CZ282906B6 - Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-di methyl-phenoxy)pentanové, meziprodukty a způsob přípravy meziproduktů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové vzorce (I) reakcí esteru obecného vzorce (X), ve kterém X představuje halogen a Z je přímý nebo rozvětvený řetěz C.sub.1-8.n. alkylenové skupiny volitelně substituované jednou nebo dvěma 2,2-dimethyl-5-halopentanoyloxy skupinami, kde halogen je chlor nebo brom, a ve kterém alkylenová skupina, jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být volitelně nahrazeny buď heteroatomy nebo dvojmocnou heterocyklickou skupinou, s alkalickou solí 2,5-dimethylfenolu vzorce (II) nebo s jeho esterem s nižší alkanovou kyselinou a hydrolyzou aryloxy-substituovaného esteru obecného vzorce (XI) takto získaného. Vynález se dále týká meziproduktů obecného vzorce (X), kde X a Z mají význam uvedený výše a způsobu přípravy těchto meziproduktů.ŕ

Description

(57) Anotace:

Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxyl-pentanové vzorce (I) reakcí esteru obecného vzorce (X), ve kterém X představuje halogen a Z Je přímý nebo rozvětvený řetěz Ci-a alkylenové skupiny, volitelně substituované Jednou nebo dvěma

2.2- dlmethyl-5-halopentanoyloxy skupinami, kde halogen představuje chlor nebo brom, a v alkylenová skupině Jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být volitelné nahrazeny buď heteroatomy nebo dvojmocnou heterocyklickou skupinou, s alkalickou solí 2,5-dimethylfenolu vzorce (II) nebo s jeho esterem s nižší alkanovou kyselinou a hydrolýzou aryloxysubstltuovaného esteru obecného vzorce (XI) takto získaného.

CH,

-OH (»)

Způsob přípravy kyseliny 2,2-diinethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové vzorce (I),

(I), meziproduktů a způsobu přípravy meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že některé aryloxyalkanové kyseliny, zejména kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxyj-pentanová, mohou být využity k regulaci hladin krevních lipidů, takže představují hodnotné farmaceutické látky, viz například patentový spis Spojených států amerických číslo 3,674,836 a tak zvanou Helsinskou studii Μ. M. Fricka a sp. v The New England Joumal of Medicine 317.1237(1987).

Známé způsoby přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové mohou být rozděleny do dvou skupin v závislosti na posloupnosti reakčních kroků k vytvoření tří hlavních strukturálních prvků molekuly, jmenovitě části odvozené od fenolu, řetězu 1,3-propylenu a části odvozené od kyseliny izomáselné.

Oba postupy jsou znázorněny v připojeném reakčním schématu.

V souhlase s cestou Ave zmíněném schématu se nejprve spojí 2,5-dimethylfenol vzorce (II) a (J-alkenylový řetěz, načež takto získaný ether obecného vzorce (III), kde X představuje atom halogenu nebo sulfonyloxy skupinu, se nechá reagovat s kyselinou izomáselnou nebo s derivátem obecného vzorce (IV), kde W představuje karboxy skupinu nebo skupinu, která na ni může být převedena dále popsaným způsobem. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (V), kde W má význam uvedený výše, se potom převede na sloučeninu vzorce (I) známými způsoby, zvolenými v závislosti na W.

V souhlase s cestou B v reakčním schématu se nejprve připojí alkylenový řetěz ke kyselině izomáselné nebo kjejímu derivátu či analogu obecného vzorce (IV), načež takto získaný meziprodukt obecného vzorce (VI), kde X a W mají význam uvedený výše,

- 1 CZ 282906 B6

Reakční schéma

Reakce A

Reakce B

-2CZ 282906 B6 se nechá reagovat s 2,5-dimethylfenolem vzorce (II) a takto získaná sloučenina vzorce (V), kde W má význam uvedený výše, se převede na žádanou sloučeninu vzorce (I).

Známé postupy syntézy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové lze shrnout podle výše uvedené klasifikace takto:

Cesta A

Německý patentový spis číslo 1,925,423 (nebo odpovídající patentový spis Spojených států amerických číslo 3,674,836), který jako první popsal žádanou sloučeninu, popisuje její přípravu reakcí 2,5-dimethylfenolu s hydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, reakcí takto získané sodné soli s některým 1,3-dihaloalkanem a reakcí haloalkyl-aryléteru obecného vzorce (III) takto získaného, kde X představuje halogen, v tetrahydrofuranu s některým alfa-karbaniontem, vytvořeným ze sloučeniny obecného vzorce (IV), kde W je karboxy-skupina nebo alkyloxykarbonyl, získaný z kyseliny izomáselné nebo z některého jejího esteru. Alfa-karbaniont se připraví s diisopropylamidem lithným, zatímco v případě kyseliny izomáselné se karboxylátová sůl vytvoří se stejnou bází nebo s hydridem sodným nebo s oxidem hořečnatým. Výtěžky těchto reakcí nejsou v patentovém spise uvedeny, avšak podle odhadů, založených na analogiích, rozebíraných v patentovém spise Spojených států amerických číslo 4,665,226, způsob popsaný v patentovém spise Spojených států amerických číslo 3,674,836 dává žádanou sloučeninu vzorce (I) v celkovém výtěžku pouze od 39 do 46 %, při výchozím fenolu vzorce (II).

Původci předloženého vynálezu soudí, že nevýhoda zmíněného způsobu kromě nízkého výtěžku spočívá v tom, že přeměna ve druhém reakčním kroku je nízká, kolem 40 %, a znovu získaný nezreagovaný meziprodukt obecného vzorce (III) vyžaduje před opětným zavedením do cyklu vyčistění.

Podle jiného způsobu, popsaného ve španělském patentovém spise číslo 534,473, se použije meziprodukt obecného vzorce (III), kde X představuje mesyl-skupinu a konečný krok, prováděný s kyselinou izomáselnou, se provádí v dimethylsulfoxidu za přítomnosti hydridu sodného při teplotě 50 °C. Výtěžek tohoto krokuje 76 %, zatímco výtěžek výroby mesyloxy-sloučeniny není uveden. Protože systém dimethylsulfoxid-hydrid sodný může být při teplotách mezi 50 °C a 60 °C výbušný, jak je uvedeno v publikaci Houben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, Svazek 5/2a, strana 360, tento způsob nemůže být doporučen pro výrobu v průmyslovém měřítku.

Když se místo kyseliny izomáselné nebo jejího derivátu, to je sloučeniny mající dvě methylskupiny v alfa-poloze, použije analogický derivát, mající pouze jednu methyl-skupinu v alfapoloze, například diester kyseliny methylmalonové, a alkyluje se s haloalkyléterem obecného vzorce (III), reakce může být provedena s některou bází, která může být snadněji zpracována, například s ethoxidem sodným v ethanolu podle španělského patentového spisu číslo 549,469. Tímto postupem se vytvoří analogický derivát sloučeniny vzorce (I), mající o jednu methylskupinu méně na alfa-atomu uhlíku. Nicméně právě v tomto případě má být použit diisopropylamid lithný v konečném reakčním kroku pro zavedení methyl-skupiny. Výtěžek konečného produktu, vytvořeného tímto způsobem, je 70 %, na základě haloalkyléteru obecného vzorce (III), avšak podle známých způsobů přípravy zmíněných haloalkyléterů, viz například patentový spis Spojených států amerických číslo 3,674,836 nebo publikaci J. Augsteina asp. v časopise J. Med. Chem. 8, 356 (1965), tyto mohou být vyrobeny pouze s výtěžky kolem 30 %. Tudíž je celkový výtěžek syntézy nízký, nepřekračuje 21 %, na základě výchozího fenolu vzorce (II).

Podle další varianty cesty A se připraví Grignardovo činidlo z haloalkyléteru obecného vzorce (III), kde X představuje brom, a toto se nechá reagovat s acetonem. Tak se získá karbinol obecného vzorce (V), kde W představuje hydroxy-skupinu, a tento se nechá reagovat s thionylchloridem k vytvoření analogického derivátu, obsahujícího chlor jako W. Potom po vytvoření

-3 CZ 282906 B6 jiného Grignardova činidla ajeho reakci s oxidem uhličitým se získá žádaná sloučenina vzorce (I), viz španělský patentový spis číslo 549,470. Celkový výtěžek tohoto způsobu, vypočítaný na bázi haloalkyléteru obecného vzorce (III), je 65 %, avšak vlivem nízkého výtěžku vytváření haloalkyléteru, uvedeného v předešlém odstavci, je celkový výtěžek sloučeniny vzorce (I), 5 vypočítaný na základě výchozího 2,5-dimethylfenolu, pouze 20 %.

Podle dalších analogických variant syntézy se aldehyd obecného vzorce (IV), kde W představuje formyl odpovídající Schiffovy báze, kde W je skupina vzorce -CH=N-alkyl, nebo nitril obecného vzorce (IV, kde W je kyano-skupina, místo kyseliny izomáselné nebo jejího vhodného derivátu, io alkyluje s haloalkyléterem obecného vzorce (III). Takto získaný meziprodukt obecného vzorce (V) se potom převede na sloučeninu vzorce (I) o sobě známými způsoby, popsanými v patentových spisech Spojených států amerických číslo 3,759,986 a číslo 3,847,994. Výtěžky těchto reakcí nejsou uvedeny, uvážíme-li však počet reakčních kroků, potřebných pro přípravu obou výchozích látek i výsledného produktu, můžeme předpokládat, že tento způsob je méně 15 hospodárný.

Podle dalšího způsobu přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové se aldehyd obecného vzorce (V), kde W představuje formyl, který může být vyroben například tak, jak bylo popsáno v předchozím odstavci, se oxiduje vzdušným kyslíkem za přítomnosti 20 katalyzátoru ze vzácného kovu, na požadovanou karbonovou kyselinu. Výtěžek oxidace je asi %, avšak výtěžek přípravy aldehydu obecného vzorce (V) není znám, viz patentový spis Spojených států amerických číslo 4,126,637.

Protože pro průmyslové využití mají všechny varianty syntézy spadající do cesty A výše 25 uvedeného reakčního schématu, závažnou nevýhodu, totiž že haloalkyléter obecného vzorce (III), kde X je brom, použitý jako meziprodukt, může být připraven pouze s nízkým výtěžkem od 30 do 40 %, takže celkový výtěžek sloučeniny vzorce (I), založený na poměrně nákladném výchozím 2,5-dimethylfenolu, je spíše nízký, nejsou tyto způsoby hospodárné.

