JPS61106582A - Cephem derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I (R<1> is H, or methyl; R<2> is group shown by the formula II; n is 0 or 1). EXAMPLE:7-[(Z-2-Methoxyimino-2-(thiazol-4-yl)acetamido]-3-(3-methyl-1, 2,4-thia diazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl ester. USE:An antibacterial agent. A preventive and remedy for microbism for oral administration. PREPARATION:A compound shown by the formula III (R<3> is as shown for R<2>, or carboxyl, etc.) is reacted with a compound shown by the formula IV in an inert solvent at <=50 deg.C, and, if necessary, a protective group is removed, and esterified further to give a compound shown by the formula I.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフェム誘導体に関し、さらに詳しくは
一般式（ｒ） （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を、凡は式 で示される基を、ｎは０またはｌを表わす。）で示され
るセフェム誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel cephem derivative, and more particularly, it has the general formula (r) (wherein R1 is a hydrogen atom or a methyl group, generally a group represented by the formula, and n is 0 or 1).

一般式（Ｉ）の７位側鎖部分 には、シン体、アンチ体の幾何異性体が存在するが、好
ましい化合物はシン体である。The 7-position side chain portion of the general formula (I) has geometric isomers such as syn isomer and anti isomer, but the preferred compound is the syn isomer.

近年感染症の治療薬としてセフェム系抗生物質の開発は
めざましく、抗菌力も−くしかも広範囲の抗菌スペクト
ルを有する化合物が市販されている。しかし、これらの
化合物はいずれも□経口投与した際にはほとんど吸収さ
れず、注射°でのみ効果をあげることができる。In recent years, the development of cephem antibiotics as therapeutic agents for infectious diseases has been remarkable, and compounds with antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum are now commercially available. However, all of these compounds are poorly absorbed when administered orally, and are only effective when injected.

１　　　　　経口投与用のセフェム系抗生物＆セファト
リジン、セファクロール等の化合物が治療に供されてい
るが、これらは抗菌力がやや弱く、また抗菌スペクトル
がやや狭く、またベーターラクタメースを産生ずる耐生
菌には無効であるために、更にこれらに対して改善され
た化合物の出現が望まれている。1 Orally administered cephem antibiotics and compounds such as cefatridine and cefaclor are used for treatment, but these have somewhat weak antibacterial activity, have a somewhat narrow antibacterial spectrum, and are resistant to beta-lactamase production. Since it is ineffective against bacteria, it is desired to develop a compound that is further improved against these bacteria.

一方、ペニシリン系化合物においてはそのカルボン酸を
エステル化し、いわゆるプロドラッグとして経口吸収性
を高めた化合物が臨床に供されているうすなわちエステ
ル化された化合物は、生体内に吸収された後たとえば血
清、体内組織中に存在する酵素により加水分解され、も
とのカルボン酸の親化合物となって効果を発揮すると考
えられている。同様の試みはセファロスポリン系化合物
においてもなされているが、今までのところ臨床に供さ
れる程十分な経口吸収性をもった化合物は見いだされて
いない。On the other hand, among penicillin compounds, compounds whose carboxylic acids are esterified to increase oral absorption as so-called prodrugs are in clinical use. It is thought that it is hydrolyzed by enzymes present in body tissues, becoming the parent compound of the original carboxylic acid and exerting its effects. Similar attempts have been made with cephalosporin compounds, but so far no compound has been found that has sufficient oral absorption to be used clinically.

すなわちペニシリン系化合物において経口吸収性を高め
るのに有効であったある踵のエステル基は、セファロス
ポリン系化合物において同様　　　゛に有効であるとは
限らない。That is, a certain heel ester group that is effective in increasing the oral absorption of penicillin compounds may not be equally effective in cephalosporin compounds.

本発明者らは、セファロスポリン系化合物のプロドラッ
グによる経口吸収の改善について研究を横み重ねてきた
が、経口吸収性は全く予想しえず、選ばれた親化合物の
構造、性質に大きく依存することがわかった。The present inventors have repeatedly conducted research on improving oral absorption using prodrugs of cephalosporin compounds, but oral absorption was completely unpredictable and greatly depended on the structure and properties of the selected parent compound. I found out that it depends.

本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであり
、前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちｎが
Ｏである化合物は、類似の構造を有する公知化合物から
は予測できない高い経口吸収性等を°もち、またエステ
ラーゼによる分解が速い等の優れた性質を有する化合物
である。また、ｎが１であるスルホキシド化合物は、後
述するように、ｎが０である上記本発明化合物を製造す
る際の中間体として有用である。The present invention was completed based on this knowledge, and among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the compound in which n is O has a high It is a compound with excellent properties such as oral absorption and rapid decomposition by esterase. Furthermore, the sulfoxide compound where n is 1 is useful as an intermediate in producing the above-mentioned compound of the present invention where n is 0, as described below.

ｎが０である本発明化合物はきわめて経口吸収性がよく
、吸収された後は一般式（ｘＩ）（ｘＩ） （式中、Ｒ１゛は前記のとおりである。）で示される親
化合物となって効果を発揮する。The compound of the present invention in which n is 0 has excellent oral absorption, and after absorption becomes the parent compound represented by the general formula (xI) (xI) (wherein R1 is as described above). It is effective.

この親化合物は尿への移行性が高いことも特徴のひとつ
である。One of the characteristics of this parent compound is that it is highly excreted into urine.

従って上記本発明エステル化合物は、経口投与用の細菌
感染症予防・治療薬として、きわめて価値ある化合、物
である。Therefore, the above-mentioned ester compound of the present invention is an extremely valuable compound or product as an orally administered drug for preventing or treating bacterial infections.

前記一般式（ＸＩ）で示される親化合物は、ダラム陽性
菌、ダラム陰性菌に対して、強い抗醒活性を有すると共
に、ベーターラクタメース産生の耐性菌に対しても強い
抗菌活性を有するので、それ自体有用な化合物であろう 次に、本発明セフェム系化合物の製法について説明する
。The parent compound represented by the general formula (XI) has strong anti-aging activity against Durum-positive bacteria and Durum-negative bacteria, and also has strong antibacterial activity against beta-lactamase-producing resistant bacteria. Next, a method for producing the cephem compound of the present invention, which is a useful compound in itself, will be explained.

