JPS5929069B2 - ジペプチドエステルの製造法 - Google Patents
ジペプチドエステルの製造法Info
- Publication number
- JPS5929069B2 JPS5929069B2 JP51005536A JP553676A JPS5929069B2 JP S5929069 B2 JPS5929069 B2 JP S5929069B2 JP 51005536 A JP51005536 A JP 51005536A JP 553676 A JP553676 A JP 553676A JP S5929069 B2 JPS5929069 B2 JP S5929069B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- diester
- reduced pressure
- under reduced
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は良質の甘昧を有する新規ジペプチドエステルの
製造法に関する。
製造法に関する。
さらに詳しくは、本発明は(1) 一般式(1)
(式中、Aは保護されもしくはされないアミノ基を、B
は保護されたカルボキシル基を、Yは低級アルキルオキ
シカルボニル基を、Xは鎖状または環状のアルキルカル
ボニルオキシ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキ
シカルボニル基を、nはOまたは1を表わす)で示され
る化合物から保護基を除去することを特徴とする一般式
()(式中.X,.Yおよびnは前記規定と同一)で示
されるジペプチドエステルまたはその塩の製造法および
(2) 2・5−オキサゾリジンジオン一4一酢酸と一
般式()(式中、X.Yおよびnは前記規定と同一)で
示される化合物とを反応させることを特徴とする上記一
般式()で示されるジペプチドエステルまたはその塩の
製造法に関する。
は保護されたカルボキシル基を、Yは低級アルキルオキ
シカルボニル基を、Xは鎖状または環状のアルキルカル
ボニルオキシ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキ
シカルボニル基を、nはOまたは1を表わす)で示され
る化合物から保護基を除去することを特徴とする一般式
()(式中.X,.Yおよびnは前記規定と同一)で示
されるジペプチドエステルまたはその塩の製造法および
(2) 2・5−オキサゾリジンジオン一4一酢酸と一
般式()(式中、X.Yおよびnは前記規定と同一)で
示される化合物とを反応させることを特徴とする上記一
般式()で示されるジペプチドエステルまたはその塩の
製造法に関する。
原料化合物である一般式()の化合物は、公知方法ある
いはそれに準じる方法により、ば、一般式() たとえ (式中、AおよびBは前記規定と同一)で示される化合
物のたとえばアジド、酸ハライド、混酸無水物、ペンタ
クロルフエニルエステルなどのカルボキシル基における
反応性誘導体と一般式()で示される化合物とを縮合さ
せることにより容易に製造される。
いはそれに準じる方法により、ば、一般式() たとえ (式中、AおよびBは前記規定と同一)で示される化合
物のたとえばアジド、酸ハライド、混酸無水物、ペンタ
クロルフエニルエステルなどのカルボキシル基における
反応性誘導体と一般式()で示される化合物とを縮合さ
せることにより容易に製造される。
縮合反応は一般式()の化合物と一般式()の化合物を
たとえばシンクロヘキシルカルボジイミド試薬、カルボ
ジイミダゾール試薬のような縮合剤の存在下に反応させ
ることによつても行なわれる。また一般式(1)中のA
が保護されないアミノ基である化合物は、NCA法に従
つて一般式(V)(Bは前記規定と同一)で示される化
合物にホスゲンを作用させて、一般式()(式中、Bは
前記規定と同一)で示される化合物を得て、これと一般
式()の化合物を反応させることにより容易に製造され
る。
たとえばシンクロヘキシルカルボジイミド試薬、カルボ
ジイミダゾール試薬のような縮合剤の存在下に反応させ
ることによつても行なわれる。また一般式(1)中のA
が保護されないアミノ基である化合物は、NCA法に従
つて一般式(V)(Bは前記規定と同一)で示される化
合物にホスゲンを作用させて、一般式()(式中、Bは
前記規定と同一)で示される化合物を得て、これと一般
式()の化合物を反応させることにより容易に製造され
る。
また、方法(2)における原料化合物である2・5−オ
キサゾリジンジオン一 4 −酢酸は一般式()で示さ
れる化合物のBをカルボキシル基で置きかえた化合物で
あり、公知手段に従つて、たとえばアスパラギン酸とホ
スゲンを反応させることにより製造される。
キサゾリジンジオン一 4 −酢酸は一般式()で示さ
れる化合物のBをカルボキシル基で置きかえた化合物で
あり、公知手段に従つて、たとえばアスパラギン酸とホ
スゲンを反応させることにより製造される。
一般式(I)、()、()中、Xで示される鎖状または
環状のアルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカ
ルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−(また
はIsO−)プロピルカルボニルオキシ、n−( Is
O−、t−、またはSec−)ブチルカルボニルオキシ
、アミルカルボニルオキシ、n−(またはシクロ)へキ
シルカルボニルオキシなど1級、2級、3級の直鎖状、
分枝状、環状のアルキルカルボニルオキシ基などが好適
である。
環状のアルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカ
ルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−(また
はIsO−)プロピルカルボニルオキシ、n−( Is
O−、t−、またはSec−)ブチルカルボニルオキシ
、アミルカルボニルオキシ、n−(またはシクロ)へキ
シルカルボニルオキシなど1級、2級、3級の直鎖状、
分枝状、環状のアルキルカルボニルオキシ基などが好適
である。
またXで示される鎖状または環状のアルキルオキシカル
ボニル基としては具体的にはたとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、n−(またはIsO−)プロ
ポキシカルボニル、n−( IsO−、Sec−または
t−)ブトキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、
n−(またはシクロ)へキシルオキシカルボニルなど1
級、2級、3級の直鎖状、分枝状、環状のアルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。一般式(I)、()、()中
Yで示される低級アルキルオキシカルボニル基としては
具体的にはたとえばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロビルアルコール、ブチルアルコールなどの低級
アルコールでエステル化されたカルボキシル基が好適で
ある。
ボニル基としては具体的にはたとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、n−(またはIsO−)プロ
ポキシカルボニル、n−( IsO−、Sec−または
t−)ブトキシカルボニル、アミルオキシカルボニル、
n−(またはシクロ)へキシルオキシカルボニルなど1
級、2級、3級の直鎖状、分枝状、環状のアルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。一般式(I)、()、()中
Yで示される低級アルキルオキシカルボニル基としては
具体的にはたとえばメチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロビルアルコール、ブチルアルコールなどの低級
アルコールでエステル化されたカルボキシル基が好適で
ある。
一般式(I)、()中Aで示される保護されたアミノ基
は、最終的には脱保護基反応によりアミノ基に転じうる
ものであり、従来ペプチド合成の分野において、このよ
うな保護されたアミノ基は多数確立されており、本発明
方法にあつてもこれらを便宜に採用することができる。
は、最終的には脱保護基反応によりアミノ基に転じうる
ものであり、従来ペプチド合成の分野において、このよ
うな保護されたアミノ基は多数確立されており、本発明
方法にあつてもこれらを便宜に採用することができる。
そのような保護されたアミノ基として、たとえばベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、t−アミルオキシカルボニ
ルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフエニルメチ
ルアミノ、O−ニトロスルフエニルアミノ、トリフエニ
ルメチルスルフエニルアミノ、フオルミルアミノ、O−
ニトロフエニルスルフエニルアミノ等が挙げられる。経
済上、処理のしやすさの観点から、カルボベンジルオキ
シアミノ基が最も好適である。一般式(I)、()、(
V)、()中、Bで示される保護されたカルボキシル基
も、従来多数確立されたものから適宜に選択することが
できるが、ベンジルアルコール、p−ニトロベンジルア
ルコール、p−クロルベンジルアルコール、t−ブタノ
ール、t−アミルアルコールなどでエステル化されたカ
ルボキシル基がその好ましい例として挙げることができ
る。
ルオキシカルボニルアミノ、t−アミルオキシカルボニ
ルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、p−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフエニルメチ
ルアミノ、O−ニトロスルフエニルアミノ、トリフエニ
ルメチルスルフエニルアミノ、フオルミルアミノ、O−
ニトロフエニルスルフエニルアミノ等が挙げられる。経
済上、処理のしやすさの観点から、カルボベンジルオキ
シアミノ基が最も好適である。一般式(I)、()、(
V)、()中、Bで示される保護されたカルボキシル基
も、従来多数確立されたものから適宜に選択することが
できるが、ベンジルアルコール、p−ニトロベンジルア
ルコール、p−クロルベンジルアルコール、t−ブタノ
ール、t−アミルアルコールなどでエステル化されたカ
ルボキシル基がその好ましい例として挙げることができ
る。
ペプチド合成の分野において保護基離脱手段は保護基の
種類に応じて、好都合の手段が多数知られている。
種類に応じて、好都合の手段が多数知られている。
本発明においてもこれらに従つてよく、たとえばパラジ
ニウム黒、パラジウム炭などを触媒として用いる水添、
ブロム水素一酢酸による処理、トリフルオロ酢酸による
処理、弗化水素による処理、塩酸一有機酸(たとえば酢
酸など)による処理などが挙げられる。反応は一般に室
温で十分に進行し、適宜冷却下に行なうこともできる。
通常、適宜の溶媒の存在下に行なわれ、そのような溶媒
としては具体的には、水、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、t−ブチルアル
コール、イソプロピルアルコールなどを挙げることがで
きる。(2)の方法は2・5〜オキサゾリジンジオン一
4−酢酸と一般式()の化合物とを反応させることによ
り行なわれる。
ニウム黒、パラジウム炭などを触媒として用いる水添、
ブロム水素一酢酸による処理、トリフルオロ酢酸による
処理、弗化水素による処理、塩酸一有機酸(たとえば酢
酸など)による処理などが挙げられる。反応は一般に室
温で十分に進行し、適宜冷却下に行なうこともできる。
通常、適宜の溶媒の存在下に行なわれ、そのような溶媒
としては具体的には、水、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、t−ブチルアル
コール、イソプロピルアルコールなどを挙げることがで
きる。(2)の方法は2・5〜オキサゾリジンジオン一
4−酢酸と一般式()の化合物とを反応させることによ
り行なわれる。
反応は一般に冷却下に行なうのが良い結果を与える。溶
媒としては反応を阻害しないかぎりどのようなものでも
よく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、メチレンクロリド、クロロホルムなど
が利用できる。いずれの方法も反応終了後、自体公知の
手段、たとえば転溶、濃縮、クロマトグラフイ一、結晶
化、再結晶などにより目的物を採取することができる。
また目的化合物は通常遊離形で得られるが、自体公知の
手段に従つて、たとえば、塩酸、硫酸、ヨー化水素酸、
臭化水素酸などの無機酸との付加塩、たとえばp−トル
エンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸などとの有機酸との付加塩、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、たとえばカ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩の形で採取することもできる。
媒としては反応を阻害しないかぎりどのようなものでも
よく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、メチレンクロリド、クロロホルムなど
が利用できる。いずれの方法も反応終了後、自体公知の
手段、たとえば転溶、濃縮、クロマトグラフイ一、結晶
化、再結晶などにより目的物を採取することができる。
また目的化合物は通常遊離形で得られるが、自体公知の
手段に従つて、たとえば、塩酸、硫酸、ヨー化水素酸、
臭化水素酸などの無機酸との付加塩、たとえばp−トル
エンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸などとの有機酸との付加塩、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、たとえばカ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩の形で採取することもできる。
このようにして製造された一般式()の化合物またはそ
の塩類は毒性の少ない合成甘味料として有用である。実
施例 1 L−アスパルチル一L−アスパラギン酸−α−メチル−
β−t−ブチルエステルの製造法(1)カルポベンゾキ
シ一(β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アスパ
ラギン酸−α−メチル−β−t−ブチルエステルL−ア
スパラギ図唆一α−メチル−β−t−ブチルエステル・
塩酸塩2.5yをジクロルメタン100dに懸濁し、氷
冷下トリエチルアミン1.54aを加え、カルボベンゾ
キシ一L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル3.