Cesta B

Výchozí látka známých způsobů není volná kyselina izomáselná, nýbrž je jí vhodný derivát, ke kterému se nejprve připojí Cj-alkylenový řetězec a potom následuje spojení s fenolem. Tudíž podle způsobu, popsaného ve španělském patentovém spise číslo 517,665, se aryloxyalkylketon 35 obecného vzorce (IV), ve kterém W představuje benzoyl, nechá reagovat s terc-butalátem draselným za přítomnosti anisolu k vytvoření žádané kyseliny vzorce (I). Výtěžek syntézy není ve zmíněném patentovém spise uveden.

S ohledem na výtěžky se zdá, že patentový spis Spojených států amerických číslo 4,665,226 dává 40 nej výhodnější způsob. Podle tohoto způsobu se nižší alky tester kyseliny izomáselné, s výhodou její izobutylester, to je sloučenina obecného vzorce (IV), kde W představuje izobutoxykarbonyl, alkyluje s l-brom-3-chlorpropanem v tetrahydrofuranu za přítomnosti diizopropylamidu lithného, při výtěžku 94 %. Takto získaný halogenovaný ester obecného vzorce (VI), kde X představuje chlor a W představuje izobutylkarbonyl, se potom nechá reagovat s bezvodou 45 sodnou solí 2,5-dimethylfenolu vzorce (II) ve směsi toluenu a dimethylsulfoxidu za přítomnosti jodidu sodného jako katalyzátoru, a ester kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)pentanové takto získaný jako sloučenina obecného vzorce (V), kde W má význam uvedený výše, se podrobí hydrolýze s přebytkem některé zásady, bez izolace, přímo v reakční směsi, ve které byl vytvořen. Potom se odpaří rozpouštědlo, surová sůl kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,550 dimethylfenoxy)-pentanové se vyčistí extrakcí jejího alkalického vodného roztoku s hexanem a konečný produkt se izoluje po následujícím okyselení. Podle zmíněného patentového spisu je celkový výtěžek ve dvou posledních reakčních krocích, totiž spojení s 2,5-dimethylfenolem a hydrolýze, asi 92 %. Takto je žádaná sloučenina vzorce (I) získána s vynikajícím výtěžkem 86 % na základě výchozího izobutylizobutyrátu.

-4CZ 282906 B6

Podle výzkumů původce předloženého vynálezu alky láce izobutyrátu a spojení s fenolem i další hydrolýza mohou být vskutku provedeny s vysokými výtěžky, srovnatelnými s těmi, které udává výše uvedený patentový spis. Tento způsob mohl by se tedy jevit jako nej výhodnější ze známých způsobů, avšak podle zkušeností původce předloženého vynálezu má také některé nevýhody. Nejzávažnější nevýhoda způsobu spočívá vtom, že jakost sloučeniny obecného vzorce (I), připravené tímto způsobem, nevyhovuje požadavků, uvedeným v předpise US Pharmacopoeia a právě rekrystalizace, uvedená ve zmíněném patentovém spise, nedává sloučeninu vzorce (I) takové vysoké čistoty . Podle výzkumů původce předloženého vynálezu konečné vyčistění aktivní látky, dávající požadovanou sloučeninu v jakosti, požadované předpisem US Pharmacopoeia, pro kterou zmíněný spis nepodává žádné řešení, může být provedena se ztrátou od 15 do 18 %. Jiná nevýhoda způsobu spočívá v tom, že vyčištění a sušení nižších alkylesterů kyseliny izomáselné, použitých jako výchozí látky, je velmi složité. Jmenovitě je známo, že některé nižší alkylestery kyseliny izomáselné, například její izobutylester, tvoří s mnohými rozpouštědly azeotropní látky, takže nemohou být z těchto rozpouštědel odděleny jednoduchým odpařením, viz například Beilstein: Handbuch der organischen Chemie, sv. 2, příloha III, str. 643-647. Kdyby měl byt tento ester připraven některým známým způsobem, například esterifikací kyseliny izomáselné, oxidací izobutanolu nebo podrobením izobutyraldehydu Tiščenkově reakci, viz Beilstein 2, H 291, I 128, II 260, III 647, IV 847, musel by být před použitím vydestilován, a navíc, z důvodů, uvedených výše, ve sloupci, což by vedlo k podstatným ztrátám a nákladům. Výše uvedený ester má byt prakticky bezvodý, neboť diizopropylamid lithný jako základ, použitý v následujícím reakčním kroku pro C-alkylaci, je vodou rozkládán. Podle výzkumů původce předloženého vynálezu ester nemůže být usušen azeotropickou destilací nebo sušením nad chloridem vápenatým, nýbrž pouze destilací nad oxidem fosforečným a tento způsob je v průmyslovém měřítku nákladný a vede také ke značným ztrátám. V tom spočívá důvod, proč celkový výtěžek čisté sloučeniny obecného vzorce (I), vyrobené výše popsanou syntézou vypočteno z výchozí kyseliny izomáselné - je podle pokusů původce předloženého vynálezu pouze kolem 45 %.

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem může být správné vyhodnocení jakéhokoli způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) získáno porovnáním produktivity a ekonomických vztahů celkové syntézy. Tak například v případě způsobu podle patentového spisu Spojených států amerických číslo 4,665,226 musí být vzaty v úvahu všechny tři reakční kroky, totiž esterifikace, alkylace a spojení s fenolem, a ne pouze poslední dva kroky.

Způsob přípravy laktonu vzorce (VII) (VII) podle uveřejněné evropské přihlášky vynálezu číslo 219 177 může být pokládán za zvláštní variantu cesty B. Podle tohoto způsobu se nejprve alylester kyseliny izomáselné jako sloučenina obecného vzorce (IV), kde W představuje alyloxykarbonyl, přeskupí v toluenu za přítomnosti hydridu sodného v kyselinu 2,2-dimethyl-4-pentanovou, která se potom podrobí adici s bromovodíkem k vytvoření kyseliny 5-bromo-2,2-dimethylpentanové jako sloučeniny obecného vzorce (VI), kde X je brom a W je karboxy-skupina. Tato sloučenina se zpracuje některou vodnou zásadou k získání laktonu vzorce (VII) s výborným výtěžkem. Ačkoliv se v publikaci uvádí, že tato sloučenina může být použita, mezi jinými, pro přípravu sloučeniny vzorce (I), ani v této ani v jiných publikacích není popsáno, jak se tento postup má provádět.

- 5 CZ 282906 B6

Z výše uvedených skutečností vyplývá, že dosud známé způsoby dávají žádanou sloučeninu vzorce (I) pouze v nízkých výtěžcích a v jakostech, nevhodných pro přímé farmaceutické využití.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je vytvořit způsob, který odstraňuje nevýhody známých způsobů a umožňuje výhodnou přípravu sloučeniny vzorce (I) s vysokým výtěžkem a jakostí, vhodné pro přímé farmaceutické využití s použitím meziproduktů, které mohou být připraveny a vyčištěny 10 jednoduchými způsoby.

Bylo zjištěno, že sloučenina vzorce (I) může být připravena hospodárně a jednoduchými technologickými způsoby připojením kyseliny izomáselné ke vhodnému nosiči provedením dále popsaných nutných transformací a nakonec odštěpením žádané sloučeniny od nosiče.

Je výhodné zvolit jako nosič molekulu, ke které může být připojeno několik, například dvě, tři nebo čtyři molekuly kyseliny izomáselné. Tak například mohou jako nosič sloužit vícemocné alkoholy, ke kterým může být kyselina izomáselná připojena esterifikací. K alfa-atomům uhlíku izobutyryl-(2-methylpropanoyl)-skupin vícemocných esterů takto získaných může být o sobě 20 známými způsoby připojena gama-halopropyl-skupina, atom halogenu může být nahrazen některou 2,5-dimethylfenoxy-skupinou obvyklým způsobem a konečně takto získaná molekula sloučeniny vzorce (I) může být od nosiče odštěpena hydrolýzou. Bylo zjištěno, že vícemocné alkoholy obecného vzorce (VIII),

HO-Z-OH (VIII), kde Z představuje přímý nebo rozvětvený řetězec C].g alkylen-skupiny, dle volby substituované jednou nebo dvěma hydroxy-skupinami, a v alkylen-skupině jedna nebo dvě methylen-skupiny mohou být dle volby nahrazeny buď heteroatomy, s výhodou atomy kyslíku a/nebo dusíku, který 30 může být dle volby nahrazen fenyl-skupinou nebo Cm- alkyl-skupinou, volitelně substituovanou hydroxy-skupinou nebo dvojmocnou heterocyklickou, jako je piperazin-l,4-diy!-skupina, mohou být použity jako nosiče.

Výhodné alkoholy obecného vzorce (VIII) jsou například ethylenglykol, 1,2-propandiol, 1,335 propandiol, 1,4-butandiol, 1,6-hexandiol, 2-methyl-l,3-propandiol, 2,2-dimethyl-l,3-propandiol, 2-methyl-2-(n-propyl) -1,3-propandiol, 2-hydroxy-l,3-propandiol (glycerin), 2-hydroxymethyl-2methyl-l,3-propandiol, 2,2-bis(hydroxymethyl)- 1,3-propandiol (pentaerytrit), diethylenglykol, triethylenglykol, N-fenyl-diethanolamin, N-methyl-diethanolamin, triethanolamin, l,4-bis(2hydroxyethyl)-piperazin a pod.

Zvláště výhodné alkoholy obecného vzorce (VIII) pro užití jako nosiče jsou 1,3-propandiol, 1,6hexandiol, N-fenyl-diethanolamin a diethylenglykol.

Esterifikací vícemocných alkoholů obecného vzorce (VIII) s kyselinou izomáselnou se získají 45 odpovídající vícemocné estery obecného vzorce (IX),

COO—Z—OOC (IX), kde Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII), až na to, že když Z v něm obsahuje hydroxy-skupiny, potom Z v obecném vzorci (IX) obsahuje 2-methylpropanoyl-skupiny na odpovídajících místech. Vícemocné estery obecného vzorce (IX) potom obsahují v závislosti

-6CZ 282906 B6 na počtu hydroxy-skupin vícemocných alkoholů obecného vzorce (VIII) alespoň dvě, popřípadě tři nebo čtyři ester-skupiny, to je 2-methyl-propanoyloxy-skupiny.

Vícemocné estery obecného vzorce (IX) jsou zčásti známé sloučeniny, nebo mohou být 5 připraveny o sobě známými způsoby, například esterifikací vícemocných alkoholů obecného vzorce (VIII) s kyselinou izomáselnou použitím obvyklých způsobů.

