＯＭＴ（化
合物β−） 実施例２の操作に従って作られた２−，４′−ジーＯ−
アセチルー２３−０−フェノキシアセチル−０Ｍ丁（２
，３７ＣＩ）を８０％水性メタノール（５０ポ）に溶解
し、アルゴン雰囲気下で１時間還流した。次いで溶液を
冷却し、減圧下で濃縮してメタノールを除き、トルエン
で稀釈し、次い　−で蒸発乾固させた。残漬を、ジクロ
ロメタン（１リーター）とメタノールを１５％含有する
ジク【−１０メタン（１リーター）の直線匂配により溶
出させながら、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。所望の生成物を含有する留分を丁
ＬＣ分析によりつきとめ、−緒にし、次いで蒸発乾固し
て２３−０−フェノキシアセチル−ＯＭＴ　（６）１．
３０を得た。マススペクトルニア３１（Ｍ”）。上記ク
ロマトグラノィーによる分離によって得られるあとの留
分からはＯＭＴＯ０５Ｑが得られたが、これは２３−Ｏ
−フェノキシアセチルエステルの加水分解の結果得られ
たものである。 ＴＪＪＬＬ　２３−０−　［（３，４−ジクロロフェニ
ルチオ）アセチル］　−０Ｍ丁　（化合物Ｌ）実施例３
で記載した如く作られた２′、４−−ジーＯ−７セチル
ー２３−０−　［（３，４−ジクロロフェニルチオ）７
セチル］　−０Ｍ丁　（２，ＯＱ）を８０％水性メタノ
ール（８０ｍ）に溶解し、８０℃で２時間、アルゴン雰
囲気下で加熱した。 溶液を冷却して減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメ
タンに溶解し、乾燥（Ｎａ　２８０４　）　シ、次いで
濾過した。濾液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン
に溶解し、ジクロロメタン中のメタノールの量を増加（
２％濃度のもの１５０戴、５％濃度のもの１５０戴、お
よび７．５％濃度のもの４５０戴）させて段階的に溶出
させながら、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。所望の生成物を含有する留分をＴＬ
Ｇ分析によりつきとめ、−緒にし次いで蒸発乾固して２
３−０−　［（３，４−ジクロロフェニルチオ）アセチ
ル］　−０Ｍ丁　（７）０．３＋Ｉ＋を得た。マススペ
クトル：８１５（Ｍ＋）。 ′ＵＬＬＬ　　２３−０−　（３−ピリジルアセチル）
−ＯＭＴ（化合物８） 一 実施例４で記載した如く作られた２＝、４′−ジーＯ−
アセチル−２３−０−（３−ピリジルアセチル）−ＯＭ
Ｔ　（１，５０）を８０％水性メタノール（５０戴）に
溶解し、７５分間還流した。 溶液を冷ＩＩ　して減圧下に蒸発乾固した。残漬をヘキ
サンに懸濁して濾過した。不溶物をヘキサンで洗條し、
次いで空気乾燥して２３−０−　（３−ピリジルアセチ
ル）−ＯＭＴ　（８）１．２ｇを得た。 マススペクトルニア１７（Ｍ＋）。 ！　　２−−０−アセチル−２３−０−（ｐ−クロロフ
ェニルアセチル）−０ＭＩ’（化合物υ−〉 ｐ−クロロフェニル酸１ｆ　（４，３０，２５ｍｍｏｌ
）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３，ｌ、２５
ｍｌｌ１ｏｌ）をＴＨＦ（１５０戴）に溶解した。溶液
をアイスバス中で冷却し、Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシル
カルボジイミド（５，、２Ｑ、、２５　、３ｍｍ０１〉
で処理した。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで
一晩冷蔵庫においた。その混合物を次アセトン（７５ｆ
ｆＪ　）に溶解し、濾過し、次いで２′−〇−７セチル
ーＤＭＴ　（１０ａ　、　１２．８ａ＋ｍｏ１）とイミ
ダゾール（０，８７（Ｊ、　１２．８ｍｍ０１）で処理
した。アセトンを加えて溶液の容−を１２５戴となし、
それからトリエチルアミン（１，８７ｉｎ、１２．８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２０時間攪拌した