67、シンクロヘキシルカルボジイミド2.3rを加え
て、室温で一夜かきまぜて反応させたのち常法どおりシ
ンクロヘキシル尿素をf別し酸および塩基水溶液で洗浄
後濃縮し、石油ベンジンより結晶化する。
の塩類は毒性の少ない合成甘味料として有用である。実
施例 1 L−アスパルチル一L−アスパラギン酸−α−メチル−
β−t−ブチルエステルの製造法(1)カルポベンゾキ
シ一(β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アスパ
ラギン酸−α−メチル−β−t−ブチルエステルL−ア
スパラギ図唆一α−メチル−β−t−ブチルエステル・
塩酸塩2.5yをジクロルメタン100dに懸濁し、氷
冷下トリエチルアミン1.54aを加え、カルボベンゾ
キシ一L−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル3.
67、シンクロヘキシルカルボジイミド2.3rを加え
て、室温で一夜かきまぜて反応させたのち常法どおりシ
ンクロヘキシル尿素をf別し酸および塩基水溶液で洗浄
後濃縮し、石油ベンジンより結晶化する。
酢酸エチル−石油ベンジンより再結晶する。収量2.6
y(48%)M.p.76〜77℃ 02d−一3.67(c−1.00%、メタノール中)
元素分析値 C28H34O9N2計算値:C6l.9
8;H6.32; N5.l6(%) 実測値:C62.l3;H6.24; N5.l8(%) (2)L−アスバルチル一L−アスパラギン酸一α−メ
チル−β−t−ブチルエステルカルボベンゾキシ一(β
−ベンジル)−Lーアスパルチル一L−アスパラギン酸
一α−メチル−β−t−ブチルエステル2.07を50
CCのメタノール中、0.2yのパラジウム黒接触下、
接触還元し、無色針状晶を得る。
y(48%)M.p.76〜77℃ 02d−一3.67(c−1.00%、メタノール中)
元素分析値 C28H34O9N2計算値:C6l.9
8;H6.32; N5.l6(%) 実測値:C62.l3;H6.24; N5.l8(%) (2)L−アスバルチル一L−アスパラギン酸一α−メ
チル−β−t−ブチルエステルカルボベンゾキシ一(β
−ベンジル)−Lーアスパルチル一L−アスパラギン酸
一α−メチル−β−t−ブチルエステル2.07を50
CCのメタノール中、0.2yのパラジウム黒接触下、
接触還元し、無色針状晶を得る。
収量1,17(93%)M.p.l23〜125℃
(ロ)W−一5.52(c=1.00%、メタノール中
)元素分析値 Cl3H22O7N2・−FH2O計算
値:C47.7O:H7.O8;N8.56(%) 実測値:C47.49;H7.OO; N8.5O(%) 実施例 2 L−アスパルチル一L−アスパラギン酸一α−メチル−
β−イソプロピルエステルの製造法(1)カルボベンゾ
キシ一(β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アス
パラギン酸−α−メチル−β−イソプロピルエステルL
−アスパルチル一α−メチル−β−イソプロピルエステ
ル(カルボベンゾキシ一L−アスパラギΔ俊一α−メチ
ル−β−イソプロピルエステル2.667を接触還元し
たもの)をジクロルメタン100aに溶解し、氷冷下、
カルボベンゾキシ一L−アスバラギン酸一β−ベンジル
エステル2.25y1シンクロヘキシルカルボジイミド
1.45yを加え、室温一夜かきまぜて反応させた後実
施例1と同様常法処理をし、石油ベンジンより結晶を得
る。
)元素分析値 Cl3H22O7N2・−FH2O計算
値:C47.7O:H7.O8;N8.56(%) 実測値:C47.49;H7.OO; N8.5O(%) 実施例 2 L−アスパルチル一L−アスパラギン酸一α−メチル−
β−イソプロピルエステルの製造法(1)カルボベンゾ
キシ一(β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アス
パラギン酸−α−メチル−β−イソプロピルエステルL
−アスパルチル一α−メチル−β−イソプロピルエステ
ル(カルボベンゾキシ一L−アスパラギΔ俊一α−メチ
ル−β−イソプロピルエステル2.667を接触還元し
たもの)をジクロルメタン100aに溶解し、氷冷下、
カルボベンゾキシ一L−アスバラギン酸一β−ベンジル
エステル2.25y1シンクロヘキシルカルボジイミド
1.45yを加え、室温一夜かきまぜて反応させた後実
施例1と同様常法処理をし、石油ベンジンより結晶を得
る。
酢酸エチル−石油ベンジンより再結晶。収量2.517
(76%)M.p.lOO〜102℃0M=−6.6〜
(c−1.02%、メタノール中)元素分析値 C27
ll32O,N2計算値:C6l.35;H6.lO; N5.3O(%) 実測値:C6l.26;H6.O5; N5.33(%) 2) L−アスパルチル一L−アスパラギン酸−α−メ
チル−β−イソプロピルエステルカルボベンゾキシ一(
β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アスパラギン
酸一α−メチル−β−イソプロピルエステル2.07を
メタノール中パラジウム黒存在下接触還元し、白色結晶
を得る。
(76%)M.p.lOO〜102℃0M=−6.6〜
(c−1.02%、メタノール中)元素分析値 C27
ll32O,N2計算値:C6l.35;H6.lO; N5.3O(%) 実測値:C6l.26;H6.O5; N5.33(%) 2) L−アスパルチル一L−アスパラギン酸−α−メ
チル−β−イソプロピルエステルカルボベンゾキシ一(
β−ベンジル)−L一アスパルチル一L−アスパラギン
酸一α−メチル−β−イソプロピルエステル2.07を
メタノール中パラジウム黒存在下接触還元し、白色結晶
を得る。
収量1.157(100%)M.p.lO8〜110℃
〔司R−一8.51(c−1.01%、メタノール中)
元素分析値 Cl2H2OO7N2・H2O計算値:C
44.7l;H6.88;N8.69(%) 実測値:C44.69;H6.55; N8.48(%) 辷施例 3 L−アスバルチルーアミノマロン酸−メチル−t−ブチ
ルジエステルの製造法1)カルボベンゾキシ一(β−ベ
ンジル)−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−
t−ブチルジエステルアミノマロン酸メチル−t−ブチ
ルジエステル(カルボベンゾキシアミノマロン酸・メチ
ルーt−ブチルジエステル2.36tを接触還元して得
る)をジクロルメタン100aに溶解し、氷冷下カルボ
ベンゾキシ一L−アスパラギン酸β−ベンジルエステル
2.25r1シンクロヘキシルカルボジイミド1.45
rを加え、室温一夜かきまぜて反応後、実施例1と同様
に常法処理しシリカゲルクロマトグラフイ一(シリカゲ
ル60t−クロロホルム)にて精製すると澄明な無色油
状物質が得られる。
元素分析値 Cl2H2OO7N2・H2O計算値:C
44.7l;H6.88;N8.69(%) 実測値:C44.69;H6.55; N8.48(%) 辷施例 3 L−アスバルチルーアミノマロン酸−メチル−t−ブチ
ルジエステルの製造法1)カルボベンゾキシ一(β−ベ
ンジル)−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−
t−ブチルジエステルアミノマロン酸メチル−t−ブチ
ルジエステル(カルボベンゾキシアミノマロン酸・メチ
ルーt−ブチルジエステル2.36tを接触還元して得
る)をジクロルメタン100aに溶解し、氷冷下カルボ
ベンゾキシ一L−アスパラギン酸β−ベンジルエステル
2.25r1シンクロヘキシルカルボジイミド1.45
rを加え、室温一夜かきまぜて反応後、実施例1と同様
に常法処理しシリカゲルクロマトグラフイ一(シリカゲ
ル60t−クロロホルム)にて精製すると澄明な無色油
状物質が得られる。
収量3.16t(95%)(2) L−アスパルチルー
アミノマロン酸−メチル−t−ブチルジエステルカルボ
ベンゾキシ一(β−ベンジル)−Lアスパルチルーアミ
ノマロン酸メチル−t−ブチルジエステル2.0yをメ
タノール中常法に従つて接触還元すると白色粉末を得る
。
アミノマロン酸−メチル−t−ブチルジエステルカルボ
ベンゾキシ一(β−ベンジル)−Lアスパルチルーアミ
ノマロン酸メチル−t−ブチルジエステル2.0yをメ
タノール中常法に従つて接触還元すると白色粉末を得る
。
収量0.967(84%)
M.p.l27〜128℃
0M=−3.00(c=1.01%、メタノール中)元
素分析値 Cl2H2OO7N2・−i−H2O計算値
:C46.OO;H6,76;N8.94(%) 実測値:C45.83;H6,7O; N8.85(%) 実施例 4 L−アスパルチル一0−アセチル−L−セリン−メチル
エステルの製法カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチル一L−セリン−メチルエステル2.37(
0.005m01e)を無水酢酸7aとビリジン0.7
dにとかし、3時間室温で反応させた後水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で
十分洗浄後、脱水硫酸マグネシウムで乾燥する。
素分析値 Cl2H2OO7N2・−i−H2O計算値
:C46.OO;H6,76;N8.94(%) 実測値:C45.83;H6,7O; N8.85(%) 実施例 4 L−アスパルチル一0−アセチル−L−セリン−メチル
エステルの製法カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチル一L−セリン−メチルエステル2.37(
0.005m01e)を無水酢酸7aとビリジン0.7
dにとかし、3時間室温で反応させた後水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で
十分洗浄後、脱水硫酸マグネシウムで乾燥する。
酢酸エチルを減圧留去し残渣を酢酸エチルより再結晶し
て無色結晶を得る。この結晶をメタノールに溶解しパラ
ジウム黒を触媒に用いて、常圧で接触還元する。触媒を
ろ取し、ろ液を減圧留去し石油ベンジンを加えて無色結
晶1.24Vを得る。(90%)M.p.ll7℃(D
ecOmp) 0M=+1.7℃(C=1.03%、メタノール中)元
素分析値 ClOHl6O7N2・H2O計算値:C4
O.82;H6.l6;N9.52(%) 実測値:C4l.ll;H5.6O; N9.67(%) 実施例 5 L−アスパルチル一0−ピバロイル一L−セリンーメチ
ルエステルカルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アス
パルチル一L−セリン−メチルエステル1.3767(
0.003m01e)をピリジン10dに溶解し、氷冷
下ビバロイルクロライド2dを加え1時間加熱後ビリジ
ンを減圧留去し、残渣をクロロホルムにとかし、1N−
NaOHllN−HCl、水の順に十分洗浄後、脱水硫
酸マグネシウムで乾燥する。
て無色結晶を得る。この結晶をメタノールに溶解しパラ
ジウム黒を触媒に用いて、常圧で接触還元する。触媒を
ろ取し、ろ液を減圧留去し石油ベンジンを加えて無色結
晶1.24Vを得る。(90%)M.p.ll7℃(D
ecOmp) 0M=+1.7℃(C=1.03%、メタノール中)元
素分析値 ClOHl6O7N2・H2O計算値:C4
O.82;H6.l6;N9.52(%) 実測値:C4l.ll;H5.6O; N9.67(%) 実施例 5 L−アスパルチル一0−ピバロイル一L−セリンーメチ
ルエステルカルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アス
パルチル一L−セリン−メチルエステル1.3767(
0.003m01e)をピリジン10dに溶解し、氷冷
下ビバロイルクロライド2dを加え1時間加熱後ビリジ
ンを減圧留去し、残渣をクロロホルムにとかし、1N−
NaOHllN−HCl、水の順に十分洗浄後、脱水硫
酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを減圧留去し無色油状物質を得る。そのま
まメタノールに溶解し前記実施例4の方法で還元しメタ
ノールを減圧留去後石油ベンジンを加えて無色結晶0.