本発明化合物は、その方法自体は公知の方法に従って製
造することができる。例えば下記のｔａ）　＊　（ｂ）
　、Ｉ　ｔｃ）の方法で製造することができる。The compound of the present invention can be produced according to a known method. For example, the following ta) * (b)
, I tc).

（ａ）　　一般式（ｍ） Ｒ３ （式中、ｎおよびＲ１は前述に同じ。Ｂｌｌは前述の凡
　と同じ意味を有するか、またはカルボキシル基もしく
は保護されたカルボキシル基を示す。） で表わされる７−アミノ−８−（１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−カ
ルボン酸誘導（ｉ、一般式（Ｉ［） 、□、・１□　　　　で表わされる化合物でアシル花し
、Ｒ３が保護されたカルボキシル基である場合には保護
基を除去し、さらにカルボキシル基のニステルル化を行
う方法。(a) General formula (m) R3 (In the formula, n and R1 are the same as above. Bll has the same meaning as above or represents a carboxyl group or a protected carboxyl group.) 7 -amino-8-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-8-cephem-4-carboxylic acid derivative (i, acyl In the case where R3 is a protected carboxyl group, the protecting group is removed and the carboxyl group is further converted into nisteryl.

（ｂ）　　一般式（ＩＴ　） Ｒ器 （式中、Ｒ３および＝は前述に同じ。Ｘは一０ＯＯＣＨ
ａまたはハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物の
８位Ｘを３−（置換もしくは無置換）−１，２，４−チ
アジアゾ−エステル化をする方法。(b) General formula (IT) R device (in the formula, R3 and = are the same as above.
a or a halogen atom. ) A method of esterifying the 8-position X of a compound represented by 3-(substituted or unsubstituted)-1,2,4-thiadiazole.

（０）　　本発明化合物（Ｉ）の７位アシル基を他のア
シル基から誘導する方法。(0) A method for deriving the 7-position acyl group of the compound (I) of the present invention from another acyl group.

以下に、上述の方法（ａ）　、　（ｂ）および（Ｃ）を
更に　　　　）詳細に説明する。Below, the above methods (a), (b) and (C) will be explained in further detail.

（１＆）　　一般式（Ｉ［）で表わされる力゛ルボン酸
またはその反応性誘導体と一般式（ｍ）で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることにより一般式（■
′） （式中、ｎ、ＢｌおよびＲ８前述に同じ。）で表わされ
る化合物またはその塩を得ることができる。更に、Ｌ　
で示される基がカルボキシル基またはその塩であるとき
は、該化合物をエステル化することによって、前記一般
式（Ｉ）で示される本発明化合物を得ることができる。(1 &) By reacting the carboxylic acid represented by the general formula (I[) or its reactive derivative with the compound represented by the general formula (m) or its salt, the general formula (■
') (where n, Bl and R8 are the same as above) or a salt thereof can be obtained. Furthermore, L
When the group represented by is a carboxyl group or a salt thereof, the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be obtained by esterifying the compound.

また、Ｒ８で示される基が保護されたカルボキシル基で
あるときは、該化合物の保護基を除去した後エステル化
する。Further, when the group represented by R8 is a protected carboxyl group, the protecting group of the compound is removed and then esterified.

一般式（ＩＩ）で示される化合、物の反応性誘導体とは
、一般式（０１）で示される化合物とアミド結合を形成
することができるカルボキシル基の反応性誘導体を意味
し、例えば酸ノ１ライド、酸無水物、酸アゾリド、活性
エステル、酸アジド等があげられる。更に詳述すればジ
アルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、
ジベンジル・リン酸、ジアルキル亜リン酸、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
アルキル炭酸、詣肪族カルボン酸（例えば、ピバリン酸
、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸）
、芳香族カルボン酸の如き酸との混合酸無水物あるいは
対称形酸無水物；イミダゾール、置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等との
酸アゾリド；シアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロルフェニルエステル、ペ
ンタクロルフェニルエステル、メタンスルホニルフェニ
ルエステル、フェニルチオフェニルエステル、Ｐ−二ト
ロフェニルチオエステル、バラクレジルチオエステル１
．カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリル
チオエステル、マたはＮ、Ｎ’−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシニ２（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
、もしくはヒドロキ°　　シベンットリアゾールとのエ
ステル等の如き活性エステル類があげられる。A reactive derivative of a compound or product represented by the general formula (II) means a reactive derivative of a carboxyl group that can form an amide bond with a compound represented by the general formula (01), such as an acid Examples include acid anhydrides, acid azolides, active esters, and acid azides. More specifically, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid,
Dibenzyl phosphoric acid, dialkyl phosphorous acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid,
Alkyl carbonates, aliphatic carboxylic acids (e.g. pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutanoic acid)
, mixed or symmetrical acid anhydrides with acids such as aromatic carboxylic acids; acid azolides with imidazole, substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole, etc.; cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, p-nitrophenyl Esters, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorphenyl ester, methanesulfonylphenyl ester, phenylthiophenyl ester, P-nitrophenyl thioester, baracryl thioester 1
．． Carboxymethyl thioester, pyranyl ester,
Pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, or N,N'-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxyni2(IH)-pyridone, N-
Examples include active esters such as esters with hydroxyphthalimide, N-hydroxyphthalimide, or hydroxybenttriazole.

また、一般式（ｎ）で示される化合物を遊離酸（もしく
はその塩）の状態で使用する際は、結合剤の存在下でア
ミド化反応を実施することができる。結合剤としては、
たとえばＮ。Furthermore, when the compound represented by the general formula (n) is used in the form of a free acid (or a salt thereof), the amidation reaction can be carried out in the presence of a binder. As a binder,
For example, N.

