JPS59134773A - ６−グアニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 - Google Patents
６−グアニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法Info
- Publication number
- JPS59134773A JPS59134773A JP875283A JP875283A JPS59134773A JP S59134773 A JPS59134773 A JP S59134773A JP 875283 A JP875283 A JP 875283A JP 875283 A JP875283 A JP 875283A JP S59134773 A JPS59134773 A JP S59134773A
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- Japan
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- chloride
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- ester
- pyridine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中Ｒは低級アルキル基を示ず）で表わされる６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの新規な製造方法に関する。
アニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの新規な製造方法に関する。
Ｒがエチル基である式■の化合物、すなわち６−ゲアニ
ジノカプロン酸−ｐ−エトキシカルボニルフェニルエス
テルφメシル塩（一般名メシル酸カベキサート）は蛋白
分解酵素（トリプシン、カリクレイン等）の逸脱を伴う
急性膵炎等の治療薬として用いられている。従来、この
種の化合物の製造法としては、６−ゲアニジノカプロン
酸（Ａ）をフェノール類と反応させる方法、Ａをフェノ
ール類と脱水剤あるいはスルホン酸クロリドの存在下に
縮合反応させる方法、対応するニトログアニジノ化合物
を還元する方法などが知られている。しかしこれらの方
法は原料が高価であること、反応時間が長く収率が低い
こと等の欠点がある。
ジノカプロン酸−ｐ−エトキシカルボニルフェニルエス
テルφメシル塩（一般名メシル酸カベキサート）は蛋白
分解酵素（トリプシン、カリクレイン等）の逸脱を伴う
急性膵炎等の治療薬として用いられている。従来、この
種の化合物の製造法としては、６−ゲアニジノカプロン
酸（Ａ）をフェノール類と反応させる方法、Ａをフェノ
ール類と脱水剤あるいはスルホン酸クロリドの存在下に
縮合反応させる方法、対応するニトログアニジノ化合物
を還元する方法などが知られている。しかしこれらの方
法は原料が高価であること、反応時間が長く収率が低い
こと等の欠点がある。
本発明は、６−ゲアニジノカプロン酸を一般式
（式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの製造法である。
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルの製造法である。
式■の出発物質及びこれに対応する式■の目的物質にお
ける基Ｒの低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等があげられる。
ける基Ｒの低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等があげられる。
６−ゲアジニノカプロン酸は遊離塩基又は酸伺加塩の形
で用いられる。
で用いられる。
酸クロライドとしては、例えば塩化ベンゾイル、プロピ
オニルクロライド等が用いられる。
オニルクロライド等が用いられる。
一般にエステル化法としては、遊離酸を縮合剤の存在下
に使用するか、あるいはカルボン酸クロライド、活性エ
ステル又は混合酸無水物として使用する方法等が知られ
ている。本発明方法はその反応機構によれば混合酸無水
物を経由する方法に属し、溶媒としてピリジンを用いる
こと（が必要でありかつ特色である。従来は混合酸無水
物を経由してエステルを合成する場合には、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセドア・ミド、ジメチルスルホ
キザイド、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニト
リル等の不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の三級アミンを共存させ、低温ないし室温％
で反応を進める方法が知られている。しかし目的物質Ｉ
の場合はｐＨの影響を大きく受けるため、従来の方法で
は収量が低く、特にアミンを加えすぎると目的物質が分
解するなどの問題がある。またピリジンと前記不活性溶
媒との混合溶媒を使用すると、反応時間が長く、収率も
低い。これに対し、本発明方法では溶媒をピリジンのみ
とし、混合酸無水物を経由し７て反応を進行させること
により、短時間で好収率で目的物質を得ることができる
。
に使用するか、あるいはカルボン酸クロライド、活性エ