Velká výhoda vícemocných esterů obecného vzorce (IX) ve srovnání s jednoduchými alifatickými estery, používanými dříve pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), spočívá 10 vtom, že nevytvářejí azeotropní látky s vodou nebo s obvyklými organickými rozpouštědly, takže rozpouštědla mohou být přímo oddestilována z roztoků a estery mohou být vyčištěny prostou destilací. Tudíž mohou být estery obecného vzorce (IX) získány vbezvodé formě s dobrými výtěžky a v požadované čistotě. Další výhodou vícemocných esterů je, že i suroviny jsou dostatečně čisté pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu. Tento způsob může 15 tudíž být snadno prováděn i v průmyslovém měřítku.

Dále bylo s překvapením zjištěno, že alfa-atomy uhlíku acylskupin vícemocných esterů obecného vzorce (IX) mohou být alkylovány mnohem jednodušeji ave značně kratším čase než jednoduché alifatické estery kyseliny izomáselné, dříve používané pro přípravu sloučeniny 20 obecného vzorce (I). Když se zmíněná alkylace provádí s 1,3-dihalopropanem, získají se nové halogenované vícemocné estery obecného vzorce (X),

COO—Z—OOC

X (X), kde X představuje halogen, například chlor, brom nebo jód, a Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII), až na to, že když Z v něm obsahuje hydroxy-skupiny, potom Z v obecném vzorci (X) obsahuje 2,2-dimethyl-5-halopentanoyloxy-skupiny na odpovídajících místech.

Sloučeniny obecného vzorce (X) mohou obsahovat - v závislosti na počtu 2-methylpropanoyloxy-skupin výchozích esterů obecného vzorce (IX) - alespoň dvě, volitelně tři nebo čtyři 2,2dimethyl-5-halopentanoyloxy-skupiny a mohou být izolovány a vyčištěny o sobě známými způsoby, avšak je možné je s výhodou použít pro následující reakční krok v surové formě bez 35 čištění.

Dále bylo s překvapením zjištěno, že koncové atomy halogenu vícemocných esterů obecného vzorce (X) mohou být nahrazeny nukleofilními činidly jako fenoly mnohem jednodušeji a v podstatně kratším čase než odpovídající atomy jednoduchých esterů obecného vzorce (VI) 40 uvedeného výše. Tudíž když se sloučeniny obecného vzorce (X) nechají reagovat s 2,5dimethylfenolem nebo jeho solí, získají se vícemocné estery obecného vzorce (XI),

(XI),

kde Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII) až na to, že když Z v něm obsahuje hydroxy-skupiny, potom Z v obecném vzorci (XI) obsahuje 2,2-dimethyl-5-(2,5dimethyl-fenoxy)-pentanoyloxy-skupiny na odpovídajících místech. Sloučeniny obecného vzorce (XI) takto získané mohou být, je-li žádáno, izolovány způsoby o sobě známými, je však výhodné je hydrolyzovat na žádanou sloučeninu vzorce (I) přímo v téže reakční směsi, ve které byly vytvořeny. Hydrolýza se provede o sobě známými způsoby a s překvapením proběhne v čase kratším než při použití známých esterů obecného vzorce (V).

Navíc bylo s překvapením zjištěno, že substituce 2,5-dimethylfenoxy-skupin za koncové atomy halogenů ve vícemocných esterech obecného vzorce (X) může být provedena značně jednodušeji za velmi mírných reakčních podmínek ave velmi krátkém reakčním čase, když zmíněné sloučeniny se nechají reagovat s některým esterem 2,5-dimethylfenolu, vytvořeného s nižší alkanoickou kyselinou, to je se sloučeninou obecného vzorce (XV),

(XV), kde R představuje Ci.₅ alkyl, v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti silné zásady, k získání sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (XI).

Pro reakce tohoto typu lze v literatuře nalézt pouze roztroušené příklady, například přípravu arylalkyletheru reakcí nějakého arylesteru s nějakým alkylhalidem, viz S. F. McDonald, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1948, 376, nebo S. K. Banerjee, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 815, a A. Yamashita a A. Toy, Synth. Commun. 19, 755 (1989). Nicméně se uvádí, že ve známých příkladech uvedených výše se ether vytváří při refluxní teplotě reakční směsi nebo prodlouženým mícháním po dobu 24 až 48 hodin při teplotě místnosti. Naproti tomu při způsobu podle předloženého vynálezu reakce arylesteru obecného vzorce (XV) s halogenovanými vícemocnými estery obecného vzorce (X) je dokončena bez vnějšího zahřívání za méně než 10 minut. Výhody tohoto způsobu dále vyplývají ze skutečnosti, že za stejných podmínek reakce dávala alkalická sůl 2,5-dimethylfenolu výsledný produkt vzorce (I) s výtěžkem o 20 % nižším.

Vynález tudíž vytváří způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové vzorce (I)

(I)· spočívající v tom, že ester obecného vzorce (X),

-8CZ 282906 B6

ve kterém X představuje halogen a zje přímý nebo rozvětvený řetěz alkylenové skupiny, který může být substituován jednou nebo dvěma 2,2-dimethyl-5-halopentanoyloxy skupinami, kde halogen je chlor nebo brom, a v alkylenové skupině jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny kyslíkem nebo dusíkem, které mohou být substituovány fenylem nebo alkylem, který může být substituován 2,2-dimethyl-5-halopentanoyloxy skupinou, se nechá reagovat s alkalickou solí 2,5-dimethylfenolu vzorce (II) nebo s některým

(Π) jejím esterem, vytvořeným s Ci_₆ alkanovou kyselinou v přítomnosti hydroxidů a alkoxidů alkalických kovů ajodidu alkalického kovu jako katalyzátoru, ahydrolyzuje se takto získaný aryloxy-substituovaný ester obecného vzorce (XI), ve kterém Z

představuje přímý nebo rozvětvený řetěz C|.₈ alkylenové skupiny, který může být substituován jednou nebo dvěma 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanoyloxy skupinami, a v alkylenové skupině jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny atomem kyslíku a/nebo atomem dusíku, který může být substituován fenylem nebo C_w alkylem, který může být substituován 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanoyloxy skupinou v reakční směsi, ve které byla vytvořena, při pH od 10 do 14.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu se nový vícemocný ester obecného vzorce (X) nechá reagovat s draselnou nebo sodnou solí 2,5-dimethylfenolu. Sůl může být připravena buď v oddělené operaci, nebo in šitu. Když se připravuje v oddělené operaci, může se například přidat vhodná sloučenina draslíku nebo sodíku, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný atd. k roztoku 2,5-dimethylfenolu ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, propanolu, butanolu, tetrahydrofuranu, acetinitrilu apod. Směs se potom míchá až do úplného rozpuštění a rozpouštědlo se oddestiluje. Takto získaná sůl může být použita přímo v dalším reakčním kroku.

Když se sůl připravuje in šitu, může být příprava soli také provedena se sloučeninou sodíku nebo draslíku, uvedenou výše. Jako rozpouštědlo mohou být použita například polární rozpouštědla, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nebo alkoholy, jako ethanol, n-propanol nebo

-9CZ 282906 B6 n-butanol. Když se sůl připravuje použitím hydroxidu sodného, může být voda, vznikající během neutralizace, volitelně odváděna z reakční směsi vhodným způsobem, avšak další reakční krok může být také proveden bez odstraňování vody. Je-li to žádáno, může být voda odstraňována například azeotropní destilací. V tomto případě se tvorba soli provádí v rozpouštědle, vhodném pro zmíněnou destilaci, jako je benzen, toluen, xylen, chlorbenzen apod.

Pro další reakci takto získané fenolové soli může být žádoucí, aby alespoň její část byla rozpuštěna. Pro tento účel může být k výše uvedeným rozpouštědlům přidáno silně polární pomocné rozpouštědlo, jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, triamid hexamethylfosforečný, N-methylpyrolidon apod. v množství od 5 do 30 % objemu druhého rozpouštědla. Sůl fenolu vzorce (II) může být uveden do reakce s meziproduktem obecného vzorce (X), s výhodou za přítomnosti některého alkalijodidu, například jodidu sodného nebo draselného jako katalyzátoru při teplotě od 70 do 130 °C. Za těchto podmínek je reakce dokončena za 1 až 3 hodiny. Takto získaný aryloxy-substituovaný vícemocný ester může být izolován o sobě známými způsoby, například extrakcí rozpouštědla, dekolorizací a/nebo chromatograficky, a potom může být podroben hydrolýze v oddělené operaci, je však výhodné provádět hydrolýzu in šitu a izolovat pouze výsledný produkt vzorce (I), takto získaný. Hydrolýza může být prováděna buď v kyselém nebo v zásaditém reakčním prostředí, s výhodou použitím některého alkalického hydroxidu, například hydroxidu sodného. Výsledný produkt může být izolován a vyčištěn obvyklými způsoby, například extrakcí rozpouštědla a potom dekolorizací a krystalizací.

Bylo zjištěno, že izolace výsledného produktu podle patentového spisu Spojených států amerických číslo 4,665,226, to je okyselení silně alkalického vodného roztoku, následované filtrací, dává více znečistěný produkt, než varianta izolace podle předloženého vynálezu, ve které se okyselení provádí za přítomnosti vhodného organického rozpouštědla a produkt se tedy přenáší do organické fáze s následujícím prvním čistěním dekolorizací. Pro dekolorizací může být použit například aktivní uhlík, silikagel, oxid hlinitý apod. Po koncentraci dekolorizovaného roztoku se získá surový produkt, který může být vyčištěn jednoduchou rekrystalizací, aby se získal výsledný produkt v čistotě, požadované předpisem US Pharmacopoeia. Re krystal izace může být provedena použitím rozličných rozpouštědel, například acetonu, 2-butanonu, 3-pentanonu, 4-heptanonu, acetonitrilu, ethylacetátu, n-hexanu, methanolu, ethanolu, izopropanolu, 2-methoxyethanolu, 2-ethoxyethanolu, apod. V případě rozpouštědel mísitelných s vodou může být také použit jejich vodný roztok.

Podle jiného výhodného provedení předloženého vynálezu se vícemocný ester obecného vzorce (X) nechá reagovat s některým 2,5-dimethylfenylesterem obecného vzorce (XV) v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti některé silné zásady a volitelně za přítomnosti některého alkalijodidu jako katalyzátoru. Vhodná rozpouštědla jsou například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, sulfolan, hexamethyltriamid fosforečný, N-methylpyrolidon apod., výhodné rozpouštědlo je dimethylsulfoxid. Rozpouštědlo nemusí být nutně bezvodé, obsah vody pod 1 % v/v nemá žádný rušivý vliv na reakci. Vhodné zásady zahrnují hydroxidy aalkoxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný apod.. Přednostně se použije terc-butoxid draselný.