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボシバ）１　　　　　イミド、Ｎ　、　Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−、エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ　、　Ｎ’
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセ
チレン、１−アルコキシ−１−クロルエチレン、亜リン
酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエステル、
ポリリン酸イソプロピルエステル、オキシ塩化リン、三
塩化リン、塩化チオニル、オキサリルクロライド、トリ
フェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒトロキシベン
ズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホ
ニル）イソキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩、（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド、オキ
シ塩化リンおよびジメチルホルムアミドから製造される
化合物等のビルスマイヤー試薬等をあげることができる
。N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-
Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbosiba)1 imide, N, N
'-diethylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, N-,ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, N,N'
-Carbonylbis(2-methylimidazole), pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, alkoxyacetylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene, phosphorous acid trialkyl ester, polyphosphoric acid ethyl ester ,
Polyphosphoric acid isopropyl ester, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, triphenylphosphine, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5-(m-sulfonyl)iso Vilsmeier reagents such as compounds produced from xazolium hydroxide inner salt, (chloromethylene)dimethylammonium chloride, phosphorous oxychloride and dimethylformamide, and the like can be mentioned.

この様に、一般にペプチド化学、ペニシリン・セファロ
スポリン化学、またはその他の分野において使用される
アミド化方法が本発明では使用される。Thus, amidation methods commonly used in peptide chemistry, penicillin-cephalosporin chemistry, or other fields are employed in the present invention.

一般式（ＩＩＬ）の化合物の塩としては、一般式（ｍ）
で表わされる化合物のナトリウム、カリミン、トリエチ
ルアミン、キノリン塩、コリジン塩といった有機塩基と
の塩；トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、テ
トラリンスルホン酸の如き有機スルホン酸塩；塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩等の無機塩があげられる。As the salt of the compound of general formula (IIL), general formula (m)
Salts of compounds represented by with organic bases such as sodium, calimine, triethylamine, quinoline salts, and collidine salts; organic sulfonates such as toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and tetralinsulfonic acid; hydrochlorides;
Examples include inorganic salts such as sulfates and nitrates.

一般式（岨においてがで示される保護されたカルボキシ
ル基としては、例えばエステル化またはアミド化されて
保護されたカルボキシル基があげられる。保護されたカ
ルボキシル基はアシル化反応後、たとえば酸性または弱
アルカリ性媒質中で加水分解またはアルコリシス、水素
添加分解、還元、酸化、親核的置換、光反応、または酵
素反応によって、容易に分解して遊離のカルボン酸を与
えるような基が望ましい。そのような保護されたカルボ
キシル基誘導体としてはシリルエステル、有機スズエス
テル、トルエンスルホニルエＰｙν羊ステル、バラニト
ロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、トリ
チルエステル、トリクロルエチルエステル、フタルイミ
ドメチルエステル、２−ニトロベンジルエステル、２．
２−ジニトロベンジルエステルなど、公知のカルボン酸
の保護基があげられる。また、シリルエステルの際には
シリル化することが可能な部位、即ちアミノ基がシリル
化されていてもよい。The protected carboxyl group represented by the general formula (A) includes, for example, a carboxyl group protected by esterification or amidation. After the acylation reaction, the protected carboxyl group is Groups that readily decompose to give the free carboxylic acid by hydrolysis or alcoholysis, hydrogenolysis, reduction, oxidation, nucleophilic substitution, photoreaction, or enzymatic reaction in the medium are desirable. Such protection Examples of the carboxyl group derivatives include silyl ester, organotin ester, toluenesulfonyl ester, baranitrobenzyl ester, diphenylmethyl ester, trityl ester, trichloroethyl ester, phthalimidomethyl ester, 2-nitrobenzyl ester, 2.
Examples include known carboxylic acid protecting groups such as 2-dinitrobenzyl ester. Furthermore, in the case of a silyl ester, a site that can be silylated, ie, an amino group, may be silylated.

更に詳述すれば一般式（ｎ）で示される化合物と一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物との反応に、使用される不
活性な溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド、スルホランといっ
た極性溶媒または、ベンゼン、トルエン、石油エーテル
、ｎ−へキサンといった非極性溶媒またはそれらの混合
溶媒が使用される。場合によってはそれらの含水混合溶
媒も使用することができる。More specifically, the inert solvent used in the reaction between the compound represented by the general formula (n) and the compound represented by the general formula (III) includes dichloromethane, chloroform,
Polar solvents such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, methyl isobutyl ketone, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane; or nonpolar solvents such as benzene, toluene, petroleum ether, n-hexane; Mixed solvents thereof are used. Depending on the case, a water-containing mixed solvent thereof may also be used.

一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸またはその反応性
誘導体と一般式（ｍ）で示される化合物またはその塩、
またはその誘導体との反応温度は任意の温度が設定でき
るが、通常は５０°Ｃ以下である。A carboxylic acid represented by general formula (II) or a reactive derivative thereof and a compound represented by general formula (m) or a salt thereof,
The reaction temperature with the compound or its derivative can be set to any desired temperature, but is usually 50°C or less.

以上のようにして前記一般式（Ｉ′）で示される化合物
を製造することができる。ここで８　で示される基が、
カルボキシル基またはその塩である場合には、該化合物
をエステル化することにより、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明化合物を製造することができる。The compound represented by the general formula (I') can be produced in the manner described above. Here, the group represented by 8 is
When the compound is a carboxyl group or a salt thereof, the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by esterifying the compound.

エステル化反応は、それ自体公知の方法で１゛　　　行
うことができる。たとえば、一般式（■′）・１′ においで８　で示される基がカルボキシル基のアルカリ
金属塩である化合物と、エステルを形成するアルコール
部分に対応するハロゲン体（好ましくはヨウ素、ブロム
またはクロル体）とを不活性溶媒中で反応させて、エス
テル化合物を製造することができる。このとき、クラウ
ンエーテルの存在下または相間移動触媒の存在下でエス
テル化を実施する方法等の公知の方法が使用できる。ま
た、本エステル化反応は塩基の存在下に実施するのが有
利であり、塩基としては例えば、トリエチルアミンのよ
うな有機塩基あるいは例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような無機塩基等が有利に使用される。The esterification reaction can be carried out by a method known per se. For example, a compound in which the group represented by 8 in general formula (■')/1' is an alkali metal salt of a carboxyl group, and a halogen compound (preferably iodine, bromine or chloride compound) corresponding to the alcohol moiety forming an ester. ) in an inert solvent to produce an ester compound. At this time, known methods such as a method of carrying out esterification in the presence of a crown ether or in the presence of a phase transfer catalyst can be used. Further, it is advantageous to carry out this esterification reaction in the presence of a base, and as the base, an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate is advantageously used. .