ステル又は混合酸無水物として使用する方法等が知られ
ている。本発明方法はその反応機構によれば混合酸無水
物を経由する方法に属し、溶媒としてピリジンを用いる
こと（が必要でありかつ特色である。従来は混合酸無水
物を経由してエステルを合成する場合には、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセドア・ミド、ジメチルスルホ
キザイド、ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニト
リル等の不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン等の三級アミンを共存させ、低温ないし室温％
で反応を進める方法が知られている。しかし目的物質Ｉ
の場合はｐＨの影響を大きく受けるため、従来の方法で
は収量が低く、特にアミンを加えすぎると目的物質が分
解するなどの問題がある。またピリジンと前記不活性溶
媒との混合溶媒を使用すると、反応時間が長く、収率も
低い。これに対し、本発明方法では溶媒をピリジンのみ
とし、混合酸無水物を経由し７て反応を進行させること
により、短時間で好収率で目的物質を得ることができる
。
本発明を実施するに機しては、ピリジンに６−ゲアジニ
ノカプロン酸及び式■の化合物を溶解又は分散し、これ
に酸クロライドを徐々に加えて反応させる。酸クロライ
ドの使用量は、６−ゲアニジノカプロン酸１モルに対し
、１〜１゜２モルが好ましい。反応温度は室温ないし７
０℃であり、反応は通常３０分〜６時間で終了する。
ノカプロン酸及び式■の化合物を溶解又は分散し、これ
に酸クロライドを徐々に加えて反応させる。酸クロライ
ドの使用量は、６−ゲアニジノカプロン酸１モルに対し
、１〜１゜２モルが好ましい。反応温度は室温ないし７
０℃であり、反応は通常３０分〜６時間で終了する。
目的物質は常法により単離、精製されるが、式Ｉの化合
物は塩基性を示すので、無機酸及び有機酸との酸伺加塩
を形成することにより分離精製を容易に行うことができ
る。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、炭酸等、
有機酸としては例えばメシル酸、しゆう酸、酒石酸、１
）−トシル酸等が用いられる。
物は塩基性を示すので、無機酸及び有機酸との酸伺加塩
を形成することにより分離精製を容易に行うことができ
る。無機酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、炭酸等、
有機酸としては例えばメシル酸、しゆう酸、酒石酸、１
）−トシル酸等が用いられる。
実施例１
６−ゲアニジノカプロン酸塩酸ｔ＝、 ４．２ ｇ及び
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル６４ｇにピリジ
ン２０ｍ１を加えて５０’（１：に加温し、攪拌しなが
ら塩化ベンゾイル６１ｇをゆっくりと滴下する。滴下終
了後、さらに反応液を５０℃で１時間攪拌する。次いで
濾過し、Ｐ液から約半量のピリジンを減圧留去し、残留
液を１５０ｍｅのｔ）・７和炭酸水素ナトリウム溶液中
に攪拌しながらゆっくりと注入する。１５分後に析出し
た結晶ンｒ取し、水洗し、アセ゛トンで洗浄したのち、
乾燥すると、６−ゲアニジノカプロン酸−１つ一エトキ
シカルボニルフェニルエステルの炭酸塩が６．５ｇ得ら
れる。融点９０〜９２°Ｃ６この結晶を５倍量のアセト
ンに分散さぜ、メタンスルホン酸を加えてｐＨ４とし、
溶液をｆ過し、アセトンを減圧で留去する。次いでエー
テルを加えて結晶を析出させ、前記化合物のメタンスル
ホン酸塩７．０．９が得られる。どれを２倍量のアセト
ンから再結晶すると、６−ゲアニジノカプロン酸−ｐ−
エトキシカルボニルフェニルエステル・メタンスルホン
酸塩６．２ ｇカに’Ｊられる。融点９１〜９６°Ｃ６ 実施例２ ６−ゲアニジノカプロン酸塩酸塩４．２ｇ及びｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル３．４ｇにピリジン２０
ｍ１を加え、３０℃で攪拌しながらプロピオン酸クロラ
イド２．０．！９をゆっくり泗ｊ下する。次いで６０〜
４０°Ｃで２時間反応させたのち１反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液２００ ｍｌ中に攪拌しながら徐々に
注入する。以下実施例１と同様の操作を行うと、６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−エトキシ力ルポ二ルフェニル
エステル・メタンスルホン酸塩５．２ ｊｊ ７！］”
４られる。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル６４ｇにピリジ
ン２０ｍ１を加えて５０’（１：に加温し、攪拌しなが
ら塩化ベンゾイル６１ｇをゆっくりと滴下する。滴下終
了後、さらに反応液を５０℃で１時間攪拌する。次いで
濾過し、Ｐ液から約半量のピリジンを減圧留去し、残留
液を１５０ｍｅのｔ）・７和炭酸水素ナトリウム溶液中
に攪拌しながらゆっくりと注入する。１５分後に析出し
た結晶ンｒ取し、水洗し、アセ゛トンで洗浄したのち、
乾燥すると、６−ゲアニジノカプロン酸−１つ一エトキ
シカルボニルフェニルエステルの炭酸塩が６．５ｇ得ら
れる。融点９０〜９２°Ｃ６この結晶を５倍量のアセト
ンに分散さぜ、メタンスルホン酸を加えてｐＨ４とし、
溶液をｆ過し、アセトンを減圧で留去する。次いでエー
