JPH03173894A - Cephem compound and antifungal composition containing same - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I [Q is N, CH, or CCl; R<1> is H or (substituted) hydrocarbon; R<2> is (esterified) carboxyl; R<3> is (substituted) heterocycle or hydrocarbon]. EXAMPLE:7beta-[2-(2-aminothizole-4-yl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetamide]-3- [3-[(1,2,3- thiadiazole-5-yl)thio]-1-propene-1-yl]-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt of formula II. USE:An antifungal agent. PREPARATION:A reaction is made between (A) a compound (salt) of formula III [R<6> is (protected) amino; X is group to be eliminated such as halogen] and (B) a second compound (salt) of formula HS-R<3> followed by, if needed, elimination of the protected group.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌作用を有する新規セフェム化合物
またはその塩に関する。本発明のセフェム化合物または
その塩は抗菌剤として用いられる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a novel cephem compound or a salt thereof having excellent antibacterial activity. The cephem compound or salt thereof of the present invention is used as an antibacterial agent.

疋監旦挟韮 ３位に（Ｅ）−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオ］プロペンー１−イルまたは（Ｅ）
−３−［（１，２，４−）リアゾール５−イル）チオ］
プロペンー１−イル基を有する化合物が特開昭５２−５
３８９０で開示されているが、７位のアシル基は２−チ
エニルアセチル、トリフロロメチルチオアセチル、フェ
ノキンアセチル、フェニルチオアセチル、（ＩＨ−テト
ラゾール−１−イル）アセチルまたは（シトノン−３イ
ル）アセチルに限定されており、本発明の化合物は文献
未載の新規化合物である。(E)-3-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio]propen-1-yl or (E) at the 3rd position
-3-[(1,2,4-)riazol5-yl)thio]
Compounds having a propen-1-yl group were disclosed in JP-A-52-5
3890, the acyl group at position 7 is 2-thienylacetyl, trifluoromethylthioacetyl, fenoquinacetyl, phenylthioacetyl, (IH-tetrazol-1-yl)acetyl or (cytonon-3yl)acetyl. The compound of the present invention is a novel compound that has not been described in any literature.

発明が解決しようとする課題 現在多種のセフェム化合物がすでに市販されている。し
かしそれらの抗菌活性はまだ十分に満足できるものでは
なく、ダラム陽性菌ならびにダラム陰性菌に対して幅広
く優れた抗菌作用を有する化合物の出現が望まれている
。本発明者らは下記一般式（＋）の新規化合物を創製す
ると共にこの化合物は予想外にも幅広く優れた抗菌作用
を有することを知見した。Problems to be Solved by the Invention Currently, various types of cephem compounds are already commercially available. However, their antibacterial activity is still not fully satisfactory, and there is a desire for compounds that have excellent antibacterial activity against a wide range of Durum-positive and Durum-negative bacteria. The present inventors have created a new compound represented by the following general formula (+) and have unexpectedly found that this compound has a wide range of excellent antibacterial effects.

課題を解決するための手段 本発明は、 （１）一般式（＋） Ｈ″ （式中、Ｑは窒素原子、ＣＨまたはＣＣＩを、Ｒ’は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ１
はエステル化されていてもよいカルボキシル基　Ｒ３は
置換されていてもよい複素環基または炭化水素基を意味
する）で示されるセフェム化合物またはその塩、 （２）（１）の一般式（１）の化合物またはその塩を含
有する抗菌組成物に関する。Means for Solving the Problems The present invention has the following features: (1) General formula (+) H'' (wherein, Q is a nitrogen atom, CH or CCI, and R' is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) , R1
is a carboxyl group that may be esterified; R3 is an optionally substituted heterocyclic group or a hydrocarbon group; or a salt thereof; (2) general formula (1) of (1); The present invention relates to an antibacterial composition containing a compound or a salt thereof.

本発明の化合物（＋）またはその塩はダラム陽性菌から
ダラム陰性閑に至る幅広い病原菌に対して優れた抗菌作
用を示す。上記一般式中、Ｒ１で示される炭化水素基と
しては、低級アル牛ル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、シクロアル手ルアラルキル、アリール基などが挙げ
られる。低級アルキル基は、直鎖状または分枝状の好ま
しくは炭素数１から６のアルキル基であり、たとえばメ
チル、エチル、ｎ−７’ロピル、イソプロピル、ｎブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどか用いられる。低級ア
ルケニル基は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数
３から６のアルケニル基であり、タトエハアリル、プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニルなどが用いられる。低級
アルキニル基は、直鎖状または分枝状の炭素数３から６
のアルキニル基であり、たとえばプロピニル、ブチニル
　ペンチニルなどが用いられる。シクロアルキル基は好
ましくは炭素数３から６のシクロアルキル基であり、た
とえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルなどが用いられる。The compound (+) of the present invention or a salt thereof exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, from Durum-positive bacteria to Durham-negative bacteria. In the above general formula, examples of the hydrocarbon group represented by R1 include lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloaltalaralkyl, and aryl groups. The lower alkyl group is a linear or branched alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-7'lopyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5ec-butyl, tert- butyl,
N-pentyl, n-hexyl, etc. are used. The lower alkenyl group is a linear or branched alkenyl group preferably having 3 to 6 carbon atoms, and examples include tatoehaallyl, propenyl, butenyl, and pentenyl. A lower alkynyl group is a straight or branched chain having 3 to 6 carbon atoms.
is an alkynyl group such as propynyl, butynyl, pentynyl, etc. The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

アラルキル基は好ましくは炭素数７から１０のアラルキ
ル基で、たとえばベンジル基などが用いられる。アリー
ル基は好ましくは炭素数６から１０のアリール基で、た
とえばフェニル基などが用いられる。Ｒ１で示される炭
化水素基は、たとえばカルボキシル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルなどの炭素数１から６のアル
コキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルチオ、エ
チルチオなどの炭素数１から６のアルキルチオ基：スル
ファモイル基；アミノ基；水酸基；シアノ基；カルバモ
イルオキシ基：フッ素、塩素などのハロゲンなどの置換
基で１ないし３ｆｆ［換されていてもよい。The aralkyl group is preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, such as a benzyl group. The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group. The hydrocarbon group represented by R1 is, for example, a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl; a carbamoyl group; an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as methylthio or ethylthio; a sulfamoyl group; Amino group; hydroxyl group; cyano group; carbamoyloxy group: may be substituted with 1 to 3 ff substituents such as halogen such as fluorine and chlorine.

上記一般式（１）中、Ｒ”で示されるエステル化された
カルボキシル基のエステル残基としては、セファロスポ
リンの分野で種々知られており例えば、一般式 ％式％ （式中、Ｒ４は水素原子、アル牛ル基、シクａアルキル
基又はシクロアルキルアルキル基、Ｒ５は水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルフキシ基、シクロア
ル牛ルオ牛シ基、シクロアルキルアルキル基、アルケニ
ルオキシ基またはフェニル基を示す）で表わされる基、
フタリジル基、（２−オキソ５−メチル−１，３〜ジオ
キソレン−４−イル）メチル基、アルコキシアルキル基
、アルキルチオアルキル基、第三級ブチル基、２，２．
２−１−ＩＪクロロエチル基、ベンジルＭ、Ｐ〜メトキ
シベンジル基、ｐニトロベンジル基、ベンズヒドリル基
、トリチル基、トリメチルシリル基等が用いられる。上
記式中、Ｒ４およびＲ６で示されるアルキル基、並びに
上記エステル残基中アルコキシアルキル基及びアルキル
チオアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭
素数Ｉから６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル２ブチル、２
，２−ジメチルプロピル等）。In the above general formula (1), various ester residues of the esterified carboxyl group represented by R'' are known in the field of cephalosporins, for example, the general formula % formula % (where R4 is Hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, or cycloalkylalkyl group, R5 is a hydrogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, alfoxy group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, alkenyloxy group, or phenyl a group represented by ),
Phthalidyl group, (2-oxo5-methyl-1,3-dioxolen-4-yl)methyl group, alkoxyalkyl group, alkylthioalkyl group, tertiary butyl group, 2,2.
2-1-IJ chloroethyl group, benzyl M, P~methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, trimethylsilyl group, etc. are used. In the above formula, the alkyl group represented by R4 and R6, and the alkyl group in the alkoxyalkyl group and alkylthioalkyl group in the above ester residue are, for example, straight-chain or branched alkyl groups having I to 6 carbon atoms (e.g. ,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl 2-butyl, 2
, 2-dimethylpropyl, etc.).

７クロアルキル基およびシクロアルキルオキン基あるい
はシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基として
は例えば炭素数３から７のシク口アルキル基（例、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等）等が用いられる。Ｒ５で示
されるアルコキシ基、並びに上記エステル残基中アルコ
キシアルキル基におけるアルコキシ基としては、例えば
炭素数１から１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シブトキシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ等）等が用
いられる。またＲ５で示されるアルケニルオキシ基とし
ては、例えば炭素数２から７の直鎖または分枝状のアル
ケニルオキシ基（例、アリルオキ／等）が用いられる。Examples of the 7-chloroalkyl group and the cycloalkyloquine group or the cycloalkyl group of the cycloalkylalkyl group include cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.). used. Examples of the alkoxy group represented by R5 and the alkoxy group in the alkoxyalkyl group in the above ester residue include linear or branched alkoxy groups having 1 to 10 carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxybutoxy). , hexyloxy, decyloxy, etc.). Further, as the alkenyloxy group represented by R5, for example, a linear or branched alkenyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (eg, allyloxy/etc.) is used.

特に好ましいエステル残基としては、経口投与に適した
生物学的に不安定なエステル誘導体を与える基が挙げら
れ、例えばアセトキシメチル基、ｌ−アセトキシエチル
基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキンメチ
ル基、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル
基、■−７クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
基、フタリジル基、（２−オキソ−５メチル−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基等が好都合に用いら
れる。Particularly preferred ester residues include groups that provide biologically unstable ester derivatives suitable for oral administration, such as acetoxymethyl, l-acetoxyethyl, 1-acetoxypropyl, pivaloyluoquine, etc. Methyl group, 1-isopropyloxycarbonyloxyethyl group, ■-7chlorohexyloxycarbonyloxyethyl group, phthalidyl group, (2-oxo-5methyl-1,3-
Dioxolen-4-yl)methyl groups and the like are conveniently used.

上記一般式（１）中、Ｒ３で示される複素環基（鎖環は
置換されていてもよい）における複素環は好ましくは窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等のへテロ原子を１〜４個
含む５〜６員陵素環であり、またこれら複素環は蹴素環
同士またはベンゼン環と縮合した縮合環を形成していて
もよい。例えばチオフェン、フラン、ピロール、チアゾ
ール、インチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オ
キサゾール、インオキサゾール、チアジアゾール、トリ
アゾール。In the above general formula (1), the heterocyclic group represented by R3 (the chain ring may be substituted) preferably has 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms. These heterocycles may be fused with each other or with a benzene ring to form a fused ring. For example, thiophene, furan, pyrrole, thiazole, inthiazole, imidazole, pyrazole, oxazole, inoxazole, thiadiazole, triazole.

オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン　ピリミジ
ン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンズオキサ
ゾール、ベンズチアゾール２ベンズイミダゾール、イミ
ダゾピリジン、イミダゾピリダジン等が用いられる。こ
れらの複素環は、例えば（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）
、フェニル、シアノ、アミノ、モ／またはジ（Ｃ１〜Ｃ
４〉アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ，〜Ｃ４）アル
キルオキシ、カルバモイルオキン、メルカプト、（Ｃ，
〜ｃ４）アルキルチす、ハロゲン（例、）、Ｌ塩素、臭
素等）、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ，〜Ｃ４
）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル。Oxadiazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, benzoxazole, benzthiazole-benzimidazole, imidazopyridine, imidazopyridazine, etc. are used. These heterocycles include, for example, (C, ~C4) alkyl (e.g.
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.)
, phenyl, cyano, amino, mo/or di(C1-C
4> Alkylamino, hydroxy, (C, ~C4) alkyloxy, carbamoyl oxine, mercapto, (C,
~c4) Alkylthisu, halogen (e.g.), L chlorine, bromine, etc.), carbamoyl, sulfamoyl, (C, ~C4)
) alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl).

プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等）等で置
換されていてもよい。（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルで示され
る低級アルキルは、これらの置換基で置換されていても
よい。かかる置換基の数は好ましくは１〜３であって、
複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異なって
いてもよい。propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.). The lower alkyl represented by (C, to C4) alkyl may be substituted with these substituents. The number of such substituents is preferably 1 to 3,
In the case of multiple substituents, they may be the same or different.

Ｒ３で示される炭化水素基はＲ１の場合と同様のものが
用いられ、これらの基はＲ１の場合と同様に置換されて
いてもよい。The hydrocarbon group represented by R3 is the same as in the case of R1, and these groups may be substituted in the same way as in the case of R1.

化合物（１）の塩としては好ましくは薬理学的に受容さ
れる塩が用いられる。薬理学的に受容される塩としては
、無機塩基との塩、有機塩基との塩。As the salt of compound (1), preferably a pharmacologically acceptable salt is used. Pharmacologically acceptable salts include salts with inorganic bases and salts with organic bases.

無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩等が用いられる。これらの塩類を生成させうる
無機塩基としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリ
ウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネ
ンウム等）等が、有機塩基としては例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン。Salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. are used. Examples of inorganic bases that can form these salts include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnenium, etc.), and examples of organic bases include trimethylamine and triethylamine.

ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン、エタノールアミン、ジェタ７−ルアミン。Pyridine, picoline, N,N'-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, jetalamine.

トリスヒドロキシメチルアミ／メタン、ジシクロへ牛ジ
ルアミン等が、無代酸としては例えば塩酸臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等が、有機酸としては例えばギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、　酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸、メタンスルポン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が、塩基性または酸性
アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニチ
ン、アスパラキン酸、グルタミン酸等が用いられる。こ
れらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、
有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は化合物（１
）の置換基のカルボキシル基と、またはＲ１，Ｒ３にカ
ルボキシル基等の酸性基が存在する場合に形成しうる塩
を意味し、酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸と
の塩、酸性アミノ酸との塩）は化合物（１）の置換基ア
ミノ基と、またはＲ’、Ｒ３にアミ７基等の塩基性基が
存在する場合に形成しうる塩を意味する。Trishydroxymethylamine/methane, dicyclohedoxylamine, etc., and examples of the free acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Examples of organic acids include formic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
Acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.; examples of basic or acidic amino acids include arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, Glutamic acid and the like are used. Among these salts, salts with bases (i.e. salts with inorganic bases,
Salts with organic bases, salts with basic amino acids) are compounds (1
) refers to the salt that can be formed with the carboxyl group of the substituent or when an acidic group such as a carboxyl group is present in R1, R3, and refers to salts with acids (i.e., salts with inorganic acids, salts with organic acids). , a salt with an acidic amino acid) means a salt that can be formed with the substituent amino group of compound (1), or when a basic group such as an amine 7 group is present in R' or R3.

化合物（１）またはその塩は、シス体、トランス体また
はそれらの混合物のいずれであってもよい。Compound (1) or a salt thereof may be in the cis form, trans form, or a mixture thereof.

化合物（１）またはその塩は、臨床分離株間を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
す価値ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬として利
用され、種々の細菌によって引起される感染を治療及び
予防する抗菌剤として安全に使用される。Compound (1) or a salt thereof is a valuable antibiotic that exhibits excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, including clinical isolates, and is used as a medicine for humans and livestock. It is safely used as an antibacterial agent to treat and prevent infections caused by cancer.

さらに本発明の化合物（１）またはその塩は、たとえば
飼料を防腐するために殺菌剤として動物用飼料に添加す
ることもできる。また医科及び歯科装置上の有害な細菌
を除去するための殺菌剤として用いることができる。Furthermore, the compound (1) of the present invention or a salt thereof can also be added to animal feed as a fungicide, for example, to preserve the feed. It can also be used as a disinfectant to eliminate harmful bacteria on medical and dental equipment.

本発明の化合物（１）またはその塩は、公知のセファロ
スポリン系抗菌製剤と同様に単独でまたは他の活性成分
と組合せて必要により安定化剤２分散剤等の補助剤を加
えて例えばカプセル剤１錠剤。The compound (1) of the present invention or a salt thereof may be used alone or in combination with other active ingredients, as well as in the case of known cephalosporin antibacterial preparations, with the addition of auxiliary agents such as stabilizers and dispersants, for example, in capsules. 1 tablet.

溶液、懸濁液または乳濁液のような液剤等の製剤として
使用することができる。これらは、非経口的に（例えば
静脈もしくは筋肉内に注射）または経口的に投与するこ
とができる。注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添
加した各藩の使用形態で提供し得る。該製剤は、油性ま
たは水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であっても
よく、公知の懸濁剤、安定化剤及び（または）分散剤等
の補助剤を適宜含有していてもよい。また、化合物（１
）またはその塩は、粉末剤、散剤として使用直前に適当
な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない
水で溶解したのち使用に供することができる。It can be used as a formulation such as a solution, suspension, or emulsion. They can be administered parenterally (eg, by intravenous or intramuscular injection) or orally. Injectable preparations may be presented in ampoules or in the respective use form with added preservatives. The formulation may be a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous solvent, and may optionally contain auxiliary agents such as known suspending agents, stabilizing agents and/or dispersing agents. Good too. In addition, the compound (1
) or a salt thereof can be used as a powder or powder after being dissolved in a suitable solvent, such as sterilized pyrogen-free water, immediately before use.

化合物（１）またはその塩は結合剤たとえばシロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴ
ム、ポリビニルピロリドンなど、充填剤たとえばラクト
ース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシンなど、かつたく剤たとえばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク。Compound (1) or a salt thereof may be used as a binder such as syrup,
Gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc., fillers such as lactose, sugars, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc., and laxatives such as magnesium stearate, talc.

ポリエチレングリコール、シリカなど、崩かい剤たとえ
ば馬鈴薯澱粉などまたは湿潤剤たとえばナトリウムラウ
リルサルフェート等と適宜混合したのち、経口投与用の
錠剤、カプセル剤、散剤、粉末とすることができる。錠
剤、散剤等は自体公知の方法によってフィルムコーティ
ングすることもできる。経口用製剤は、水性または油性
艷濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの液
状製剤として用いてもよい。After appropriately mixing with polyethylene glycol, silica, etc., a disintegrant such as potato starch, or a wetting agent such as sodium lauryl sulfate, it can be made into a tablet, capsule, powder, or powder for oral administration. Tablets, powders, etc. can also be coated with a film by a method known per se. Oral formulations may be used as liquid formulations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, and the like.

また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、防腐
剤、結合剤、湿潤剤、かつたく剤、粘稠剤または風味剤
等の成分を混合してちよい。さらに、製剤に他の活性成
分（例えばβ−ラクタム系抗生物質）を混合してより広
いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもできる
。化合物（Ｉ）またはその塩は、細菌感染症治療剤とし
て、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、***
症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感
染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治療及び予防に用
いることができる。化合物（１）またはその塩の１日投
与量は、患者の状態や体重、投与の方法等により異なる
が、非経口投与では、成人体重１ｋｇ当り活性成分（化
合物（＋）またはその塩）として約０．５から８０ｍｇ
、好ましくは約ｌから４０＋ｎｇであり、毎日２から４
回に分けて静脈または筋肉内注射により投与するのが適
当である。又経口投与量は、１日当りｌから３回にわけ
て成人の体ｆｆ１１ｋｇ当り活性成分（化合物（１）ま
たはその塩）約１からｌｏｏｍｇが適当である 化合物（１）またはその塩は下記に示す製造法ｌ、２．
３および４の方法で製造することができる。Further, components such as known antioxidants, preservatives, binders, wetting agents, thickening agents, thickening agents, or flavoring agents may be mixed into these preparations. Furthermore, other active ingredients (eg, β-lactam antibiotics) can be mixed with the formulation to provide a formulation that exhibits a broader spectrum of antibacterial activity. Compound (I) or a salt thereof can be used as a therapeutic agent for bacterial infections, such as respiratory infections in humans and other mammals, urinary tract infections, purulent diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology. It can be used for the treatment and prevention of infectious diseases, otorhinolaryngological infections, surgical infections, etc. The daily dosage of Compound (1) or its salt varies depending on the patient's condition, body weight, method of administration, etc., but in parenteral administration, the amount of active ingredient (Compound (+) or its salt) per 1 kg of adult body weight is approximately 0.5 to 80mg
, preferably about 1 to 40+ng, 2 to 4 ng daily.
It is appropriate to administer the drug in divided doses by intravenous or intramuscular injection. The appropriate oral dosage is approximately 1 to 1 loom mg of the active ingredient (compound (1) or its salt) per 11 kg of adult body divided into 1 to 3 doses per day.Compound (1) or its salt is shown below. Manufacturing method 1, 2.
It can be manufactured by methods 3 and 4.

製造法１ 化合物（１）またはその塩は、一般式（■）：に１ （式中、Ｑ、Ｒ’、Ｒ”は前記と同意義を、Ｒ″は保護
されていてもよいアミ７基を、Ｘは離脱基、例えばハロ
ゲンをそれぞれ示す）で表わされる化合物またはその塩
と一般式（■）： Ｒ３−Ｒ３（ＩＩ［） （式中の記号は前記と同意義を示す）で表わされる化合
物またはその塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護
基を除去することにより製造される。Production method 1 Compound (1) or a salt thereof is prepared by the general formula (■): 1 (wherein Q, R', R'' have the same meanings as above, and R'' , X represents a leaving group, such as a halogen, respectively) or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (■): R3-R3(II[) (the symbols in the formula have the same meanings as above) It is produced by reacting a compound or a salt thereof and further removing a protecting group as necessary.