エステル化剤としてアルコールが使用される場合には、
反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい。そのよう
゛な縮合剤の例としては、たとえばＮ　、　Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−□ジエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドのよう
なカルボジイミド化合物、たとえば１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロローＩＨ−ベンゾ
トリアゾールのようなＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル誘導体のスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸ク
ロリド、ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ
塩化リンなどのハロゲン化合物との反応で生成した、い
わゆるビルスマイヤー試薬などが挙げられる。When alcohol is used as an esterification agent,
The reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent. Examples of such condensing agents include, for example, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-□diethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-
carbodiimide compounds such as diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, sulfonic acid esters of N-hydroxybenzotriazole derivatives such as 1-(4-chlorobenzenesulfonyloxy)-6-chloroIH-benzotriazole, benzenesulfonic acid chloride, dimethylformamide and Examples include so-called Vilsmeier reagents produced by reactions with halogen compounds such as thionyl chloride and phosphorus oxychloride.

反応温度は特に限定されないが、通常５０°Ｃ以下で行
なわれる。エステル化に使用される不活性な溶媒として
は、前記アミド化反応に使用される不活性溶媒が、同様
に使用される。Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out at 50°C or less. As the inert solvent used for esterification, the same inert solvent used for the above-mentioned amidation reaction is used.

上述のエステル化反応で得られる生成物は、ｎが０であ
るスルフィド化合物であるときには、不純物として２−
セフェム体を含有する場合がある。この場合には、生成
物を再結晶再沈澱、カラム精製等の操作に付することに
より、２−セフェム体を除去することができる。あるい
は、２−セフェム体を含有する生成物をメタクロロ過安
息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸などにより酸化して、３−
セフェム−１−オキシド体として、ついでそれを例えば
三塩化リン、塩化第一スズと７セチルクロリドとの組み
合わせなどで還元することにより、実質的に純粋な８−
セフェムの′エステル体を得ることができる。セフェム
環の硫黄原子の酸化は、通常の方法に従って実施するこ
とができる。その際使用す・・る酸化剤により８および
凡−オキサイドが生じるが、いずれも本発明に含まれる
。セフェム環の硫黄原子の酸化およびその還元は、たと
えば、Ｅ、Ｆｌｙｎｎ　編Ｖｃａｐｈａｌｏｓｐｏｒｉ
ｎｓ　　ａｎｄ　　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ。When the product obtained by the above-mentioned esterification reaction is a sulfide compound where n is 0, 2-
May contain cephem bodies. In this case, the 2-cephem compound can be removed by subjecting the product to operations such as recrystallization and reprecipitation, column purification, etc. Alternatively, a product containing 2-cephems is oxidized with metachloroperbenzoic acid, peracetic acid, periodic acid, etc.
By reducing the cephem-1-oxide form with, for example, a combination of phosphorus trichloride, stannous chloride and 7-cetyl chloride, substantially pure 8-8-
The ester form of cephem can be obtained. Oxidation of the sulfur atom of the cephem ring can be carried out according to conventional methods. Depending on the oxidizing agent used at that time, 8- and 3-oxides are produced, both of which are included in the present invention. Oxidation of the sulfur atom of the cephem ring and its reduction are described, for example, in Vcaphalospori, edited by E. Flynn.
ns and penicillins.

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　　ＢｉｏｌｏｇｙＪ　（
ムｃａｄｅｍｉｃ　ｐｒｅｓｓ。Chemistry and BiologyJ (
Mu academic press.

１９７２年　）第４章第１８−５頁に記載されている。(1972) Chapter 4, pages 18-5.

一般式（ＩＩ）で示される原料化合物は、たとえば、特
開昭５４−１５４７８５号、５５−１３８８８５号公報
に記載される方法で製造される。The raw material compound represented by general formula (II) is produced, for example, by the method described in JP-A-54-154785 and JP-A-55-138885.

また一般式（ｍ）で示される原料化合物は、たとえば７
−アミノセファロスポラン酸ト８−（置換もしくは無置
換）−１，２，４−チアジアゾール−５−チオール体と
を反応させる公知の方法（たとえば米国特許第８．９７
９．８８８号明細書、特開昭５８−９８９８７号、５５
−９０４８号、５５−０４９８８８号、５７−８２８９
２′号公報に記載されている）によって製造することが
できる。Further, the raw material compound represented by the general formula (m) is, for example, 7
A known method for reacting aminocephalosporanic acid with 8-(substituted or unsubstituted)-1,2,4-thiadiazole-5-thiol (for example, U.S. Pat. No. 8.97
9.888 specification, JP-A-58-98987, 55
-9048, 55-049888, 57-8289
(described in Japanese Patent No. 2').

向　一般式＜ｒｖ＞ ａ （式中、Ｂ１．ｎおよびＸは前述に同じ。）で表わされ
る化合物の３位Ｘを８−（置換も１ニジ＜は無置換）−
１，２，４−チアジアゾール−５−チオール体で求核置
換した後、必要に応じて保護基の除去およびカルボキシ
ル基のエステル化をすることによって前記一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物を得ることができる。求核置換
する方法自体は公知の方法が適用できる。〔たとえば、
Ｆ４Ｆｌｙｎｎ　ｌＩ「０ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ
　ａｎｄ　　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ　　−Ｏｈａｍｉ
ｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ　、　１９７２年）第４章第１５
８頁、特開昭５８−１８０６８９号明細書、Ｊ　Ｅｌｋ
ｓ編集１ｍａｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　７−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　。Direction General formula <rv> a (In the formula, B1.n and X are the same as above.) The 3-position X of the compound represented by
After nucleophilic substitution with 1,2,4-thiadiazole-5-thiol, the protecting group is removed and the carboxyl group is esterified as necessary to obtain the general formula (I).
The compound of the present invention represented by can be obtained. A known method can be applied to the nucleophilic substitution method itself. 〔for example,
F4 Flynn lI “0ephalosporins
and penicillins -Ohami
Try and Biology J (Aca
demicpress, 1972) Chapter 4, Chapter 15
8 pages, JP-A-58-180689, J Elk
s Edit 1 macent Advances in th
e Chemistry of 7-Lactam An
tibiotics, Cambridge.