Zásada má v tomto postupu dvě funkce. Za prvé podporuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XV) se sloučeninou obecného vzorce (X). Pro tento účel se použijí 1-4 molámí ekvivalenty, s výhodou 2-3 molámí ekvivalenty zásady, vypočtené na základě sloučeniny obecného vzorce (XV). Po skončení vytváření etheru se přidá další část zásady (asi stejné množství jak uvedeno výše) do reakční směsi a také 2-5 molámích ekvivalentů vody, vypočtených na základě sloučeniny obecného vzorce (XV) za účelem započetí hydrolýzy.

Když ve sloučenině obecného vzorce (X) je X jiné než atom jódu, reakce se s výhodou provádí za přítomnosti 0.2-2,0 molámích ekvivalentů jodidu sodného nebo jodidu draselného, vypočteno

- 10CZ 282906 B6 na základě sloučeniny obecného vzorce (X).

Reakce se provádí smícháním reagencií při teplotě místnosti, při které nastává mírně exotermická reakce, s následujícím mícháním reakční směsi bez vnějšího zahřívání až do dokončeného vytváření etheru, následovaného TLC. To vyžaduje 5-10 minut, zatímco dřívější způsoby, kde alkalická sůl 2,5-dimethylfenolu reagovala s vhodným halidem, byla při 110-150 °C doba reakce

6-13 hodin. Je-li to žádáno, získaný aryloxy substituovaný ester obecného vzorce (XI) může být izolován a hydrolyzován na výsledný produkt vzorce (I) v oddělené operaci, jak bylo uvedeno výše, avšak tato hydrolýza se s výhodou provádí in sítu přidáním přídavného množství zásady a vody a mícháním reakční směsi při teplotě místnosti. Překvapivě je za těchto podmínek hydrolýza dokončena asi za 1 hodinu na rozdíl od dřívějšího způsobu, kde hydrolýza analogických meziproduktů vyžadovala 4-6 hodin při 110-150 °C.

Výsledný produkt vzorce (I) může být izolován a vyčištěn obvyklými způsoby, jak bylo výše vysvětleno.

Způsob popsaný výše dává sloučeninu vzorce (I) o vysoké čistotě, která splňuje požadavky předpisu US Pharmaceopoeia a dává výtěžky, srovnatelné s nej výhodnějším známým způsobem podle patentového spisu Spojených států amerických číslo 4,665,226.

Výchozí arylestery obecného vzorce (XV) jsou známé nebo mohou být připraveny známými způsoby, viz například F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 1931, 2495, nebo E. Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 66, 303, (1944), z 2,5-dimethylfenolu jak výchozí látky, s vysokými výtěžky.

Podle další myšlenky předloženého vynálezu se připravují nové meziprodukty obecného vzorce (X), kde X a Z má význam uvedený výše.

Výhodní představitelé nových sloučenin obecného vzorce (X) jsou tyto deriváty:

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chloropentanoyloxy)-propan,

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-jodopentanoyloxy)-propan,

1,6-bis(2,2-dimethyl-5-chloropentanoyloxy)-hexan a bis[2-(2,2-dimethyl-5-chloropentanoyloxy)-ethyl]-ether.

Nové vícemocné estery obecného vzorce (X) mohou být připraveny tím, že a) se nechá reagovat vícemocný alkohol obecného vzorce (VII), kde Z představuje přímý nebo rozvětvený řetěz C].g alkylenové skupiny, volitelně substituovaný jednou nebo dvěma hydroxy skupinami, avalkylenové skupině jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být volitelně nahrazeny buď heteroatomy, s výhodou atomy kyslíku a/nebo dusíku, které mohou být volitelně substituovány hydroxy skupino nebo dvojmocnou heterocyklickou skupinou, jako je piperazin-l,4-diyl skupina, nebo jeho aktivovaný derivát s kyselinou izomáselnou a takto získaný ester obecného vzorce (IX), kde Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII), až na to, že když v něm Z představuje hydroxy skupiny, potom Z ve sloučenině obecného vzorce (IX) obsahuje 2methylpropanoyloxy skupiny na příslušných místech, se nechá reagovat s některým 1.3dihalopropanem v aprotickém organickém rozpouštědle za přítomnosti některé silné organické zásady, nebo se b) nechá reagovat kyselina 2,2-dimethyl-4-pentanová vzorce (XII)

COOH (XII) s vícemocným alkoholem obecného vzorce (VIII), kde Z má význam definovaný ve výše uvedené variantě a), nebo sjeho aktivovaným derivátem, a připojí se hydrogenhalid ke dvojným vazbám

- 11 CZ 282906 B6 esteru obecného vzorce (XIII)

Z—

(XIII) takto získaného, kde Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII) ve výše definované variantě a), až na to, že když v něm Z obsahuje hydroxy skupiny, potom Z ve sloučenině obecného vzorce (XII obsahuje 2,2-dimethyl-4-pentenoyloxv skupiny na příslušných místech, v některém apolámím rozpouštědle, volitelně za přítomnosti katalyzátoru, vhodného k podpoře reakcí radikálů, nebo c) se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce (xiv)

(XIV) kde X představuje halogen, s vícemocným alkoholem obecného vzorce (VIII), kde Z má význam definovaný ve variantě a), nebo sjeho aktivovaným derivátem, nebo d) se nechá reagovat vícemocný ester obecného vzorce (IX), kde Z má význam definovaný v souvislosti s obecným vzorcem (VIII) ve výše definované variantě a), až na to, že když Z tam obsahuje hydroxy skupiny, potom Z ve sloučenině obecného vzorce (IX) obsahuje 2-methylpropanoyl skupiny na příslušných místech, s některým 1,3-dihalopropanem v některém aprotickém organickém rozpouštědle, za přítomnosti některé silné organické zásady, nebo e) připojí se některý hydrogenhalid ke dvojným vazbám některého esteru obecného vzorce (XIII), kde Z má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (VIII) ve výše definované variantě a), až na to, že když tam Z obsahuje hydroxy skupiny, potom Z ve sloučenině obecného vzorce (XIII) obsahuje 2,2-dimethyl-4-pentenoyloxy skupiny na příslušných místech, v organickém rozpouštědle, za přítomnosti katalyzátoru, vhodného pro podporu reakcí radikálů.

Podle varianty a) způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (X) v prvním kroku se vícemocné alkoholy obecného vzorce (VIII) esterifikují kyselinou izomáselnou ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti kyselého katalyzátoru k získání vícemocných esterů obecného vzorce (IX). Jako rozpouštědlo může být použito některé inertní rozpouštědlo, je však výhodné použít rozpouštědlo, jehož pomocí voda, vytvářená během reakce, může být případně odstraněna azeotropní destilací. Tímto způsobem může být rovnováha reakce posunuta směrem k vytváření vícemocných esterů obecného vzorce (IX). Taková rozpouštědla jsou například benzen, toluen, xylen, 1,2-dichlorethan apod. Jako katalyzátor mohou být použity anorganické kyseliny, jako chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová atd..

Sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být také připraveny reakcí alkoholů obecného vzorce (VIII) s kyselinou izomáselnou za přítomnosti kondenzačního činidla, například některého karbodiimidu, jako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.

Pro přípravu esterů obecného vzorce (IX) mohou být také použity aktivované deriváty vícemocných alkoholů obecného vzorce (VIII). Výhodné aktivované deriváty vícemocných alkoholů obecného vzorce (VIII) zahrnují jejich estery, vytvořené s alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo s hydrogenhalogenidy, které mohou být uvedeny do reakce s některou kovovou solí kyseliny izomáselné. Podobně aktivované deriváty kyseliny izomáselné, například anhydrid, halogenidy, směsné anhydridy, vytvořené s jinými kyselinami, a aktivované estery, mohou být také použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IX).

- 12CZ 282906 B6

Takto získané vícemocné estery obecného vzorce (IX) mohou být izolovány a vyčištěny o sobě známými způsob, například extrakcí rozpouštědla, dekolorizací a/nebo destilací.

Výchozí vícemocné alkoholy obecného vzorce (VIII) jsou známé a komerčně dostupné výrobky, nebo mohou být připraveny známými způsoby.

Ve druhém reakčním kroku podle varianty a) se sloučenina obecného vzorce (IX) nechá reagovat s 1,3-dihalopropanem v některém aprotickém organickém rozpouštědle za přítomnosti silné organické zásady. Jako aprotické organické rozpouštědlo může být použito některé rozpouštědlo, obvykle používané pro karbanionické reakce, například tetrahydrofuran a/nebo triamid hexamethylfosforečný, dále dioxan, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)-ether apod., nebo jejich směsi. Přednostně se používá tetrahydrofuran, triamid hexamethylfosforečný nebo jejich směs. Vhodné organické zásady jsou soli alkalických kovů, jako lithia, sodíku nebo draslíku, tvořené s některým dialkylaminem, kde alkyl je nižší alkyl. Zvláště vhodná organická zásada je diisopropylamid lithný, který může být připraven in šitu známými způsoby buď z některé organické sloučeniny lithia, jako je n-butyllithium, nebo z kovového lithia reakcí s diisopropylaminem. Když se použije kovové lithium pro tuto reakci, použije se jako pomocné činidlo vhodný dien, například styren, alfa-methylstyren, naftalen apod., viz J. Mulzer a sp.: Tetrahedron 40. 2211 (1984), nebo Μ. T. Reetz a W. F. Maier: Annalen 1980, 1471, nebo K. Ziegler: Annalen 511, 64 (1934).

Teplota obou reakcí, jmenovitě reakce vícemocného esteru obecného vzorce (IX) s výše uvedenou silnou zásadou, při které je ester zbaven protonů na alfa-atomech uhlíku acyl skupin k vytvoření karbaniontu, a následující alkylace může být mezi -20 °C a 100 °C, s výhodou mezi 0 °C a 30 °C. Za těchto podmínek reakce proběhne za 3 až 30 hodin, avšak použijí-li se estery obecného vzorce (IX), získané z výhodných alkoholů obecného vzorce (VIII), které byly uvedeny výše, je alkylace dokončena za 3 hodiny. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (X) může být oddělena a vyčištěna o sobě známými způsoby, například extrakcí rozpouštědla, dekolorizací a chromatografíí, avšak surové sloučeniny obecného vzorce (X) mohou být rovněž použity v dalším reakčním kroku.