87を得る。(84%)M.p.8O〜82℃0智=+
8.28(c−1.01%、メタノール中)元素分析値
Cl3H2OO7N2・H2O計算値:C46.7O
;H6.63;N8.38(%) 実測値:C46.87;H6.65; N8.32(%) 実施例 6 L−アスパルチル一0−n−ブチリル一L−セリン−メ
チルエステルの製造カルボベンゾキシ一s−ベンジル−
L−アスパルチル一L−セリン−メチルエステル1.3
76yとn−ブチリルクロライド2dを用い、実施例5
と同様に行ない、淡黄色結晶0.35yを得る。
まメタノールに溶解し前記実施例4の方法で還元しメタ
ノールを減圧留去後石油ベンジンを加えて無色結晶0.
87を得る。(84%)M.p.8O〜82℃0智=+
8.28(c−1.01%、メタノール中)元素分析値
Cl3H2OO7N2・H2O計算値:C46.7O
;H6.63;N8.38(%) 実測値:C46.87;H6.65; N8.32(%) 実施例 6 L−アスパルチル一0−n−ブチリル一L−セリン−メ
チルエステルの製造カルボベンゾキシ一s−ベンジル−
L−アスパルチル一L−セリン−メチルエステル1.3
76yとn−ブチリルクロライド2dを用い、実施例5
と同様に行ない、淡黄色結晶0.35yを得る。
(37%)M.p.lO5〜107℃
03δ一+2.41(c−1.0%、メタノール中)元
素分析値 Cl2H2OO7N2・−i−H2O計算値
:C46.OO;H6.73;N8.94(%) 実測値:C46.23;H6.73; N8.7l(%) 実施例 ゛1 L−アスパルチル一0−n−ブチリル一L−セリンメチ
ルエステルの製造カルボベンゾキシ一0−n−ブチリル
一L−セリンメチルエステル3.097を70dのメタ
ノ一ルに溶かし、適当量のPd一黒存在下、水素気流中
で接触還元を行なう。
素分析値 Cl2H2OO7N2・−i−H2O計算値
:C46.OO;H6.73;N8.94(%) 実測値:C46.23;H6.73; N8.7l(%) 実施例 ゛1 L−アスパルチル一0−n−ブチリル一L−セリンメチ
ルエステルの製造カルボベンゾキシ一0−n−ブチリル
一L−セリンメチルエステル3.097を70dのメタ
ノ一ルに溶かし、適当量のPd一黒存在下、水素気流中
で接触還元を行なう。
Pd一黒をP別し、減圧でメタノールを留去するとオイ
ルを得る。このオイルをメチレンクロリド50dにとか
し、−65℃に冷却し、トリエチルアミン1.40m1
を加える。一方、公知方法によつて製造したアスパラギ
ン酸無水物(L−2・5−オキサゾリジンジオン一4−
酢酸)1.59Vを30dのメチレンクロリドに溶かし
、−65℃に冷却した後、上記溶液に少しづつ加える。
3時間−65℃で反応し、室温で一夜反応する。
ルを得る。このオイルをメチレンクロリド50dにとか
し、−65℃に冷却し、トリエチルアミン1.40m1
を加える。一方、公知方法によつて製造したアスパラギ
ン酸無水物(L−2・5−オキサゾリジンジオン一4−
酢酸)1.59Vを30dのメチレンクロリドに溶かし
、−65℃に冷却した後、上記溶液に少しづつ加える。
3時間−65℃で反応し、室温で一夜反応する。
メチレンクロリドを留去し残渣を少量の水に溶かして、
セフアデツクスG−10のカラムにかけ題記化合物の溶
出部分を集める。水を留去し、メタノール−エーテルよ
り沈殿させると実施例6の生成物と同じ化合物を得る。
実施例 8 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(1−エチルプロピル)ジエステルの製造〔一般式()
中n=0:X=COOCH\Y−COOCH3] (1)マロン酸ジ(1−エチルプロピル)エステルの製
造マロン酸22.27(0.213m01e)ジ(1−
エチルプロピル)エステルおよび75.07(0.85
0m01e)パラトルエンスルホン酸1水和物4.07
(0.021m01e)をベンゼン300aに加え、共
沸により生成する水を除きながら10時間加熱還流する
。
セフアデツクスG−10のカラムにかけ題記化合物の溶
出部分を集める。水を留去し、メタノール−エーテルよ
り沈殿させると実施例6の生成物と同じ化合物を得る。
実施例 8 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(1−エチルプロピル)ジエステルの製造〔一般式()
中n=0:X=COOCH\Y−COOCH3] (1)マロン酸ジ(1−エチルプロピル)エステルの製
造マロン酸22.27(0.213m01e)ジ(1−
エチルプロピル)エステルおよび75.07(0.85
0m01e)パラトルエンスルホン酸1水和物4.07
(0.021m01e)をベンゼン300aに加え、共
沸により生成する水を除きながら10時間加熱還流する
。
その後ベンゼ7溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去液、減圧蒸留すると95.5〜97℃/
17nmHgで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。
17nmHgで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。
収量48,37(93%)(2)マロン酸モノ(1−エ
チルプロピル)エステルの製造マロン酸ジ(1−エチル
プロピル)エステル5.07(0.020m01e)を
エタノール20m1,、水10m1の混液に加え、氷、
食塩冷却下激しくかき混ぜながら、2.5N水酸化カリ
ウム水溶液8m1をゆつくりと滴下する。
チルプロピル)エステルの製造マロン酸ジ(1−エチル
プロピル)エステル5.07(0.020m01e)を
エタノール20m1,、水10m1の混液に加え、氷、
食塩冷却下激しくかき混ぜながら、2.5N水酸化カリ
ウム水溶液8m1をゆつくりと滴下する。
その後、室温にもどし3時間かき混ぜた後溶媒を減圧留
去し、これに水50dを加えて、エチルエーテルで洗浄
する。
去し、これに水50dを加えて、エチルエーテルで洗浄
する。
水層を6N塩酸でPH3.Oとし、遊離した油状物をエ
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。
溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。
得られる。
収量2.3t(64%)(3)マロン酸−メチル−(1
−エチルプロピル)ジエステルの製造マロン酸モノ(1
−エチルプロピル)エステル12.7y(0.073m
01e)をエチルエーテル100dに溶解し氷冷下かき
混ぜながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液
が微黄色に着色するまで加える。
−エチルプロピル)ジエステルの製造マロン酸モノ(1
−エチルプロピル)エステル12.7y(0.073m
01e)をエチルエーテル100dに溶解し氷冷下かき
混ぜながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液
が微黄色に着色するまで加える。
過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると107.5〜108
.5℃/137nmHgで目的物が無色透明の油状物と
して得られる。収量9.2f(67%)(4) D−L
−アミノマロン酸−メチル−(1−エチルプロピル)ジ
エステル、パラトルエンスルホン酸塩の製造マロン酸−
メチル−(1−エチルプロピル)ジエステル5.6t(
0.030m01e)を酢酸6d、水8m1の混液に加
え、氷冷下かき混ぜながら亜硝酸ナトリウム6.2yを
少量ずつ約1時間で加え室温にもどして4時間かき混ぜ
る。
.5℃/137nmHgで目的物が無色透明の油状物と
して得られる。収量9.2f(67%)(4) D−L
−アミノマロン酸−メチル−(1−エチルプロピル)ジ
エステル、パラトルエンスルホン酸塩の製造マロン酸−
メチル−(1−エチルプロピル)ジエステル5.6t(
0.030m01e)を酢酸6d、水8m1の混液に加
え、氷冷下かき混ぜながら亜硝酸ナトリウム6.2yを
少量ずつ約1時間で加え室温にもどして4時間かき混ぜ
る。
反応液に水50aを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、た
だちに酢酸100dに溶解し、パラジウム黒を触媒とし
て常圧で接触還元を4時間行なう。
だちに酢酸100dに溶解し、パラジウム黒を触媒とし
て常圧で接触還元を4時間行なう。
触媒ろ去後、パラトルエンスルホン酸1水和物6.3y
を加え、溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一にて精製(展開溶媒:クロロホルム)すると目
的物が無色油状として得られるがしばらく放置すると結
晶化する。
を加え、溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ一にて精製(展開溶媒:クロロホルム)すると目
的物が無色油状として得られるがしばらく放置すると結
晶化する。
エチルエーテルで洗浄し、ろ取する。収量2.1y(1
9%) M.p.85〜87℃、 元素分析 Cl6H25O7NSとして 計算値:C5l.l8;H6.7l; N3.73;S8.54 実験値:C5O.7l;H6.87; N3.42;S8.3O (5)カルボベンゾキシ一β−ベンジル一L−アスパル
チル一D−L−アミノマロン酸−メチル−(1−エチル
プロピル)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−ア
スパラギン酸−β−ベンジルエステル1.787(5m
m01e)をジオキサン30dに加え氷冷下かき混ぜな
がらヒドロキシスクシミド0.63t1シンクロヘキシ
ルカルボジイミド1.14tを加え室温にもどして4時
間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレアをろ
去する。
9%) M.p.85〜87℃、 元素分析 Cl6H25O7NSとして 計算値:C5l.l8;H6.7l; N3.73;S8.54 実験値:C5O.7l;H6.87; N3.42;S8.3O (5)カルボベンゾキシ一β−ベンジル一L−アスパル
チル一D−L−アミノマロン酸−メチル−(1−エチル
プロピル)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−ア
スパラギン酸−β−ベンジルエステル1.787(5m
