JPS59134773A - 6−グアニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 - Google Patents
6−グアニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法Info
- Publication number
- JPS59134773A JPS59134773A JP875283A JP875283A JPS59134773A JP S59134773 A JPS59134773 A JP S59134773A JP 875283 A JP875283 A JP 875283A JP 875283 A JP875283 A JP 875283A JP S59134773 A JPS59134773 A JP S59134773A
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- chloride
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- ester
- pyridine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
(式中Rは低級アルキル基を示ず)で表わされる6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの新規な製造方法に関する。
アニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの新規な製造方法に関する。
Rがエチル基である式■の化合物、すなわち6−ゲアニ
ジノカプロン酸−p−エトキシカルボニルフェニルエス
テルφメシル塩(一般名メシル酸カベキサート)は蛋白
分解酵素(トリプシン、カリクレイン等)の逸脱を伴う
急性膵炎等の治療薬として用いられている。従来、この
種の化合物の製造法としては、6−ゲアニジノカプロン
酸(A)をフェノール類と反応させる方法、Aをフェノ
ール類と脱水剤あるいはスルホン酸クロリドの存在下に
縮合反応させる方法、対応するニトログアニジノ化合物
を還元する方法などが知られている。しかしこれらの方
法は原料が高価であること、反応時間が長く収率が低い
こと等の欠点がある。
ジノカプロン酸−p−エトキシカルボニルフェニルエス
テルφメシル塩(一般名メシル酸カベキサート)は蛋白
分解酵素(トリプシン、カリクレイン等)の逸脱を伴う
急性膵炎等の治療薬として用いられている。従来、この
種の化合物の製造法としては、6−ゲアニジノカプロン
酸(A)をフェノール類と反応させる方法、Aをフェノ
ール類と脱水剤あるいはスルホン酸クロリドの存在下に
縮合反応させる方法、対応するニトログアニジノ化合物
を還元する方法などが知られている。しかしこれらの方
法は原料が高価であること、反応時間が長く収率が低い
こと等の欠点がある。
本発明は、6−ゲアニジノカプロン酸を一般式
(式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされるp−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 (式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの製造法である。
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 (式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの製造法である。
式■の出発物質及びこれに対応する式■の目的物質にお
ける基Rの低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等があげられる。
ける基Rの低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等があげられる。
6−ゲアジニノカプロン酸は遊離塩基又は酸伺加塩の形
で用いられる。
で用いられる。
酸クロライドとしては、例えば塩化ベンゾイル、プロピ
オニルクロライド等が用いられる。
オニルクロライド等が用いられる。
一般にエステル化法としては、遊離酸を縮合剤の存在下
に使用するか、あるいはカルボン酸クロライド、活性エ
ステル又は混合酸無水物として使用する方法等が知られ
ている。本発明方法はその反応機構によれば混合酸無水
物を経由する方法に属し、溶媒としてピリジンを用いる
こと(が必要でありかつ特色である。従来は混合酸無水
物を経由してエステルを合成する場合には、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセドア・ミド、ジメチルスルホ
キザイド、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニト
リル等の不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の三級アミンを共存させ、低温ないし室温%
で反応を進める方法が知られている。しかし目的物質I
の場合はpHの影響を大きく受けるため、従来の方法で
は収量が低く、特にアミンを加えすぎると目的物質が分
解するなどの問題がある。またピリジンと前記不活性溶
媒との混合溶媒を使用すると、反応時間が長く、収率も
低い。これに対し、本発明方法では溶媒をピリジンのみ
とし、混合酸無水物を経由し7て反応を進行させること
により、短時間で好収率で目的物質を得ることができる
。
に使用するか、あるいはカルボン酸クロライド、活性エ
ステル又は混合酸無水物として使用する方法等が知られ
ている。本発明方法はその反応機構によれば混合酸無水
物を経由する方法に属し、溶媒としてピリジンを用いる
こと(が必要でありかつ特色である。従来は混合酸無水
物を経由してエステルを合成する場合には、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセドア・ミド、ジメチルスルホ
キザイド、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニト
リル等の不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の三級アミンを共存させ、低温ないし室温%
で反応を進める方法が知られている。しかし目的物質I
の場合はpHの影響を大きく受けるため、従来の方法で
は収量が低く、特にアミンを加えすぎると目的物質が分
解するなどの問題がある。またピリジンと前記不活性溶
媒との混合溶媒を使用すると、反応時間が長く、収率も
低い。これに対し、本発明方法では溶媒をピリジンのみ
とし、混合酸無水物を経由し7て反応を進行させること
により、短時間で好収率で目的物質を得ることができる
。
本発明を実施するに機しては、ピリジンに6−ゲアジニ
ノカプロン酸及び式■の化合物を溶解又は分散し、これ
に酸クロライドを徐々に加えて反応させる。酸クロライ
ドの使用量は、6−ゲアニジノカプロン酸1モルに対し
、1〜1゜2モルが好ましい。反応温度は室温ないし7
0℃であり、反応は通常30分〜6時間で終了する。
ノカプロン酸及び式■の化合物を溶解又は分散し、これ
に酸クロライドを徐々に加えて反応させる。酸クロライ
ドの使用量は、6−ゲアニジノカプロン酸1モルに対し
、1〜1゜2モルが好ましい。反応温度は室温ないし7
0℃であり、反応は通常30分〜6時間で終了する。
目的物質は常法により単離、精製されるが、式Iの化合
物は塩基性を示すので、無機酸及び有機酸との酸伺加塩
を形成することにより分離精製を容易に行うことができ
る。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、炭酸等、
有機酸としては例えばメシル酸、しゆう酸、酒石酸、1
)−トシル酸等が用いられる。
物は塩基性を示すので、無機酸及び有機酸との酸伺加塩
を形成することにより分離精製を容易に行うことができ
る。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、炭酸等、
有機酸としては例えばメシル酸、しゆう酸、酒石酸、1