V prvním kroku podle varianty b) 2,2-dimethyl-4-pentenová kyselina vzorce (XII), připravená například způsobem, popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 219,117, se esterifíkuje s vícemocným alkoholem obecného vzorce (VIII), aby se získal vícemocný ester obecného vzorce (XIII). Tento ester obsahuje v závislosti na počtu hydroxy skupin ve výchozích alkoholech obecného vzorce (VIII) alespoň dvě, volitelně tři nebo čtyři 2,2-dimethyl-4pentenoyloxy skupiny. Reakce může být provedena použitím některého ze způsobů definovaných výše pro první krok varianty a).

Podle druhého kroku varianty b) se hydrogenhalid připojí ke dvojným vazbám některého esteru obecného vzorce (XII). Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je benzen, pentan, hexan, heptan, cyklohexan apod., volitelně za přítomnosti katalyzátoru, podporujícího reakce radikálů, například dibenzoylperoxidu, azo-bis (2-methylpropionitrilu) atd., při teplotě mezi -30 °C a+30 °C. Za těchto podmínek se atom halogenu hydrogenhalidu selektivně připojí ke koncovému atomu uhlíku a získají se tak meziprodukty obecného vzorce (X). Jako hydrogenhalid se s výhodou použije bromovodík.

Kyselina 2,2-dimethyl-4-pentenová obecného vzorce (XII), použitá jako výchozí látka ve variantě b), je známá sloučenina. Může být připravena ve dvou krocích s výborným výtěžkem, například způsobem, popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 219,117, s kyselinou izomáselnou jako výchozí látkou.

Na druhé straně, pořadí dvou výše uvedených reakčních kroků, totiž esterifíkace a adice, může být obráceno. Následkem toho je možno postupovat tak, že se nejprve připojí hydrogenhalid ke

- 13 CZ 282906 B6 dvojné vazbě kyseliny 2,2-dimethyl-4-pentenové vzorce (XII), například způsobem popsaným ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 219,117, a potom se esterifikuje kyselina 2,2dimethyl-5-halopentenová obecného vzorce (XIV), takto získaná, o sobě známý způsoby s vícemocným alkoholem obecného vzorce (VIII) nebo s některým jeho aktivovaným derivátem. Tato verze odpovídá variantě c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce (X).

Sloučeniny obecného vzorce (X), kde X představuje jód, mohou také být připraveny výměnnou reakcí halogenu při vyjití zodpovídajících chloro- nebo bromosloučenin, získaných způsobem popsaným výše, ajejich refluxací s 1-3 molámími ekvivalenty některého alkalijodidu, například jodidu sodného nebo jodidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, například v acetonu nebo acetonitrilu, po dobu 5-15 hodin, s následnou izolací produktu některým obvyklým způsobem. Čistota sloučenin obecného vzorce (X) může být analyzována například plynovou chromatografií.

Nový způsob podle předloženého vynálezu je mnohem výhodnější než dosud známé způsoby přípravy sloučeniny vzorce (I).

Když se meziprodukt obecného vzorce (X) připraví podle varianty a) uvedené výše a tento meziprodukt se nechá reagovat buď se solí alkalického kovu 2,5-dimethylfenolu nebo s jejím esterem, vytvořeným s nižší alkanovou kyselinou, je celkový výtěžek výsledného výrobku vzorce (I), vypočtený na základě kyseliny izomáselné, ve stejném rozsahu, jako když se použije nejlepší dosud známý způsob, popsaný v patentovém spise Spojených států amerických číslo 4,665,226. Jakost výrobku, získaného známým způsobem, je však nevhodná pro přímé farmaceutické použití, zatímco způsob podle předloženého vynálezu dává výrobek o čistotě požadované předpisem US Pharmacopoeia. Kromě toho má varianta a) způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (X) technologické výhody a zajišťuje hospodárnější výrobu sloučeniny vzorce (I) v průmyslovém měřítku, než nej lepší známé způsoby. Na závěr budiž uvedeno, že

1. způsob je založen na meziproduktech obecného vzorce (IX), které mohou byl mnohem snadněji vyčištěny a usušeny, než nižší alkyl estery kyseliny izomáselné;

2. meziprodukty obecného vzorce (X), získané ve druhém reakčním kroku, mohou být použity v následujícím reakčním kroku bez čištění;

3. druhý krok varianty a) a reakce, jejímž výsledkem je sloučenina vzorce (I), probíhají v podstatně kratším čase než postup podle patentového spisu Spojených států amerických, uvedeného výše, kde se jako výchozí látka používá isobutylisobutyrát.

Doby reakce jednotlivých reakčních kroků jsou následující:
Doba reakce	Výchozí látka je	Výchozí látka je
	izobutylizobutyrát	ester obecného
	podle patentového spisu	vzorce (IX)
	Spojených států amerických číslo 4,665,226

Alky láce s l-bromo-3-chloropropanem	13 hodin	3 hodiny
Reakce chloropropylovaného
meziproduktu s fenolovou solí	13 hodin	2 hodiny

- 14CZ 282906 B6

Reakce chloropropylovaného meziproduktu s 2,5-dimethylfenylesterem

Hydrolýza esteru výsledného produktu 4 hodiny minut

1-2 hodiny

Z výše uvedených údajů může být zjištěno, že použití způsobu podle předloženého vynálezu - ve srovnání s dosud známým nej lepším způsobem - vede k významné úspoře času.

Další znaky a podrobnosti způsobu podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které nikterak neomezují rozsah myšlenky vynálezu.

Příprava sloučeniny vzorce (I) reakcí meziproduktů obecného vzorce (X) s některou alkalickou solí 2,5-dimethylfenolu je vysvětlena v příkladech 1-24. Příklady 25-44 se týkají syntézy nových ío meziproduktů obecného vzorce (X), zatímco reakce těchto sloučenin s arylestery obecného vzorce (XV) je vysvětlena v příkladech 45-53.

Příklady provedení vynálezu (znak % značí hmotnostní procenta)

Příklad 1

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Ke směsi 6,92 g (0,048 mol) 2,5-dimethylfenoxidu sodného, 50 ml dimethylformamidu a 0,75 g (0,005 mol) jodidu sodného se přidá 9,0 g (0,0253 mol) čistého l,2-bis(2,2-dimethyl-5-chloropentanoyloxy)-ethanu (X), připraveného způsobem, popsaným v kroku b) příkladu 25, asi při 100 °C, a směs se míchá při teplotě mezi 115 °C a 120 °C po dobu 2 hodin. Potom se ochladí asi 25 na 100 °C, přidají se 4,0 g (0,1 mol) hydroxidu sodného a 2 ml vody a směs se míchá po hodiny při teplotě mezi 115 °C a 120 °C. Potom se při teplotě asi 100 °C přidají další 4,0 g (0,1 mol) hydroxidu sodného a míchání pokračuje při teplotě mezi 115 °C a 120 °C po další 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do 150 ml vody a propere se dvakrát, pokaždé 30 ml toluenu. Vodná fáze se okyselí 20 % kyseliny chlorovodíkové na pH=l 30 za přítomnosti 50 ml hexanu při chlazení v ledové lázni, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát, pokaždé 30 ml hexanu. Hexanové fáze se složí, třikrát promyjí 30 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Získá se 9,9 g žádané sloučeniny ve formě téměř bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 82,4 %, teplota tání: 48-54 °C. Surový produkt se překrystalizuje ze 20 ml 7:3 směsi methanolu a vody. Tak se získá 8,4 g sloučeniny ve formě 35 bezbarvých krystalů. Výtěžek: 70,0 %, teplota tání 57-58 °C. Čistota takto získaného produktu vyhovuje požadavkům, předepsaným v předpise US Pharmacopoeia XXII. Celkový výtěžek ve dvou reakčních krocích, vypočtený na základě výchozí látky kroku b) příkladu 25, to je 1,2bis(2-methyl-propanoyloxy)-ethanu (IX), je 49,0 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 25 + příklad 1], vypočítaný na základě ethylenglykolu (VIII), je 41,7 %.

Sodná sůl 2,5-dimethylfenolu, použitá ve výše uvedené reakci, může být připravena například těmito způsoby:

- 15 CZ 282906 B6

Způsob A)

K roztoku 12,2 g (0,1 mol) 2,5-dimethylfenolu ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá

4,1 g (0,1 mol) pevného hydroxidu sodného o čistotě 98 % a reakční směs se míchá až do úplného rozpuštění. Rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku a zbytek se usuší v sušičce na stálou hmotnost. Získá se 14,4 g žádaného produktu ve formě pevné šedé látky.Výtěžek: 100 %, teplota tání > 250 °C.

Způsob B)

Ke 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,9 g (0,03 mol) 80 % hydridu sodného a potom se při míchání přidá 3,66 g (0,03 mol) 2,5-dimethylfenolu. Směs se míchá po 30 minut při teplotě místnosti a potom po 30 minut pod refluxem. Rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku, pevný zbytek se promyje benzenem a usuší při sníženém tlaku. Získá se 3,64 g žádané sloučeniny. Výtěžek: 82 %.

Příklad 2

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Postupuje se jako v příkladu 1, až na to, že se jako výchozí látka použije l,2-bis(2,2-dimethyl-5chloropentanoyloxy)-ethan (X), připravený podle kroku b) z příkladu 26. Takto je výtěžek získaného výsledného produktu rovný 67,1 %. Celkový výtěžek produktu ve dvou reakčních krocích, vypočítaný na základě l,2-bis(2-methylpropanoyloxy)-ethanu (IX), výchozím materiálu kroku b) z příkladu 26, je 39,7 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 26 + příklad 27], vypočítaný na základě ethylenglykolu, je 33,8 %.

Příklad 3

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Postupuje se jako v příkladu 1 až na to, že místo l,2-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)ethanu se použije 12,0 g (0,025 mol) surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)propanu (X o čistotě 77 %, připraveného podle kroku b) příkladu 27. Celkový výtěžek surového produktu ve dvou reakčních krocích, vypočítaný na základě l,3-bis(2-methylpropanoyloxy)propanu (IX), je 55,2 %. Po rekiystalizaci ze směsi 7:3 ethanolu a vody se žádaná sloučenina získá v čisté formě při výtěžku 41,4 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 27 + příklad 3], vypočtený na základě 1,3-propandiolu (VIII), je 36,1 %.

Použije-li se jako rozpouštědlo n-butanol místo dimethyl-formamidu, získá se žádaná sloučenina při výtěžku 29,5 %, vypočítaném na základě výchozí látky kroku b) příkladu 27, a celkový výtěžek ve třech reakčních krocích je 25,7 %.