テルを加えて結晶を析出させ、前記化合物のメタンスル
ホン酸塩７．０．９が得られる。どれを２倍量のアセト
ンから再結晶すると、６−ゲアニジノカプロン酸−ｐ−
エトキシカルボニルフェニルエステル・メタンスルホン
酸塩６．２ ｇカに’Ｊられる。融点９１〜９６°Ｃ６ 実施例２ ６−ゲアニジノカプロン酸塩酸塩４．２ｇ及びｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エチルエステル３．４ｇにピリジン２０
ｍ１を加え、３０℃で攪拌しながらプロピオン酸クロラ
イド２．０．！９をゆっくり泗ｊ下する。次いで６０〜
４０°Ｃで２時間反応させたのち１反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液２００ ｍｌ中に攪拌しながら徐々に
注入する。以下実施例１と同様の操作を行うと、６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−エトキシ力ルポ二ルフェニル
エステル・メタンスルホン酸塩５．２ ｊｊ ７！］”
４られる。
出願人 株式会社バーマケム・アジア
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ６−ゲアニジノカプロン酸を一般式 （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エステルと、ピリジン溶媒中で酸クロ
ライドを加えて縮合させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる６−ゲ
アニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフェニ
ルエステルノ製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP875283A JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | ６−グアニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP875283A JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | ６−グアニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59134773A true JPS59134773A (ja) | 1984-08-02 |
| JPS6338346B2 JPS6338346B2 (ja) | 1988-07-29 |
Family
ID=11701654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP875283A Granted JPS59134773A (ja) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | ６−グアニジノカプロン酸−ｐ−アルコキシカルボニルフエニルエステルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59134773A (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS492107A (ja) * | 1972-04-19 | 1974-01-10 | ||
| JPS56158754A (en) * | 1980-05-12 | 1981-12-07 | Shiratori Seiyaku Kk | Preparation of p-ethoxycarbonylphenyl epsilon-guanidinocaproate |
| JPS5716828A (en) * | 1980-05-12 | 1982-01-28 | Henkel Kgaa | Manufacture of polyglycol ether mixed formal and novel polyglycol ether mixed formal |
-
1983
- 1983-01-24 JP JP875283A patent/JPS59134773A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS492107A (ja) * | 1972-04-19 | 1974-01-10 | ||
| JPS56158754A (en) * | 1980-05-12 | 1981-12-07 | Shiratori Seiyaku Kk | Preparation of p-ethoxycarbonylphenyl epsilon-guanidinocaproate |
| JPS5716828A (en) * | 1980-05-12 | 1982-01-28 | Henkel Kgaa | Manufacture of polyglycol ether mixed formal and novel polyglycol ether mixed formal |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6338346B2 (ja) | 1988-07-29 |
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