m01e)をジオキサン30dに加え氷冷下かき混ぜな
がらヒドロキシスクシミド0.63t1シンクロヘキシ
ルカルボジイミド1.14tを加え室温にもどして4時
間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレアをろ
去する。
別にD−L−アミノマロン酸−メチル−(1エチルプロ
ピル)ジエステル、パラトルエンスルホン酸塩1.88
yをジオキサン40aに溶解し氷冷下かき混ぜながらト
リエチルアミン0.7aを加える。
ピル)ジエステル、パラトルエンスルホン酸塩1.88
yをジオキサン40aに溶解し氷冷下かき混ぜながらト
リエチルアミン0.7aを加える。
これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。
溶媒を留去し、酢酸エチル溶解後飽和炭酸水素ナトリウ
ム水および1N塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状物とし
て得られる。
ム水および1N塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状物とし
て得られる。
収量1.7t(63%)(6) L−アスパルチル一D
−L−アミノマロン酸一メチル一(1−エチルプロピル
)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−
L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル(
1−エチルプロピル)ジエステル3.67(6.6mm
01e)をメタノール70dに溶解し、パラジウム黒を
触媒として常圧で5時間接触還元を行なう。
−L−アミノマロン酸一メチル一(1−エチルプロピル
)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−
L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル(
1−エチルプロピル)ジエステル3.67(6.6mm
01e)をメタノール70dに溶解し、パラジウム黒を
触媒として常圧で5時間接触還元を行なう。
溶媒を減圧留去後乾燥エチルエーテルを加えて目的物の
沈殿をろ取する。
沈殿をろ取する。
収量1.97(90%)M.p.ll5〜116℃、
0M−2.55c=1.02%、メタノール中、元素分
析 Cl3H22O7N2・−i−H2Oとして計算値
:C47.7O;H7.O8;N8.56 実験値:C47.68;H6.99; N8.42 史施例 9 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(シクロペンチル)ジエステルの製造〔一般式()中n
−0:X一ν▲12ν▲J!2 (1)マロン酸ジ(シクロベンチル)エステルの製造マ
ロン酸52.07(0.500m01e)、シクロペン
タノール129,2t(1.500m01e)、パラト
ルエンスルホン酸1水和物9.5y(0.050m01
e)をベンゼン500dに加え、共沸により生成する水
を除きながら10時間加熱還流する。
析 Cl3H22O7N2・−i−H2Oとして計算値
:C47.7O;H7.O8;N8.56 実験値:C47.68;H6.99; N8.42 史施例 9 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(シクロペンチル)ジエステルの製造〔一般式()中n
−0:X一ν▲12ν▲J!2 (1)マロン酸ジ(シクロベンチル)エステルの製造マ
ロン酸52.07(0.500m01e)、シクロペン
タノール129,2t(1.500m01e)、パラト
ルエンスルホン酸1水和物9.5y(0.050m01
e)をベンゼン500dに加え、共沸により生成する水
を除きながら10時間加熱還流する。
その後ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると123〜124℃/0
.6mmHgで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると123〜124℃/0
.6mmHgで目的物が無色透明な油状物として得られ
る。
収量111.7V(93%)(2)マロン酸モノ(シク
ロペンチル)エステルの製造マロン酸ジ(シクロペンチ
ル)エステル 48.1t(0.200m01e)をエタノール200
a、水100dの混液に加え、氷、食塩冷却下激しくか
き混ぜながら、2.5N水酸化カリウム水溶液80dを
1時間で滴下する。
ロペンチル)エステルの製造マロン酸ジ(シクロペンチ
ル)エステル 48.1t(0.200m01e)をエタノール200
a、水100dの混液に加え、氷、食塩冷却下激しくか
き混ぜながら、2.5N水酸化カリウム水溶液80dを
1時間で滴下する。
その後、室温にもどし2時間かき混ぜた後溶媒を減圧留
去し、これに水100m1を加えて、エチルエーテルで
洗浄する。
去し、これに水100m1を加えて、エチルエーテルで
洗浄する。
水層を6N塩酸でPH3.Oとし、遊離した油状物をエ
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。
チルエーテルで抽出し水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、
一夜放置する。
溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。
得られる。
収量23.87(69%)(3)マロン酸−メチル〜(
シクロペンチル)ジエステルの製造マロン酸モノ(シク
ロペンチル)エステル22.0y(0.128m01e
)をエチルエーテル50dに溶解し氷冷下かき混ぜなが
らジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微黄色
に着色するまで加える。
シクロペンチル)ジエステルの製造マロン酸モノ(シク
ロペンチル)エステル22.0y(0.128m01e
)をエチルエーテル50dに溶解し氷冷下かき混ぜなが
らジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微黄色
に着色するまで加える。
過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると128〜130℃/
18詣Hgで目的物が無色透明の油状物として得られる
。収量21.8r(92%)(4) D−L−アミノマ
ロン酸−メチル−(シクロペンチル)ジエステル、酢酸
塩の製造マロン酸一メチル一(シクロペンチル)ジエス
テル9.3f7(0,050m01e)を酢酸9.5a
1水13.5aの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム10.47を少量ずつ約1.5時間で加
え室温にもどして10時間かき混ぜる。
18詣Hgで目的物が無色透明の油状物として得られる
。収量21.8r(92%)(4) D−L−アミノマ
ロン酸−メチル−(シクロペンチル)ジエステル、酢酸
塩の製造マロン酸一メチル一(シクロペンチル)ジエス
テル9.3f7(0,050m01e)を酢酸9.5a
1水13.5aの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム10.47を少量ずつ約1.5時間で加
え室温にもどして10時間かき混ぜる。
反応液に水50aを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸100dに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を13時間行なう。
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸100dに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を13時間行なう。
触媒ろ去後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一にて精製(展開溶媒:クロロホルム9
、メタノール0.5、酢酸1の混液)すると目的物が無
色油状物として得られる。収量2.9y(22%)(5
)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル
一D−L−アミノマロン酸−メチル−(シクロペンチル
)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−アスパラギ
ン酸−β一ベンジルエステル3.57r(0.010m
01e)をジオキサン40T1Ltに加え氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド1.387、シンクロヘ
キシルカルボジイミド2.277を加え室温にもどして
4時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。
ロマトグラフイ一にて精製(展開溶媒:クロロホルム9
、メタノール0.5、酢酸1の混液)すると目的物が無
色油状物として得られる。収量2.9y(22%)(5
)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル
一D−L−アミノマロン酸−メチル−(シクロペンチル
)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−アスパラギ
ン酸−β一ベンジルエステル3.57r(0.010m
01e)をジオキサン40T1Ltに加え氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド1.387、シンクロヘ
キシルカルボジイミド2.277を加え室温にもどして
4時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。
別にD−L−アミノマロン酸一メチル一(シクロペンチ
ル)ジエステル、酢酸塩2.91をジオキサン20m1
,に溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン1.
54dを加える。
ル)ジエステル、酢酸塩2.91をジオキサン20m1
,に溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン1.