Ｅｎｇｌａｎｄ　、　　２ｇ−ｇＱ　　Ｊｕｎｅ　、　
　１９７６　　Ｊ（Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　８
ｏｃｉａｔｙ　、　　ＢｕｒｌｉｎｇｔｏｎＥ［ｏｕｓ
ｅ　、　Ｌｏｎｄｏｎ　ｗｌｖ　ＯＢＮ　）第１０９頁
。England, 2g-gQ June,
1976 J(The Chemical 8
ociety, Burlington E[ous
e, London WLV OBN) page 109.

Ｔｅｚｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２２　
、８９１５（１９８１）に記載されている。〕 一般式（ｒＶ）の化合物は、一般式（Ｉ［）のカルボン
酸と一般式（Ｖ） （式中、Ｘ　、ＪＬ”　、　ｎは前述に同じ。）で表わ
される化合物とを、一般式（Ｉ′）で表わされる化合物
を得る方法と同様に反応させて製造することができる。Tezrahedron Letters 22
, 8915 (1981). ] The compound of the general formula (rV) is obtained by combining the carboxylic acid of the general formula (I[) and the compound represented by the general formula (V) (wherein, It can be produced by reacting in the same manner as the method for obtaining the compound represented by (I').

また、一般式（ｒＶ）で表わされる化合物のうちＸがハ
ロゲン原子である化合物はたとえばＪ　Ｅｌｋｓ　、ｉ
ｌ集「Ｒａｃａｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆｐ−Ｌａｏｔａｍ　Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　　。Further, among the compounds represented by the general formula (rV), compounds in which X is a halogen atom are described, for example, by J Elks, i
Collection ``Racant Advances in th''
e Chemistry ofp-Laotam An
tibiotics Cambridge.

Ｅｎｇｌａｎｄ　、　２８−８０　Ｊｕｎｅ　、　１９
７５　Ｊ　　（ｔｈｅＣｈｓｉｍｉｃａＬ８ｏｃｉａｔ
ｙ　、　Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｏｕｓｅ　。England, 28-80 June, 19
75 J (theChsimicaL8ociat
y, Burlington House.

Ｌｏｎｄｏｎ　ＷＩＶ　ＯＢＮ　’）第１０６頁。London WIV OBN’) page 106.

Ｔｅｔｒａｂｓｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　２２　　
、８９１５（１９８１）に記載の方法でも製造できる。Tetrabsdron Letters 22
, 8915 (1981).

ハロゲン原子とはヨウ素原子、臭素原子および塩素原子
を示す。The halogen atom refers to an iodine atom, a bromine atom, and a chlorine atom.

（Ｃ）　　一般式（ｆ）で表わされる化合物の７位アシ
ル基を他のアシル基から化学的に、誘導する方法として
は、たとえば次の方法がある。(C) Examples of methods for chemically deriving the 7-position acyl group of the compound represented by formula (f) from other acyl groups include the following method.

一般式＜ＶＸ＞ で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体と、一般
式（ｍ）で表わされる化合物もしくはその塩またはその
誘導体とを反応させ一般式（ＶＵ） （式中、ｎ　、　Ｒ’　、　Ｒ”は前述に同じ。）で表
わされる化合物を得、ついでメトキシアミンを反応させ
た後、必要に応じて保護基の除去およびカルボキシル基
のエステルを行って前記一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物を得る方法。A carboxylic acid represented by the general formula <VX> or a reactive derivative thereof is reacted with a compound represented by the general formula (m) or a salt thereof or a derivative thereof to form a compound represented by the general formula (VU) (where n, R', R'' is the same as above.) is obtained, and then reacted with methoxyamine, followed by removal of the protecting group and esterification of the carboxyl group as necessary to obtain the compound represented by the general formula (I). Method of obtaining invention compounds.

あるいは、一般式（■） Ｒ８ （式中、ＢＪＩ　、　７．およびｎは前述ｌこ同じ。）
で表わされる化合物の８位Ｘを８−（置換もしくは無置
換）−１，２，４−チアジアゾ−って一般式（ｒｘ） （式中、ＩＬＬ　、　Ｒ”およびｎは前述毫ζ同じ。）
で表わされる化合物を得、つｔ）でメトキシアミンを反
応させた後、必要に応じて保護基の除去、カルボキシル
基のエステｌし化を行って前記一般式（Ｉ）で示される
本発明化合物を得る方法。Alternatively, the general formula (■) R8 (in the formula, BJI, 7. and n are the same as the above l)
The 8th position of the compound represented by
After the reaction with methoxyamine in step t), the protecting group is removed and the carboxyl group is esterified as necessary to obtain the compound of the present invention represented by the general formula (I). How to get.

あるいは一般式（Ｘ） （式中、Ｂｌ　、　Ｂｌおよびｎは前述に同じ。Or general formula (X) (In the formula, Bl, Bl and n are the same as above.

Ｘ′は塩素原子または臭素原子を表わす、）で表わされ
る化合物にチオホルムアミドを反応させた後、必要に応
じて保護基の除去、カルボキシル基のエステル化を行っ
て前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法
があろう 一般式（Ｖｔ　）で表わされるカルボン酸は公知化合物
であり、たとえば、特開昭５４−１５４７８５号公報に
記載されている。After reacting the compound represented by (X' represents a chlorine atom or a bromine atom) with thioformamide, the protecting group is removed and the carboxyl group is esterified as necessary to obtain the compound represented by the general formula (I). The carboxylic acid represented by the general formula (Vt) is a known compound and is described, for example, in JP-A-54-154785.