)−トシル酸等が用いられる。
実施例1
6−ゲアニジノカプロン酸塩酸t=、 4.2 g及び
p−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル64gにピリジ
ン20m1を加えて50’(1:に加温し、攪拌しなが
ら塩化ベンゾイル61gをゆっくりと滴下する。滴下終
了後、さらに反応液を50℃で1時間攪拌する。次いで
濾過し、P液から約半量のピリジンを減圧留去し、残留
液を150meのt)・7和炭酸水素ナトリウム溶液中
に攪拌しながらゆっくりと注入する。15分後に析出し
た結晶ンr取し、水洗し、アセ゛トンで洗浄したのち、
乾燥すると、6−ゲアニジノカプロン酸−1つ一エトキ
シカルボニルフェニルエステルの炭酸塩が6.5g得ら
れる。融点90〜92°C6この結晶を5倍量のアセト
ンに分散さぜ、メタンスルホン酸を加えてpH4とし、
溶液をf過し、アセトンを減圧で留去する。次いでエー
テルを加えて結晶を析出させ、前記化合物のメタンスル
ホン酸塩7.0.9が得られる。どれを2倍量のアセト
ンから再結晶すると、6−ゲアニジノカプロン酸−p−
エトキシカルボニルフェニルエステル・メタンスルホン
酸塩6.2 gカに’Jられる。融点91〜96°C6 実施例2 6−ゲアニジノカプロン酸塩酸塩4.2g及びp−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル3.4gにピリジン20
m1を加え、30℃で攪拌しながらプロピオン酸クロラ
イド2.0.!9をゆっくり泗j下する。次いで60〜
40°Cで2時間反応させたのち1反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液200 ml中に攪拌しながら徐々に
注入する。以下実施例1と同様の操作を行うと、6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−エトキシ力ルポ二ルフェニル
エステル・メタンスルホン酸塩5.2 jj 7!]”
4られる。
p−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル64gにピリジ
ン20m1を加えて50’(1:に加温し、攪拌しなが
ら塩化ベンゾイル61gをゆっくりと滴下する。滴下終
了後、さらに反応液を50℃で1時間攪拌する。次いで
濾過し、P液から約半量のピリジンを減圧留去し、残留
液を150meのt)・7和炭酸水素ナトリウム溶液中
に攪拌しながらゆっくりと注入する。15分後に析出し
た結晶ンr取し、水洗し、アセ゛トンで洗浄したのち、
乾燥すると、6−ゲアニジノカプロン酸−1つ一エトキ
シカルボニルフェニルエステルの炭酸塩が6.5g得ら
れる。融点90〜92°C6この結晶を5倍量のアセト
ンに分散さぜ、メタンスルホン酸を加えてpH4とし、
溶液をf過し、アセトンを減圧で留去する。次いでエー
テルを加えて結晶を析出させ、前記化合物のメタンスル
ホン酸塩7.0.9が得られる。どれを2倍量のアセト
ンから再結晶すると、6−ゲアニジノカプロン酸−p−
エトキシカルボニルフェニルエステル・メタンスルホン
酸塩6.2 gカに’Jられる。融点91〜96°C6 実施例2 6−ゲアニジノカプロン酸塩酸塩4.2g及びp−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル3.4gにピリジン20
m1を加え、30℃で攪拌しながらプロピオン酸クロラ
イド2.0.!9をゆっくり泗j下する。次いで60〜
40°Cで2時間反応させたのち1反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液200 ml中に攪拌しながら徐々に
注入する。以下実施例1と同様の操作を行うと、6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−エトキシ力ルポ二ルフェニル
エステル・メタンスルホン酸塩5.2 jj 7!]”
4られる。
出願人 株式会社バーマケム・アジア
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 6−ゲアニジノカプロン酸を一般式 (式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされるp−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 (式中Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6−ゲ
アニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルノ製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP875283A JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 6−グアニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP875283A JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 6−グアニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59134773A true JPS59134773A (ja) | 1984-08-02 |
JPS6338346B2 JPS6338346B2 (ja) | 1988-07-29 |
Family
ID=11701654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP875283A Granted JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | 6−グアニジノカプロン酸−p−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59134773A (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS492107A (ja) * | 1972-04-19 | 1974-01-10 | ||
JPS56158754A (en) * | 1980-05-12 | 1981-12-07 | Shiratori Seiyaku Kk | Preparation of p-ethoxycarbonylphenyl epsilon-guanidinocaproate |
JPS5716828A (en) * | 1980-05-12 | 1982-01-28 | Henkel Kgaa | Manufacture of polyglycol ether mixed formal and novel polyglycol ether mixed formal |
-
1983
- 1983-01-24 JP JP875283A patent/JPS59134773A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS492107A (ja) * | 1972-04-19 | 1974-01-10 | ||
JPS56158754A (en) * | 1980-05-12 | 1981-12-07 | Shiratori Seiyaku Kk | Preparation of p-ethoxycarbonylphenyl epsilon-guanidinocaproate |
JPS5716828A (en) * | 1980-05-12 | 1982-01-28 | Henkel Kgaa | Manufacture of polyglycol ether mixed formal and novel polyglycol ether mixed formal |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6338346B2 (ja) | 1988-07-29 |
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