54dを加える。
これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。
溶媒を減圧留去し、酢酸エチルに溶解後飽和炭酸水素ナ
トリウム水および1N塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾
燥し、一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状
物として得られる。
トリウム水および1N塩酸で洗浄し硫酸ナトリウムで乾
燥し、一夜放置する。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ一にて精製すると目的物が無色油状
物として得られる。
収量2.67(48%)(6) L−アスパルチル一D
−L−アミノマロン酸−メチル−(シクロペンチル)ジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチル一D−L−アミノマロン酸−メチル−(シ
クロペンチル)ジエステル1.47(2.6mm01e
)をメタノール50TIL/,に溶解し、パラジウム黒
を触媒として常圧で5時間接触還元を行なう。
−L−アミノマロン酸−メチル−(シクロペンチル)ジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチル一D−L−アミノマロン酸−メチル−(シ
クロペンチル)ジエステル1.47(2.6mm01e
)をメタノール50TIL/,に溶解し、パラジウム黒
を触媒として常圧で5時間接触還元を行なう。
触媒ろ去後、溶媒を減圧留去し、乾燥エチルエーテルを
加えて目的物の白色沈殿をろ取する。
加えて目的物の白色沈殿をろ取する。
収量0.637(77%)M.p.88〜91℃
〔司Wl.9〜、c=1.11% メタノール中、元素
分析 Cl3H2OO7N2・}H2Oとして計算値:
C45.48;H6.75;N8.l6 実験値:C45.89;H6.4O; N8.l8 実施例 10 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(シクロヘキシル)ジエステルの製造〔一般式()中n
−0:X=1)マロン酸ジ(シクロヘキシル)エステル
の製造マロン酸44.47(0.426m01e)シク
ロヘキサノール170.7f7(1.704m01e)
パラトルエンスルホン酸1水和物8.07(0.042
m01e)をベンゼン500dに加え、共沸により生成
する水を除きながら8時間加熱還流する。
分析 Cl3H2OO7N2・}H2Oとして計算値:
C45.48;H6.75;N8.l6 実験値:C45.89;H6.4O; N8.l8 実施例 10 L−アスパルチル一D−L−アミノマロン酸一メチル一
(シクロヘキシル)ジエステルの製造〔一般式()中n
−0:X=1)マロン酸ジ(シクロヘキシル)エステル
の製造マロン酸44.47(0.426m01e)シク
ロヘキサノール170.7f7(1.704m01e)
パラトルエンスルホン酸1水和物8.07(0.042
m01e)をベンゼン500dに加え、共沸により生成
する水を除きながら8時間加熱還流する。
その後ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると130℃/0.35m
mHgで目的物が無色透明な油状物として得られる。
後水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶
媒を減圧留去後、減圧蒸留すると130℃/0.35m
mHgで目的物が無色透明な油状物として得られる。
収量109.1f(96%)り マロン酸モノ(シクロ
ヘキシル)エステルの製造マロン酸ジ(シクロヘキシル
)エステル 53.7V( 0.200m01e)をエタノール20
0ゴ、水100ゴの混液に加え、氷、食塩冷却下激しく
かき混ぜながら.、2.5N水酸化カリウム水溶液80
ゴを1.5時間で滴下する。
ヘキシル)エステルの製造マロン酸ジ(シクロヘキシル
)エステル 53.7V( 0.200m01e)をエタノール20
0ゴ、水100ゴの混液に加え、氷、食塩冷却下激しく
かき混ぜながら.、2.5N水酸化カリウム水溶液80
ゴを1.5時間で滴下する。
ιその後、室温にもどし2時間かき混ぜた後溶媒を減
圧留去し、これに水100W1jを加えて、エチルエー
テルで洗浄する。水層を6N塩酸でPH3.Oとし、遊
離した油状物をエチルエーテルで抽出し水洗後、硫酸ナ
ノトリウムで乾燥し、一夜放置する。
圧留去し、これに水100W1jを加えて、エチルエー
テルで洗浄する。水層を6N塩酸でPH3.Oとし、遊
離した油状物をエチルエーテルで抽出し水洗後、硫酸ナ
ノトリウムで乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去すると目的物が無色透明の油状物として
得られる。
得られる。
収量25.4t(68%)(3)マロン酸−メチル−(
シクロヘキシル)ジエステルの製造 ’マロン酸モノ(
シクロヘキシル)エステル20.9V(0.112m0
1e)をエチルエーテル50ゴに溶解し氷冷下かき混ぜ
ながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微
黄色に着色するまで加える。
シクロヘキシル)ジエステルの製造 ’マロン酸モノ(
シクロヘキシル)エステル20.9V(0.112m0
1e)をエチルエーテル50ゴに溶解し氷冷下かき混ぜ
ながらジアゾメタンのエチルエーテル溶液を反応液が微
黄色に着色するまで加える。
過剰のジアゾメタンを酢酸で分解後、エーテル層を飽和
炭化水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
炭化水素ナトリウム水で洗浄し、水洗後硫酸ナトリウム
で乾燥し、一夜放置する。
溶媒を減圧留去後、減圧蒸留すると107゛℃/2鵡H
gで目的物が無色透明の油状物として得 ,られる。収
量21.4y( 95%)(4) D−L−アミノマロ
A唆−メチル−(シクロヘキシル)ジエステル、酢酸塩
の製造マロン酸一メチル一(シクロヘキシル)ジエステ
ル10.0y( 0.050m01e)を酢酸9.5ゴ
、水13.5ゴの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム10.4yを少量ずつ約1.5時間で加
え室温にもどして10時間かき混ぜる。
gで目的物が無色透明の油状物として得 ,られる。収
量21.4y( 95%)(4) D−L−アミノマロ
A唆−メチル−(シクロヘキシル)ジエステル、酢酸塩
の製造マロン酸一メチル一(シクロヘキシル)ジエステ
ル10.0y( 0.050m01e)を酢酸9.5ゴ
、水13.5ゴの混液に加え、氷冷下かき混ぜながら亜
硝酸ナトリウム10.4yを少量ずつ約1.5時間で加
え室温にもどして10時間かき混ぜる。
反応液に水50ゴを加えてエチルエーテルで抽出し、水
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸100ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を9時間行なう。
洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置する。溶媒を減
圧留去すると淡黄色油状物が得られるので、ただちに酢
酸100ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として常圧で
接触還元を9時間行なう。
触媒ろ去後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイ一にて精製(展開溶媒クロロホルム9、
メタノール0.5、酢酸1の混液)すると目的物が無色
油状物として得られる。収量3.2V(23%)(5)
カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル一
D − L −アミノマロン酸一メチル(シクロヘキ
シル)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル3.57?( 0.0
1m01e)をジオキサン40ゴに加え、氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド1.38y)シンクロヘ
キシルカルボジイミド2.27yを加え室温にもどして
4時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。
ロマトグラフイ一にて精製(展開溶媒クロロホルム9、
メタノール0.5、酢酸1の混液)すると目的物が無色
油状物として得られる。収量3.2V(23%)(5)
カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル一
D − L −アミノマロン酸一メチル(シクロヘキ
シル)ジエステルの製造カルボベンゾキシ一L−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル3.57?( 0.0
1m01e)をジオキサン40ゴに加え、氷冷下かき混
ぜながらヒドロキシスクシミド1.38y)シンクロヘ
キシルカルボジイミド2.27yを加え室温にもどして
4時間かき混ぜた後、生成するシンクロヘキシルウレア
をろ去する。
別にD−L−アミノマロン酸一メチル一(シクロヘキシ
ル)ジエステル、酢酸塩3.0yをジオキサン20ゴに
溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン1.54
TfLf−を加える。
ル)ジエステル、酢酸塩3.0yをジオキサン20ゴに
溶解し氷冷下かき混ぜながらトリエチルアミン1.54
TfLf−を加える。
これに先に調製した活性エステルのジオキサン溶液を加
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧留去し
、酢酸エチル溶解後飽和炭酸水素ナトリウム水およびI
N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置す
る。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一にて精製すると目的物が無色油状物として得られる
。
え、室温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧留去し
、酢酸エチル溶解後飽和炭酸水素ナトリウム水およびI
N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一夜放置す
る。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフ
イ一にて精製すると目的物が無色油状物として得られる
。
収量3.0y(54%)(6) L−アスパルチル一D
− L−アミノマロン酸−メチル−(シクロヘキシル
)ジエステルの製゛ゾヒ刀3. カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル一
D − L −アミノマロン酸一メチル一(シクロヘ
キシル)ジエステル0.95y( 1.7m01e)を
メタノール50ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として
常圧で5時間接触還元を行なう。
− L−アミノマロン酸−メチル−(シクロヘキシル
)ジエステルの製゛ゾヒ刀3. カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル一
D − L −アミノマロン酸一メチル一(シクロヘ
キシル)ジエステル0.95y( 1.7m01e)を
メタノール50ゴに溶解し、パラジウム黒を触媒として
常圧で5時間接触還元を行なう。
触媒ろ去後、溶媒を減圧留去し、乾燥エチルエーテルを
加えて目的物の白色の沈殿をろ取する。
加えて目的物の白色の沈殿をろ取する。
収量0.46y(81%)M.p.8O〜85℃
〔コM+2.1゜、c=0.66% メタノール中、元
素分析 Cl4H22O7N2・ 2H20として計算
値:C45.89;H7.l5;N7.65 実験値:C45.8l;H6.93; N7.37 実施例 11 L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−3メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造(1)カルボベンゾキシ
アミノマロン酸一メチル一3−メチルシクロヘキシルジ
エステルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸モノメ
チルエステル2.68tを乾燥エチルエーテル20dに
溶解し氷冷下かき混ぜながら五塩化燐2.297を加え
室温にもどして30分間かき混ぜる。
素分析 Cl4H22O7N2・ 2H20として計算
値:C45.89;H7.l5;N7.65 実験値:C45.8l;H6.93; N7.37 実施例 11 L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−3メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造(1)カルボベンゾキシ
アミノマロン酸一メチル一3−メチルシクロヘキシルジ
エステルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸モノメ
チルエステル2.68tを乾燥エチルエーテル20dに
溶解し氷冷下かき混ぜながら五塩化燐2.297を加え
室温にもどして30分間かき混ぜる。
別に3−メチルシクロヘキサノール2.29fにピリジ
ン7.0tを加え氷冷下かき混ぜながら先に調製した酸
クロリドの溶液を30分間で滴下する。室温にもどして
さらに1時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩を
ろ去する。工ーテル溶液を10%クエΔ唆水で洗浄(3
0TfL1×3)後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
(30a×3)し、飽和食塩水で洗浄(30m1,X3
)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留
去すると無色油状物が得られる。
ン7.0tを加え氷冷下かき混ぜながら先に調製した酸
クロリドの溶液を30分間で滴下する。室温にもどして
さらに1時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩を
ろ去する。工ーテル溶液を10%クエΔ唆水で洗浄(3
0TfL1×3)後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄
(30a×3)し、飽和食塩水で洗浄(30m1,X3
)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧にて留
去すると無色油状物が得られる。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で精製する
と収量2.95y(81.2%)で目的物を得る。(2
)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル
アミノマロン酸メチル−3メチルシクロヘキシルジエス
テルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチル−3
メチルシクロヘキシルジエステル2.50yをメタノー
ル50m1に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触
還元を4時間行なう。
と収量2.95y(81.2%)で目的物を得る。(2
)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチル
アミノマロン酸メチル−3メチルシクロヘキシルジエス
テルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチル−3
メチルシクロヘキシルジエステル2.50yをメタノー
ル50m1に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触
還元を4時間行なう。
触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ジオキサン20a
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸一β−ベンジルエステル2.22tを、ジオキサン2
0111に溶解し、上記溶液に加え、氷冷下かき混ぜな
がらシンクロヘキシルカルボジイミド1.427を加え
室温にもどして14時間かき混ぜる。
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸一β−ベンジルエステル2.22tを、ジオキサン2
0111に溶解し、上記溶液に加え、氷冷下かき混ぜな
がらシンクロヘキシルカルボジイミド1.427を加え
室温にもどして14時間かき混ぜる。
生成したシンクロヘキシルウレアをろ去し、溶媒を減圧
にて留去後エチルエーテル50m1に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄(30d×3)後、1N塩酸で
洗浄(30a×3)し、飽和食塩水で洗浄(30dX3
)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を
減圧にて留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に
て精製し、無色油状物を得る。収量3,16t(89.
6%)(3) L−アスパルチルーアミノマロン酸メチ
ル一3メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマ
ロン酸一メチル一3メチルシクロヘキシルジエステル1
.2tをメタノール50m2に溶解し、バラジウム黒の
存在下、常圧にて接触還元を2.5時間行なう。
にて留去後エチルエーテル50m1に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水で洗浄(30d×3)後、1N塩酸で
洗浄(30a×3)し、飽和食塩水で洗浄(30dX3
)後、無水硫酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を
減圧にて留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイ一に
て精製し、無色油状物を得る。収量3,16t(89.