Příklad 4

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Krok a) l,3-bis[2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanoyloxy]-propan

- 16CZ 282906 B6

Ke směsi 2,9 g (0,02 mol) 2,5-dimethylfenoxidu sodného, 50 ml dimethylformamidu a 0,3 g (0,002 mol) jodidu sodného se při 100 °C přidá 5,0 g (0,0104 mol) surového l,3-bis(2,2dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu (X), připraveného podle kroku b) z příkladu 27, při míchání. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě mezi 115 °C a 120 °C, ochladí se, vlije se do 150 ml vody a extrahuje se třikrát 30 m toluenu. Toluenová fáze se extrahuje třikrát 10 ml ledového roztoku 1 N hydroxidu sodného, promyje se vodou až do neutrálního stavu, usuší se nad síranem sodným a potom se oddestiluje rozpouštědlo při sníženém tlaku. Takto se získá 4,74 g žádaného diesteru ve formě temně žlutého oleje. Výtěžek, vypočítaný na základě výchozí látky kroku b) příkladu 27, je 64,9 %. Takto získaný produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluovaném směsí 80:20 hexanu a diethyletheru, což dává 2,63 g žádané sloučeniny v analyticky čistém stavu. Podle TLC, vyvinutého s výše uvedenou směsí rozpouštědel, R_f = 0,5. Výtěžek, vypočítaný na základě výchozí látky kroku b) příkladu 27, je 36,0 %.

Krok b)

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

10,8 g (0,02 mol) čistého diesteru, připraveného podle výše popsaného kroku a), se přidá ke směsi 200 ml ethanolu a 50 ml vodného roztoku 2 N hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny. Potom se ochladí, podíl ethanolu se oddestiluje při sníženém tlaku, zbytek se zředí 200 ml vody a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Diethyletherová fáze se usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje k opětnému získání 0,5 g nezreagované výchozí látky. Vodná fáze se zbaví organického rozpouštědla při sníženém tlaku a vodný roztok se okyselí na pH = 1 20 % kyseliny chlorovodíkové. Sražená žádaná sloučenina se přefiltruje, promyje vodou a usuší při teplotě místnosti. Získá se 7,9 g produktu o teplotě tání 56-57 C. Výtěžek: 82 %, celkový výtěžek ve 4 reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 27 a kroky a) a b) př. 4] na základě 1,3-propandiolu (VIII) je 25,7 %.

Příklad 5

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Ke směsi 4,89 g (0,04 mol) 2,5-dimethylfenolu a 100 ml dimethylformamidu se při míchání přidá 1,26 g (0,042 mol) 80 % hydridu sodného a reakční směs se míchá při 50-60 °C tak dlouho, až přestane vyvíjení plynu, to je asi 20 minut. Po zahřátí na 100 °C se postupně přidá 0,6 g (0,004 mol) jodidu sodného a 9,6 g (0,02 mol) surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu (X), připraveného podle kroku b) příkladu 27. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě mezi 115 °C a 120 °C a potom po ochlazení na 100 °C se přidá 3,2 g (0,08 mol) hydroxidu sodného a 2 ml vody a míchání pokračuje při teplotě mezi 115 °C a 120 °C další 2 hodiny. Potom se při 100 °C přidá dalších 3,2 g (0,08 mol) hydroxidu sodného a míchání opět pokračuje při 115-120 °C další 2 hodiny. Reakční směs se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 1. Tak se získá 5,3 g žádané sloučeniny. Výtěžek, vypočítaný na základě l,3-bis(2methylpropanoyloxy)-propanu, je 40,8 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 27 + příklad 5], vypočítaný na základě 1,3-propandiolu, je 35,6 %.

Příklad 6

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Ke směsi 4,4 g (0,036 mol) 2,5-dimethylfenolu, 50 ml n-butanolu a 1,6 g (0,04 mol) hydroxidu sodného se při 100 °C postupně přidá 0,54 g (0,0036 mol) jodidu sodného a 8,7 g (0,018 mol)

- 17CZ 282906 B6 surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu (X) připraveného podle kroku b) příkladu 27. Reakční směs se míchá 2 hodiny pod refluxem, ochladí se na 90 °C a přidá se 2,88 g (0,072 mol) hydroxidu sodného. Míchání pod refluxem pokračuje další dvě hodiny, potom se rozpouštědlo oddestiluje při sníženém tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a extrahuje se dvakrát 20 ml toluenu. Vodná fáze se okyselí 20 % kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1 za přítomnosti 50 ml hexanu při chlazení v ledové lázni, vodná fáze se oddělí a extrahuje dvakrát 30 ml hexanu. Hexanové výtažky se složí, promyjí se třikrát 30 ml vody, usuší nad síranem sodným, dekolorizují 0,5 g silikagelu a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Takto se získá 4,9 g surového produktu v pevné formě při výtěžku 41,6 %, vypočítaném na základě 1,3bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu (X). Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 3,05 g žádané sloučeniny v čisté formě při výtěžku 25,9 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 27 a příklad 6], vypočítaný na základě 1,3-propandiolu (VIII), je

22,6 %.

Příklad 7

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Směs 9,41 g (0,077 mol) 2,5-dimethylfenolu, 3,3 g (0,0825 mol) hydroxidu sodného, 100 ml toluenu a 10 ml dimethylsulfoxidu se míchá pod refluxem 2 hodiny, zatímco vznikající voda se plynule odděluje použitím přístroje Deana-Starka. Potom se postupně přidá 1,16 g (0,0077 mol) jodidu sodného a 18,5 g (0,0385 mol) surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)propanu (X), připraveného podle kroku b) příkladu 27. Reakční směs se míchá 2 hodiny pod refluxem, ochladí se na 100 °C a přidá se 5,8 g (0,145 mol) hydroxidu sodného. Míchání pod refluxem pokračuje další 2 hodiny, potom se směs ochladí, přidá se 100 ml vody, vodná fáze se oddělí a promyje dvakrát 30 ml toluenu. Směs se potom okyselí 40 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové na pH = 1 za přítomnosti 100 ml hexanu při ochlazování v ledové kázni. Vodná fáze se oddělí, extrahuje dvakrát 30 ml hexanu, hexanové fáze se spojí, promyjí třikrát 30 ml vody a usuší nad síranem sodným. Usušený roztok se dekolorizuje mícháním s 1 g silikagelu po 30 minut, potom se rozpouštědlo oddestiluje při sníženém tlaku. Takto se získá 15,8 g surového produktu ve formě téměř bezbarvé pevné látky. Výtěžek, vypočítaný na základě l,3-bis(2methylpropanoyloxy)-propanu (IX) ve dvou reakčních krocích, je 63,0 %. Po rekrystalizaci ze 32 ml směsi 7:3 methanolu a vody se získá 13,1 g žádané sloučeniny v čisté formě. Bod tání: 5658 °C. Výtěžek ve dvou reakčních krocích, vypočítaný na základě výchozí látky kroku b) příkladu 27, je 52,3 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 27 + příklad 7], vypočítaný na základě 1,3-propandiolu (VIII), je 45,6 %.

Příklad 8

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že jako výchozí látka se použije 1,3-bis(2,2dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X), připravený způsobem, popsaným v kroku b) příkladu 28. Celkový výtěžek produktu ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 28 + příklad 8] na základě 1,3-propandiolu (VIII) je 32,8 %.

- 18CZ 282906 B6

Příklad 9

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že jako výchozí látka se použije 1,3-bis(2,2dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X), vyčištěný podle kroku b) příkladu 29. Takto se po rekrystalizaci získá žádaná sloučenina ve výtěžku 64,6 %, vypočítaném na základě l,3-bis(2,2dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu (X). Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky

a) a b) příkladu 29 + příklad 9], vypočítaný na základě 1,3-propandiolu, je 43,0 %.

Příklad 10

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že jako výchozí látka se použije 19,5 g (0,019 mol) surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu, připraveného podle kroku b) příkladu 10. Takto se získá žádaná sloučenina s výtěžkem 32,8 %, vypočteným na základě výchozí látky kroku b) příkladu 10. Celkový’ výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky

a) a b) příkladu 30 + příklad 10] na základě 1,3-propandiolu (VIII) je 28,6 %.

Příklad 11

Kyselina 2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že místo l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu se jako výchozí látka použije surový l,3-bis(5-brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-propan (X), připravený způsobem, popsaným v kroku b) příkladu 31. Takto se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů s výtěžkem 37,0 % ve dvou reakčních krocích, vypočítaným na základě l,3-bis(2,2-dimethyl-4-pentenoyloxy)-propanu (XIII). Po rekrystalizaci ze směsi 7:3 ethanolu a vody se získá čistá žádaná sloučenina s výtěžkem 20,4 %. Celkový výtěžek ve třech reakčních krocích [kroky a) a b) příkladu 31 + příklad 11], vypočítaný na základě 2,2-dimethyl-4-pentenové kyseliny (XII), je 14,0 %.

Příklad 12

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že jako výchozí látka se místo l,3-bis(2,2dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu použije surový l,2-bis(2,2-dimethyl-5-brompentanoyloxy)-ethan, připravený podle kroku b) příkladu 32. Takto se získá žádaná sloučenina ve formě bezbarvých krystalů s výtěžkem 30 % ve dvou reakčních krocích, vypočteným na základě 5brom-2,2-dimethylpentanové kyseliny (XIV).

Příklady 13 až 24

Kyselina 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová

Provede se postup, popsaný v příkladu 7, až na to, že místo l,3-bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propanu se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce (X),

- 19CZ 282906 B6 připravené podle příkladů, uvedených v následující tabulce. Výtěžky čisté žádané sloučeniny vzorce (I), vypočítané na základě meziproduktů obecného vzorce (X) a celkové výtěžky ve třech reakčních krocích, vypočítané na základě sloučenin obecného vzorce (VIII), jsou také uvedeny v následující tabulce 1, viz také příklady 33 až 44.