化合物（■）、化合物（ＩＩＩ）またはそれらの塩の構
造式中、アミ７基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基
等の反応性基が含まれる場合には、これらの基は下記す
る保護基によって保護されていてもよい。When the structural formula of Compound (■), Compound (III), or a salt thereof contains a reactive group such as an amide group, a hydroxyl group, or a carboxyl group, these groups are protected by the following protecting groups. You can leave it there.

化合物（ｎ）または（ＩＩＩ）の塩としては、例えば反
応を促進するかあるいは反応で生成する酸を中和するか
あるいは原料を溶解しやすくするような塩基との塩等が
用いられる。このような塩基としては例えばトリエチル
アミン１トリブチルアミン２ジイソプロピルエチルアミ
ン等の三級アミン、炭酸水素すｌ−’Ｊウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸水素アルカリ金属等が用いられる。ま
たこれらの塩基は上記した目的で化合物（ＩＩ）または
（ｆｉｒ）と共に反応混合物中に添加してもよく、その
添加量は通常、化合物（ＩＩ）または（Ｉ）に対して約
１から５倍モル量が好ましい。As the salt of compound (n) or (III), for example, a salt with a base that accelerates the reaction, neutralizes the acid produced in the reaction, or makes it easier to dissolve the raw material, etc. is used. Examples of such bases include tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, and diisopropylethylamine, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like. These bases may also be added to the reaction mixture together with compound (II) or (fir) for the above-mentioned purpose, and the amount added is usually about 1 to 5 times that of compound (II) or (I). Molar amounts are preferred.

本反応において化合物（ｌＩ［）またはその塩は化合物
（ＩＩ）またはその塩１モルに対して約１から１０モル
、好ましくは約１から５モル用いる。本反応は通常反応
に悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響
のない有機溶媒としては、例えばホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド。In this reaction, compound (lI[) or a salt thereof is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (II) or a salt thereof. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include formamide, N, N
-dimethylformamide.

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸イソブチル、プロピオン酸メチル等のエス
テル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル類、ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロ化合物類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノ
ール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類などが用いられ
、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用い
てもよい。とりわけ、例えばジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル。Amides such as N,N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, l,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methyl acetate, ethyl acetate, isobutyl acetate, propionic acid Esters such as methyl, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol and propatool, aromas such as benzene and toluene. Group hydrocarbons, etc. are used, and these may be used singly or in a mixture of two or more in an appropriate ratio. Among others, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile.

ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等、また
はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトニトリルの混
合溶媒、ジクロロメタンとアセトニトリルの混合溶媒、
ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒等が好
ましい。反応は約−１０から１００℃、好ましくは約２
０から６０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は通常
１分から７０時間程度、好ましくは３０分から２４時間
程度である。反応を促進するため脱ハロゲン化水素剤の
存在下に反応を行うこともできる。このような脱ハロゲ
ン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩
基、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シク
ロへキシルジメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジン。Formamide, N,N-dimethylformamide, etc., or a mixed solvent of N,N-dimethylformamide and acetonitrile, a mixed solvent of dichloromethane and acetonitrile,
A mixed solvent of dichloromethane and tetrahydrofuran is preferred. The reaction is carried out at about -10 to 100°C, preferably about 2
It is carried out at a temperature range of 0 to 60°C. The reaction time is usually about 1 minute to 70 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours. The reaction can also be carried out in the presence of a dehydrohalogenating agent to accelerate the reaction. Examples of such dehydrohalogenation agents include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, tripropylamine,
Tributylamine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-
Tertiary amines such as methylmorpholine, for example pyridine.

ピコリン、ルチジン、コリジン等のピリジン類２例えば
プロピレンオキシド、エピクロルヒドリン等のアルキレ
ンオキンド等が用いられる。また化合物（ｎ）自身を脱
ハロゲン化水素剤として働かせてもよい。この場合には
化合物（ＩＩＩ）は化合物（Ｉｔ）またはその塩１モル
に対して２モル以上使用する。Pyridines such as picoline, lutidine, and collidine; 2, alkylene oxides such as propylene oxide and epichlorohydrin; and the like. Further, the compound (n) itself may act as a dehydrohalogenating agent. In this case, 2 mol or more of compound (III) is used per 1 mol of compound (It) or its salt.

またＸが塩素の場合には、反応を促進するためにヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化塩、臭化ナトリ
ウム、臭化カリウム等の臭化塩等を化合物（ＩＩ）また
はその塩１モルに対し０．１モルから１０モル添加する
ことができる。Ｘで示されるハロゲンは塩素、臭素、ヨ
ウ素等であるが、例えば特開昭５９−１７２４９３に記
載の方法またはそれに準する方法等を用いて容易に製造
できる。In addition, when X is chlorine, iodide salts such as sodium iodide and potassium iodide, bromide salts such as sodium bromide and potassium bromide, etc. are added to compound (II) or its salt 1 to accelerate the reaction. It can be added from 0.1 mol to 10 mol per mol. The halogen represented by X is chlorine, bromine, iodine, etc., and can be easily produced, for example, using the method described in JP-A-59-172493 or a method analogous thereto.

製造法２ 化合物（１）またはその塩は、一般式（■）：（式中、
Ｑ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒｏ、Ｘは前記と同意義を、Ｒ７はフ
ェニル、（０１〜Ｃ４）アルキル基をそれぞれ示す）で
表される化合物またはその塩と一般式（Ｖ）： ＨＣＯＣＲ，ＳＲ’　　　　　　　　（Ｖ）（式中の記
号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその
塩とを反応させ、さらに必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造される。Production method 2 Compound (1) or its salt has the general formula (■): (in the formula,
Q, R', R'', Ro, and X have the same meanings as above, and R7 represents phenyl and (01-C4) alkyl group, respectively) or a salt thereof, and the general formula (V): HCOCR, It is produced by reacting a compound represented by SR' (V) (the symbols in the formula have the same meanings as above) or a salt thereof, and further removing a protecting group as necessary.

または一般式（■）： １（ （式中、記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩と一般式（■）： （Ｒ’）、ＰＣＨ，ＣＨ，ＳＲ３（■）（式中の記号は
前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩と
を反応させ、さらに必要に応じて保護基を除去すること
により製造される。Or a compound represented by the general formula (■): 1 (wherein the symbols have the same meanings as above) or a salt thereof and the general formula (■): (R'), PCH, CH, SR3 (■) It is produced by reacting a compound represented by (the symbols in the formula have the same meanings as above) or a salt thereof, and further removing a protecting group as necessary.

反応は好ましくは適当な塩基の存在下に行うか、または
（ＩＶ）および（■）を適当な塩基で処理してホスホラ
ンとしたのち、（Ｖ）および（Ｖ［）を反応させ、さら
に必要に応じて保護基を除去することにより製造される
。適当な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカ
リ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等）などの無機塩基およびトリア
ルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン等）、ピリジン、ピコリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩
基が用いられる。The reaction is preferably carried out in the presence of a suitable base, or (IV) and (■) are treated with a suitable base to give phosphorane, and then (V) and (V[) are reacted, and if necessary, Produced by removing the protective group as required. Suitable bases include, for example, alkali metal hydroxides (
Inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (e.g. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) and trialkylamines ( For example, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, etc.), pyridine, picoline, N
- Organic bases such as methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are used.

反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行われる。The reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely affect the reaction.

反応に悪影響のない有機溶媒としては、前記のエーテル
類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水
素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、水などが用い
られる。反応温度は、原料化合物（■）、（Ｖ）、（Ｖ
ｌ）、（■）、溶媒、塩基等の量、種類等によって異な
るが、通常−１０からｌｏｏ’ｃである。反応時間は１
分から４８時間程度である。As organic solvents that do not adversely affect the reaction, the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, water, and the like can be used. The reaction temperature is the starting material compound (■), (V), (V
l), (■), usually ranges from -10 to loo'c, although it varies depending on the amount and type of solvent, base, etc. The reaction time is 1
The time is approximately 48 hours.

上記製造性において用いられる原料化合物（ＩＶ）また
はその塩は、たとえば特開昭５９−１７２４９３に記載
の方法あるいはそれに準じた方法等によって得ることが
できる。また、化合物（Ｖｌ）はたとえば１ｌｅｌｖｅ
ｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　ＡｃＬａ　５７巻２１９頁
（１９７４年）に記載の方法に準じた方法で得ることが
できる。The raw material compound (IV) or a salt thereof used in the above-mentioned manufacturability can be obtained, for example, by the method described in JP-A-59-172493 or a method analogous thereto. Further, the compound (Vl) is, for example, 1 level
It can be obtained by a method similar to that described in tica Chimica AcLa, Vol. 57, p. 219 (1974).

製造法３ また、化合物（１）またはその塩は、一般式（■）Ｋ。Manufacturing method 3 Further, the compound (1) or a salt thereof has the general formula (■)K.

（式中の記号は上記と同意義を示す）で表わされる化合
物またはその塩と、一般式（］Ｘ）（式中の記号は前記
と同意義を示す）で表わされる化合物またはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体とを反応させ、　さらに
必要に応じて保護基を除去することによっても製造する
ことができる。(The symbols in the formula have the same meanings as above) or its salts, and the compounds represented by the general formula (]X) (The symbols in the formula have the same meanings as above) or their carboxyl groups. It can also be produced by reacting with a reactive derivative and further removing the protecting group if necessary.

一般式（ＩＸ）において、Ｒ１で示される置換分生にア
ミノ基が存在する場合、このアミ７基は保護基で保護さ
れていることが好ましく、このアミノ基の保護基として
は、例えばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で使用さ
れるものが適宜に採用されうるが、なかでもホルミル、
クロロアセチル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル７ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２，２．Ｉｎリクロ
ロエトキシカルボニル、トリチル等が好ましい。また、
ヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシル基は
保護されていることが好ましく、このヒドロキシル基の
保護基としては、例えばクロロアセチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、メ千ルチオメチル、トリメチルシリ
ル、第三級ブチルジメチルシリル、２−テトラヒドロピ
ラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル、ト
リチル等が用いられ、さらにカルボキシル基が存在する
場合、このカルボキシル基は保護されていることが好ま
しく、このカルボキシル基の保護基としてはベンジル、
ベンツヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、第三級フチル等カ用いられる。化合
物（■）の塩としては、例えば前記化合物（■）の塩の
場合と同様な塩基との塩が用いられ、またそれらの塩基
は化合物（■）と共に添加してよく、その塩基の添加量
は通常化合物（■）に対して約ｌから１０倍モル、好ま
しくは約ｌから５倍モルである。In general formula (IX), when an amino group is present in the substituted fraction represented by R1, it is preferable that this amine 7 group is protected with a protecting group, and examples of the protecting group for this amino group include, for example, β- Those used in the field of lactams and peptides can be adopted as appropriate, among which formyl,
Chloroacetyl, tertiary butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl 7p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2. Inlichloroethoxycarbonyl, trityl, etc. are preferred. Also,
When a hydroxyl group is present, this hydroxyl group is preferably protected, and examples of protecting groups for this hydroxyl group include chloroacetyl, benzyl, p
-Nitrobenzyl, methylthiomethyl, trimethylsilyl, tertiary-butyldimethylsilyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl, trityl, etc. are used, and if a carboxyl group is present, this carboxyl group is preferably protected, and examples of protecting groups for this carboxyl group include benzyl,
Benzhydryl, trityl, p-methoxybenzyl, p
-Nitrobenzyl, tertiary phthyl, etc. are used. As the salt of the compound (■), for example, a salt with a base similar to the above-mentioned salt of the compound (■) is used, and these bases may be added together with the compound (■), and the amount of the base added is usually about 1 to 10 times the molar amount of compound (■), preferably about 1 to 5 times the molar amount.

