JPS59110695A - Oral cephalosporin - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound(salt) shown by the formula I (X is substituent group which is usually used in beta-lactam compounds; R1-R3 are substituent groups eliminable in organisms, or H; R3 is H or methoxy). EXAMPLE:7-beta[4-( 2'-amino-2'-carboxy )ethylimidazol-2-yl-amino]-3-acetoxymethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid. USE:An oral antibacterial agent. Having high blood concentration. PROCESS:For example, a compound shown by the formula III (Y is halogen) is reacted with a compound shown by the formula IV in an organic solvent (e.g., DMF, etc.) inactive to a reaction and/or water in the presence of an acid preferably p-toluenesulfonic acid at 0-150 deg.C for 30min-20hr.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）で示される経口新規セファロス
ポリン、およびその薬理上許容される塩に関するもので
ある。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel oral cephalosporin represented by general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.

ＮＨＲ。NHR.

（式中、Ｘはβ−ラクタム化合物について通常用いられ
る置換基であ’）　、ＲＩ　ｌ　Ｒ２、Ｒｓ　ｔｉ生体
内で除去できる保護基もしくは水素、Ｒ４は水素もし〈
はメトキシ基を表わす。） 現在、感染症の治療および予防薬として広く用いられて
いるペニシリン系、セファロスポリン系抗生物質には、
非常に優れた抗菌活性を有する化合物がみられるが、多
くのものは経口性（腸管吸収性）が極めて乏しい。この
ため患者の処置にあたっては、架剤の投与は熟練した医
療技術者を必要としてきた。したがって、経口的に投与
が可能で強力寿抗菌活性を有するセファロスポリン抗生
物質に対する期待は大きく、長い間研究の対象とされて
きた。特にセファロスポリン系抗生物質については、セ
ファレキシンあるいはその類似体のように限られた構造
を有する化合物のみが実用に供され１いるにすぎない。(wherein,
represents a methoxy group. ) Penicillin and cephalosporin antibiotics, which are currently widely used as treatment and preventive drugs for infectious diseases, include:
Although there are compounds that have excellent antibacterial activity, many of them have extremely poor oral properties (intestinal absorption). Therefore, when treating patients, administration of cross-medication agents has required a skilled medical technician. Therefore, there are great expectations for cephalosporin antibiotics that can be administered orally and have strong antibacterial activity, and have been the subject of research for a long time. In particular, regarding cephalosporin antibiotics, only compounds with limited structures, such as cephalexin or its analogues, have been put to practical use.

この目的にそった研究の多くは、セファロスポリン類の
４位カルボン酸の脂溶性化、たとえば、アセトキシメチ
ルエステル誘導体、ピバロイルオキシメチルエステル誘
導体、メトキシメチルエステル誘導体等があるが、セフ
ァロスポリン類においては、腸管吸収性が低く、実用化
に至っていない。Much of the research aimed at this purpose has focused on making the 4-carboxylic acid of cephalosporins lipophilic, such as acetoxymethyl ester derivatives, pivaloyloxymethyl ester derivatives, methoxymethyl ester derivatives, etc. Phosphorus has low intestinal absorption and has not been put into practical use.

本発明者らは、セファロスポリン誘導体が腸管吸収促進
作用のあることを見出し、すでに特許出願をした（特願
昭５６−２６７４３号）。その後、さらにオリゴペプチ
ドと腸管吸収チャンネルを利用した吸収機構の関係につ
いて、セファロスポリンの基本母核の改変を含めた広範
な研究を続け、ヒスチジンをセファロスポリンの基本母
核に結合することにより、腸管吸収性に優れ、抗菌活性
も高いという事実を見出しｆｃ　（特願昭５６−９６５
０３号）。The present inventors have discovered that cephalosporin derivatives have an effect of promoting intestinal absorption, and have already filed a patent application (Japanese Patent Application No. 56-26743). After that, we continued extensive research on the relationship between oligopeptides and the absorption mechanism using intestinal absorption channels, including modifying the basic core of cephalosporins. , discovered the fact that it has excellent intestinal absorption and high antibacterial activity.
No. 03).

本発明者らは、さらに鋭意検討をかさねた結果、前記の
一般式（Ｉｌで示されるセファロスポリンが高い抗菌活
性を持ち、なおかつ血中濃度も非常に高いという事実を
見出し、本発明を完成するに至った。As a result of further intensive studies, the present inventors discovered that the cephalosporin represented by the general formula (Il) has high antibacterial activity and also has a very high blood concentration, and completed the present invention. I ended up doing it.

本発明に係る一般式（１）の化合物は、分子内イオンと
しての存在が可能であるが、薬理上許容できる塩として
、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、Ｌ　　ＩＪレ
ジンよう方塩基性有機物との塩、さらには塩酸のよう々
無機酸塩、酢酸のような有機酸塩等が存在し得る。The compound of general formula (1) according to the present invention can exist as an intramolecular ion, but as a pharmacologically acceptable salt, an alkali metal salt such as a sodium salt, a basic organic substance such as L IJ resin, etc. In addition, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, organic acid salts such as acetic acid, etc. may be present.

さらに、ヒスチジンはＤおよびＬ立体異性体が存在し得
るが、木兄８Ａは、Ｄ、　Ｌ、　ＤＬのいずれでもよい
。Furthermore, although histidine may exist in D and L stereoisomers, Kinoi 8A may be any of D, L, and DL.

一般式（Ｉ）のＲ，、Ｒ，、Ｒ，は水素原子、もしくは
フタリジル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基
、ピバロイルオキシメチル基、もしくは下記化合物が用
いられるが、これらに限定されるものではない。R, , R, , R in general formula (I) are hydrogen atoms, phthalidyl groups, methoxymethyl groups, acetoxymethyl groups, pivaloyloxymethyl groups, or the following compounds, but are limited to these. It's not a thing.

一−ＣＨ−０−Ｃｏ−０ＣＨ２Ｃ，−ＣＨ２−０−Ｃｏ
−ＯＣＨ。-CH-0-Co-0CH2C, -CH2-0-Co
-OCH.

ＣＨ３ Ｒ４は水素もしくはメトキシ基を表わす。CH3 R4 represents hydrogen or a methoxy group.

一般式（ＩｌのＸは、アセトキシメチル、メチル、クロ
ル、メトキシ、水素の他に複素環が用いられ、例えば、
下記化合物が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。In addition to acetoxymethyl, methyl, chloro, methoxy, and hydrogen, X in the general formula (Il) is a heterocyclic ring, for example,
Examples include, but are not limited to, the following compounds.

Ｈ３ 一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法で製造さ
れる。H3 The compound of general formula (I) is produced, for example, by the following method.

一般式（ＩＩＤ （式中、Ｒ１，Ｒ２は生体内で除去できる保護基、もし
くは水素、または化学的処理により容易に脱離できる保
護基、Ｙはハロゲン原子を表わす。）と一般式（ＩＶ） （式中、Ｘはβ−ラクタム化合物について通常用いられ
る置換基であ’）、Ｒｓは生体内で除去できる保護基、
もしくは水素、または化学的処理によシ容易に脱離でき
る保護基、Ｒ４は水素もしくはメトキシ基を表わす。） 全通常用いられる、反応に関与しない有機溶媒、水もし
くはその混合溶媒中で反応させることにより得ることが
できる。General formula (IID (wherein R1 and R2 represent a protecting group that can be removed in vivo, or hydrogen, or a protecting group that can be easily removed by chemical treatment, and Y represents a halogen atom) and general formula (IV) (wherein, X is a substituent commonly used for β-lactam compounds), Rs is a protecting group that can be removed in vivo,
or hydrogen, or a protecting group that can be easily removed by chemical treatment; R4 represents hydrogen or a methoxy group; ) All can be obtained by reacting in a commonly used organic solvent that does not participate in the reaction, water, or a mixed solvent thereof.

上記製造法において、一般式（ＩＩＩ）のＹは、塩素、
臭素、沃素、もしくは弗素が用いられるが、弗素が好適
に用いられる。In the above production method, Y in general formula (III) is chlorine,
Bromine, iodine, or fluorine can be used, and fluorine is preferably used.

上記製造法において、通常用いられる溶媒は、ＤＭＦ、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、メタ
ノール、アセトニトリル、ベンゼン、水、お工びアセト
ン、ならびにそれらの混合溶媒等が挙けられるが、これ
らに限定されるものではない。In the above production method, the solvents usually used are DMF,
Examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methanol, acetonitrile, benzene, water, raw acetone, and mixed solvents thereof.

上記製造法において、酸の共存下において行なうことが
できる。たとえは、ｐ−トルエンスルホ／酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、および酪酸等の有
機酸、ならびに塩酸、硫酸、および炭酸等の無機酸が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。The above production method can be carried out in the presence of an acid. Examples include, but are not limited to, organic acids such as p-toluenesulfo/acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, and butyric acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and carbonic acid. do not have.

上記製造法において、反応温度は通常０℃〜１５０℃で
行なわれ、反応時間は通常５０分〜２０時間である。In the above production method, the reaction temperature is usually 0°C to 150°C, and the reaction time is usually 50 minutes to 20 hours.

上記製造法において、一般式（ＩＩＤおよび（ＩＶ）の
Ｒ１＋　Ｒ２ｒ　Ｒ３が化学的処理により容易に脱離で
きる保護基の場合、通常ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンズヒ
ドリル基、ベンジル基、トリチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル基、クロロアセチル基、およびベンジ
ルオキシカルボニル基等が用いられるが、これらに限定
されるものではない。これらの保護基は、通常、酢酸、
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、もしくは
その他の方法で容易に除去できる。１だ、これらのもの
の一部は接触還元によっても除去できる。In the above production method, when R1+ R2r R3 in general formulas (IID and (IV)) is a protecting group that can be easily removed by chemical treatment, it is usually a tert-butyl group, a benzhydryl group, a benzyl group, a trityl group, a tert-butyl group. Oxycarbonyl group, chloroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, etc. are used, but are not limited to these.These protecting groups are usually acetic acid,
It can be easily removed using formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, or other methods. 1. Some of these substances can also be removed by catalytic reduction.

一般式（Ｉｌの化合物のうちＸが−ＳＨｅ　ｔのものは
、たとえば以下の方法でも製造される。Among the compounds of the general formula (Il), those in which X is -SHet can also be produced, for example, by the following method.

一般式（Ｖ） ＱＯＲ２ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３は生体内で除去できる保護基
、もしくは水素、または化学的処理により容易に脱離で
きる保護基、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表わす。General formula (V) QOR2 (wherein R,, R2 and R3 represent a protecting group that can be removed in vivo, or hydrogen, or a protecting group that can be easily removed by chemical treatment, and R2 represents hydrogen or a methoxy group.

） と一般式（ＶＤ Ｈ８−Ｈｅｔ （式中、Ｈｅｔは屋素、酸素、硫黄の中から選ばれる１
〜４個の異項原子を５または６員環に有するものを表わ
す。） 全通常用いられる反応方法、たとえはｐＨ＝６〜７にコ
ンｆロールしながら、水もしくは含水溶媒中で行なうこ
とにより得ることができ、また、一般式（Ｖ）における
Ｒ１　＋Ｒ２＋Ｒ３が化学的処理により容易に脱離でき
る保護基の場合は、さらに化学的処理を行なうことによ
り得ることができる。) and the general formula (VD H8-Het (wherein, Het is 1 selected from nitrogen, oxygen, and sulfur)
~4 heteroatoms in a 5- or 6-membered ring. ) It can be obtained by all commonly used reaction methods, for example, by carrying out in water or a water-containing solvent while controlling the pH to 6 to 7, and R1 + R2 + R3 in general formula (V) can be obtained by chemical treatment. Protecting groups that can be easily removed can be obtained by further chemical treatment.

上記製造法において、反応温度は１５〜８０℃の範四が
好筐しく、反応時間は１〜１０時間である。In the above production method, the reaction temperature is preferably in the range of 15 to 80°C, and the reaction time is preferably in the range of 1 to 10 hours.

上記製造法において、水とともに用いられる溶媒として
は、アセトン、メタノール、エタノール等が好ましい。In the above production method, the solvent used together with water is preferably acetone, methanol, ethanol, or the like.

次に、一般式（Ｉ）　’ｓ：：有する化合物は、表１の
ように広範囲の抗菌活性を示し、々おかつ高い血中濃度
を示すので、経口的に単独もしくは適当な医薬用担体ま
たは希釈剤と共に投与することができる。Next, the compound having the general formula (I)'s:: shows a wide range of antibacterial activity as shown in Table 1, and also shows a high blood concentration, so it can be administered orally alone or with a suitable pharmaceutical carrier or It can be administered with a diluent.

適当な医薬担体または希釈剤として（は、乳糖、しよ糖
、でん粉、セルロース、硫酸カルシウム、ゼラチンなど
が挙けられ、このような組成物は、粉末錠剤として製剤
化され、あるいはカプセル中に充填して投与に供される
。また、これらの化合物は、液体と混合して懸濁剤捷た
は溶液として投与することもできる。Suitable pharmaceutical carriers or diluents include lactose, sucrose, starch, cellulose, calcium sulfate, gelatin, etc. Such compositions may be formulated as powdered tablets or filled into capsules. These compounds can also be administered as a suspension or solution by mixing with a liquid.

以下、実施例を挙げて説明するが、実施例中、各ｆヒ合
物の動物による血中ａ度の測定は、次のような方法に準
じて行々つだ。Examples will be described below. In the examples, the blood a level of each animal was measured in accordance with the following method.

動物種；ウィスター系ラット（♂）（体重１８０〜２５
　Ｏｆ）を用い、これを実験前夜から絶食でせ、水は自
由に与えた。血中濃度値は３．ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪ　Ｊ
Ｃ−２株を指示菌として用い、バイオアッセイ法によっ
た。Animal species: Wistar rat (male) (weight 180-25
Of), the animals were fasted from the night before the experiment and water was provided ad libitum. Blood concentration value is 3. coli NIHJ J
A bioassay method was performed using strain C-2 as an indicator strain.

さらには高速液体クロマトグラフィーによる測定も行な
った。培地は普通培地を用い、標準液作成法その他は日
本抗生物質医薬品基準にしたがって行ガつだ。１群６匹
で経口投与後の血中濃度の測定全経時的に行ない、６匹
の血中濃度の平均値によｐ血中濃度値とした。Furthermore, measurements using high performance liquid chromatography were also performed. A normal culture medium is used, and the standard solution preparation method and other procedures are strictly in accordance with the Japanese Antibiotic Pharmaceutical Standards. The blood concentration was measured over time after oral administration in 6 animals per group, and the average value of the blood concentrations of the 6 animals was taken as the p blood concentration value.

実施例１ ７−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イル−アミノコ−６−アセドキシ
メチルー６−セフエムー４−カルボン酸無水り、ＭＦ　
（１７，５−）中の無水トルエン−ｐ−スルホン酸（０
，７４ｙ　）および７−アミノ−６−アセトキシメチル
セフ−６−エム−４−カルボン酸（ｉ、１７　ｆ　）の
懸濁液を２０℃で１５分間攪拌して部分溶解させた。２
−フルオロ−Ｌ−ヒスチジンのＮ　−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル化されたもの（２，３４９）を加え、
かつ混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮した後、アンバーライトＸＡＤ−［［のカラムクロマ
トにより精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル化された７−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボ
キシ）エチルイミダゾール−２−イル−アミノヨー６−
アセドキシメテルー６−セフエムー４−カルボン酸１．
Ｏｒを得た。Example 1 7-β(4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidazol-2-yl-aminoco-6-acedoxymethyl-6-cephemu 4-carboxylic acid anhydride, MF
(17,5-) toluene-p-sulfonic anhydride (0
, 74y) and 7-amino-6-acetoxymethylcef-6-em-4-carboxylic acid (i, 17f) were stirred at 20°C for 15 minutes to partially dissolve. 2
-add N-tert-butyloxycarbonylated version of fluoro-L-histidine (2,349),
And the mixture was stirred at 90°C for 2 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, it was purified by column chromatography using Amberlite -2-yl-aminoyo6-
Acedoxymether-6-cephemu-4-carboxylic acid 1.
I got Or.

次に、このものをギ酸１０ゴに溶解し、１５〜２０℃で
１時間攪拌下反応を行なった。その後、反応液を減圧濃
縮し、残渣中に酢酸エチル２０ｒｎｌ。Next, this product was dissolved in 10 g of formic acid, and a reaction was carried out at 15 to 20°C for 1 hour with stirring. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 20 rnl of ethyl acetate was added to the residue.

全加え、氷冷上攪拌Ｉ〜たところ、脱ｔｅｒｔ　−Ｂ　
ＯＣ化された目的物０．８２を得た。After adding everything and stirring on ice, remove tert-B.
0.82 of the target product converted into OC was obtained.

（反応式） ％式％ ＮＭＲのケミカルシフト値（ＰＰＭ）（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ
６吋１ｊ定）Ｓ・・・・・・−重線 ｄ・・・・・・二重線 ｍ・・・・・・多重線 ３、ａｓ　　　　　　　ＨＯＯＣ３− ＼、　／　　　　　　　　　ｍ ぐＨ 菖 ＮＨ２ 全く同様にして７−アミツセフアロスボラン酸の下記６
位置換体を用い、以下の化合物を得た。(Reaction formula) % Formula % NMR chemical shift value (PPM) (DMS O-d
6 吋 1 j fixed) S......-Double line d...Double line m......Multiple line 3, as HOOC3- \, / m GuH Iris NH2 Exactly the same The following 6 of 7-amitusephalosboranic acid
Using positional substitution, the following compounds were obtained.

■　　−ＣＨ３ ■　　−Ｃｔ ■　　−〇ＣＨ３ ■　　−Ｈ ＮＭＲによるケミカルシフト値（ＰＰ紛（ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ中測測定■　　　　　　　　　　　　　■ ＯＯＨ ＠　　　　　　　　　　　　　　　＠ ＮＨ２ＮＨ。■ -CH3 ■ -Ct ■ -〇CH3 ■ -H Chemical shift value by NMR (PP powder (DMSO-d
o Medium measurement ■ ■ OOH @ @ NH2NH.

実施例２ ７−β［４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イル−アミノ：］−３−［（１−
メチル−１Ｈｔ、２，３．４−テトラゾール−５−イル
）チオメチル〕−６−セフェムー４−カルボン酸１−メ
チル−５−メルカプト−１Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール１．６２をアセトン１００−１水１００−の溶液
に加え、さらに実施例１で得られた７−β［４−（２’
−アミノ−２′−カルボキシ）エチルイミダゾール−２
−イル−アミノクー３−アセトキシメチル−゛６−セフ
ェムー４−カルボン酸をＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボ
ニル化したもの２．６ｆｔ’、１アセトン５０−に溶解
した溶液を加えた。Ｎ２気流中、５０℃でｐＨ６〜６．
４にコントロールしながら４時間反応を行々つだ。反応
液を室温にもどし、ＸＡＤ−［のカラムクロマトにより
精製し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された７
−β［４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチル
イミダゾール−２−イル−アミノ）−１−［（１−メチ
ル−ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸１．８２
を得た。Example 2 7-β[4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidazol-2-yl-amino:]-3-[(1-
Methyl-1Ht,2,3.4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-6-cephemu-4-carboxylic acid 1-methyl-5-mercapto-1H-1,2,3,4-tetrazole 1.62 in acetone In addition to the solution of 100-1 water, 7-β[4-(2'
-amino-2'-carboxy)ethylimidazole-2
A solution of 2.6 ft' of N-tert-butylcarbonylated -yl-aminocou-3-acetoxymethyl-6-cephemu-4-carboxylic acid dissolved in 50-1 acetone was added. pH 6-6 at 50°C in N2 stream.
The reaction was carried out for 4 hours while controlling the temperature. The reaction solution was returned to room temperature and purified by XAD-[ column chromatography to obtain tert-butyloxycarbonylated 7.
-β[4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidazol-2-yl-amino)-1-[(1-methyl-IH-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)
Thiomethyl]-3-cephemu-4-carboxylic acid 1.82
I got it.

次に、このものをギ酸２０−に溶解し、１５〜２０℃で
１時間攪拌下反応を行なった。その後、ギ酸を減圧下濃
縮し、残渣中に酢酸エテル３０ゴを加え、水冷下撹拌す
ることにより、脱ｔｅｒｔ　−ＢＯＣ化された目的物１
．２２を得た。Next, this product was dissolved in 20° C. of formic acid, and a reaction was carried out at 15 to 20° C. with stirring for 1 hour. Thereafter, the formic acid was concentrated under reduced pressure, 30 g of ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was stirred under water cooling to obtain the detert-BOC-depleted target product 1.
．． I got 22.

（反応式） ％式％ ＮＭＲのケミカルシフト値（ＰＰＭ）　（ＤＭＳＯ−ｄ
、巾測定）ＯＯＨ ＯＯＨ Ｃ０ＯＨ 全く同様にして７−アミツセフアロスボラン酸の下記６
位置換体を用い、以下の化合物を得た。(Reaction formula) % Formula % NMR chemical shift value (PPM) (DMSO-d
, width measurement) OOH OOH C0OH In exactly the same way, the following 6 of 7-amitusephalosboranic acid
Using positional substitution, the following compounds were obtained.

Ｈ２ ＮＭＲＫよルケミカルシフト値（ＰＰＭ）（ＤＭＳＯ−
ｄ６中測定）■　　　　　　　　　　　　　　■ ＨＯＯＣＸ／ｃ！！Ｌ７ ５．０６　　　　ＣＨｍ Ｈ２ ０ＯＨ ＮＩ（２ Ｎ 実施例３ ７−β（４−（２’−アミノ−２′−力ルボキシ）エチ
ルイミダソール−２−イルーーｙミノ〕−３−アセトキ
シメチル−６−セフェム−４−カルボン酸のアセトキシ
メチルエステル 無水ＴＨＦ　（１７，５ｍ５）中の無水）　ルエ７−　
ｐ−スルホン酸（ｏ。７４９）および７−アミノ−６−
アセトキシメチルセフ−６−エム−４−カルボン酸のア
セトキシメチルエステル（１゜７グ）の懸濁故を１５［
で１５分間攪拌して部分溶解させた、Ｎ　−ｔｅｒｔ−
プチルオキク力ルホニルイヒでせた２−フルオロ−Ｌ−
ヒスチジン（２゜５４ｆ）’を刀口工、かつ混合物を９
０ｐで２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、アン
バーライトＸＡＤ−ＩＩのカラムクロマトによシ精製し
、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された７
−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エテル
イミダゾール−２−イル−アミノコ−６−アセドキシメ
チルー６−セフエムー４−カルボン酸１゜２グを得た、
次に、このものをギ酸１０ゴに溶解し、１５〜２０Ｃで
１時間攪拌下反応を行々つた。その後、反応液を減圧濃
縮し、アンバーライｈＸＡＤ−１１のカラムクロマトに
よシ精製し、目的物を０．８７得た。H2 NMRK chemical shift value (PPM) (DMSO-
Measured during d6) ■ ■ HOOCX/c! ! L7 5.06 CHm H2 0OH NI (2 N Example 3 7-β(4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidasol-2-yl-ymino)-3-acetoxymethyl-6 -acetoxymethyl ester of cephem-4-carboxylic acid (anhydrous in anhydrous THF (17,5 m5)) 7-
p-sulfonic acid (o.749) and 7-amino-6-
The suspension of acetoxymethyl ester (1°7g) of acetoxymethylceph-6-em-4-carboxylic acid was
N-tert- was partially dissolved by stirring for 15 minutes at
2-Fluoro-L- made with Ptyrochloride and Ruphonyl
Histidine (2゜54f)' was mixed with Toguchi and the mixture was mixed with 9
Stirred at 0p for 2 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, it was purified by Amberlite XAD-II column chromatography to obtain N-tert-butyloxycarbonylated 7.
1.2 g of -β(4-(2'-amino-2'-carboxy)etherimidazol-2-yl-aminoco-6-acedoxymethyl-6-cephemu-4-carboxylic acid was obtained.
Next, this product was dissolved in 10 g of formic acid, and the reaction was carried out at 15 to 20 C for 1 hour with stirring. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by Amberly hXAD-11 column chromatography to obtain 0.87 of the desired product.

（反応式） ％式％ （３ ） 全く同様にして以下の化合物を得＊。(reaction formula) %formula% (3 ) The following compounds were obtained in exactly the same manner*.

ＮＭＲのケミカルシフト値（ＰＰＭ）（ＤＩ％’１ＳＯ
−ｄ、中細１定）ＯＯ− ＯＯＨ 品２ 実施例４ ７−β（−４−（２′−アミノ−２′−アセトキシメチ
ルオキシカルボニル）エチルイミダゾール−２−イル−
アミノ）−５−（（１−メチル−ＩＨ−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−６−セフェ
ムー４−カルボン酸 無水ＤＭＦ　（２０ｍｇ）中の無水トルエン−ｐ−スル
ホン酸（０，７４Ｌりおよび７−アミノ−３−〔（１−
メチル−Ｉ　Ｈ＋　１．２，３．４−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−６−セフェムー４−カルボン酸
（１，４１７）の懸濁液を２０Ｃで３０分間攪拌して部
分浴解さ・せた。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化
すセた２−フルオロ−Ｌ−ヒスチジンのアセトキシメチ
ルエステル（３，３２ｆ　）を加え、かつ混合物を９Ｄ
Ｃで２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、アンバ
ーライ）ＸＡＤ−ＩＩＯカラムクロマトによシ精製し、
ｔ、ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された７−β（
４−（２’−７ミノー２′−アセトキシメチルオキシカ
ルボニル）エチルイミダゾール−２−イル−アミノ〕−
ｓ−〔（１−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチルクー３−セフェム−４−
カルボ／酸１゜２７を得た、 次に、このものをギ酸１０ｍ６に浴解し、ＯＣで２時間
攪拌下反応を行なった。反応液を減圧Ｉ３縮し、アンバ
ーライトＸＡＤ−ＩＩカラムにより精製し、脱ＢＯＣ化
された目的物００８７を得た。NMR chemical shift value (PPM) (DI%'1SO
-d, medium fine 1 constant) OO- OOH Product 2 Example 4 7-β(-4-(2'-amino-2'-acetoxymethyloxycarbonyl)ethylimidazol-2-yl-
amino)-5-((1-methyl-IH-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-6-cephemu-4-carboxylic acid anhydrous toluene-p-sulfonic acid (0.74L and 7-amino-3-[(1-
Methyl-I H+ 1.2,3.4-tetrazole-5
-yl)thiomethyl]-6-cephemu-4-carboxylic acid (1,417) was stirred at 20C for 30 minutes to cause partial bath dissolution. Acetoxymethyl ester of tert-butyloxycarbonylated 2-fluoro-L-histidine (3,32f) was added and the mixture was diluted with 9D
The mixture was stirred at C for 2 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, it was purified by Amberley) XAD-IIO column chromatography.
t, ert-butyloxycarbonylated 7-β (
4-(2'-7minor2'-acetoxymethyloxycarbonyl)ethylimidazol-2-yl-amino]-
s-[(1-methyl-I H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylcou-3-cephem-4-
Carbo/acid 1°27 was obtained. Next, this product was dissolved in 10 m6 of formic acid, and the reaction was carried out under stirring in OC for 2 hours. The reaction solution was condensed under reduced pressure I3 and purified using an Amberlite XAD-II column to obtain BOC-depleted target product 0087.

（反応式） ） ％式％ ）： ＮＭＲのケミカルシフト値（ＰＰＭ）（ＤＭｓ６−ｄ、
中測定）ＨＣｏｏＨ ＯＯＨ ０ＯＨ ｑも ０ＯＨ ２、。４ＣＨ３Ｃ００ＣＨ２０ＣＯ，ｃＨ／Ｈ２ ３、０６ＣＨａＣＯＯＣＨｚＯＣＯ＼ｃＨ，ＣＨ２−ｍ
Ｈ２ 全く同様にして以下の化合物を得た。(Reaction formula))% Formula%): NMR chemical shift value (PPM) (DMs6-d,
Medium measurement) HCooH OOH 0OH q is also 0OH 2,. 4CH3C00CH20CO,cH/H2 3,06CHaCOOCHzOCO\cH,CH2-m
H2 The following compound was obtained in exactly the same manner.

ＮＭＲのり一ミカルシフト領（ＰＰＭ）　（ＤＭＳＯ−
ｄ、中測定）５．８２　　　（ＣＩ（３）３ＣＯＯＣＨ
２０ＣＯ−、、ｃ１ｇ１′１１′Ｉ２ ＯＯ ＯＯＨ ＯＯＨ ＯＯ− ＯＯ− Ｉ ＯＯ− １−５６Ｃ００ＣＨ２ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）３　　　　　
’　　　　８実施例５ ７−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イルーアミノ〕−７α−メトキシ
−３−（（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル〕−６−セフェムー４−カルボン
酸 無水ＤＭＦ２０ｔｎｌ中に無水トルエｙ　−ｐ−スルホ
ン酸０．７４　ｆおよび７−アミノ−７α−メトキシ−
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル〕−６−セフェムー４−カルボン酸
１．３０ｊｉ’を入れ、懸濁下に１５ｉ［。NMR glue - Mical shift region (PPM) (DMSO-
d, medium measurement) 5.82 (CI(3)3COOCH
20CO-,,c1g1'11'I2 OO OOH OOH OO- OO- I OO- 1-56C00CH2COOC(CHs)3
'8 Example 5 7-β(4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidazol-2-ylumino]-7α-methoxy-3-((2-methyl-1,3,4-thiadiazole-
5-yl)thiomethyl]-6-cephemu-4-carboxylic acid 0.74 f toluene anhydride p-sulfonic acid and 7-amino-7α-methoxy-
3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5
1.30ji' of -yl)thiomethyl]-6-cephemu-4-carboxylic acid was added to the suspension.

６０分間攪拌した。Stirred for 60 minutes.

この溶液中に２−フルオロ−Ｄ−ヒスチジ７（Ｄｓ、ｏ
　７ＨＯ０Ｃ〜（？Ｈ’す・−・実施例６ 実施例１〜５において得られた化合物群のラットによる
経口吸収笑験を行なった、 動物種；ウィスター系ラット（♂）（体重１８０□−２
５０ｆ　） 上記ラットを用い、これを前夜から抱負させ、水は自由
に与えた、血中濃度値はＥ；、　ｃ　ｏ　１　ｉ　ＮＩ
ＨＪ　ＪＣ−２株を指示菌として用いたノ（イオアツセ
イ法と高速液体クロマトグラフィー法を併用した。培地
は普通培地を用−い、標準ｉ作成法その他は、日本抗生
物質医薬品基準にしたがって行なった。１群６匹で血中
濃度の平均値を表１に示しだ、なお、谷サンプルはｐＨ
７のバッファー溶液に溶解し、経口抗与した。壕だ、溶
解しないものはＣＭＣ懸濁液で経口投与した、また、対
称例として既存類似薬剤の血中濃度を表２に示した。In this solution, 2-fluoro-D-histidi7 (Ds, o
7HO0C~(?H'su...Example 6 Oral absorption experiments were conducted in rats for the compound groups obtained in Examples 1 to 5. Animal species: Wistar rats (♂) (body weight 180□-2
50f) Using the above-mentioned rats, they were made to aspire from the night before and were given water ad libitum.The blood concentration value was E;, co 1 i NI
HJ JC-2 strain was used as an indicator bacterium (Io assay method and high performance liquid chromatography method were used in combination. The medium used was a normal medium, and the standard i preparation method and other procedures were performed in accordance with the Japanese Antibiotic Pharmaceutical Standards. Table 1 shows the average blood concentration of 6 animals per group.
It was dissolved in a buffer solution of No. 7 and administered orally. However, those that did not dissolve were orally administered as a CMC suspension. Table 2 shows the blood concentrations of existing similar drugs as a control example.

表２　血中濃度対称例（５０■／峙経口投与）ＣＯＯＨ
ｔｔｆｌ／ｍ１ Ｈ３ ７位２のものについては、血中濃度が全て０．５μグ／
−以下であった。Table 2 Example of symmetric blood concentration (50/oral administration) COOH
ttfl/m1 H3 For 7th place 2, the blood concentration was all 0.5μg/m1
−It was below.

実施例７ 実施例１，２で得られた下記化合物のＭＩＣの測定を行
なった。Example 7 The MIC of the following compounds obtained in Examples 1 and 2 was measured.

Ｃ００Ｈ１ｏ６ｃｅ１１ｓＡｎｌ ８４０C00H1o6ce11sAnl 840

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ｉ）で示される経口用セファロスポ
リン、およびその薬理上許容される塩。 （式中、Ｘはβ−ラクタム化合物について通常用いられ
る置換基であり、Ｒ１ｐ　Ｒ２、Ｒ３は生体内で除去で
きる保護基もしくは水素、Ｒ４は水素もしくはメトキシ
基を表わす。） （２１ＲＩ　、Ｒ２、Ｒ３のいずれかが下記一般式（■
で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （式中、Ｒ３は水素もしくは低級アルキル基、Ｒｅは低
級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を表わす。） （３１ＲＩ　、Ｒ２、Ｒ３のいずれかがフタリジル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （４）Ｘが−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＣＺ　％
　　ＯＣＨ３、Ｈまたは−ＣＨ２ＳＨｅｔ　（Ｈｅｔは
窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個の異項原子
を５または６員環に有するもの）である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。[Scope of Claims] (1) An oral cephalosporin represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof. (wherein, Either of the following general formulas (■
The compound according to claim 1, which is represented by: 5 (In the formula, R3 represents hydrogen or a lower alkyl group, and Re represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group.) (31 The compound according to claim 1, in which any one of RI, R2, and R3 is a phthalidyl group) (4) X is -CH20COCH3, -CH3, CZ%
The compound according to claim 1, which is OCH3, H or -CH2SHet (Het has 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in a 5- or 6-membered ring).