Tabulka 1

Číslo příkladu	Číslo příkladu přípravy výchozích látek obecného vzorce (X)	Výtěžky čisté sloučeniny vzorce (I)
Na základě sloučenin obecného vzorce (X) (%)	Na základě sloučenin obecného vzorce (VIII) ve třech reakčních krocích (%)
13	33	39,7	29,9
14	34	35,8	28,0
15	35	57,3	45,1
16	36	31,1	27,3
17	37	53,3	36,8
18	38	28,6	18,0
19	39	26,3	13,6
20	40	25,9	16,6
21	41	63,7	26,1
22	42	33,1	11,0
23	43	26,1	14,6
24	44	24,2	16,1

Příklad 25

1.2- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-ethan (X)

Krok a)

1.2- bis(2-methylpropanoyloxy)-ethan (IX)

Směs 28,0 ml (31,0 g, 0,5 mol) ethylenglykolu (VIII), 200 ml benzenu, 111,6 m (105,8 g, 20 1,2 mol) kyseliny izomáselné a 9,5 g (0,05 mol) kyseliny p-toluensulfonové monohydrátu se míchá pod refluxem 2,5 hodiny, zatímco vznikající voda se plynule odděluje použitím přístroje Deana-Starka. Potom se směs ochladí asi na 10 °C, extrahuje se třikrát 100 ml ledového vodného roztoku L N hydroxidu sodného, promyje se vodou až do neutrálního stavu, usuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Surový produkt, získaný v nejvyšším 25 výtěžku, se podrobí frakcionované destilaci při sníženém tlaku. Takto se získá 86,0 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 85,0 %. Bod varu: 74-76 °C/107 Pa. V souhlase s plynovou chromatografií je produkt homogenní a obsahuje 0,3 % hmotnosti vody, určené způsobem Karla Fishera. Takto získaný produkt může být přímo použit v následujícím reakčním kroku.

Krok b)

1.2- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-ethan (X)

K roztoku 0,105 mol diizopropylamidu lithného, připraveného například způsobem Μ. T. Reetze a W. F. Maiera: Annalen 1980, 1471, ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách

-20CZ 282906 B6 během 40 minut pod dusíkovou atmosférou 10,1 g (0,050 mol) l,2-bis(2-methylpropanoyloxy)ethanu, připraveného podle kroku a) uvedeného výše, a teplota se udržuje mezi 5 a 10 °C pomocí ledové lázně. Potom se postupně po kapkách přidá 10 ml bezvodého triamidu hexamethylfosforečného a 12,8 ml (20,5 g, 0,13 mol) l-brom-3-chlorpropanu a směs se míchá nejprve jednu hodinu v ledové lázni a potom 19 hodin bez ochlazování. Potom se přidá 50 ml vody, tetrahydrofuran se oddestiluje při sníženém tlaku a zbývající vodná směs se extrahuje třikrát 30 ml hexanu. Hexanové výtažky se složí, promyjí třikrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Takto se získá 15,3 g surového produktu ve formě temného žlutého oleje. Výtěžek: 86,1 %. Podle TLC na Kieselgelu 60 s použitím směsi 8:1 benzenu a ethylacetátu R_f = 0,7. Surový produkt se vyčistí chromatografií ve sloupci přes 500 g silikagelu při použití směsi 1:1 hexanu a diethyletheru jako eluantu. Takto se získá 12,4 g žádané sloučeniny ve formě světle žlutého viskózního oleje. Podle plynové chromatografie je produkt homogenní.

Příklad 26

1.2- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-ethan (X)

Krok a)

1.2- bis(2-methylpropanoyloxy)-ethan (IX)

Žádaná sloučenina se připraví podle kroku a) příkladu 25.

Krok b)

1.2- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-ethan (X)

Provede se postup, popsaný v kroku b) příkladu 25, až na to, že po přidání l,2-bis(2-methylpropanoyloxy)-ethanu se do směsi nepřidá triamid hexamethylfosforečný. Takto se získá žádaná sloučenina po vyčistění chromatografií s výtěžkem 59,2 %.

Příklad 27

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Krok a)

1.3- bis(2-methylpropanoyloxy)-propan (IX)

Provede se postup podle kroku a) příkladu 25, přičemž se vyjde ze směsi 24,4 ml (23,3 g, 0,263 mol) kyseliny izomáselné, 9 ml (9,5 g, 0,125 mol) 1,3-propandiolu (VIII) a 2,38 g (0,0125 mol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 100 ml benzenu. Žádaný produkt se získá v surové formě s výtěžkem 93,6 %. Po destilaci při sníženém tlaku se čistý žádaný produkt získá s výtěžkem 87,3 %. Teplota varu: 92-94 °C/200 Pa.

Krok b)

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

K roztoku 0,42 mol diisopropylamidu lithného, připraveného podle kroku b) příkladu 25, v 87 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách v ledové lázni při teplotě mezi 5 °C a 10 °C pod

-21 CZ 282906 B6 dusíkovou atmosférou během jedné hodiny přidá 43,2 g (0,20 mol) 1,3-bis(2-methylpropanoyloxy)-propanu, připraveného podle výše popsaného kroku a). Potom se při stejné teplotě během 40 minut přidá 51,2 ml (82 g, 0,52 mol) l-brom-3-chlorpropanu. Směs se míchá nejprve v ledové lázni jednu hodinu a potom bez chlazení další dvě hodiny. Potom se přidá po kapkách 10 ml vody a tetrahydrofuran se oddestiluje při sníženém tlaku. Zbytek se zředí 200 ml vody a extrahuje se třikrát 100 ml hexanu. Organická fáze se promyje třikrát 50 ml vody, usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Takto se získá 74,0 g žádané sloučeniny ve formě temně žlutého oleje s výtěžkem 100 %. Podle TLC na Kieselgel 60 s použitím směsi 8:1 benzenu a ethylacetátu Rf = 0,8. Na základě plynové chromatografie je čistota produktu 77 %.

Příklad 28

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Krok a)

1.3- bis(2-methylpropanoyIoxy)-propan (IX)

Surový žádaný produkt se připraví podle kroku a) příkladu 27 a použije se v následujícím kroku bez vyčištění.

Krok b)

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Provede se postup, popsaný v kroku b) příkladu 27, až na to, že jako výchozí látka se použije surový l,3-bis(2-methylpropanoyloxy)-propan, připravený podle výše uvedeného kroku a). Takto se získá 18,4 g surového žádaného produktu, který může být použit v následujícím reakčním kroku bez vyčistění. Výtěžek, vypočítaný na základě 1,3-propandiolu: 87,1 %.

Příklad 29

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Krok a)

1.3- bis(2-methylpropanoyloxy)-propan (IX)

Žádaná sloučenina se připraví způsobem podle kroku a) příkladu 27.

Krok b)

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Žádaná sloučenina se připraví způsobem podle bodu b) příkladu 27 a surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluovaného směsí 1:1 hexanu a diethyletheru. Takto se získá čistá žádaná sloučenina s výtěžkem 76,3 %.

-22CZ 282906 B6

Příklad 30

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Krok a)

1.3- bis(2-methylpropanoyloxy)-propan (IX)

Žádaná sloučenina se připraví způsobem podle bodu a) příkladu 27.

Krok b)

1.3- bis(2,2-dimethyl-5-chlorpentanoyloxy)-propan (X)

Ke směsi 16 ml (11,2 g, 0,11 mol) diisopropylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,76 g (0,11 mol) kovového lithia, rozřezaného na kousky. Reakční směs se zahřeje na 40 °C a během 1,5 hodiny se po kapkách přidá roztok 8,3 g naftalenu (0,065 mol) v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 60 °C dalších 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu mezi 5 °C a 10 °C a po kapkách se přidá 10,8 g (0,05 mol) 1,3-bis(2-methyl20 propanoyloxy)-propanu, připraveného podle kroku a) popsaného výše a potom se přidá během 20 minut 12,8 ml (20,5 g, 0,13 mol) l-brom-3-chlorpropanu. Směs se míchá nejprve v ledové lázni 1 hodinu a potom při teplotě místnosti další 2 hodiny a zpracuje se podle kroku b) příkladu 27. Takto se získá 28,9 g surového produktu ve formě temného žlutého viskózního oleje. Podle plynové chromatografie je podíl žádané sloučeniny v tomto oleji 36 % hmotnosti.

Příklad 31

1.3- bis(5-brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-propan (X)

Krok a)

1.3- bis(2,2-dimethyl-4-pentenoyloxy)-propan) (XIII)

Ke směsi 2,6 g (0,02 mol) 2,2-dimethyl-4-pentenové kyseliny (XII) a 50 ml triamidu hexamethylfosforečného se přidá roztok 1,2 g (0,03 mol) hydroxidu sodného ve 3,6 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se přidá 1,2 ml (2,4 g, 0,012 mol) 1,3dibrompropanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, potom se vlije do 100 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Organická fáze se 40 promyje dvakrát 25 ml vody, usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Takto získaný surový produkt se vyčistí chromatografícky na silikagelu ve sloupci, eluovaném směsí 7:3 hexanu a diethyletheru. Takto se získá 2,03 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 68,5 %. Podle TLC chromatografie, používající výše uvedený eluent, Rf = 0,6.

Krok b)

1.3- bis(5-brom-2.2-dimethylpentanoyloxy)-propan (X)

K roztoku 6,15 g (0,02 mol) l,3-bis(2,2-dimethyl-4-pentenoyloxy)-propanu ve 20 ml benzenu se přidá 0,16 g (0,001 mol) azo-bis(2-methylpropionitril)-u a při teplotě místnosti se zavede 2,0 g (0,025 mol) plynného bromovodíku při míchání. Po dokončení zavádění plynu se roztok míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Potom se odstraní rozpouštědlo při sníženém tlaku a získá se

9,1 g žádané sloučeniny v surové formě. Výtěžek: 95 %. Podle TLC na Kieselgel 60 při použití

-23 CZ 282906 Β6 směsi 1:1 hexanu a diethyletheru R_f = 0,85.

Příklad 32

1,2-bis(5-brom-2,2-dimethylpentanoyloxy)-ethan (X)

Způsob A)

Ke směsi 2,09 g (0,01 mol) 5-brom-2,2-dimethylpentanové kyseliny (XIV), 0,31 g (0,005 mol) ethylenglykolu (VIII) a 8 ml dichlormethanu se přidá roztok 2,07 g (0,01 mol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,12 g (0,001 mol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu v 8 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje při sníženém tlaku. Takto se získá 2,0 g surového žádaného produktu s výtěžkem 90 %. Podle TLC na Kieselgel 60 při použití směsi 1:1 hexanu a diethyletheru Rf = 0,85.

Takto získaný vzorek surového produktu se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi 1:1 hexanu a diethyletheru jako eluentu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bezbarvý olej v analyticky čisté formě. Výtěžek: 36 %.

Způsob B)

Směs 4,2 g (0,02 mol) kyseliny 5-brom-2,2-dimethylpentanové (XIV), 10 ml benzenu a 5 ml thionylchloridu se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Potom se oddestiluje přebytek thionylchloridu a rozpouštědlo při sníženém tlaku. Zbytkový surový 5-brom-2,2-dimethylpentanchlorid se rozpustí v 5 ml bezvodého benzenu a takto získaný roztok se přidá po kapkách ke směsi 0,62 g (0,01 mol) ethylenglykolu (VIII), 2,8 ml (2,02 g, 0,02 mol) triethylaminu a 5 ml bezvodého benzenu při teplotě mezi 6 °C a 10 °C. Reakční směs se potom míchá jednu hodinu při téže teplotě a dalších 6 hodin při teplotě místnosti. Benzenový roztok se promyje dvakrát 5 ml ledového roztoku 1 N hydroxidu sodného a třikrát 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, usuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku. Takto se získá 2,89 g surové žádané sloučeniny s výtěžkem 65 %, použitelné bez čištění v následujícím reakčním kroku.

Příklady 33 až 44

Provedením postupů, popsaných v krocích a) a b) příkladu 27, se vícemocné alkoholy obecného vzorce (VIII), uvedené v následující tabulce 2, převedou na odpovídající estery obecného vzorce (IX) a potom takto získané meziprodukty se převedou na odpovídající halogenované vícemocné estery obecného vzorce (X).

V následující tabulce jsou uvedeny výchozí látky obecného vzorce (VIII), výtěžky a teploty varu nebo teploty tání, meziprodukty obecného vzorce (IX), výtěžky surových meziproduktů obecného vzorce (X) a hodnoty Rf, určené procesem TLC ve směsích rozpouštědel A a B, kde A je směs 1:1 hexanu a diethyletheru a Bje směs 8:1 benzenu a ethylacetátu.

-24CZ 282906 B6

Tabulka 2

Číslo Sloučenina obecného vzorce Výtěžek a teplota varu příkladu (VIII) sloučeniny obecného vzorce (IX) (%)°C/Pa

Výtěžek a Rf surové sloučeniny obecného vzorce (X) Rf (%) A B

33	1,2-propandiol	76,1	72- 74/53,3	99,0	0,7
34	1,4-butandiol	78,2	124-128/533	100	0,8
35	1,6-hexandiol	79,7	144-150/400	98,8	0,8
36	2-methyl-2-(n-propyl)- 1,3-propandiol	87,9	118-120/67	100	0,75
37	diethylenglykol	84,1	122-124/106	82,2	0,6
38	triethylenglykol	67,4	148-152/133	93,5	0,65
39	glycerin	51,7	130-134/267	100		0,7
40	pentaerythrit	64,4	B.t.:45-48 z hexanu	99,7		0,8
41	N-fenyl-diethanolamin	52,0’)	152-160/170	78,8		0,8
42	N-methyl-diethanolamin	47,0’)	114/40	70,4		0,2
43	triethanolamin	59,31 2)	140/106	94,8		0,5
44	1,4-bis(2-hydroxyethyl)-	68,93)	158-164/67	96,3		0,1

piperazin

1) 1,1 mol kyseliny sírové (na základě diolu) se použije místo kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátor,

2) připraven způsobem Y. Arai a R. Oda (J. chem. Soc. Japan, Ind. Eng. Séct. 57, 402 (1954); CA 1955, 4324),

3) připraven způsobem B) z příkladu 32.

Příklad 45

2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová kyselina

K roztoku 13,3 g (0,0183 mol) surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-jodopentanoyloxy)-propanu o čistotě podle plynové chromatografíe 76 % ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přidá 6,0 g (0,0366 mol) 2,5-dimethylfenylacetátu, připraveného podle R. J. Higheta a P. F. Higheta, J. Org. Chem. 30, 902 (1965), a 12,3 g (0,11 mol) terc-butoxidu draselného postupně. Reakční směs se míchá 10 minut, načež se přidá dalších 12,3 g (0,11 mol) terc-butoxidu draselného a 1,5 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu a potom se vlije do 400 ml vody. Vodná směs se promyje třikrát 80 ml hexanu a pokaždé se okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1. Okyselená směs se extrahuje třikrát 80 ml hexanu, tyto výtažky se složí, promyjí třikrát 80 ml vody, usuší nad síranem sodným, dekolorizují 0,8 g silikagelu a zkoncentruj í při sníženém tlaku. Tímto způsobem se získá 7,61 g surového žádaného produktu jako téměř bezbarvé pevné látky o teplotě tání 48-54 °C. Výtěžek: 84,1 %. Surový produkt se rekrystalizuje z 15 ml acetonitrilu, čímž se získá 6,32 g žádaného produktu jako bezbarvých kry stalů o bodu tání 57-58 °C. Výtěžek: 70,2 %. Tento produkt splňuje identitou a čistotou požadavky předpisu US Pharmacopoeia číslo XXII.

-25 CZ 282906 B6

Výchozí l,3-bis(2,2-dimethyl-5-jodopentanoyloxy)-propan může být například připraven takto:

Směs 10,0 g (0,021 mol) surového l,3-bis(5-chlor-2,2-dimethyl-pentanoyloxy)-propanu, připraveného podle kroku b) příkladu 27, o čistotě 77 %, a 12,5 g (0,084 mol) jodidu sodného ve 100 ml acetonu se míchá 8 hodin pod refluxem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a filtrát se zkoncentruje při sníženém tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, promyje se třikrát 40 mi vody, usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku. Takto se získá 14,9 g surového l,3-bis(2,2-dimethyl-5-jodopentanoyloxy)-propanu o čistotě 76 % podle plynové chromatografie. Výtěžek: 99 %.

Příklad 46

2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanová kyselina

K roztoku 2,4 g (0,005 mol) surového l,3-bis(5-chlor-2,2-dimethyl-pentanoyloxy)propanu, připraveného podle kroku b) příkladu 27, o čistotě 77 %, ve 30 ml dimethylsulfoxidu se v uvedeném pořadí přidá 1,64 g (0,01 mol) 2,5-dimethylfenylacetátu, 1,5 g (0,01 mol) jodidu sodného a 3,36 g (0,03 mol) terc-butoxidu draselného. Směs se míchá 10 minut, načež se přidá dalších 3,36 g (0,03 mol) terc-butoxidu draselného a 0,3 ml vody a míchání pokračuje jednu hodinu. Produkt se izoluje a vyčistí způsobem, popsaným v příkladu 45. Tímto způsobem se získá žádaný produkt při výtěžku 41,8 %.

Příklad 47

Provede se postup podle příkladu 45 až na to, že se místo 2,5-dimethylfenylacetátu použije

2,5-dimethylfenylizobutyrát, připravený způsobem E. Baumgartena, J. Am. Chem. Soc. 66, 303 (1944), výtěžek: 91 %, bod varu 81-82 °C/80 Pa, čistota: 98,5 %. Získá se čistý žádaný produkt při výtěžku 63,2 %.

Příklad 48

Provede se postup podle příkladu 45 až na to, že místo terc-butoxidu draselného se použije hydroxid draselný. Čistý žádaný produkt se získá s výtěžkem 69,0 %.

Příklady 49-53

Provede se postup podle příkladu 45 s výchozími sloučeninami obecného vzorce (X), kde X představuje jód a Z je uvedeno v následující tabulce 3. Výsledný produkt vzorce (I) se získá s výtěžky, které jsou rovněž uvedeny v tabulce 3. Výchozí sloučeniny jódu se připraví způsobem, uvedeným pro výchozí sloučeninu v příkladu 45, přičemž se vychází z analogických sloučenin chloru, jak je popsáno výše. Rf-hodnoty výchozích sloučenin jódu jsou rovněž uvedeny v tabulce

3.

-26CZ 282906 B6

Tabulka 3

Číslo příkladu	Z	Výtěžek sloučeniny vzorce (I) (%)	Rf výchozí sloučeniny jódu *
49	1,6-hexylen	65,8	0,70
50	3 -oxa-1,5 -penty len	64,3	0,65
51	3-(N-fenyláza)-1,5pentylen	51,2	0,75
52	3 -(N-methy láza)-1,5pentylen	54,2	0,70
53	2-(2,2-dimethyl-5-j odpentanoyloxy)-1,3propylen	42,1	0,70

* = adsorbent: Kiselgel 60, soustava rozpouštědel: směs 8:1 benzenu a ethylacetátu

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethy 1-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanové vzorce (I) (I), vyznačující se tím, že ester obecného vzorce (X), xcoo—z—ooc(X), ve kterém X představuje halogen a Z je přímý nebo rozvětvený řetěz Ci.₈ alkylenové skupiny, který může být substituován jednou nebo dvěma 2,2-dimethyl-5-halopentenoyloxy skupinami, kde halogen je chlor nebo brom, a v alkylenové skupině jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny kyslíkem nebo dusíkem, které mohou být substituovány fenylem nebo C_w alkylem, který může být substituován 2,2-dimethyl-5-halopentanoyloxy skupinou, se nechá reagovat s alkalickou solí 2,5-dimethylfenolu vzorce (II), nebo s některým

-27CZ 282906 B6 (Π) jejím esterem, vytvořeným sCi_6 alkanovou kyselinou v přítomnosti hydroxidů a alkoxidů alkalických kovů ajodidu alkalického kovu jako katalyzátoru, ahydrolyzuje se takto získaný aryloxy-substituovaný ester obecného vzorce (XI), ve kterém Z představuje přímý nebo rozvětvený řetěz Ci_₈ alkylenové skupiny, který může být substituován jednou nebo dvěma 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylfenoxy)-pentanoyloxy skupinami, a v alkylenové skupině jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny atomem kyslíku a/nebo atomem dusíku, který může být substituován fenylem nebo C_M alkylem, který může být substituován 2,2-dimethyl-5-(2-5-dimethylfenoxy)-pentanoyloxy skupinou v reakční směsi, ve které byla vytvořena, při pH od 10 do 14.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydroxid nebo alkoxid alkalických kovů je použit hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (X), ve kterém X a Z mají význam definovaný v nároku 1, se nechá reagovat s alkalickou solí

2.5- dimethylfenolu vzorce (II) v rozpouštědle, zvoleném ze skupiny, zahrnující alifatické alkoholy jako n-butanol, aromatické uhlovodíky, jako toluen, polární aprotická rozpouštědla, jako dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, a jejich směsi.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že sloučenina obecného vzorce (X), ve kterém X a Z mají význam definovaný v nároku 3, se nechá reagovat s esterem

2.5- dimethylfenolu, vytvořeným s Ci.₆ alkanovou kyselinou v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, za přítomnosti hydroxidu, zvoleného ze skupiny, zahrnující hydroxid draselný a terc.butoxid draselný.