6%)(3) L−アスパルチルーアミノマロン酸メチ
ル一3メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマ
ロン酸一メチル一3メチルシクロヘキシルジエステル1
.2tをメタノール50m2に溶解し、バラジウム黒の
存在下、常圧にて接触還元を2.5時間行なう。
触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ベンゼン20aに
溶解後自然ろ過する。溶媒を減圧にて留去後、乾燥エチ
ルエーテルを加えて、白色ゲルを得る。収量0.707
(91.5%)M.p.94(〜99℃ 0W−5.5((c=1.0酢酸中) 元素分析 Cl5H24O7N2・1H20計算値:C
49.7l;H7.23;N7.73 実測値:C49.l4;H6.94; N7.54 実施例 12 L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−4メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造(1) カルボベンゾキ
シアミノマロン酸一メチル一4−メチルヘキシルジエス
テルの製造4−メチルシクロヘキサノール2.29yを
用い実施例11の(1)と全く同様に行ない、無色油状
物を得る。
溶解後自然ろ過する。溶媒を減圧にて留去後、乾燥エチ
ルエーテルを加えて、白色ゲルを得る。収量0.707
(91.5%)M.p.94(〜99℃ 0W−5.5((c=1.0酢酸中) 元素分析 Cl5H24O7N2・1H20計算値:C
49.7l;H7.23;N7.73 実測値:C49.l4;H6.94; N7.54 実施例 12 L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル−4メチルシ
クロヘキシルジエステルの製造(1) カルボベンゾキ
シアミノマロン酸一メチル一4−メチルヘキシルジエス
テルの製造4−メチルシクロヘキサノール2.29yを
用い実施例11の(1)と全く同様に行ない、無色油状
物を得る。
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製する。収
量3.007(82.6%)2)カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
−4メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸メチル−4メチルシクロヘキシル
ジエステル2.73t1カルボベンゾキシ一L−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル2.42t1シンクロ
ヘキシルカルボジイミド1.557を用い、実施例11
の(2)と全く同様の操作にて、無色油状物を得る。
量3.007(82.6%)2)カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
−4メチルシクロヘキシルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸メチル−4メチルシクロヘキシル
ジエステル2.73t1カルボベンゾキシ一L−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル2.42t1シンクロ
ヘキシルカルボジイミド1.557を用い、実施例11
の(2)と全く同様の操作にて、無色油状物を得る。
収量2.647(68.6%)3) L−アスパルチル
ーアミノマロン酸メチル一4メチルシクロヘキシルジエ
ステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−ア
スパルチルーアミノマロン酸一メチル一4メチルシクロ
ヘキシルジエステル1.5yを用い、実施例11の(3
)と同様の操作を行なX,伯色ゲルを得る。
ーアミノマロン酸メチル一4メチルシクロヘキシルジエ
ステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−ア
スパルチルーアミノマロン酸一メチル一4メチルシクロ
ヘキシルジエステル1.5yを用い、実施例11の(3
)と同様の操作を行なX,伯色ゲルを得る。
収量0.82f7(90.6%)M.p.9O8〜93
℃ 0F−26.1〜(c=1.0酢酸中)、元素分析 C
l5H24O7N2・1H20計算値:C49.7l;
H7.23;N7.73。
℃ 0F−26.1〜(c=1.0酢酸中)、元素分析 C
l5H24O7N2・1H20計算値:C49.7l;
H7.23;N7.73。
実測値:C5O.ll:H6.95:
N7.3OO
実施例 13
L−アスパルチルーアミノマロン酸メチルーシス3・3
・5トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造(1)
カルボベンゾキシアミノマロン酸−メチルーシス3・3
・5トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造シス3
・3・5トリメチルシクロヘキサノール1.567を用
い、実施例11の(1)と全く同様に行ない無色油状物
を得る。
・5トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造(1)
カルボベンゾキシアミノマロン酸−メチルーシス3・3
・5トリメチルシクロヘキシルジエステルの製造シス3
・3・5トリメチルシクロヘキサノール1.567を用
い、実施例11の(1)と全く同様に行ない無色油状物
を得る。
シリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製する。収
量1.867(47.5%)(2)カルボベンゾキシ一
β−ベンジル−L−アスノジレチルーアミノマロン酸メ
チルーシス3・35トリメチルシクロヘキシルジエステ
ルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチルーシス
3・3・5トリメチルシクロヘキシルジエステル1.6
67、カルボペンゾキシ一L−アスパラギン酸−β−ベ
ンジルエステル1.37t.Nーヒドロキシスクシミド
0.547、シンクロヘキシルカルボジイミド0.88
tを用い、実施例11の(2)と全く同様の操作にて無
色油状物を得る。
量1.867(47.5%)(2)カルボベンゾキシ一
β−ベンジル−L−アスノジレチルーアミノマロン酸メ
チルーシス3・35トリメチルシクロヘキシルジエステ
ルの製造カルボベンゾキシアミノマロン酸メチルーシス
3・3・5トリメチルシクロヘキシルジエステル1.6
67、カルボペンゾキシ一L−アスパラギン酸−β−ベ
ンジルエステル1.37t.Nーヒドロキシスクシミド
0.547、シンクロヘキシルカルボジイミド0.88
tを用い、実施例11の(2)と全く同様の操作にて無
色油状物を得る。
収量1.99t(87.3%)(3) L−アスパルチ
ルーアミノマロン酸メチルーシス3・3・5トリメチル
シクロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
ーシス3・35トリメチルシクロヘキシルジエステル1
.8yを用い、実施例11の(3)と同様の操作を行な
い白色ゲルを得る。
ルーアミノマロン酸メチルーシス3・3・5トリメチル
シクロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β
−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸メチル
ーシス3・35トリメチルシクロヘキシルジエステル1
.8yを用い、実施例11の(3)と同様の操作を行な
い白色ゲルを得る。
収量0.97y(84.3%)M.p.ll6。〜11
7℃@腎−24.7。
7℃@腎−24.7。
(c−1.0酢酸中)元素分析 Cl7H28O7N2
−FH2O計算値:C53.53;H7.66;N7.
35。
−FH2O計算値:C53.53;H7.66;N7.
35。
実測値:C53.44;H7.77;
N7.O3。
実施例 14
L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シクロヘキ
シルジエステルの製造)カルボベンゾキシアミノマロン
酸−エチル−シクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシアミノマロン酸モノエチルエステル2.82t
を乾燥エチルエーテル40aに溶解し氷冷下かき混ぜな
がら五塩化燐2.297を加え室温にもどして30分間
かき混ぜる。
シルジエステルの製造)カルボベンゾキシアミノマロン
酸−エチル−シクロヘキシルジエステルの製造カルボベ
ンゾキシアミノマロン酸モノエチルエステル2.82t
を乾燥エチルエーテル40aに溶解し氷冷下かき混ぜな
がら五塩化燐2.297を加え室温にもどして30分間
かき混ぜる。
別にシクロヘキサノール5.0tにピリジン15.07
を加え氷冷下かき混ぜながら、先に調製した酸クロリド
の溶液を30分間で滴下する。室温にもどしてさらに1
時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩をろ去する
。エーテル溶液を10%クエン酸水で洗浄(401LI
X3)後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄(40m1
×3)し、飽和食塩水で洗浄(30aX3)後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を減圧にて留去
後、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一にて精製する。収量3.59t(98.8%
)2)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパル
チルアミノマロン酸エチル−シクロヘキシルジエステル
の製造カルボベンゾキシアミノマロン酸エチル−シクロ
ヘキシルジエステル3.47yをエタノール100m1
に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触還元を5時
間行なう。
を加え氷冷下かき混ぜながら、先に調製した酸クロリド
の溶液を30分間で滴下する。室温にもどしてさらに1
時間かき混ぜた後、生成したピリジン塩酸塩をろ去する
。エーテル溶液を10%クエン酸水で洗浄(401LI
X3)後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄(40m1
×3)し、飽和食塩水で洗浄(30aX3)後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥一夜放置する。溶媒を減圧にて留去
後、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ一にて精製する。収量3.59t(98.8%
)2)カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−アスパル
チルアミノマロン酸エチル−シクロヘキシルジエステル
の製造カルボベンゾキシアミノマロン酸エチル−シクロ
ヘキシルジエステル3.47yをエタノール100m1
に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて接触還元を5時
間行なう。
触媒をろ去後溶媒を減圧にて留去し、ジオキサン30d
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル3.077をジオキサン30
m1に溶解し、N−ヒドロキシスクシミド1.207を
加えて氷冷し、かき混ぜながらシンクロヘキシルカルボ
ジイミド1.977を加え、室温にもどして、4時間か
き混ぜる。生成したシンクロヘキシルウレアをろ去し、
先に調製したアミン溶液に氷冷下かき混ぜながら加え室
温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧にて留去後酢
酸エチル100dに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄(40a×3)後、10%クエン酸水で洗浄(4
0W11×3)し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
一夜放置する。溶媒を減圧にて留去後得られた淡黄色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製し
、石油ベンジンを加えて結晶化する。エチルエ一テル一
石油ベンジンで再結晶すると針状晶が得られる。収量3
.38y(71.0%)M.p.73.53〜79℃ 0M−11.45(c=1.0%エタノール中)元素分
析 C3OH36O9N2計算値:C63.37;H6
.38: N4.93O 実測値:C63.O4;H6.26; N4.87。
に溶解する。別にカルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル3.077をジオキサン30
m1に溶解し、N−ヒドロキシスクシミド1.207を
加えて氷冷し、かき混ぜながらシンクロヘキシルカルボ
ジイミド1.977を加え、室温にもどして、4時間か
き混ぜる。生成したシンクロヘキシルウレアをろ去し、
先に調製したアミン溶液に氷冷下かき混ぜながら加え室
温にもどして一夜かき混ぜる。溶媒を減圧にて留去後酢
酸エチル100dに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
で洗浄(40a×3)後、10%クエン酸水で洗浄(4
0W11×3)し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
一夜放置する。溶媒を減圧にて留去後得られた淡黄色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ一にて精製し
、石油ベンジンを加えて結晶化する。エチルエ一テル一
石油ベンジンで再結晶すると針状晶が得られる。収量3
.38y(71.0%)M.p.73.53〜79℃ 0M−11.45(c=1.0%エタノール中)元素分
析 C3OH36O9N2計算値:C63.37;H6
.38: N4.93O 実測値:C63.O4;H6.26; N4.87。
(3) L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シ
クロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロヘキシルジエステル3.0yをエタノール100
m1に溶解しパラジウム黒の存在下、常圧にて接触還元
を4時間行なう。
クロヘキシルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロヘキシルジエステル3.0yをエタノール100
m1に溶解しパラジウム黒の存在下、常圧にて接触還元
を4時間行なう。
触媒をろ去後、溶媒を減圧にて留去し残渣をメタノール
10WLeに溶解し、水10aを加えてメタノールを減
圧にて留去すると針状晶が析出するのでろ取する。収量
1.50r(78.5%) M.p.ll28〜115℃ 02δ−2.88(C=1,0%エタノール中)元素分
析 Cl6H24O7N2・IH2O計算値:C5O.