化合物（ｒＸ）のカルボキシル基における反応性誘導体
としては、例えば常法に従って製造することができる酸
ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性
チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体を
具体的に述べると次のとおりである。Examples of reactive derivatives at the carboxyl group of compound (rX) include acid halides, acid anhydrides, active amides, active esters, and active thioesters, which can be produced according to conventional methods. The specific details are as follows.

１）酸ハライド・ 例えば酸クロリド、酸プロミド等が用いられる。1) Acid halide For example, acid chloride, acid bromide, etc. are used.

２）酸無水物： 例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物等が用いられる
。2) Acid anhydride: For example, a mono-lower alkyl carbonic acid mixed anhydride is used.

３）活性アミド： 例えばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、ベンゾ１−リアゾール等との
アミドが用いられる。3) Active amides: For example, amides with pyrazole, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, benzo-1-lyazole, etc. are used.

４）活性エステル 例えばメトキンメチルエステル、ベンゾトリアゾールエ
ステル、４−ニトロソ１ニルエステル、２゜４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル等のエステルのほか、ｌ−
ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−２ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等とのエステ
ル等が用いられる。4) Active esters such as methquin methyl ester, benzotriazole ester, 4-nitrosol 1-yl ester, 2゜4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, as well as l-
Esters with hydroxy-I H-2 pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, etc. are used.

５）活性チオエステル： 例えば２−ピリジルチオール、２−ベンツチアゾリルチ
オールなどの複素環チオール等とのチオエステル等が用
いられる。5) Active thioester: For example, thioesters with heterocyclic thiols such as 2-pyridylthiol and 2-benzthiazolylthiol are used.

本反応では化合物（ＩＸ）またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体は化合物（■）またはその塩１モル
に対して１モル以上、好ましくは約ｌから４モル用いる
。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、例
えば水、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類等が用いられ、これらは一種のみで、又
は二種以上適当な割合で混合して用いてもよい。化合物
（ＩＸ）を遊離のまま、またはその塩で使用する場合に
は、縮合剤の存在下に反応を行なうのが好ましい。縮合
剤としては１例えばＮ。In this reaction, compound (IX) or its reactive derivative at the carboxyl group is used in an amount of 1 mol or more, preferably about 1 to 4 mol, per 1 mol of compound (■) or its salt. This reaction is usually carried out in a solvent. Examples of solvents include water, ketones such as acetone, tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane, nitriles such as acetonitrile, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, esters such as ethyl acetate, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, etc. are used. These may be used alone or in combination of two or more in an appropriate ratio. When compound (IX) is used in its free form or as a salt thereof, the reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent. The condensing agent is 1, for example, N.

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−７クロヘ
キシルーＮ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロへキンルーＮ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等が用いられる
。また、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属
、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン等の三級アミン、例えばピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、コリジン等のピリジン類等の塩基の存在
下に反応を行なうこともできる。これらの塩基は反応を
促進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかある
いは原料を溶解しゃすくするような効果があり、通常化
合物（■）またはその塩に対して約０．０１から１０（
＠モル、好ましくは約０．１から５倍モル用いられる。N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-7 clohexyl N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-
Cyclohequin-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, etc. are used. Also, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N,N-dimethylaniline, etc. For example, the reaction can also be carried out in the presence of a base such as pyridines such as pyridine, picoline, lutidine, and collidine. These bases have the effect of accelerating the reaction, neutralizing the acid produced in the reaction, or dissolving the raw materials, and usually have an effect of about 0.01 to 10% relative to the compound (■) or its salt. (
@molar, preferably about 0.1 to 5 times molar.

反応温度はとくに限定されないが、通常約−３０から５
０’Ｃで行なわれることが多い。反応時間は数分から数
１０時間程度（例えば５分から３０時間など）である。The reaction temperature is not particularly limited, but is usually about -30 to 5
This is often done at 0'C. The reaction time is about several minutes to several tens of hours (eg, 5 minutes to 30 hours).

製造法４ さらに一般式（１）においてＱがＣｌ（を示す化合物ま
たはその塩は、一般式（Ｘ）： （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩とチオ尿素とを反応させ、必要に応じて保
護基を除去することによって製造することができる。Production method 4 Furthermore, in the general formula (1), Q represents Cl (a compound or a salt thereof is a compound represented by the general formula (X): (the symbols in the formula have the same meanings as above) or a salt thereof. It can be produced by reacting with thiourea and removing the protecting group as necessary.

化合物（Ｘ）における基Ｘは例えば塩素、臭素、ヨウ素
などのハロゲンを示す。化合物（Ｘ）の塩としては製造
法１の項であげた化合物（ＩＩ）の塩（無機塩基塩、ア
ンモニウム塩、有機塩基塩など）がここでも用いられる
。本反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、前記
のエーテル類、アルコール類、アミド類などが用いられ
る。チオ尿素は化合物（Ｘ）またはその塩に対して通常
約１から５モル、好ましくは約１から３モル用いる。反
応は約Ｏからｌｏｏ’ｃ、好ましくは約２０から６０’
Ｃの温度範囲で行われる。反応時間は通常３０分から１
５時間程度、好ましくは１から５時間程度である。The group X in compound (X) represents, for example, a halogen such as chlorine, bromine, or iodine. As the salt of compound (X), the salts of compound (II) (inorganic base salts, ammonium salts, organic base salts, etc.) listed in the section of production method 1 are also used here. This reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, the above-mentioned ethers, alcohols, amides, etc. are used. Thiourea is usually used in an amount of about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, based on compound (X) or its salt. The reaction is from about 0 to 60', preferably from about 20 to 60'
It is carried out in the temperature range of C. Reaction time is usually 30 minutes to 1
The time is about 5 hours, preferably about 1 to 5 hours.

原料化合物（Ｘ）またはその塩は、一般式（ＸＩ）：長
・ （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される化合物
またはその塩もしくは反応性誘導体と前記の化合物（■
）またはその塩を、製造法３で述べた方法にしたがって
反応させることにより容易に製造することができる。一
般式（ＸＩ）で表される化合物またはその反応性誘導体
はそれ自体公知の方法またはそれに準する方法によって
容易に製造できる。The raw material compound (X) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (XI) (the symbols in the formula have the same meanings as above), or a salt or reactive derivative thereof, and the above compound (■
) or a salt thereof can be easily produced by reacting according to the method described in Production Method 3. The compound represented by general formula (XI) or its reactive derivative can be easily produced by a method known per se or a method analogous thereto.

上記の製造法１〜４によって得られる反応生成物は公知
の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶。The reaction products obtained by the above production methods 1 to 4 can be produced by known means such as solvent extraction, liquid conversion, and dissolution.

塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（１）またはそ
の塩が得られる。β−ラクタム、ペプチド合成の分野で
アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキンルの保護基は十
分研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されて
いる。たとえば該保護基を除去する方法としては、酸に
よる方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法。It can be isolated and purified by salting out, crystallization, recrystallization, chromatography, etc. If the reaction product contains a protecting group, if necessary, the protecting group can be removed by a conventional method to obtain compound (1) or a salt thereof. In the field of β-lactam and peptide synthesis, amino, hydroxyl or carboquine protecting groups have been well studied and methods of protection and deprotection have been established. For example, methods for removing the protecting group include a method using an acid, a method using a base, and a method using hydrazine.

還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウムによる方法等の公知の手段を適宜選択して用いるこ
とができる。Known means such as a reduction method and a method using sodium N-methyldithiocarbamate can be appropriately selected and used.

また、得られる化合物がｉ１離酸またはＪ離塩基である
場合には、常法に従って対応する薬理学的に受容される
塩またはエステルへ変換してもよく、得られる化合物が
塩またはエステルである場合は常圧に従って対応する遊
離酸または遊離塩基へ変換してもよい。これらの変換は
、上記保護基の除去前あるいは除去後に行うことができ
る。In addition, when the obtained compound is an i1 free acid or a J free base, it may be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt or ester according to a conventional method, and the obtained compound is a salt or an ester. If so, it may be converted to the corresponding free acid or free base under normal pressure. These transformations can be performed before or after removal of the above-mentioned protecting groups.

上記製造ｌ去ｌ〜４において、化合物（Ｉ）（ンン［Ｚ
］一体）がそのアンチ［Ｅ］−異性体との混合物として
得られる場合がある。〆昆合物から所望の／ン巽性体（
即ち化合物（Ｉ）またはその塩）を分離するには自体公
知の方法またはそれに準する方法が適用される。それら
の方法としては例えば溶解性。In the above preparations 1 to 4, compound (I) (n[Z
) may be obtained as a mixture with its anti[E]-isomer. 〆From the compound to the desired / N Tatsumi compound (
That is, to separate compound (I) or a salt thereof, a method known per se or a method analogous thereto can be applied. Examples of these methods include solubility.

結晶性などの差を利用した分別法、クロマトグラフィー
による分離法等が用いられる。Fractionation methods that take advantage of differences in crystallinity, separation methods using chromatography, etc. are used.

上記方法において、原料化合物は公知方法又は自体公知
の方法によって容易に製造することができる。In the above method, the raw material compound can be easily produced by a known method or a method known per se.

発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および動物における病原性細菌によ
り生ずる種々の疾病の予防ならびに治療のために使用さ
れうる。Effects of the Invention The compound (1) of the present invention or a salt thereof has broad-spectrum antibacterial activity and can be used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals.

以下に参考例、実施例で本発明をさらに詳しく説明する
。しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定す
るものではない。The present invention will be explained in more detail below using reference examples and examples. However, these are merely examples and do not limit the invention in any way.