後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーのシリカゲルカラムに入れて、酢酸エチ
ル単独に対する４：１トルエン／酢酸エチルの匂配によ
り溶出させた。ＴＬＣ分析結果に基いて所望の留分を一
緒にし、蒸発乾固して２−−０−アセチル−２３−０−
（ｐ−クロロフェニルアセチル）−ＤＭＴ４．７５ａを
得た。 このようにして作られた２′−〇−７セチルー２３−０
−　（ｐ−クロロフェニルアセチル）−ＤＭＴ　＜４．
３５０．４．６５ｍｍｏｌ）を１Ｎ硫酸（１７５鱈）に
溶解して室温で１時間攪拌した。 飽和Ｎａ　ＨＣＯ３溶液を、発泡が止むまで、注意深く
添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機層
を分離し、乾燥（Ｎａ　２　ＳＯａ　）　シ、次いで濾
過した。濾液は減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
上フラッシュクロマトグラフィーにより精製したが、こ
の際最初は４：１トルエン／酢酸エチルで溶出させ、そ
の後は酢Ｍ１チルの割合を１００％まで上昇させて溶出
させた。所望の生成物を含有する留分をＴ　Ｌ　Ｃでつ
きとめ、−緒にし次いで蒸発乾固して２′−Ｏ−アセチ
ル−２３−０−（Ｅｌ−りＯロフェニルアセチル）−Ｏ
ＭＴ　（９）３．”ｔｏを得た。マススペクトルニア９
１（Ｍ”）。 実施例１０　２３−０−　（ｐ−クロロフェニルアセチ
ル）−ＯＭＴ　（化合物１０） 実施例９で記載した如く作られた２′−〇−アセチルー
２３−０−　（ｐ−りＯｏフェニルアセデル）−ＯＭＴ
　（１，８８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を８０％水性メタ
ノール（１１３ｉｘ）に溶解し、その溶液を８０℃で４
０分攪拌した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮してメタノ
ールを除去し、次いで飽和Ｎａ　ＨＣＯａ溶液で稀釈し
た。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層
を分離し、乾燥（Ｎａ　２　ＳＯａ　）　シ、次いで濾
過した。濾液を減圧下で蒸発させて２３−０−　（Ｄ−
りＯロワ１ニルアセチル’）−ＯＭＴ　（２）１．７０
りを得た。マススペクトル：　７４９　（Ｍ＋　）。 実施例１１　２＝、２３−ジーＯ−フェニルアセチル−
〇ＭＩ”（化合物１１） フェニル酢酸（２，７２Ｑ　、２７＋ａｍｏｌ）を１：
１テトラハイドロ７ラン：アセトニトリル（５０πβ）
に溶解し１．Ｎ、Ｎ＝−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（２，７９ｇ、１３．５ｎｖｏｌ）で処理した。反応
混合物を室温で一晩攪拌した。生成した沈澱を濾過によ
り除いた。濾液をＤＭＴ（１０ａ　、　１３．５ｉｍｏ
ｌ）とピリジン（１０戴）で処理した。室温で４０時間
攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残漬をジク
ロロメタンに溶解し、次いでその溶液を飽和Ｎａ　ＨＣ
Ｏ３溶液で洗條した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ　２
　ＳＯａ　）　シ、次いで濾過し、濾液は蒸発乾固した
。得られた残漬をシリカゲル上フラッシュクロマトグラ
フィーにより精製したが、この際トルエン／酢酸エチル
（２：１．１：１．２：３）で段階的に溶出させ、最後
に！ｔｉｌｌエチルで溶出させた。留分を１−　Ｌ　Ｃ
ぐ分析した。所望の留分を一緒にして蒸発乾固した。 溶出した最初の生成物は２−．２３−ジーＯ−フェニル
アセチル−〇ＭＴ　（２７１＋ｎｏ　）であった。 このようにして作られた２＝、２３−ジー〇−フェニル
アセチル−ＤＭＴ　（１，ＯＩＪ　）を１Ｎ硫酸（４０
鱈）に溶解して室温で１．５時間攪拌した。ガスの発生
が止むまでＮａ　ＨＣＯ３を注意深く添加した。生成物
をジクロロメタンで抽出し、右機層を分離し、乾燥（Ｎ
ａ　２　ＳＯａ　）　シ、次いで濾過した。濾液を減圧
下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製したが、この際トルエ
ン：酢酸エチル（２：１で４００鱈、１：１で６００戴
、１：２で６００鱈、１：３で４００鱈、）で段階的に
溶出させ、最後に酢酸エチル（６００πβ）で溶出させ
た。所望の生成物を含有する留分をＴＬＣでつきとめ、
−緒にして蒸発乾固させて２．２３−ジー０−フェニル
アセチル−〇ＭＴ（１１）２７１１１１（＋を得た。マ
ススペクトル：　８３３　（Ｍ＋　）割１九上Ｌ　注射
用製剤 Ａ、一般式（Ｉ）の塩基をプロピレングリコールに添加
する。水とベンジルアルコールを添加して、溶液がプロ
ピレングリコール５０％（容積で）、ベンジルアルコー
ル４％（容積で）および一般式（Ｉ）の塩基２００ｉ１
Ｑ／鱈を含有するようにする。 Ｂ、溶液が一般式（Ｉ）の塩基５０ｍｇ／鱈を含有する
以外はＡで記載した如くに溶液を作る。Ｃ１溶液が一般
式（Ｉ）の塩基３５０１１１９／戴を含有する以外はＡ
で記載した如くに溶液を作る。Ｄ。 溶液が一般式（Ｉ）の酒石酸塩５００ｍ！；ｌ／鱈を含
有する以外はＡで記載した如くに溶液を作る。 Ｅ、細かく粉砕した一般式（１）の化合物を充分混合し
ながらカルボキシメチルセルロースに加えて、得られる
懸濁液が、一般式（Ｉ＞の塩基をその懸濁液の戴当り２
００１１ｇを含有（るようにすることにより懸濁液を作
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）で表わされる化合物：［ここで、Ｒと
   Ｒ１は水素、置換されて（′％ることもあるＣｌ−１ｃ
   ５アルカノイルある６％　Ｇ、を置換されていることも
   あるベンゾイル、フェニルアセチルあるいはフェニルプ
   ロピオニルから選ばれ；Ｒ２は式： ％式％ １あるいは２であり、Ｒ３は３−ピリジルあるいは次式
   で表わされる基であり、 ここで、Ｒ５とＲ６は無関係に水素、メチル、エチル、
   メトキシあるいはニトロであり、Ｘは０あるいはＳであ
   り、０は０あるいは１である；ただしＲ＋が水素以外の
   場合には、Ｒもまた水素以外のものでなければならない
   ］およびそれの医薬的に受入れ可能な酸付加塩。 ２、ＲがＣ１〜Ｃ５アルカノイルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ１がＣ１〜Ｃ５アルカノイルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５、Ｒ１が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、Ｒ３−（ＧＨｚ　）ＩＩＩ−がフェノキシメチルで
   ある特許請求の範囲第１項〜第５項のいづれかに記載の
   化合物。 ７、Ｒ３（ＣＨ２）ｍ　　ｌｆｉ置換ａｎ”’ＣＩｔ’
   ることもあるベンジルである特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいづれかに記載の化合物。 ８、Ｒ３−（ＣＨ２）Ｉｎ−が置換されテイルコともあ
   るフェニルチオメチルである特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいづれかに記載の化合物。 ９、Ｒ３−（ＣＨ２）０１−が置換されていることもあ
   る２−フェニルエチルである特許請求の範囲第１項〜第
   ５項のいづれかに記載の化合物。 １０、　Ｒ３−（Ｃ，Ｒ２）　ｌ１１−が置換されてい
   ることもある２−７エノキシエチルである特許請求の範
   囲第１項〜第５項のいづれかに記載の化合物。 １１、有効成分として、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物を含有する医薬製剤。