98;H7.l3;N7,93O 実測値:C5O.93;H7.O8; N7.87O 実施例 15 L−アスパルチルーアミノマロン酸−エチル−シクロペ
ンチルジエステルの製造(1)カルボベンゾキシアミノ
マロン酸エチル−シクロペンチルジエステルの製造シク
ロペンタノール4.3yを用い、実施例14の(1)と
全く同様の操作にて、無色油状物を得る。
10WLeに溶解し、水10aを加えてメタノールを減
圧にて留去すると針状晶が析出するのでろ取する。収量
1.50r(78.5%) M.p.ll28〜115℃ 02δ−2.88(C=1,0%エタノール中)元素分
析 Cl6H24O7N2・IH2O計算値:C5O.
98;H7.l3;N7,93O 実測値:C5O.93;H7.O8; N7.87O 実施例 15 L−アスパルチルーアミノマロン酸−エチル−シクロペ
ンチルジエステルの製造(1)カルボベンゾキシアミノ
マロン酸エチル−シクロペンチルジエステルの製造シク
ロペンタノール4.3yを用い、実施例14の(1)と
全く同様の操作にて、無色油状物を得る。
収量3.47y(99.3%)(2)カルボベンゾキシ
一β−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エ
チル−シクロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキ
シアミノマロン酸エチルシクロペンチルジエステル3.
43f1カルボベンゾキシ一L−アスパラギン酸−β−
ベンジルエステル3.17tjN−ヒドロキシスクシミ
ド1.247、シンクロヘキシルカルボジイミド2.0
37を用い、実施例14の(2)と同様の操作イにて針
状結晶を得る。
一β−ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エ
チル−シクロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキ
シアミノマロン酸エチルシクロペンチルジエステル3.
43f1カルボベンゾキシ一L−アスパラギン酸−β−
ベンジルエステル3.17tjN−ヒドロキシスクシミ
ド1.247、シンクロヘキシルカルボジイミド2.0
37を用い、実施例14の(2)と同様の操作イにて針
状結晶を得る。
エチルエーテル−石油ベンジンより再結晶する。収量3
.837(79.9%)M.p.83.5す〜88℃ 0智−10.85(c−1.0%、エタノール中)、元
素分析 C2,H34O,N2計算値:C62.8O;
H6.l8; N5.O5O 実測値:C63.l8;H6.lO; N5.O9。
.837(79.9%)M.p.83.5す〜88℃ 0智−10.85(c−1.0%、エタノール中)、元
素分析 C2,H34O,N2計算値:C62.8O;
H6.l8; N5.O5O 実測値:C63.l8;H6.lO; N5.O9。
(3) L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シ
クロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロペンチルジエステル3.0tを実施例14の(3
)と同様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後
、少量の水を加えてゲルとし、ろ取する。
クロペンチルジエステルの製造カルボベンゾキシ一β−
ベンジル−L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−
シクロペンチルジエステル3.0tを実施例14の(3
)と同様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後
、少量の水を加えてゲルとし、ろ取する。
収量1.47r(78.1%)M.p.ll58〜11
8℃ 〔(社)甘−1.11(c−1.0%、エタノール中)
元素分析 Cl4H22O9N2・i−H2O計算値:
C49.55;H6.83;N8,26O 実測値:C49.65;H6.73; N8.O5。
8℃ 〔(社)甘−1.11(c−1.0%、エタノール中)
元素分析 Cl4H22O9N2・i−H2O計算値:
C49.55;H6.83;N8,26O 実測値:C49.65;H6.73; N8.O5。
実施例 16
L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−(1−エチ
ル)プロピルジエステルの製造1)カルボベンゾキシア
ミノマロン酸エチル−(1−エチル)プロピルジエステ
ルの製造(1−エチル)プロピルアルコール4.4fを
用い、実施例14の(1)と全く同様の操作にて、無色
油状物を得る。
ル)プロピルジエステルの製造1)カルボベンゾキシア
ミノマロン酸エチル−(1−エチル)プロピルジエステ
ルの製造(1−エチル)プロピルアルコール4.4fを
用い、実施例14の(1)と全く同様の操作にて、無色
油状物を得る。
収量1.92y(54.1%)2)カルボベンゾキシ一
β−ベンジルL−アスパルチルーアミノマロン酸エチル
−(1−エチル)プロピルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸エチル−(1−エチノ(ハ)プロ
ピルジエステル1.791、カルボベンゾキシ一L−ア
スパラギン酸一β−ベンジルエステル1.64ysN−
ヒドロキシスクシミド0.657、シンクロヘキシルカ
ルボジイミド1.057を用い、実施例14の(2)と
同様の操作にて、無色油状物を得る。
β−ベンジルL−アスパルチルーアミノマロン酸エチル
−(1−エチル)プロピルジエステルの製造カルボベン
ゾキシアミノマロン酸エチル−(1−エチノ(ハ)プロ
ピルジエステル1.791、カルボベンゾキシ一L−ア
スパラギン酸一β−ベンジルエステル1.64ysN−
ヒドロキシスクシミド0.657、シンクロヘキシルカ
ルボジイミド1.057を用い、実施例14の(2)と
同様の操作にて、無色油状物を得る。
収量2.50t(97.9%)(3) L−アスパルチ
ルーアミノマロン酸エチル−(1−エチル)プロピルジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチルーアミノマロン酸エチル−(1−エチル)
プロビルジエステル2.187を下記の実施例18と同
様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後、少量
の水を加えて結晶化し、ろ取する。
ルーアミノマロン酸エチル−(1−エチル)プロピルジ
エステルの製造カルボベンゾキシ一β−ベンジル−L−
アスパルチルーアミノマロン酸エチル−(1−エチル)
プロビルジエステル2.187を下記の実施例18と同
様の操作にて接触還元し、溶媒を減圧にて留去後、少量
の水を加えて結晶化し、ろ取する。
水より再結晶すると針状晶が得られる。収量1.19t
(80.0%)M.p.lO3(〜106℃ 喝−1.6O(c=1.0%エタノール中)、元素分析
C,4H24O7N2●+H2O計算値:C49.2
3:H7.38;N8.2lO 実測値:C49.28:H7.O4; N7.8O。
(80.0%)M.p.lO3(〜106℃ 喝−1.6O(c=1.0%エタノール中)、元素分析
C,4H24O7N2●+H2O計算値:C49.2
3:H7.38;N8.2lO 実測値:C49.28:H7.O4; N7.8O。
実施例 17
L−アスパルチルーアミノマロン酸 エチルシクロヘキ
シルジエステルの製造(1) O−ニトロフエニルスル
フエニル一L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル
を用いる合成法0−ニトロフエニルスルフエニル一L−
アスパラギン酸β−t−ブチルエステル シンクロヘキ
シルアミン塩5.247を酢酸エチル100aに懸濁し
、氷冷した0.2N一硫酸55aを加えて十分にふり混
ぜ、酢酸エチル層をさらに水洗(40d×3)し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。
シルジエステルの製造(1) O−ニトロフエニルスル
フエニル一L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル
を用いる合成法0−ニトロフエニルスルフエニル一L−
アスパラギン酸β−t−ブチルエステル シンクロヘキ
シルアミン塩5.247を酢酸エチル100aに懸濁し
、氷冷した0.2N一硫酸55aを加えて十分にふり混
ぜ、酢酸エチル層をさらに水洗(40d×3)し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下に留去する。一方、カル
ボベンゾキシーアミノマロン酸エチル−シクロヘキシル
ジエステル3,637をエタノール40aに溶解し、パ
ラジウム黒を触媒として5時間接触還元を行なう。
ボベンゾキシーアミノマロン酸エチル−シクロヘキシル
ジエステル3,637をエタノール40aに溶解し、パ
ラジウム黒を触媒として5時間接触還元を行なう。
触媒をろ去したのち、溶媒を減圧で留去し、テトラヒド
ロフラン30m1に溶解する。これに氷冷下先に調整し
たO−ニトロフエニルスルフエニル一L−アスバラギン
酸β−t−ブチルエステルを加え、N−ヒドロキシスク
シミド1.26r1シンクロヘキシルカルボジイミド2
.27fを加え、一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘ
キシルウレアをろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのち酢酸
エチル100dに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄(50mt×3)したのち、10%クエン酸水で洗
浄(50WLI,X3)し、次に飽和食塩水で洗浄(5
0dX3)したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧で留去したのち、これにト
リフルオロ酢酸30dを加え、40分良く振り混ぜる。
トリフルオロ酢酸を減圧で留去したのちエチルエーテル
を加えて沈殿させ、ろ取する。これを水30m1に溶解
し、アンバーライトIRA−410(酢酸型)60dで
イオン交換したのち、凍結乾燥する。収量2.53t(
73,6%)本品は、カルボベンゾキシ一t−アスバラ
ギン酸β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物(
実施例14)とTLC上同一のRf値及び甘昧度を示す
。
ロフラン30m1に溶解する。これに氷冷下先に調整し
たO−ニトロフエニルスルフエニル一L−アスバラギン
酸β−t−ブチルエステルを加え、N−ヒドロキシスク
シミド1.26r1シンクロヘキシルカルボジイミド2
.27fを加え、一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘ
キシルウレアをろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのち酢酸
エチル100dに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄(50mt×3)したのち、10%クエン酸水で洗
浄(50WLI,X3)し、次に飽和食塩水で洗浄(5
0dX3)したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧で留去したのち、これにト
リフルオロ酢酸30dを加え、40分良く振り混ぜる。
トリフルオロ酢酸を減圧で留去したのちエチルエーテル
を加えて沈殿させ、ろ取する。これを水30m1に溶解
し、アンバーライトIRA−410(酢酸型)60dで
イオン交換したのち、凍結乾燥する。収量2.53t(
73,6%)本品は、カルボベンゾキシ一t−アスバラ
ギン酸β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物(
実施例14)とTLC上同一のRf値及び甘昧度を示す
。
2)ブチルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−
t−ブチルエステルを用いた合成法カルボベンゾキシ
アミノマロン酸 エチルシクロヘキシルジエステル3.
637をエタノール40aに溶解し、パラジウム黒を触
媒として、5時間接触還元を行なう。
t−ブチルエステルを用いた合成法カルボベンゾキシ
アミノマロン酸 エチルシクロヘキシルジエステル3.