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフｒ−にお
ける溶出は”Ｉ’　Ｌ　Ｃ（薄層クロマＩ・グラフィー
）による観察下に行なわれた。ＴＬＣＩＩＪ察において
は、Ｔ　Ｌ　Ｃプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社
製の６０Ｆ２．、を、展開溶媒としてはカラムクロマド
グラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法
としてＵＶ検出２ｇを採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーイルゲルＧｏ（７０〜２３０メ
ツシユ）を用いた。“セファデックス”はファルマシア
・ファイン・ケミカルズ社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｆ
ｉｎｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）製である。アンバーラ
イトＸＡＤ−ＩＩ樹脂はローム・アンド・ハース社（Ｒ
ｏｈｍ　＆　ｔｌａｓｓ　　Ｃｏ、）製である。Ｉ−１
１）２０樹脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペクトルは
内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いて
ＥＭ　３９０（９０ＭＨｚ）型またはＧｅｍｉｎｉ２０
０（２００ＭＨｚ）型スペクトロメーターテ１制定し、
全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において（）内に示
した数値は各溶媒の容量混合比である。The elution in the column chromatography r- of the following Reference Examples and Examples was carried out under the observation of I'LC (thin layer chromatography). 60F2. manufactured by Merck Co., Ltd. was used as the developing solvent, the solvent used as the elution solvent in column chromatography was used as the developing solvent, and UV detection 2g was used as the detection method.The silica gel for the column was Keyil Gel Go (70 "Sephadex" was manufactured by Pharmacia Fine Chemicals (Pharmacia F.
ine Chemicals). Amberlite XAD-II resin is manufactured by Rohm and Haas (R
ohm & tlass Co.). I-1
1) 20 resin is manufactured by Mitsubishi Kasei. NMR spectra were performed using EM 390 (90 MHz) or Gemini 20 with tetramethylsilane as internal or external reference.
0 (200MHz) type spectrometer 1 established,
All δ values are shown in ppm. For mixed solvents, the numbers shown in parentheses are the volumetric mixing ratios of each solvent.

混合溶媒における％は容量パーセントを示す。% in mixed solvents indicates volume percent.

参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。Symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.

Ｓ　　　　　　　；シングレット ｄ　　　　　　：ダブレット ｔ、トリブレット ｑ、　　　　　　：クワルテット ＡＢｑ　　　　　：ＡＢ型クりルテットｄｄ：ダブル　
ダブレット ｍ　　　　　　　：マルチフレソト ｂｒ、　　　　　　　：幅広い Ｊ　　　　　　　：カップリング定数 ｓｈ　　　　　　　ニショルり゛− 参考到１ ２−（２−１リチルアミノチアゾールー４−イル）−（
Ｚ）−２−トリチルイミノ酢酸２０．１５ｇをジクロロ
メタン１５０−に溶かし、水冷下かき混ぜながらトリエ
チルアミン３．６４ｇを加えた。S; singlet d: doublet t, triplet q, : quartet ABq: AB type quartet dd: double
Doublet m: Multi-Fresothobr, : Wide J: Coupling constant
Z) 20.15 g of -2-trityliminoacetic acid was dissolved in 150 g of dichloromethane, and 3.64 g of triethylamine was added while stirring under water cooling.

次いで五塩化リン６．６６ｇを加えて、水冷下で６０分
かきまぜて酸クロリド溶液を：Ａ製した。Next, 6.66 g of phosphorus pentachloride was added and stirred for 60 minutes under water cooling to prepare an acid chloride solution: A.

方、７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル塩酸塩１
０．１３ｇをジクロロメタン１５０巌に懸濁し、Ｎ−ト
リメチルシリルアセタミド川９５０ｇを加え、室温でか
き混ぜて溶かした。得られた溶液を一１５°Ｃに冷却し
かき混ぜながら先に調製した酸クロリド溶液を滴下した
。反応液は−２０〜−５°Ｃで１時間かき混ぜた後、水
氷４００ｄに注入した。有機層を水で洗浄し、乾燥後濃
縮した。濃縮液をシリカゲル（３５０ｇ）カラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−へキサンと酢酸エチルの混液
で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮乾固すると３−クロ
ロメチル−７β−［２−（２−トリチルアミ／チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−トリチルオキシイミノア
セタミドコ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルが飴状物として１５．０ｇ得られた
。7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid p-methoxybenzyl ester hydrochloride 1
0.13 g was suspended in 150 g of dichloromethane, 950 g of N-trimethylsilylacetamide was added, and the mixture was stirred and dissolved at room temperature. The resulting solution was cooled to -15°C, and the acid chloride solution prepared earlier was added dropwise while stirring. The reaction solution was stirred at -20 to -5°C for 1 hour, and then poured into 400 d of water ice. The organic layer was washed with water, dried and concentrated. The concentrated solution was subjected to silica gel (350 g) column chromatography and eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. The eluate was concentrated to dryness under reduced pressure to give 3-chloromethyl-7β-[2-(2-tritylami/thiazol-4-yl)-(Z)-2-trityloxyiminoacetamidoco-3-cephem-4. 15.0 g of -carboxylic acid p-methoxybenzyl ester was obtained as a candy.

ｌ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　＋　３３５０．３２Ｈ
，３０２０，Ｉ’ＮｌＯ，１７２０゜＋６８０　１６１
Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）δ：　３．３９（２１！
、　ＡＢｑ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　３．８０（３Ｈ，ｓ
）、　４゜４５（２＋１．＾Ｂｑ、　Ｊ＝Ｉ２１１ｚ）
、　５．０１（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）５、２
４（２１１，ｓ）、　６．０２（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ・Ｓ
＆８Ｈｚ）、　６．４１（ＩＩＩ、　ｓ）６、４−７．
５（３４１１，ｎ） 参考例２ 参考例１の生成物１６．４５　ｇをメチルエチルケト７
３２０ｄに溶かし、ヨウ化ナトリウム１２１ｇを加えて
窒素雰囲気下室温で１時間がき混ぜた。減圧下に溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。チオ硫酸ナト
リウム水溶１ｆｆｌ、食塩水で順次し、乾燥後減圧下に
濃縮乾固した。残留物をベンゼン３２０３！＋２に溶か
し、トリフェニルホスフィン８．４７ｇを加えて室温で
２時間かき屏ぜた。反応液にヘキサン１６０ｄを滴下し
析出物をろ取し、ベンゼンとへキサ７のＵＭ（Ｉ　二ｌ
）およびヘキサンで洗浄すると３−トリフェニルポスホ
ニオメチル−７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリチルオ牛シイミ／
アセタミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステルヨウ化物が結晶として１８．４ｇ
得られた。融点１６５〜１７０°Ｃ（分解） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３３７０．３０２
０．１７８０．１６９０１６２０１５８０．１５１Ｏ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　３．７４（３１１，ｓ
）、　４．５〜５．８（６１１、ｍ’）、　６．５４（
ＩＩＩ、　ｓ）、　６．８−８．０（４９１１，ｍ）、
　８．７１（ＩＩＩ、　ｓ）９、７９（ＩＩＩ、　ｄ、
　Ｊ＝８１１ｚ）参考例３ 参考例２の生成物１５．０ｇをシクロロメタン１５０ｄ
に溶かして水７５−を加えた。水冷下かき混ぜながら４
０％クロロアセトアルデヒド水溶Ｍ　３０ｄを加えた後
、２０％炭酸ナトリウム水溶液ｐＨ９，０〜９．５に調
整した。同温度、同ｐＨで２時間かき混ぜた後、有機層
を分取して水洗した。l R(K B r)am-' + 3350.32H
,3020,I'NlO,1720°+680 161
O N M R (CD CI 3) δ: 3.39 (21!
, ABq, J=17Hz), 3.80(3H,s
), 4゜45 (2+1.＾Bq, J=I211z)
, 5.01 (III, d, J=5tlz)5,2
4 (211, s), 6.02 (LH, dd, J.S.
&8Hz), 6.41(III, s)6, 4-7.
5 (3411, n) Reference Example 2 16.45 g of the product of Reference Example 1 was dissolved in methyl ethyl keto 7
320d, 121g of sodium iodide was added, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The mixture was washed with 1 ffl of an aqueous solution of sodium thiosulfate and brine, dried, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is benzene 3203! 8.47 g of triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 160 d of hexane was added dropwise to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration.
) and washing with hexane gives 3-triphenylphosphoniomethyl-7β-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-tritylaminothiazol-4-yl/
18.4 g of crystalline acetamide]-3-cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester iodide
Obtained. Melting point 165-170°C (decomposition) IR(KBr)cm-': 3370.302
0.1780.169016201580.151O NMR (d, -DMSO) δ: 3.74 (311,s
), 4.5-5.8 (611, m'), 6.54 (
III, s), 6.8-8.0 (4911, m),
8.71 (III, s) 9, 79 (III, d,
J=811z) Reference Example 3 15.0 g of the product of Reference Example 2 was added to 150 d of cyclomethane.
75% of water was added. While stirring under water cooling 4.
After adding 0% chloroacetaldehyde aqueous solution M 30d, the pH was adjusted to 20% sodium carbonate aqueous solution pH 9.0 to 9.5. After stirring at the same temperature and pH for 2 hours, the organic layer was separated and washed with water.

乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（３
００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付した。After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with silica gel (3
00g) was subjected to column chromatography.

クロロホルムと酢酸エチルのＲｉ夜（５０：ｌ）で溶出
し、溶出液を減圧下に濃縮すると３−（３−クロロ−１
−プロペン−１−イル）−７β−［１−（２トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ　）２−トリチルオ
キシイミノアセタミド］−３セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステルが淡黄色泡状物として４
．３５ｇ得られた。Elute with chloroform and ethyl acetate (50:l) and concentrate the eluate under reduced pressure to obtain 3-(3-chloro-1
-propen-1-yl)-7β-[1-(2tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)2-trityloxyiminoacetamide]-3cephem-4-carboxylic acid p-methoxybenzyl ester 4 as pale yellow foam
．． 35g was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３３２０．３０２
０．２９７０．１７８０．１７２０゜５１５ ＮＭＲＣＣＤＣＩ３）δ：　３．２〜３．７（４１（、
ｍ）、　３．８０（３Ｈ，ｓ）。IR(KBr)am-': 3320.302
0.2970.1780.1720°515 NMRCCDCI3)δ: 3.2-3.7(41(,
m), 3.80 (3H, s).

４、８〜５．５（４１１，ｍ）、　６．０〜６．１（Ｉ
ＩＩ、　ｍ）、　６．２５（ＩＩｌ、　ｄ、　Ｊ＝１１
ｆｉｚ）、　６．４４（ＬＨ，ｓ）、　６．８〜１．５
（３４１１，ｍ）参考例４ 参考例１における２−＜２−トリチルアミ／チアゾール
−４−イル１−（Ｚ）−２−）リチルオキシイミノ酢酸
の代わりに、２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキ／イミノ酢酸を用いて、
参考例１から３と同様に反応すると３−（３−クロロ−
１７”ロペンイル）−７β−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ／イミ
ノアセタミド］−３−セフェム−４−カルホン酸ｐメト
キシベンジルエステルが得られた。4, 8-5.5 (411, m), 6.0-6.1 (I
II, m), 6.25 (IIl, d, J=11
fiz), 6.44(LH,s), 6.8~1.5
(3411, m) Reference Example 4 Instead of 2-<2-tritylami/thiazol-4-yl 1-(Z)-2-)lythyloxyiminoacetic acid in Reference Example 1, 2-(2-)ditylaminothiazole -4
-yl)-(Z)-2-methoxy/iminoacetic acid,
When reacting in the same manner as in Reference Examples 1 to 3, 3-(3-chloro-
17"lopenyl)-7β-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxy/iminoacetamide]-3-cephem-4-carphonic acid p-methoxybenzyl ester was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　ｃｍ−’　：３３５０．３０？
０．３０３０．２９４０．２８３０゜１７ｇ０．１７３
０．１６８０１６１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ａ）δ
・３．４３（２１！、　ＡＢｑ、　Ｊ１８ｔｌｚ）、　
３．５〜３、９５（２１１，ｍ）、　３．８１（３１１
，ｓ）、　４．０８（３１１，ｓ）、　５．０９（Ｉｌ
ｌ　（ＩＪ＝５１１ｚ）、　５．１７（２ｔｌ、　ｓ）
、　５．７５（ＩＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ＝８＆Ｉ　ｌ１ｌ
ｚ）、　５．９２（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ−５＆９ｔｌ
ｚ）、　６．２６（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　、−１１１１
ｚ）、　６．７３（ＩＩＩｓ）、　６．８７〜７．３７
（１９１＋、　ｍ）実施例１ ７β−［２−（２−アミ／チアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［３−
［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ］−
１−プロペンー１−イル］−３セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩３−（３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール４
−イル）−（Ｚ）−２−）リチルオキシイミノアセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキンベン
ジルエステル２５ｇをＮ、Ｎ：／’メチルホルムアミド
（以下Ｄ　Ｍｒ；’と略す）２５．＊Ｃに溶かし、水冷
下かき混ぜなから５−メルー／７ブト−１２．３−チア
ジアゾールナトリウム塩２．１７ｇを加えた。反応酸は
水冷下で２時間かき混ぜた後、後、水１００ｍと酢酸エ
チル１０Ｍで希釈し振り混ぜた。有機層を分取し、食塩
水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）カラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエン−酢酸エチル（１０
：ｌ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、残留物に水冷
下にアニソール６ｄおよびトリフロロ酢酸７巌を加えた
。混合物を水冷下で９０分間かき／ＩＡぜた後、トリフ
ロロ酢酸を減圧下に留去した。残留物をぎ酸３０ｄに溶
かし、室温で１６時間かき混ぜた。減圧下にぎ酸を留去
し、残留物を水３゜ｄとテトラヒドロフラン（以下ＴＨ
Ｆと略す）６０Ｍの混液に溶かし、水冷下ＩＮ水酸化す
Ｉ−ＩＪウムでｐＩ（７に調整した。酢酸エチルで洗浄
後、木屑を減圧下に濃縮した。濃縮液をアンバーライト
ＸＡＤ−ｎ（１２０ｄ）クロマトグラフィーに付し、水
で洗浄した後５％エタ７−ルで溶出した。溶出液を威圧
下に濃縮後凍結乾燥すると、表記化合物（シス体／トラ
ンス体の比；約３；ｌ）が淡黄色粉末として２８９ｍｇ
得られた。I R (K B r) cm-': 3350.30?
0.3030.2940.2830゜17g0.173
0.1680161ON M R (CD CI a) δ
・3.43 (21!, ABq, J18tlz),
3.5-3, 95 (211, m), 3.81 (311
,s), 4.08(311,s), 5.09(Il
l (IJ=511z), 5.17 (2tl, s)
, 5.75 (III, dt, J=8&I l1l
z), 5.92 (III, dd, J-5 & 9tl
z), 6.26(ill, d, J, -1111
z), 6.73 (IIIs), 6.87-7.37
(191+, m) Example 1 7β-[2-(2-ami/thiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-[3-
[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thio]-
1-propen-1-yl]-3cephem-4-carboxylic acid sodium salt 3-(3-chloro-1-propen-1-
yl) 7β-[2-(2-tritylaminothiazole 4
-yl)-(Z)-2-)lythyloxyiminoacetamide]-3-cephem-4-carboxylic acid p-methquin benzyl ester was mixed with N,N:/'methylformamide (hereinafter referred to as D Mr;'). omitted) 25. *2.17 g of 5-meru/7but-12.3-thiadiazole sodium salt was added to the solution while stirring under water cooling. The reaction acid was stirred for 2 hours under water cooling, then diluted with 100 ml of water and 10 M of ethyl acetate, and mixed by shaking. The organic layer was separated, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (100 g) and toluene-ethyl acetate (100 g).
:l). The eluate was concentrated under reduced pressure, and 6d of anisole and 7 g of trifluoroacetic acid were added to the residue while cooling with water. After the mixture was stirred/IA mixed for 90 minutes under water cooling, trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 d of formic acid and stirred at room temperature for 16 hours. Formic acid was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with 3 d of water and tetrahydrofuran (hereinafter TH).
It was dissolved in a 60M mixture (abbreviated as F) and adjusted to pI (7) with IN sodium hydroxide under water cooling. After washing with ethyl acetate, the wood chips were concentrated under reduced pressure. (120d) was subjected to chromatography, washed with water, and eluted with 5% ethanol.The eluate was concentrated under pressure and lyophilized, resulting in the title compound (cis-isomer/trans-isomer ratio: approximately 3; 289mg of l) as pale yellow powder
Obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３３００．１７６
０．１６６０．１６００．１５２ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ
：　３．３１（ｉｌｌ、　ｓ）、　３．８３〜３．９０
（２１１，ｍ）。IR(KBr)am-': 3300.176
0.1660.1600.152ONMR(D,O)δ
: 3.31(ill, s), 3.83-3.90
(211, m).

５、２７（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）、　５．５
６〜５．８０（ＩＩＩ、　ｍ）、　６．１８（ｌｉｔｄ
、　Ｊ＝　１ｌｌｌｚ）、　６．９９（ＩＩ！、　ｓ）
、　８．６９（ＩＨ，ｓ）元素分析値：　　Ｃ＋７Ｈ＋
ｔＮ７ＮａＯｓＳ＋・３．５ＨｔＯとして 計算値（％）二Ｃ，３３，４４；　１１，３．４７；　
Ｎ、１６．０７実測値（％）：　Ｃ，３３，７７、ＩＩ
、３．１５；　Ｎ、１５．６９実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ　）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［３
−［（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ］−
１−プロペンー１−イル］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩 実施例１と同様にして淡黄色粉末の表記化合物（シス体
／トランス体の比；約１＝４）を得た。5, 27 (III, d, J=5tlz), 5.5
6-5.80 (III, m), 6.18 (litd
, J= 1llllz), 6.99(II!, s)
, 8.69 (IH, s) Elemental analysis value: C+7H+
Calculated value (%) as tN7NaOsS+・3.5HtO2C, 33,44; 11,3.47;
N, 16.07 Actual value (%): C, 33,77, II
, 3.15; N, 15.69 Example 2 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-[3
-[(1,2,3-triazol-5-yl)thio]-
1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt In the same manner as in Example 1, the title compound (cis-isomer/trans-isomer ratio; approximately 1=4) as a pale yellow powder was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　　３３００．３２
００．１７５５．１６６５．１６００゜５３Ｏ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　　３．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
１１ｚ）、　　３．５９（２１１゜ｓ）、　５．２２（
ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　５．８２（ＩＩ
Ｉ、　ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ）、　５．８０〜５．９
５（ＩＩＩ、　ｍ）、　６．２１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
６Ｈｚ）、　６．９９（ＩＩＩ、　ｓ）。IR(KBr)cm-': 3300.32
00.1755.1665.1600°53O NMR (D, O) δ: 3.57 (2H, d, J=7
11z), 3.59 (211°s), 5.22 (
ill, d, J = 5Hz), 5.82 (II
I, d, J = 511z), 5.80-5.9
5 (III, m), 6.21 (IH, d, J=1
6Hz), 6.99(III, s).

７、９２（ＩＩＩ、　ｓ） 元素分析値：　　Ｃ＋ｔＨ＋５ＮｅＮａ０５Ｓ３’　３
．７８２０として 計算値（％）：　Ｃ，３４，１９＋　ＩＩ、３．７８；
　Ｎ、１８．７６実測値（％）：　Ｃ，３４，４５：　
Ｈ，３，５６；　Ｎ、１８．０９実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）（Ｚ
）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３［３−［（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール５−イル）チオ］−１
−プロペンー１−イル］３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩実施例１と同様にして淡黄色粉末の表記化
合物（シス体／トランス体の比：３：ｌ）を得た。7,92 (III, s) Elemental analysis value: C+tH+5NeNa05S3' 3
．． Calculated value (%) as 7820: C, 34,19+ II, 3.78;
N, 18.76 Actual value (%): C, 34,45:
H, 3,56; N, 18.09 Example 3 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)(Z
)-2-hydroxyiminoacetamide]-3[3-[(
1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio]-1
-propen-1-yl]3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt In the same manner as in Example 1, the title compound (cis-isomer/trans-isomer ratio: 3:l) was obtained as a pale yellow powder.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃ＋＋＋−’　：　３３５０．１
７６５．１６７０．１６０５．１５３ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ
）δ：　３．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝　１８Ｈｚ）
、　３．９９（２Ｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　４
．０２（３１１，ｓ）、　５．３１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
＝　５Ｈｚ）。IR(KBr)c+++-': 3350.1
765.1670.1605.153ONMR(D,O
) δ: 3.32 (2H, ABq, J= 18Hz)
, 3.99 (2It, d, J=711z), 4
．． 02 (311, s), 5.31 (IH, d, J
= 5Hz).

５、６８〜５．−８５（ＩＨ，ｍ）、　５．　Ｈ（ｌｔ
ｌ、　ｄ、　Ｊ　：５１１ｚ）、　６．１１（ｉｌｌ、
　ｄ。5, 68-5. -85 (IH, m), 5. H(lt
l, d, J:511z), 6.11(ill,
d.

Ｊ＝１１１１ｚ）、　７．００（ｌｔｌ、　ｓ）。J=1111z), 7.00 (ltl, s).

元素分析値：　　Ｃ＋ｔＨ＋ａＮ＋＋Ｎａ０ｓＳ３”３
．５ＨｔＯとして 計算値（％）：　Ｃ，３３，５５；　Ｈ，３，８１；　
Ｎ、２０．７１実測値（％）：　Ｃ，３３，４１；　）
１，３．６９；　Ｎ、２０．３５実施例４ ７β〜［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセタミド］−３［（Ｅ）−３
−［（１，２，３−チアジアゾール−５イル）チオ］−
１−プロペンー１−イル］−３セフェム−４−ノノルボ
ン酸ナトリウム塩３−（３−クロロ−１−プロペン−１
−イル）７β−［２−（２−”トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−セフェム−４−カルホン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル２．５ｇをアセトン５２ｄに溶かし、ヨウ
化ナトリウム１．３７ｇを加えて、１時間かきまぜた。Elemental analysis value: C+tH+aN++Na0sS3"3
．． Calculated value (%) as 5HtO: C, 33,55; H, 3,81;
N, 20.71 Actual value (%): C, 33,41; )
1,3.69; N, 20.35 Example 4 7β~[2-(2-aminothiazol-4-yl)(Z
)-2-methoxyiminoacetamide]-3[(E)-3
-[(1,2,3-thiadiazol-5yl)thio]-
1-propen-1-yl]-3cephem-4-nonorboxylic acid sodium salt 3-(3-chloro-1-propene-1
2.5 g was dissolved in 52 d of acetone, 1.37 g of sodium iodide was added, and the mixture was stirred for 1 hour.

溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、チオ
硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した後乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をＤＭＦ２５ｍに溶
解し、水冷下かき混ぜながら５−メルカプト−１，２，
３チアジアゾールナトリウム塩２．１７　ｇを加えた。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with an aqueous sodium thiosulfate solution and brine, and then dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 25m DMF, and 5-mercapto-1,2,
2.17 g of 3thiadiazole sodium salt was added.

反応液は水冷下で２時間かきｄぜた後、水１００ｎ（ｌ
と酢酸エチル１００ｔ１２で希釈し振り混ぜた。有機層
を分取し、食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（１０
０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（１：　Ｉ）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し
、残留物に水冷下にアニソール４，９ｄおよびトリフロ
ロ酢酸５．３ｄを加えた。混合物を水冷下で２時間かき
混ぜた後、トリフロロ酢酸を減圧下に留去した。残留物
を水３０ｆ１２とテトラヒドロフラン（以下Ｔ　ＨＦと
略す）６０、ｗ＜の解液に溶かし、水冷下ＩＮ水酸化ナ
トリウムでｐｉ（７に凋整した。酢酸エチルで洗浄後、
水層を減圧下に濃縮した。濃縮液をアンバーライトＸＡ
Ｄ−Ｕ（１５０ｄ）クロマトグラフィーに付し、水で洗
浄した後１０％エタノールで溶出した。The reaction solution was stirred for 2 hours under water cooling, and then added with 100 n (l) of water.
The mixture was diluted with 100 tons of ethyl acetate and mixed by shaking. The organic layer was separated, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in silica gel (10
0 g) was subjected to column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (1:I). The eluate was concentrated under reduced pressure, and 4.9 d of anisole and 5.3 d of trifluoroacetic acid were added to the residue while cooling with water. After stirring the mixture for 2 hours under water cooling, trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a solution of 30ml of water and 60ml of tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), and the solution was diluted to pi (7) with IN sodium hydroxide under water cooling. After washing with ethyl acetate,
The aqueous layer was concentrated under reduced pressure. Amberlite XA concentrate
The product was subjected to DU (150d) chromatography, washed with water, and eluted with 10% ethanol.

溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると、表記化合物が
淡黄色粉末として２１０ｍｇが得られた。The eluate was concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain 210 mg of the title compound as a pale yellow powder.

＋　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃＩｌｌ−：　３３００．１７６
０．　＋６７０．１６１０．１５３ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）
δ：　３．６２（２Ｈ，ｓ）、　３．８８（２１１，ｄ
、　Ｊ＝７１１ｚ）。+ R(KBr)cIll-: 3300.176
0. +670.1610.153ONMR(D,O)
δ: 3.62 (2H, s), 3.88 (211, d
, J=711z).

４、００（３Ｈ，ｓ）、　５．２４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ）、　５．８１（Ｉｌｌ、　ｍ）、　５．９４（
ＩＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ＝１６＆７１１ｚ）、　６．７２
（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、　７．０１（Ｉ
ＩＩ　ｓ）、　ｇ、　６７（ＬＨ＋　ｓ）元素分析値：
　　Ｃ，、Ｈ，ｓＮ、Ｎａｏ、ｓ、’３．５Ｈ，０とし
て 計算値（％）：　Ｃ，３４，６１＋　Ｉ＋、３．７１；
　Ｎ、１５．７０実測値（％）：　Ｃ，３４，７５；　
Ｈ，３，５２，Ｎ、１．５．９６実施例５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキンイミノアセタミド］−３−［３−
［（１，２，３−チアジアゾール−５イル）チオ］−１
−プロペンー１−イル］−３セフェム−４−カルボン酸
ピバロイルオキ／メチルエステル ■ 実施例１の生成物２００ｍｇをＤＭＦ４ｄに溶かし、水
冷下かき混ぜながらピバリン酸ヨードメチル１１０６Ｉ
ＩＩを加えた。反応液は水冷下で１０分間かき混ぜた後
、氷水と酢酸エチルの混酸に注ぎ振り混ぜた。有機層を
分取し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し
、アセトンで溶出した。溶出液を減圧濃縮すると、表記
化合物（シス体／トランス体の比；　３　：　２）が褐
色泡状物として１０７ｍｇ得られた。4,00(3H,s), 5.24(LH,d, J=
5Hz), 5.81 (Ill, m), 5.94 (
III, dt, J=16&711z), 6.72
(ill, d, J=1611z), 7.01(I
II s), g, 67 (LH+ s) elemental analysis values:
Calculated value (%) as C,,H,sN,Nao,s,'3.5H,0: C,34,61+ I+,3.71;
N, 15.70 Actual value (%): C, 34,75;
H,3,52,N,1.5.96 Example 5 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroquiniminoacetamide]-3-[3-
[(1,2,3-thiadiazol-5yl)thio]-1
-propen-1-yl]-3cephem-4-carboxylic acid pivaloyloki/methyl ester■ 200 mg of the product of Example 1 was dissolved in DMF4d, and while stirring under water cooling, iodomethyl pivalate 1106I
II was added. The reaction solution was stirred for 10 minutes under water cooling, then poured into a mixed acid of ice water and ethyl acetate and shaken. The organic layer was separated, washed with water, dried, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel (50 g) column chromatography and eluted with acetone. The eluate was concentrated under reduced pressure to obtain 107 mg of the title compound (cis/trans ratio: 3:2) as a brown foam.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ａｍ−’　：　３３４０．２９
８０．１７８５．１７５５．１６７５゜１６１０、　１
５３Ｏ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　１．　ｌ〜１．２（９
Ｈ，ｍ）、　　３．５〜４゜１（４１（、ｍ）、　５．
３０（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ）、　５．５５〜
５．９５（３ｔｌ、　ｍ）、　６゜０５〜６．３５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）、６
．６６（１，１１，ｓ）。IR(KBr)am-': 3340.29
80.1785.1755.1675°1610, 1
53O NMR (d, -DMSO) δ: 1. l~1.2(9
H, m), 3.5-4゜1 (41 (, m), 5.
30 (ltl, d, J=5tlz), 5.55~
5.95 (3tl, m), 6゜05~6.35 (I
H, m), 6.37 (IH, d, J=1211z), 6
．． 66 (1, 11, s).

７、１３（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、　８．８５（ＩＩＩ、
　ｓ）、　９．５１（ｌｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝Ｈｚ）実施
例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［３−
（４−ピリジル）チオ］−１−プロペンー１−イル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 実施例１と同様にして庚寅色粉末の表記化合物（シス体
／トランス体の比：４：１）を得た。7, 13 (2H, br, s), 8.85 (III,
s), 9.51 (lit, d, J=Hz) Example 6 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-[3-
(4-pyridyl)thio]-1-propen-1-yl]-
3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt In the same manner as in Example 1, the title compound (cis-isomer/trans-isomer ratio: 4:1) was obtained as a yellow powder.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’：　３３００．１７６０
．１６６５．１６００．１５８０゜５２５ ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　３．４２（２Ｈ，＾Ｂｑ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ）、　３．７７〜３゜８８（２Ｈ，ｍ）、　
５．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ）、　５．６４〜
５．８２（ＩＨ，ｍ）５、８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１
１ｚ）、　６．１５（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝ｌ　ｌ１
ｌｚ）、　６．９７（ＩＩＩ。IR(KBr)am-': 3300.1760
．． 1665.1600.1580゜525 NMR (D, O) δ: 3.42 (2H, ^Bq, J
=18Hz), 3.77~3°88 (2H, m),
5.28 (IH, d, J=51(z), 5.64~
5.82 (IH, m) 5, 87 (IH, d, J=51
1z), 6.15(III, d, J = l l1
lz), 6.97 (III.

７、２４〜７．３０（２ｔｌ、　ｍ）、　Ｉｌｌ、　２
４〜Ｌ　３０（２１１，ｍ）実施例７〜１３ 実施例４と同様にすると第１表の化合物が得られた。7, 24-7.30 (2tl, m), Ill, 2
4-L 30 (211, m) Examples 7-13 In the same manner as in Example 4, the compounds shown in Table 1 were obtained.

（以　下　余　白） ７２（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　６．９８（
ＩＩＩ。(Margin below) 72 (III, d, J=15Hz), 6.98 (
III.

６．５４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：１６１１ｚ）、　７．０（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．９９（Ｉｌｌ。6.54 (IH, d, J: 1611z), 7.0 (
IH, d, J=16Hz), 6.99 (Ill.

５） （Ｄ＊０−ＤＣＩ）　３．０ｆ（３８，ｓ）。5) (D*0-DCI) 3.0f (38, s).

６（ＩＨ，ｍ）、　６．８８（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１
６３２８０、１７６０゜ （Ｄｅｎ）　２．７２（３１１，ｓ）、　３．６１（２
１１，ｓ）、　３．９１（２１１，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ
）。6 (IH, m), 6.88 (ill, d, J=1
63280, 1760° (Den) 2.72 (311,s), 3.61 (2
11,s), 3.91(211,d, J=7)1z
).

ｄＬ、　Ｊ＝Ｉ６＆７！１ｚ）、　６．６３（ＩＩＩ、
　ｄ。dL, J=I6&7!1z), 6.63(III,
d.

（Ｄ＊０−ＤＣＩ）　３．６１（２＋１．　Ｌ、　Ｊ＝
＆７１１ｚ）、　６．８８（Ｉｔ！、　ｄ、　Ｊ＝１６
Ｈｚ）（Ｄｙｅ）　３．５８（２１１，５）１３．７１
実施例１４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］３−（３−メ
チルチオ−１−プロペン−１−イル］−３−セフェムー
４−カルボン酸ナトリウム塩参考例２で得られた化合物
３．５０ｇをジクロロメタン５０ｄと水２Ｆ１２に溶解
し、水冷下かき混ぜながらメチルチオアセトアルデヒド
１５３２ｇのアセトン溶液を加えた後、２０％炭酸ナト
リウム水溶液でｐＨ８〜９に調整しながら３時間撹拌し
た。反応液に食塩水３０ｍを加えて有機層を分取し、食
塩水で洗浄後乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し
、ヘキサン−酢酸エチル（２１）で溶出した。溶出酸を
威圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン１３ｄに溶解
し、水冷下かき混ぜながらアニソール１，３ｄおよびト
リフロロ酢酸１３ｄを加えた。反応液は水冷下で２時間
かき混ぜた後減圧濃縮した。残渣にエーテル、ヘキサン
を加え、得られた粉末をろ取し、ヘキサンで洗浄した。(D*0-DCI) 3.61 (2+1. L, J=
&711z), 6.88(It!, d, J=16
Hz) (Dye) 3.58 (211,5) 13.71
Example 14 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]3-(3-methylthio-1-propen-1-yl)-3-cephemu 4-carboxylic acid sodium salt 3.50 g of the compound obtained in Reference Example 2 was added to 50 d of dichloromethane. was dissolved in water 2F12, and an acetone solution of 1532 g of methylthioacetaldehyde was added while stirring under water cooling, and the mixture was stirred for 3 hours while adjusting the pH to 8 to 9 with a 20% aqueous sodium carbonate solution.To the reaction solution was added 30 ml of brine, and the organic The layers were separated, washed with brine, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel (150 g) column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (21). The residue was dissolved in dichloromethane 13d, and anisole 1,3d and trifluoroacetic acid 13d were added while stirring under water cooling.The reaction solution was stirred for 2 hours under water cooling and then concentrated under reduced pressure.Ether and hexane were added to the residue. was added, and the resulting powder was collected by filtration and washed with hexane.

この粉末をギ酸２Ｍに溶かし、室温で２時間撹拌後、減
圧下にギ酸を留去した。残渣をＴ　ＨＦと水の混液に溶
かして水冷下ｌ規定水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整後
、酢酸エチルで洗浄し、ついで減圧下に濃縮した。濃縮
液をアンバーライトＸＡＤ−１１（＋　５０ｄ）カラム
クロマトグラフィーに付し、水で洗浄した後５％エタ／
−ルで溶出した。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥する
と表記化合物（シス体／トランス体の比；３：２）が淡
黄色粉末として９２ｍｇ得られた。This powder was dissolved in 2M formic acid, and after stirring at room temperature for 2 hours, the formic acid was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of THF and water, adjusted to pH 7 with 1N sodium hydroxide under water cooling, washed with ethyl acetate, and then concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was subjected to Amberlite XAD-11 (+50d) column chromatography, washed with water, and 5% ether/
It was eluted at - The eluate was concentrated under reduced pressure and then lyophilized to obtain 92 mg of the title compound (cis/trans ratio: 3:2) as a pale yellow powder.

Ｔ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’：　３３００．１７６０
．１６１０１５３０シス体のＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　２
．０３（３ｔｌ、　ｓ）、　２．８８−３．６８（４１
１，ｍ）、　５．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ）、
　５．５８−５．７１（Ｉｌｌ、　ｍ）、　５゜８６（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．１２（１１！、　ｄ
、　Ｊ＝Ｉ　ＩＨｚ）、　７．０１（ｉｌｌ、　ｓ）実
施例１５ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］３−　［（Ｅ
）−３−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）
チオ］−１−７’ロベンー１−イルコ３−セフェム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル １ 実施例７の生成物を実施例５と同様に反応させると表記
化合物が得られた。TR(KBr)am-': 3300.1760
．． 16101530 Cis NMR (D, O) δ: 2
．． 03 (3tl, s), 2.88-3.68 (41
1, m), 5.28 (IH, d, J=511z),
5.58-5.71 (Ill, m), 5°86 (
IH, d, J=5Hz), 6.12 (11!, d
, J=I IHz), 7.01(ill, s) Example 15 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]3-[(E
)-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-yl)
thio]-1-7' loben-1-ylco-3-cephem-4
-Carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 1 The product of Example 7 was reacted in the same manner as in Example 5 to give the title compound.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ”−’　：　３３５０．２９
８０．１７８５．　＋７５０．１６８０゜１６１０、１
５３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．６４（９Ｂ、　ｓ
）、　３．７５（２１１゜ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、
　４．０１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　５．２２
（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８０−５．９
２（３Ｈ，ｍ）、　６．２３（ＩＨ，ｄＬ、　Ｊ＝１６
＆７Ｈｚ）、　６゜６６（ＩＨ，ｓ）、　６．８３（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６ｔｌｚ）、　７．１３（２１１，ｂ
ｒｓ）、　８８７（ＩＨ，ｓ）、　９．５０（ｌｔＬ　
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（Ｅ
）−３−［（＋、２．３−チアジアゾール５−イル）チ
オ］−１−プロペンー１−イル］３−セフェム−４−カ
ルボン酸１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエス
テル １１ Ｃ１（。IR(KBr)cm"-': 3350.29
80.1785. +750.1680°1610, 1
53O NMR (DMSO-d,) δ: 1.64 (9B, s
), 3.75 (211°ABq, J=18Hz),
4.01 (2H, d, J=711z), 5.22
(III, d, J=5Hz), 5.80-5.9
2 (3H, m), 6.23 (IH, dL, J=16
&7Hz), 6°66(IH,s), 6.83(I
H,d, J=16tlz), 7.13(211,b
rs), 887 (IH, s), 9.50 (ltL
d, J=8Hz) Example 16 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(
Z)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-[(E
)-3-[(+,2.3-thiadiazol-5-yl)thio]-1-propen-1-yl]3-cephem-4-carboxylic acid 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl ester 11 C1(.

実ｍ例１５においてピバリン酸ヨードメチルの代わりに
炭酸エチルｌ−ヨードエチルエステルを用いると表記化
合物が得られた。In Example 15, when ethyl carbonate l-iodoethyl ester was used in place of iodomethyl pivalate, the title compound was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３３５０．２９８
０．１７ｇ０．１７６０．１６ｇ０゜１６１０、１５３
Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ）δ：　１．２１＆１
．２３（３１１，Ｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　１．５１（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．９９＆４．０３（２
１！、　ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　４゜１〜４．２５（
２）１．　ｍ）、　５．２１＆５．２３（ＩＨ，ｄ、　
ＪＩＨｚ）、　５．８９〜５９０（ＩＨ，ａ＋）、　６
．１４〜６．２９（ＩＩＩ、　ｍ）、　６．６５＆６．
６６（Ｉｆｆ、　ｓ）、　６゜９０−６．９０（２Ｈ，
ｍ）、　８．８５＆８．８６（Ｉｔｌ、　ｓ）、　９．
５０（ｌｆｔ、　ｄ、　Ｊ８Ｈｚ） 実施例１７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル〉（Ｚ
）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（Ｅ）
−３−［（１，２，３−チアジアゾール−イル）チオコ
ー１−プロペンー１−イル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｌ−（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）
エチルエステル実施例１５においてピバリン酸ヨードメ
チルの代わりに炭酸シクロヘキシルｌ−ヨードエチルエ
ステルを用いると表記化合物が得られた。IR(KBr)am-': 3350.298
0.17g0.1760.16g0゜1610, 153
O N M R (D M S Odo) δ: 1.21&1
．． 23(311,L, J=711z), 1.51(
3H, d, J=6Hz), 3.99&4.03(2
1! , d, J=811z), 4°1~4.25(
2)1. m), 5.21 & 5.23 (IH, d,
JIHz), 5.89-590 (IH, a+), 6
．． 14-6.29 (III, m), 6.65 & 6.
66 (Iff, s), 6゜90-6.90 (2H,
m), 8.85 & 8.86 (Itl, s), 9.
50 (lft, d, J8Hz) Example 17 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl>(Z
)-2-hydroxyiminoacetamide]-3-[(E)
-3-[(1,2,3-thiadiazol-yl)thioko-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylic acid l-(cyclohexyloxycarbonyloxy)
Ethyl ester When cyclohexyl carbonate l-iodoethyl ester was used in place of iodomethyl pivalate in Example 15, the title compound was obtained.

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃａ＋−’　：　３３４０．２９
５０．　Ｈ２Ｏ，１７８０，１６８０゜１６１０、１５
３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．１０−１．９５（
１３１１，ｍ）、　３．５−４．５（２Ｈ，ｍ）、　３
．９８＆４．０２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　４
．５０−４．７０（ＩＩＩ、　ｍ）、　５．２１＆５．
２３（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ・５１１ｚ）、　５．７９−
５．８９（ＩＩＩ。IR(KBr)ca+-': 3340.29
50. H2O, 1780, 1680° 1610, 15
3O NMR (DMSO-d,) δ: 1.10-1.95 (
1311, m), 3.5-4.5 (2H, m), 3
．． 98 & 4.02 (2H, d, J=711z), 4
．． 50-4.70 (III, m), 5.21 & 5.
23(III, d, J・511z), 5.79-
5.89 (III.

ｍ）、　６．１３−６．２９（ｌｔｌ、　ｌ１１）、　
６．６４＆６．６５（ＩＩＩ、　ｓ）、　６．７９−６
゜９３（２Ｈ，ｍ）、　７．　［５（２＋１．　ｂｒｓ
）、　８．８５＆８．８６（ＩＨ，ｓ）、　９．５０（
ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ） 試験例１　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）この発明化合物
の最小発育阻止濃度を寒天希釈法により、側窓した。す
なわち、段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶峡
谷１．０＜をべｌ−’Ｊ７ヤーレに注ぎ、ついでトリブ
チイノＪ−ゼ　ソイエイガー（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　
ｓｏｙ　ａｇａｒ）ｉ夜を各９．０−加えて混合した。m), 6.13-6.29 (ltl, l11),
6.64 & 6.65 (III, s), 6.79-6
゜93 (2H, m), 7. [5(2+1.brs
), 8.85&8.86(IH,s), 9.50(
III, d, J=8Hz) Test Example 1 Minimum Inhibitory Concentration (MIC) The minimum inhibitory concentration of the compound of this invention was determined by the agar dilution method. That is, an aqueous solution of the test compound diluted by a serial dilution method of 1.0<1.
soy agar) i night were added and mixed.

この混合寒天プレートの各々にｌ白金耳の細菌懸濁液（
約１０　’ＣＦ　Ｕ／ｍ（１）を接種した。To each of this mixed agar plate l platinum loop of bacterial suspension (
Approximately 10' CF U/m(1) was inoculated.

３７°Ｃで１８時間培養した後、試験用細菌の成長が完
全に阻止される培地中の試験化合物の最小濃度を最小発
育阻止濃度とする。試験化合物の抗菌活性（最小発育阻
止濃度）を第２表に示す。The minimum inhibitory concentration is the lowest concentration of test compound in the medium that completely inhibits the growth of the test bacteria after 18 hours of incubation at 37°C. The antibacterial activity (minimum inhibitory concentration) of the test compounds is shown in Table 2.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは窒素原子、ＣＨまたはＣＣｌを、Ｒ＾１は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ
＾２はエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｒ
＾３は置換されていてもよい複素環基または炭化水素基
を意味する）で示されるセフェム化合物またはその塩。 ２、請求項１記載の一般式（ I ）の化合物またはその
塩を含有する抗菌組成物。[Claims] 1. General formula (I): ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(I) (In the formula, Q is a nitrogen atom, CH or CCl, and R^1 is a hydrogen atom or substituted R
^2 is a carboxyl group that may be esterified, R
^3 means an optionally substituted heterocyclic group or hydrocarbon group) or a salt thereof. 2. An antibacterial composition containing the compound of general formula (I) or a salt thereof according to claim 1.