一般式（ＶＩ）で表わされる化合物と一般式＜ｍ＞で表
わされる化合物とを反応させて一般　　　　　・式（■
）で表わされる化合物を得る方法は、前述の一般式（Ｉ
［）で表わされる化合物と一般式（ｍ）で表わされる化
合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表わされる化合物を
得る方法と同様にして、製造することができる。A compound represented by the general formula (VI) and a compound represented by the general formula <m> are reacted to form the general formula (■
) The method for obtaining the compound represented by the above-mentioned general formula (I
It can be produced in the same manner as the method for producing the compound represented by general formula (I) by reacting the compound represented by [) with the compound represented by general formula (m).

一般式（■）で表わされる化合物とメトキシアミンとの
反応は公知の方法に準じて実施することができろう（た
とえば、特開昭５４−５２０９６号公報） と同様に行なうことができる。The reaction between the compound represented by the general formula (■) and methoxyamine can be carried out according to known methods (for example, JP-A-54-52096).

一般式（Ｘ）で表わされる化合物も公知の方法に準じて
製造することができる。（たとえば、特開昭５８−１８
５９９６号公報）一般式（Ｘ）で表わされる化合物にチ
オホルムアミドを反応させて、一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物を得る方法も公知の反応条件に従って実施する
ことができる。The compound represented by general formula (X) can also be produced according to known methods. (For example, JP-A-58-18
5996) A method for obtaining a compound represented by general formula (I) by reacting a compound represented by general formula (X) with thioformamide can also be carried out according to known reaction conditions.

前述したように、ｎが０である本発明スルフィド化合物
は経口吸収性に優れているので、経口投与できる抗菌剤
として有用である。As mentioned above, the sulfide compound of the present invention in which n is 0 has excellent oral absorbability and is therefore useful as an orally administrable antibacterial agent.

かかる本発明化合物を経口投与する場合には、通常の経
口投与用処方によってカプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤
等を製造し、投与することができる。そして通常の賦形
剤、結合剤、　。When administering the compound of the present invention orally, capsules, powders, granules, tablets, etc. can be prepared and administered according to conventional formulations for oral administration. and the usual excipients, binders, etc.

滑・火剤、崩壊剤等を含有することができる。It can contain lubricants, fire agents, disintegrants, etc.

また、一般式（ｒ）で示される本発明化合物は、直腸用
組成物（たとえば坐剤または貯留浣腸）として、あるい
は注射薬として処方することもできる。The compounds of the present invention represented by general formula (r) can also be formulated as rectal compositions (eg, suppositories or retention enemas) or as injections.

投与量は、年令、体重、症状等によって墨なるが、通常
成人に対し、１日０．２ｆないし２１を１回ないし数回
に分けて投与することができる。The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, etc., but it can usually be administered to adults at 0.2f to 21f/day in one or several divided doses.

次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、
経口吸収試験結果および抗菌試験結果を示す。Next, in order to clarify the excellent properties of the compound of the present invention,
Oral absorption test results and antibacterial test results are shown.

次に実施例をあげて本発明化合物の製造法を具体的に説
明するが、本発明はこれによって限定されるものではな
い。Next, the method for producing the compound of the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

（ａ）　　（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（チアゾ
ール−４−イル）酢酸１８．６ｊＦをジメチルホルムア
ミド１００−に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１８．５Ｆ、ジメチルホルムアミド１００−
からなる溶液を加えた。ついで、ジシクロへキシルカル
ボシイｔＦ２２．７Ｎ４岬え３０℃で２時間攪拌した。(a) Dissolve 18.6jF of (Z)-2-methoxyimino-2-(thiazol-4-yl)acetic acid in dimethylformamide 100-, and add 1-hydroxybenzotriazole 18.5F and dimethylformamide 100-
A solution consisting of was added. Then, the mixture was stirred at 30° C. for 2 hours using a dicyclohexyl carboxylic acid tF22.7N4 tube.

生成するウレア体を戸去し、ｒ液を冷水１２５〇−中に
滴下し、水冷下１時間攪拌した後析出　　　物を戸数、
水洗、減圧上乾燥し、活性エステル体２９．８１を得た
。The generated urea compound was removed, and the R solution was added dropwise into 1250ml of cold water. After stirring for 1 hour under water cooling, the precipitate was removed.
After washing with water and drying under reduced pressure, active ester compound 29.81 was obtained.

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）１８２０．　１７２５　ｃＩＲ−１
”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ　ｇ　＞δ値；４．００
（Ｓ、ｌＨ）　　、７．６　〜８．４（ｍ、４Ｈ）　　
。IR(nujol)1820. 1725 cIR-1
"H-NMR (DMSO-cl g > δ value; 4.00
(S, lH), 7.6 ~ 8.4 (m, 4H)
.

８Ｊ８（ｄ、Ｉｎ）　　、　　９．１７（ｄ、ｌｌ１）
（ｂ）７−アミノ−８−（８−メチル−１，２゜４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−
４−カルボン酸Ｌ７２ｆをジメチルホルムアミド８−、
トリエチルアミン１．ＯｌＮの溶液に加え、水冷上前記
活性エステル体１．８２Ｆを加え４時間攪拌した。°反
応液を水１０〇−中に注入し、水冷下に２Ｎ−ＨＣｌに
てｐＨ２，０に調整した。析出した結晶をｔ取、水洗し
、五酸化リン上、減圧乾燥して掲題の化合物１．６５１
を得た。このものを逆相系液体クロマトグラフィー〔カ
ラム：Ｌｉ　ｃｈｒｏｐｒｅｐ■ＩＩＬＰ−ｇけイズＢ
（８１０Ｘ−２５飄）、メルク社製；移動相：０．０１
Ｍリン−緩衝液−アセトニトリル（８８−２２，ｖ／ｖ
）’）にかけ、必要なフラクションをとり減圧濃縮後、
酸析することにより掲題の化合物の精製体を得た。8J8 (d, In), 9.17 (d, ll1)
(b) 7-Amino-8-(8-methyl-1,2゜4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-8-cephem-
4-carboxylic acid L72f with dimethylformamide 8-,
Triethylamine 1. In addition to the solution of OlN, the active ester compound 1.82F was added while cooling with water, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction solution was poured into 100 ml of water, and the pH was adjusted to 2.0 with 2N HCl while cooling with water. The precipitated crystals were collected, washed with water, and dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide to obtain the title compound 1.651.
I got it. This product was subjected to reverse phase liquid chromatography [Column: Li chloroprep ■IILP-gKeys B
(810X-25 size), manufactured by Merck; Mobile phase: 0.01
M phosphorus-buffer-acetonitrile (88-22, v/v
)'), take the necessary fractions and concentrate under reduced pressure.
A purified product of the title compound was obtained by acid precipitation.

ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δ値； ２．５２（８，８Ｈ，ＯＨａ　）　、　３．５５．８．
７６（ＡＢ（１。IHNMR (DM80-d6) δ value; 2.52 (8,8H,OHa), 3.55.8.
76(AB(1.

２ＪＪ＝１ｇＨ２，０２−ｎ２）　。2JJ=1gH2,02-n2).

８．９１（ｓ、ＩＨ，ＯＣＥ［ａ）、４．２４．４．６
８（ＡＢｑ。8.91(s, IH, OCE[a), 4.24.4.6
8 (ABq.

２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈ２、Ｃａ　−０１１１２）　。2H, J = 18H2, Ca -01112).

５．１６（ｄ、ＩＪＪ＝５Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）。5.16 (d, IJJ=5Hz, C5-H).

５．８８（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ’、Ｃｙ−Ｈ
）　。5.88 (dd, LH, J=8.5Hz', Cy-H
).

７．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、チアゾール５位Ｈ）
。7.98 (d, IH, J=2Hz, thiazole 5th H)
.

９．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、チアゾール２位Ｈ）
。9.15 (d, LH, J=2Hz, thiazole 2-position H)
.

９．６８（ｄ、　ＩＥ、Ｊ＝ｇＨｚ　、　−〇〇ＮＭ−
）ボン酸 ７−アミノ−８−（１，２，４−チアジアゾ−；ＬＩ−
５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−力）レボン
酸８．８１ｆをジメチルホルムアミド１５−、トリエチ
ルアミン２．０２ｊＦの溶液に加え、参考例１（ａ）項
で記載した活性エステル体８．６８ｆを加え氷冷下、５
時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル３０〇−中に
攪拌上注入した。静置後、上層のジエチルエーテル層を
除去し、下層のオイルを減圧乾燥し、掲題の化合物を含
有するカロメル状物質を得た。これを重曹水に溶解し逆
相系液体ヶ。ｖ８グう、イー〔ヵうＡ　：Ｌｉｃｈｒｏ
ｐｒｅｐ■ＲＦ−８；サイズＣＸ２本（メルク社製）；
移動相：０．０１Ｍリン酸緩衝液−アセトニトリル（８
６−１４，Ｖ／ｖ）〕にかけ、必要なフラクションをと
り、減圧濃縮後、６Ｎ−ＨＣｔにて酸析し、五酸化リン
上減圧乾燥することにより掲題化合物の精製体０．７９
ｆを得た。さらにｔ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、濃縮乾固することによ・１１：　　　
　リ０．２８１の掲題化合物を得た。9.68 (d, IE, J=gHz, -〇〇NM-
) Bonic acid 7-amino-8-(1,2,4-thiadiazole-; LI-
Add 8.81f of 5-yl)thiomethyl-8-cephem-4-levonic acid to a solution of 15-dimethylformamide and 2.02jF of triethylamine to obtain the active ester compound 8.68f described in Reference Example 1(a). Add and cool on ice, 5
Stir for hours. The reaction solution was poured into 300ml of diethyl ether with stirring. After standing still, the upper diethyl ether layer was removed, and the lower oil layer was dried under reduced pressure to obtain a calomel-like substance containing the title compound. Dissolve this in sodium bicarbonate water to create a reverse phase liquid. v8 Guu, E [Kau A: Lichro
prep■RF-8; Size CX 2 pieces (manufactured by Merck);
Mobile phase: 0.01M phosphate buffer-acetonitrile (8
6-14, V/v)], take the necessary fractions, concentrate under reduced pressure, acid precipitate with 6N-HCt, and dry under reduced pressure over phosphorus pentoxide to obtain a purified product of the title compound (0.79 g).
I got f. Furthermore, the t solution was extracted with ethyl acetate, dried with magnesium sulfate, and concentrated to dryness.11:
The title compound was obtained with a concentration of 0.281.

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ値；８．５８　、
８．７７ＣＡＢｑ　、ｇＨ，Ｊ＝１ｇＨｚ、Ｃ２＝Ｈ２
’）　。IHNMR (DMSO-d6) δ value; 8.58,
8.77CABq, gH, J=1gHz, C2=H2
').

３．９１（１１、ＢＩｌ、ＣＨ８）　。3.91 (11, BIl, CH8).

４．８２　、４．６０　（ＡＢｑ　、　２Ｊ　Ｊ＝１３
ｆＩｚ　、　０ｓ−（Ｈ２）。4.82, 4.60 (ABq, 2J J=13
fIz, 0s-(H2).

５．１７（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−５ｆｉｚ　、０ｓ−Ｈ）。5.17 (d, LH, J-5fiz, 0s-H).

５．８４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、０７−ＩＩ）
。5.84 (dd, IH, J=8.5Hz, 07-II)
.

７．９４（ｄ、ｔＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、チアゾール５位Ｈ）
。7.94 (d, tH, J=2Hz, H at 5-position of thiazole)
.

８．７２（８，ＩＨ・チアジアゾール８位Ｈ）。8.72 (8, IH/thiadiazole 8th H).

９．１５　（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ　＝２Ｈｚ　、チアゾー
ル２位Ｈ）。9.15 (d, IH, J = 2Hz, thiazole 2-position H).

９．５８（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ＝ｇｌｌｌｚ　、−ＣＯＮ
Ｈ−）掲題化合物０．７９１を水１０ｍ、重曹０．１８
５ｆより成る水溶液に溶解し、凍結乾燥することにより
掲題化合物のナトリウム塩を得た。9.58(d, IH, J=glllz, -CON
H-) 0.791 of the title compound was dissolved in 10 m of water and 0.18 m of baking soda.
The sodium salt of the title compound was obtained by dissolving in an aqueous solution consisting of 5f and freeze-drying.