637をエタノール40aに溶解し、パラジウム黒を触
媒として、5時間接触還元を行なう。
触媒をろ去したのち、溶媒を減圧で留去し、テトラヒド
ロフラン30dに溶解する。これに、氷冷下t−ブチル
オキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチル
エステル2.897、N−ヒドロキシスクシミド1.2
6t1シンクロヘキシルカルボジイミド2、27yを加
えて一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘキシルウレア
をろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのちエチルエーテル1
00aに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄(5
0d×3)したのち、10%クエン酸水で洗浄(50r
n1×3)し、次に飽和食塩水で洗浄(50dX3)し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
ロフラン30dに溶解する。これに、氷冷下t−ブチル
オキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチル
エステル2.897、N−ヒドロキシスクシミド1.2
6t1シンクロヘキシルカルボジイミド2、27yを加
えて一夜かき混ぜる。析出したシンクロヘキシルウレア
をろ去し、溶媒を減圧で濃縮したのちエチルエーテル1
00aに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄(5
0d×3)したのち、10%クエン酸水で洗浄(50r
n1×3)し、次に飽和食塩水で洗浄(50dX3)し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧で留去したのち、これにト
リフルオロ酢酸30aを加え40分良く振り混ぜる。
リフルオロ酢酸30aを加え40分良く振り混ぜる。
トリフルオロ酢酸を減圧で留去したのちエチルエーテル
を加えて沈殿させろ取する。これを、水30aに溶解し
、アンバーライトIRA−410(酢酸型)60dでイ
オン交換したのち凍結乾燥する。収量2.707(78
.5%)本品は、カルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物(実
施例14)とTLC上同一のRf値及び甘味度を示す。
を加えて沈殿させろ取する。これを、水30aに溶解し
、アンバーライトIRA−410(酢酸型)60dでイ
オン交換したのち凍結乾燥する。収量2.707(78
.5%)本品は、カルボベンゾキシ一L−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステルを用いて合成した化合物(実
施例14)とTLC上同一のRf値及び甘味度を示す。
実施例 18
L−アスパルチルーアミノマロン酸エチル−シクロヘキ
シルジエステルの製造カルボベンゾキシ アミノマロン
酸 エチルシクロヘキシルジエステル3.63yをエタ
ノール50m2に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて
接触還元を3時間行なう。
シルジエステルの製造カルボベンゾキシ アミノマロン
酸 エチルシクロヘキシルジエステル3.63yをエタ
ノール50m2に溶解し、パラジウム黒存在下常圧にて
接触還元を3時間行なう。
触媒をろ去した後、溶媒を減圧にて留去し残留物を塩化
メチレン70m1,に溶解し、−65℃に冷却した後、
トリエチルアミン1.40dを加える。一方公知方法に
で製造したアスパラギン酸無水物(L−2・5−オキサ
ゾリジン一4一酢酸)1,59tを塩化メチレン30d
に溶解し、−65℃に冷却したのち、上記溶液に激しく
かき混ぜながら少量づつ加える。3時間−65℃で反応
した後、室温で一夜反応する。
メチレン70m1,に溶解し、−65℃に冷却した後、
トリエチルアミン1.40dを加える。一方公知方法に
で製造したアスパラギン酸無水物(L−2・5−オキサ
ゾリジン一4一酢酸)1,59tを塩化メチレン30d
に溶解し、−65℃に冷却したのち、上記溶液に激しく
かき混ぜながら少量づつ加える。3時間−65℃で反応
した後、室温で一夜反応する。
塩化メチレンを留去し、残渣を少量の水に溶解し、セフ
アデツクス G−10のカラムクロマトを行ない、題記
化合物の溶出部分を集める。溶媒を減圧で留去したのち
、エチルエーテルを加えて白色粉末を得る。これは実施
例14の生成物と同じ化合物を与える。実施例 19 実施例17の方法において、0−ニトロフエニルスルフ
エニル基もしくはt−ブチルオキシカル トボニル基の
代りにt−アミルオキシカルボニル基、0−ニトロフエ
ニルスルフエニル基あるいはトリフエニルメチルスルフ
エニル基を採用しても同じ目的物が得られる。
アデツクス G−10のカラムクロマトを行ない、題記
化合物の溶出部分を集める。溶媒を減圧で留去したのち
、エチルエーテルを加えて白色粉末を得る。これは実施
例14の生成物と同じ化合物を与える。実施例 19 実施例17の方法において、0−ニトロフエニルスルフ
エニル基もしくはt−ブチルオキシカル トボニル基の
代りにt−アミルオキシカルボニル基、0−ニトロフエ
ニルスルフエニル基あるいはトリフエニルメチルスルフ
エニル基を採用しても同じ目的物が得られる。
** 実施例17の方法
において、t−ブチル基の代りにt−アミル基、p−ニ
トロベンジル基あるいはp−クロルベンジル基を採用し
ても同じ目的物が得られる。参考例 1 上記実施例1〜17に記載した目的化合物が甘昧を有す
るか否かについて、定性的に試験した結果、これらの化
合物はいずれも良質の甘昧を有することが判明した。
において、t−ブチル基の代りにt−アミル基、p−ニ
トロベンジル基あるいはp−クロルベンジル基を採用し
ても同じ目的物が得られる。参考例 1 上記実施例1〜17に記載した目的化合物が甘昧を有す
るか否かについて、定性的に試験した結果、これらの化
合物はいずれも良質の甘昧を有することが判明した。
・参考例 2
L−アスパラチル一0−ピバロイル一L−セリンメチル
エステルの甘昧度および閾値L−アスパラチル一0−ピ
バロイル一L−セリンメチルエステルの各種濃度の水溶
液を作り、遮糖の水溶液を基準として閾値を調べると識
別閾値は0.005%、呈味閾値は0.010%であり
甘昧倍率は約50倍である。
エステルの甘昧度および閾値L−アスパラチル一0−ピ
バロイル一L−セリンメチルエステルの各種濃度の水溶
液を作り、遮糖の水溶液を基準として閾値を調べると識
別閾値は0.005%、呈味閾値は0.010%であり
甘昧倍率は約50倍である。
参考例 3
L−アスパラチル一β−t−ブチル−L−アスパラギン
酸メチルエステルの甘昧度および閾値L−アスバラチル
一β−t−ブチル−L−アスパラギン酸メチルエステル
の各種濃度の水溶液を作り、庶糖の水溶液を基準として
閾値を調べると識別閾値は0.007%、呈昧閾値は0
.013%であり、甘昧倍率は約40倍である。
酸メチルエステルの甘昧度および閾値L−アスバラチル
一β−t−ブチル−L−アスパラギン酸メチルエステル
の各種濃度の水溶液を作り、庶糖の水溶液を基準として
閾値を調べると識別閾値は0.007%、呈昧閾値は0
.013%であり、甘昧倍率は約40倍である。
比較例
本発明の目的化合物と類似する化合物を上記実施例の方
法に準する方法により合成し、呈昧性を調べて以下の結
果を得た。
法に準する方法により合成し、呈昧性を調べて以下の結
果を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Aは保護されもしくはされないアミノ基を、B
は保護されたカルボキシル基を、Yは低級ルキルオキシ
カルボニル基を、Xは鎖状または環状のアルキルカルボ
ニルオキシ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキシ
カルボニル基を、nは0または1を表わす)で示される
化合物から保護基を除去することを特徴とする一般式▲
数式、化学式、表等があります▼ (式中、X、Yおよびnは前記規定と同一)で示される
ジペプチドエステルまたはその塩の製造法。 2 2・5−オキサゾリジンジオン−4−酢酸と一般式
▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは鎖状または環状のアルキルカルボニルオキ
シ基あるいは鎖状または環状のアルキルオキシカルボニ
ル基を、Yは低級アルキルオキシカルボニル基を、nは
0または1を表わす)で示される化合物とを反応させる
ことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ (式中、X、Yおよびnは前記規定と同一)で示される
ジペプチドエステルまたはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51005536A JPS5929069B2 (ja) | 1976-01-20 | 1976-01-20 | ジペプチドエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51005536A JPS5929069B2 (ja) | 1976-01-20 | 1976-01-20 | ジペプチドエステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5195017A JPS5195017A (ja) | 1976-08-20 |
JPS5929069B2 true JPS5929069B2 (ja) | 1984-07-18 |
Family
ID=11613901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51005536A Expired JPS5929069B2 (ja) | 1976-01-20 | 1976-01-20 | ジペプチドエステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5929069B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4503044A (en) * | 1983-04-25 | 1985-03-05 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-D05139 β |
JP2970107B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-02 | 味の素株式会社 | α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
CN101421293B (zh) | 2006-03-01 | 2013-09-25 | 福冈县政府 | 含有肽脂质的载体和使用该载体将化合物引入细胞的方法 |
-
1976
- 1976-01-20 JP JP51005536A patent/JPS5929069B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5195017A (ja) | 1976-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2857828C2 (ja) | ||
CA1221683A (en) | 1,1-diaminoalkane derived sweeteners | |
SU507244A3 (ru) | Способ получени фталидного эфира 6-/д/- -аминофенилацетамидо/ пенициллановой кислоты | |
US3798206A (en) | Method of producing alpha-dipeptide esters of l-aspartic acid | |
FR2470774A1 (fr) | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
JPS5929069B2 (ja) | ジペプチドエステルの製造法 | |
US4375430A (en) | Processes for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners | |
SU648082A3 (ru) | Способ получени производных аминокислот, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
JPS6033439B2 (ja) | ジペプチドの製造方法 | |
US4537714A (en) | Process for the preparation of lower alkyl esters of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine and of new intermediates for their preparation | |
US4345091A (en) | Method of producing N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid | |
US4394308A (en) | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters | |
JPH0533718B2 (ja) | ||
JPS6230748A (ja) | 置換アミンのl−アミノカルボン酸アミド | |
Inouye et al. | N (Im)-Carbobenzoxyhistidine Derivatives as Intermediates for the Synthesis of Histidine Peptides1 | |
US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
JPS61106569A (ja) | L−アスパルチル−d−アミノ酸ジペプチドの枝鎖アミド類の中間体 | |
SU1681732A3 (ru) | Способ получени дипептидов или их приемлемых дл пищевых продуктов солей | |
JPS5849351A (ja) | カルボキシアルカノイルペプチドのアルキルアミド | |
JPS62906B2 (ja) | ||
JPS6328075B2 (ja) | ||
JPH0363560B2 (ja) | ||
JPS5841836A (ja) | 光学活性4−ヒドロキシシクロペンテノン誘導体及びその製造法 | |
JP2598470B2 (ja) | N−ベンジルオキシカルボニル―αーL―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |