JPS58219186A - Novel cephalosporin - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I [X is CH2OCOCH3, Cl, OCH3, H, CH2SHet (Het is 5- or 6-membered ring containing 1-4 N, O, and/or S atoms); R4 is OCH3, when R1-R3 are H, while R4 is H or OCH3, when one or more of R1-R3 are protecting group] and its salt. EXAMPLE:7-beta[ 4-(2'-Amino-2'-carboxy)ethylimidazol-2-yl-thioacetamide ]-7alpha-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. USE:Antibiotic: it can be given orally and shows high antibacterial activity. PREPARATION:For example, the reaction between a compound of formula II (Y is halogen) and 2-thiolhistidine of formula III is carried out in a solvent in the presence of a base and the product is made to react with a compound of the formula: HS-Het to give the compound of formula I .

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（Ｉ） Ｒ。[Detailed description of the invention] The present invention relates to the following general formula (I) R.

〔式中、Ｘは−ＣＨ，０ＣＯＣＨ１、−ＣＨ，、−Ｃ１
、−ＯＣＲ，、−Ｈまたは−Ｃｌ、５Ｈｅｔ　（Ｈｅｔ
は窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４個の異項原
子を５または６員壊に有するもの）を表わし、Ｒ１ｓＲ
ｌ　、Ｒａが水素原子の場合、亀は一０ＣＨ３を、Ｒ，
、Ｒ，、Ｒ。[Wherein, X is -CH,0COCH1, -CH,, -C1
, -OCR,, -H or -Cl, 5Het (Het
represents a compound having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur in a 5- or 6-membered structure, and R1sR
If l, Ra is a hydrogen atom, the turtle has 10CH3, R,
,R,,R.

のうち一つまたはそれ以上のものが生理学的に加水分解
されうる保護基の場合は、Ｒ４は水素原子またはＯＣＨ
，を表わす。〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩に関す
る。R4 is a hydrogen atom or an OCH
, represents. ] The present invention relates to a compound represented by the above and a pharmacologically acceptable salt thereof.

現在、感染症の治療および予防薬として広く用いラレテ
いるペニシリン系、セファロスポリン系抗生物質には、
非常に優れた抗菌活性を有する化合物がみられるが、多
くのものは経口性（Ｍ骨吸収性）が極めて乏しい。この
ため患者の処置にあたっては、薬剤の投与は熟練した医
療技術者を必要としてきた。したがって、経口的に投与
が可能で強力な抗菌活性を有するセファロスポリン抗生
物質に対する期待は太きく、長い間研究の対象とされて
きた。Currently, penicillin and cephalosporin antibiotics are widely used as drugs for the treatment and prevention of infectious diseases.
Although there are compounds that have excellent antibacterial activity, many of them have extremely poor oral properties (M-bone absorption). For this reason, when treating patients, the administration of drugs has required a skilled medical technician. Therefore, there are great expectations for orally administrable cephalosporin antibiotics that have strong antibacterial activity, and have been the subject of research for a long time.

特にセファロスポリン系抗生物質については、セファレ
キシンあるいはその類似体のように限られた構造を有す
る化合物のみが実用に供されているにすぎない。In particular, regarding cephalosporin antibiotics, only compounds with limited structures, such as cephalexin or its analogues, are in practical use.

本発明者らは、セファロスポリン誘導体の腸管吸収改善
方法について、セファロスポリンの基本母核の改変を含
めた広範な研究を続け、本発明の本実を見出した。す々
わち、セファレキシンおよびその類似骨格とは全く異々
る新規骨格により、腸管吸収性が発現することを意味し
ており、さらに、それらは非常に高い抗菌活性を有する
ことを見出した。The present inventors continued extensive research on methods for improving the intestinal absorption of cephalosporin derivatives, including modification of the basic core of cephalosporins, and discovered the essence of the present invention. This means that they exhibit intestinal absorption due to their novel skeletons, which are completely different from cephalexin and its similar skeletons, and furthermore, they have been found to have extremely high antibacterial activity.

本発明に係る式（Ｉ）の化合物において、ヒスチジンは
ＤおよびＬ体の光学異性体が存在し得るが、本発明は、
Ｄ、Ｌ、ＤＬのいずれでもよい。５位のＸは、−ＣＨ，
０ＣＯＣＲ，、−ＣＨ，、−Ｃ１、−ＯＣ’Ｈ，、−Ｈ
ｔたは−ＣＨ，５Ｈｅｔ　（Ｈｅｔは窒素、酸素、硫黄
の中から選ばれる１〜４個の異項原子を５または６員項
に有するもの）を表わす。In the compound of formula (I) according to the present invention, histidine may exist in D and L optical isomers;
It may be D, L, or DL. X at position 5 is -CH,
0COCR,, -CH,, -C1, -OC'H,, -H
t or -CH,5Het (Het is a 5- or 6-membered compound having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur).

複素環の化合物は、下記化合物が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。Examples of the heterocyclic compound include, but are not limited to, the following compounds.

本発明に係る式（Ｉ＋の化合物は、分子内イオンとして
の存在が可能であるが、薬理上許容できる塩として、ナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩、塩酸のような無機
酸塩があり、さらにはＬ−リジンのような塩基性有機物
との塩が存在しうる。The compound of formula (I+) according to the present invention can exist as an intramolecular ion, but pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salts, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, and may exist as a salt with a basic organic substance such as L-lysine.

さらに、Ｒ３、Ｒ２は水素または生理学的に加水分解さ
れうる保護基を表わし、生理学的に加水分解されうる保
礁基としては、例えは、Ｒ１はホルミル基、メチル、エ
チル、プロピル等の低級アルキル基、Ｒ２は−ＣＨ，Ｏ
ＣＨ，、−ＣＨ２０ＣＯＣＨ，、等がめる。Ｒ８は水素
もしくはメトキシ基を表わす。Further, R3 and R2 represent hydrogen or a physiologically hydrolyzable protecting group, and examples of the physiologically hydrolyzable reef-protecting group include, for example, R1 is a formyl group, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc. group, R2 is -CH,O
CH,, -CH20COCH,, etc. R8 represents hydrogen or a methoxy group.

次に１一般式（Ｉ）の化合物の製造方法の一部を挙げる
と、主に下記の二つのルートにより合成することができ
る。Next, some of the methods for producing the compound of general formula (I) are listed below.The compound can be synthesized mainly by the following two routes.

ＮＨ，（叩 Ｎ）Ｉ２ さらには、下記反応によってＲ２＝　−ＣＨ，０ＣＯＣ
Ｈ。NH, (N)I2 Furthermore, by the following reaction, R2= -CH,0COC
H.

を導入し７ｊものが合成される。7j is synthesized.

υＭＦ （式中、Ｙはハロゲン原子、ｌｅｔは窒素、酸素、硫黄
の中から選ばれる１ないし４個の異項原子を５または６
員壌に有するものを表わす。）本発明の方法において用
いる一般式（２）のＹの７１０ゲン原子としては、塩素
、臭素または沃素が用いられるが、特に臭素が好適に用
いられる。υMF (where Y is a halogen atom, let is 5 or 6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur)
It represents what one has in one's body. ) As the 710 gene atom of Y in the general formula (2) used in the method of the present invention, chlorine, bromine or iodine is used, and bromine is particularly preferably used.

化合物ｏわるいはＩ′と２−チオールヒスチジン（ｇと
の反応は、通常、有機塩基あるいは無機塩基の存在下に
、反応に関与しない有機溶媒、水あるいはその混合溶媒
系において実施できる。溶媒は水が好適でめるが、有機
溶媒はアルコール類またはアセトンが好ましく、メタノ
ールが汎用される。有機塩基としてハ、トリアルキルア
ミン、ピリジン等が、無機塩基としては、アルカリ金属
の　　　“炭酸塩、重炭酸塩が好適に用いられる。反応
温度は加温してもよいが、−２０〜５５℃が好適に用い
られる。反応時間は通常５０分〜４０時間である。The reaction between compound o or I' and 2-thiolhistidine (g) can usually be carried out in the presence of an organic or inorganic base in an organic solvent that does not participate in the reaction, water, or a mixed solvent system thereof.The solvent is water. The organic solvent is preferably alcohol or acetone, and methanol is commonly used. Organic bases include trialkylamines, pyridine, etc., and inorganic bases include alkali metal carbonates, bicarbonates, etc. A salt is preferably used.The reaction temperature may be raised, but is preferably -20 to 55°C.The reaction time is usually 50 minutes to 40 hours.

次に、５位アセトキシメチル基の複素環化合物への変換
については、通常用いられる反応方法、例えば、反応温
度は１５℃から８０℃の範囲が好ましく　、ｐ）Ｉ　＝
　’〜７にコントロールしながら、水もしくは含水有機
溶媒中で行なうことができる。Next, for the conversion of the 5-position acetoxymethyl group into a heterocyclic compound, a commonly used reaction method is used, for example, the reaction temperature is preferably in the range of 15°C to 80°C, and p) I =
The reaction can be carried out in water or a water-containing organic solvent while controlling the temperature to be within the range of 1 to 7.

有機溶媒はアセト／、メタノール、エタノール類が好ま
しく用いられる。本置換反応は、反応温度、Ｈ８−ｎｅ
ｔの種類にもよるが、１〜１０時間の反応時間を要する
。As the organic solvent, acetate, methanol, and ethanol are preferably used. In this substitution reaction, the reaction temperature, H8-ne
Depending on the type of t, a reaction time of 1 to 10 hours is required.

上記方法で得られた化合物の精製が必要な場合は、カラ
ムクロマト（アンバーライトＸＡＤ−ｎ）（Ｒｏｈｍ　
ａｎｄ　Ｂａａｓ社製）により行なう。If it is necessary to purify the compound obtained by the above method, column chromatography (Amberlite XAD-n) (Rohm
and Baas).

次に（Ｖ）から（■の反応においては、（■）を反応に
関与しない有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチレンクロライド等の存在下において、有機塩基
、例えば、トリエチルアミン等を加え、アセトキシメチ
ルプロマイトラ−１０〜４０℃の範囲、好ましくは０℃
〜３０℃において１〜４０時間反応せしめることＫより
、４位カルボン酸、さらにはヒスチジンのカルボン酸を
アセトキシメチルエステル化する。次に１氷冷下にギ酸
中で脱ＢＯＣ化することにより、目的化合物（■を得る
。また、ヒスチジンのアミノ基のホルミル化の際は、ギ
酸および無水酢酸で処理することによシ、ホルミルアミ
ドヒスチジンにすることができる。Next, in the reaction from (V) to (■), (■) is replaced with an organic solvent that does not participate in the reaction, such as dimethylformamide,
In the presence of dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, etc., an organic base such as triethylamine is added, and the acetoxymethyl bromine is heated in the range of -10 to 40°C, preferably 0°C.
By reacting at ~30°C for 1 to 40 hours, the 4-position carboxylic acid and further the histidine carboxylic acid are converted into acetoxymethyl ester. Next, the target compound (■) is obtained by removing BOC in formic acid while cooling with ice for 1 hour.In addition, when formylating the amino group of histidine, formyl is removed by treatment with formic acid and acetic anhydride. It can be made into amidohistidine.

本発明の化合物群（Ｉ）は、経口的に単独もしくは適当
々担体または希釈剤と共に投与することがてきる。適当
な医薬用担体または希釈剤としては、乳糖、シよ糖、で
ん粉、セルロース、硫酸カルシウム、ゼラチンなどが挙
けられ、このような組成物は、粉末錠剤として製剤化さ
れ、わるいはカプセル中に充填して投与に供される。ま
た、これらの化合物は、液体と混合して懸濁剤または溶
液として投与することができる。Compound group (I) of the present invention can be administered orally alone or with a suitable carrier or diluent. Suitable pharmaceutical carriers or diluents include lactose, sucrose, starch, cellulose, calcium sulfate, gelatin, etc. Such compositions may be formulated as powdered tablets, or in capsules. Filled and ready for administration. These compounds can also be mixed with a liquid and administered as a suspension or solution.

以下、実施例を挙げて説明するが、実施例中の血中濃度
の測定は、次のような方法に準じて行なった。Examples will be described below, and blood concentrations in the examples were measured according to the following method.

動物種：ウィスター系ラット（８）（体重１８０〜２３
Ｏｒ）を用い、これを実験前夜から絶食させ、水は自由
に与えた。血中の薬剤濃度は、バイオアッセイ法および
高速液体クロマトグラフィーによって測定を行なった。Animal species: Wistar rat (8) (weight 180-23
The animals were fasted from the night before the experiment and were provided with water ad libitum. Blood drug concentration was measured by bioassay method and high performance liquid chromatography.

実施例１ ７−β（４−（２’−アミノ−２′−カルボキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕−７α
−メトキシ−５−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ２−チオール−Ｌ−ヒスチジン５．６２および重炭酸ソ
ーダ１０Ｖを２５０−の水中に入れ、４０℃に加温して
溶解させる。溶解後氷冷し、７−β−ブロモアセトアミ
ド−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１２ｆｉ加え、１０℃において４
時間反応を行なう。得られた目的物は、ＩＮ　ＨＣｌで
ｐＨ５〜乙にした後、アンバーライトＸＡＤ−［のカラ
ムクロマトにより精製し、１０．３　ｆを得る。Example 1 7-β(4-(2'-amino-2'-carboxy)ethylimidazole-2-ylthioacetamide]-7α
-methoxy-5-acetoxymethyl-3-cephem-4
-Carboxylic acid 2-thiol-L-histidine 5.62 and sodium bicarbonate 10V are placed in 250-degree water and heated to 40°C to dissolve. After dissolving, cool on ice, add 12fi of 7-β-bromoacetamide-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, and add 4
Perform a time reaction. The obtained target product was adjusted to pH 5 to O with IN HCl, and then purified by Amberlite XAD-[ column chromatography to obtain 10.3 f.

（反応式） 得られた目的物のＮＭＨのケミカルシフ）（ｉ（ＰＰＭ
）（ＤＭＳＯ−ｄ、巾測定） ４　８　４　　　　　−ＣＨ，０ＣＯＣＨ５ｍ５．７　
６　　’　　　−８−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−ｓ２　、　ＯＯ
−ＣＨ２０ＣＯＣＨ，ｓ 実施例２ ７−β（４−（２’−アミノ−２′−力ルポキシ）エチ
ルイミダゾール−２−イルーチオアセトアミド〕−７α
−メトキシ−３−（（１−メチル１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオコメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ２−チオール−Ｌ−ヒスチジン５．６２および重炭酸ソ
ーダ１０／を３００ｍ１の水中に入れ、４０℃に加温し
て溶解させる。溶解後、５℃にして、７−β−ブロモ、
アセトアミド−７α−メトキシ−５−〔（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオコメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１４、Ｏｆ　’ｉ加え、５℃に
おいて反応を行なう。３時間攪拌反応後、反応液中に６
ＮＨＣ１ｋ入れ、ｐＨ５，５にすると、沈でん物が析出
する。沈でん物を乾燥すると、目的物７．９７ｆ得る。(Reaction formula) Chemical shift of NMH of the obtained target product) (i (PPM
) (DMSO-d, width measurement) 4 8 4 -CH,0COCH5m5.7
6'-8-CH,CONH-s2, OO
-CH20COCH,s Example 2 7-β(4-(2'-amino-2'-lupoxy)ethylimidazole-2-ylthioacetamide]-7α
-Methoxy-3-((1-methyl 1H-tetrazole-
5-yl)thiocomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 2-thiol-L-histidine 5.62 kg and 10/l of sodium bicarbonate are placed in 300 ml of water and heated to 40°C to dissolve. After dissolving, at 5°C, 7-β-bromo,
Acetamide-7α-methoxy-5-[(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)thiocomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 14, Of'i, was added and the reaction was carried out at 5°C. After stirring the reaction for 3 hours, 6 was added to the reaction solution.
When NHC1k is added and the pH is adjusted to 5.5, a precipitate is precipitated. When the precipitate is dried, the target product 7.97f is obtained.

（反応式） 得られた目的物のＮＭＲのケミカルシフ）　ｉＫ　（Ｐ
ＰＭ）（ＤＭＳＯ−ｄ、中６１１Ｊ定） Ｓ馬 Ａ、８０　　　−８μ町Ｃ０ＮＨ−ｓ ＮＨ。(Reaction formula) NMR chemical shift of the obtained target product) iK (P
PM) (DMSO-d, medium 611J constant) S horse A, 80 -8μ town C0NH-s NH.

実施例５ 実施例２に４よって得られた７−β（４−（２’−アミ
ノ−２′−力ルボキシ）エチルイミダゾール−２−イル
ーチオアセトアミド〕−７α−メトキシ−３−〔（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオコメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸４汁５０チジオキサン
６０ｍ／、トリエチルアミ、ン１．５−で溶解し、２−
１ｃｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−
フェニルアセトニトリル５１を加え、５℃において４時
間反応を行なう。。Example 5 7-β(4-(2′-amino-2′-hydroxy)ethylimidazol-2-ylthioacetamide]-7α-methoxy-3-[(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiocomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 4 juice 50 thidioxane 60 m, triethylamine, dissolved in 1.5-, 2-
1crt-butyloxycarbonyloxyimino-2-
Phenylacetonitrile 51 was added and the reaction was carried out at 5°C for 4 hours. .

反応終了後、酢酸エチルで過剰の２−　ｔｅｒｔ−プチ
ルオキシカルボニルオキシイミ／−２−７エ二ルアセト
ニトリルを抽出除去する。水層を６　Ｎ　ＨＣｌでｐｌ
（２にした後、目的物全酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する
。ｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボニル化された７−β（
４−（２’−アミノ−２′−力ルボキシ）エチルイミダ
ゾール−２−イルーチオアセトアミド〕−７α−メトキ
シ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸５．
８２を得た。次に、このものをジメチルホルムアミド５
０ｍに溶解し、トリエチルアミン１．５ｄ、プロチメチ
ルアセテー）　１．９　Ｆを添加し、５〜１０℃におい
て１０時間反応を行なう。ジメチルホルムアミドを大部
分留去した後、残渣にギ酸を加え、５℃において５０分
反応を行なう。反応終了後、ギ酸を留去し、目的物残渣
をアンバーライトＸＡＤ−ＩＴ　（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　
Ｈａａｓ社製）のカラムクロマトにより精製を行なう。After the reaction is completed, excess 2-tert-butyloxycarbonyloxyimine/-2-7enylacetonitrile is extracted and removed with ethyl acetate. Pl the aqueous layer with 6 N HCl
(2), the target product was extracted with total ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness. tcrt-butyloxycarbonylated 7-β (
4-(2'-amino-2'-ruboxy)ethylimidazol-2-ylthioacetamide]-7α-methoxy-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid5.
I got 82. Next, add this material to dimethylformamide 5
1.5 d of triethylamine and 1.9 F of protimethylacetate were added thereto, and the reaction was carried out at 5 to 10° C. for 10 hours. After most of the dimethylformamide was distilled off, formic acid was added to the residue and the reaction was carried out at 5°C for 50 minutes. After the reaction, the formic acid was distilled off and the target product residue was transferred to Amberlite XAD-IT (Rohm and
Purification is performed using column chromatography (manufactured by Haas).

目的化合物（Ｖｌ）　２．３　ｔを得た。2.3 t of the target compound (Vl) was obtained.

（反応式） ％式％ １ ｔｅｒｔ−ＢＯＣ 得られた目的物のＮＭＨのケミカルシフト値（ＰＰＭ）
（ＤＭＳＯｄａ中測定） ９に ３．８〇　　　　−靭当Ｃ０ＮＨ〜　　　　　Ｓ′・９
“　　Ｈ０００丸Ｈ／処−” ＮＨｌ ２．００　　　　−ＣＨ，ＱＣＣ当馬　　　　Ｓ−実施
例４ ７−β−〔４−（７−ホルムアミド−２′−カルボキシ
）エチルイミダゾール−２−イル−チオアセトアミド）
−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸 実施例２によって得られた７−β−（４−（２’−アミ
ノー２′−カルボキシ）エチルイミダゾール−２−イル
−チオアセトアミド）−３−（（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル〕−５−セフェムー
４−カルボン酸５　ｔヲギ＃Ｒ５０−に加え、水冷下に
攪拌しながら無水酢酸１５−を３０分間で加える、さら
に３０分間攪拌を続けた後、２０Ｃにおいて１時間反応
させる、ついで水１００ｍを加え、減圧濃縮し、さらに
水５０−を加え、数回濃縮を繰り返すと結晶化するので
、ｐ別し１、目的物４．１２を得る、　　　　゛目的物
のＮＭＲケミカルシフト値（ＤＭＳＯ−ｄａ中測定；Ｈ ＨＯ ９，３２−ＣＨ，ＣＯ！−ｄ Ｈ ＨＯ ０ＯＨ １ すｂ ３．８１　　　　８朋観０ＮＨ− ４ ３、。２　　　　ＨＯＯＣ，ｃＨ，ＣＨ２−ｄＮＨ，。(Reaction formula) % formula % 1 tert-BOC Chemical shift value of NMH of the obtained target product (PPM)
(Measurement in DMSOda) 3.80 to 9 - C0NH ~ S'・9
"H000 Maru H/Process-" NHL 2.00 -CH, QCC Touma S-Example 4 7-β-[4-(7-formamide-2'-carboxy)ethylimidazol-2-yl-thioacetamide)
-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu-4-carboxylic acid 7-β-(4-(2'-amino-2'-carboxylic acid) obtained according to Example 2 ) Ethylimidazol-2-yl-thioacetamide)-3-((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-5-cephemu-4-carboxylic acid 5 In addition to twogi #R50-, under water cooling. Add 15-m of acetic anhydride over 30 minutes with stirring. After continuing stirring for another 30 minutes, react at 20C for 1 hour. Then add 100 ml of water and concentrate under reduced pressure. Add 50-m of water and concentrate several times. If you repeat this, it will crystallize, so you can separate p and obtain the target product 4.12. NMR chemical shift value of the target product (measured in DMSO-da; H HO 9,32-CH,CO!-d H HO 0OH 1 Subb 3.81 8 Hokan0NH- 4 3,.2 HOOC,cH,CH2-dNH,.

実施例５ 実施例１．２，５．４およびそれらと同様な方応方法に
よって得られた下記化合物の血中濃度の測定を行なった
。谷サンプルはＣＭＣの懸濁状態１Example 5 The blood concentrations of the following compounds obtained in Examples 1.2, 5.4 and similar methods were measured. Valley sample is CMC suspension state 1

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式（１１ 〔式中、Ｘは−ＣＨ，０，Ｃ０ＣＨ，、−ＣＨ，、−Ｃ
Ｌ　、−０ＣＨｓ。 −Ｈまたは−ＣＨ，５Ｈｅｔ　（Ｈｅｔは窒素、酸素、
硫黄の中から選ばれる１〜４個の異項原子を５または６
員項に有するもの）を表わし、Ｒ１ｍ　Ｒｔ　、Ｒ。 が水素原子の場合、Ｒ６は一０ＣＨ３を、Ｒ１＋Ｒ１＋
ＲＡのうち一つまたはそれ以上のものが生理学的に加水
分解されうる保護基の場合は、Ｒ４は水素原子またはＯ
ＣＲ，を表わす。〕 で示される化合物およびその薬理上許容される塩。[Claims] General formula (11 [wherein, X is -CH,0,C0CH,, -CH,, -C
L, -0CHs. -H or -CH,5Het (Het is nitrogen, oxygen,
5 or 6 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur
R1m Rt , R. is a hydrogen atom, R6 is -0CH3, R1+R1+
If one or more of R A is a physiologically hydrolyzable protecting group, R4 is a hydrogen atom or O
represents CR. ] A compound represented by these and a pharmacologically acceptable salt thereof.