ルエステル ７−〔（局−２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−（３−メチル−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム５８６ｑをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド５−に溶解し、−５°Ｃに冷却後
、“４−ブロモメチル−５−メチル−１，８−ジオキソ
レン−２−オン８８６−ｆを加え、同温度で１．３時間
攪拌した。この反応液を酢酸エチル１８０．ｒ＋ｊ、水
（希塩酸にてＰＨ８に調整）８０−の攪拌混合液中をと
注入した。酢酸エチル層を分液してとり、水（希塩酸に
てｐＴＩＢに調整）８０ｄ、１０％リン酸二カリウム水
溶液３０ｄにて２回、飽和食塩水２０−で順次洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。酢酸エチル層を減圧濃
縮し、残渣ヲ、エーテル４０．ｄ、石油エーテル４〇−
の攪拌溶液中に滴下し、析出した結晶をｐ取し、　　に
、石油エーテルで洗浄した。減圧乾燥して、掲題の化合
物８９０ｑを得た。2-methoxyimino-2-(thiazole-
4-yl)acetamido)-3-(3-methyl-1,2
,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium 586q to N,N-
After dissolving in dimethylformamide 5- and cooling to -5°C, 4-bromomethyl-5-methyl-1,8-dioxolen-2-one 886-f was added and stirred at the same temperature for 1.3 hours. This reaction solution was poured into a stirred mixture of ethyl acetate 180.r+j and water (adjusted to pH 8 with dilute hydrochloric acid) and 80-.The ethyl acetate layer was separated and separated, and water (adjusted to pTIB with dilute hydrochloric acid) was poured into the mixture. After washing sequentially with 80 d of water, 30 d of 10% dipotassium phosphate aqueous solution, and 20 d of saturated saline,
It was dried with magnesium sulfate. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with 40% ether. d, petroleum ether 40-
The precipitated crystals were collected and washed with petroleum ether. Drying under reduced pressure gave the title compound 890q.

’ＨＮＭｆＬ（ＤＭ８０−ｄａ　）　ａ値（ＰＰｍ）；
２．５０〜２．５２　（チアジアゾール８位（Ｈ８。'HNMfL (DM80-da) a value (PPm);
2.50-2.52 (thiadiazole 8th position (H8).

測定溶媒ＤＭ８０と重なる）。overlaps with the measurement solvent DM80).

８．５９．８．７９（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８］１１１
Ｚ、Ｃ２−Ｈ２）。8.59.8.79 (ABq, 2H, J=18] 111
Z, C2-H2).

８．９０　（８、８Ｈ，−〇（Ｈａ　）　。8.90 (8, 8H, -〇(Ha)).

４．２２　、４．５７　（ムＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８．５
Ｈｚ、　Ｃａ−ＣＨ２）。4.22, 4.57 (MuBq, 2H, J=18.5
Hz, Ca-CH2).

５．８７　（ｄｄ　、　ＩＩＩ、Ｃ７−Ｈ）　。5.87 (dd, III, C7-H).

’　７．９８　（ｄ　、　ＬＨ、Ｊ−２Ｈｚ　、　チア
ゾール５位Ｈ）。'7.98 (d, LH, J-2Hz, thiazole 5-position H).

９．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、　チアゾール２位Ｉ
Ｉ）。9.15 (d, LH, J=2Hz, thiazole 2nd position I
I).

９．６７（ｄ、ｔＨ，Ｊ＝ｇＨｚ、−ＣＯＮＨ−）７−
〔（均一２−メトキシイミノ−２−（チアゾール−４−
イル）アセトアミド）−８−（１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフ、エム−４−カ
ルボン酸ナトリウム５２２ｗＩｆをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ル゛ムアミド５ｄに溶解し、−５℃に冷却した。9.67 (d, tH, J=gHz, -CONH-)7-
[(Homogenous 2-methoxyimino-2-(thiazole-4-
yl)acetamido)-8-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-ceph,em-4-carboxylic acid sodium 522wIf was dissolved in N,N-dimethylformamide 5d and heated to -5°C. It was cooled to

、４−ブロモメチル−５−メチル−ＩＪ８−ジオｉソレ
ンー２−オン８′８６岬を加え、同温度で１．８時間攪
拌した。実施例１と元種“：に処理して、゛掲題の化合
物１９０岬を得た。, 4-bromomethyl-5-methyl-IJ8-dioi-solen-2-one 8'86 was added and stirred at the same temperature for 1.8 hours. Example 1 and the parent species ":" were treated to yield the title compound 190.

ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄａ　）　ａ値（ｐｐｍ）；石 ８．６１　、８．８０　（ムＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
　、Ｃ２−Ｈ２）。IHNMR (DM80-da) a value (ppm); stone 8.61, 8.80 (MuBq, 2H, J = 18Hz
, C2-H2).

８．９０（ｓ、８Ｈ９ＯＣＨｓ）。8.90 (s, 8H9OCHs).

４．２４，４．６４（ムＢｑ　、　２Ｈ，Ｊ−１４Ｈｚ
　、Ｏｎ　−ＣＨ２）。4.24, 4.64 (MuBq, 2H, J-14Hz
, On -CH2).

δ ５Ｊ６（ｄｄ、ＬＨ，Ｃｙ−ＩＩ）。δ 5J6 (dd, LH, Cy-II).

７．９１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ、チアゾール５位Ｈ）
６８．６９（ｓ、ＩＩｌ、チアジアゾール８位Ｈ）ｓ９
．１６（ｄ、ＩＬに２Ｈｚ、チアゾール２位Ｈ゛）。7.91 (d, IH, J-2Hz, thiazole 5th H)
68.69 (s, III, thiadiazole 8th H) s9
．． 16 (d, 2 Hz in IL, thiazole 2-position H).

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾２は
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を、ｎは０または１を表わす。）で示され
るセフェム誘導体。(1) General formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (In the formula, R^1 is a hydrogen atom or a methyl group, and R^2 is a group represented by the formula▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ , n represents 0 or 1). （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７位側鎖部分がシン配位の異性体である特許
請求の範囲第１項記載のセフェム誘導体。(2) The cephem derivative according to claim 1, wherein the side chain moiety at position 7 is an isomer with syn coordination, represented by the formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼.