JPS59101475A - 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 - Google Patents
新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤Info
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- JPS59101475A JPS59101475A JP57212036A JP21203682A JPS59101475A JP S59101475 A JPS59101475 A JP S59101475A JP 57212036 A JP57212036 A JP 57212036A JP 21203682 A JP21203682 A JP 21203682A JP S59101475 A JPS59101475 A JP S59101475A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピペラジン誘導体、更に詳細には次の一
般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
）で表わされるピペラジン誘導体及びその塩並びにその
製造法並びにこれを含有する脳循環改善剤に関する。
般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
）で表わされるピペラジン誘導体及びその塩並びにその
製造法並びにこれを含有する脳循環改善剤に関する。
脳細胞の活動に必要なエネルギー源たるブドウ糖及び酸
素はもっばら血液によって供給されている。このため、
脳血流が数秒間中断されても機能障害を起し、例えば、
脳血管に血栓が生ずると、血流量が減少して脳卒中等を
惹起する。また、血栓の形成堝程に血小板凝集反応が関
与していることも知られている。
素はもっばら血液によって供給されている。このため、
脳血流が数秒間中断されても機能障害を起し、例えば、
脳血管に血栓が生ずると、血流量が減少して脳卒中等を
惹起する。また、血栓の形成堝程に血小板凝集反応が関
与していることも知られている。
従って、脳循環障害を予防又は治療するためには、血流
１辻の増加作用と血小板凝集抑制作用を併有する薬剤の
開発が望まれている。
１辻の増加作用と血小板凝集抑制作用を併有する薬剤の
開発が望まれている。
そこで、本発明者は、斯かる薬剤の開発を目的として鋭
意研究を行った結果、上記一般式（１）で表わされるピ
ペラジン誘導体及びその塩が末梢血管、特に椎骨動脈を
特異的に拡張して血流量を増加させる作用と血小板凝集
抑制作用を併有していることを見出した。
意研究を行った結果、上記一般式（１）で表わされるピ
ペラジン誘導体及びその塩が末梢血管、特に椎骨動脈を
特異的に拡張して血流量を増加させる作用と血小板凝集
抑制作用を併有していることを見出した。
本発明のピペラジン誘導体（Ｔ）と構造的に類似する化
合物として、すでに次式間 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す）で表わされ
る２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−フ
ェニルエタノール （Ｓｖ、ｚｉｋｏｌｏｖａ、尤Ｆｌｏｒｉｎ、Ｔｒ、Ｎ
ａｕｃｈｎｏｉｓｓｌｅｄ。
合物として、すでに次式間 （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を示す）で表わされ
る２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−フ
ェニルエタノール （Ｓｖ、ｚｉｋｏｌｏｖａ、尤Ｆｌｏｒｉｎ、Ｔｒ、Ｎ
ａｕｃｈｎｏｉｓｓｌｅｄ。
Ｋｈｉｍ、−１’ｉ”ａｒｍ、■ｎｓｔ、、 ８．８９
−１００ （１９７２） ’）及び２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジニル）−１−メチル−１−フェニルエ
タノールＣ１）ｅｌａｌａｎｄｅ Ｓ、Ａ、、Ｇｅｒ
、０ｆｆｅｎ、、２，１１１，７７６ 〕が知られてい
る。
−１００ （１９７２） ’）及び２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジニル）−１−メチル−１−フェニルエ
タノールＣ１）ｅｌａｌａｎｄｅ Ｓ、Ａ、、Ｇｅｒ
、０ｆｆｅｎ、、２，１１１，７７６ 〕が知られてい
る。
しかし、上記文献には、これらの化合物が脳循環改善作
用を有することについては全く報告されておらず、本発
明者の試験によっても、後述の如く、末梢血管拡張作用
は極）で弱かった。すなわち、本発明化合物ＣＩ）にお
いて、当該作用の発現には、フェニルエチル基のベンゼ
ン核の４位にアラルキルオキシ基、低級アルコキシ基又
は低級アルケニルオキシ基の何れかが存在することが重
要であることを見出し、本発明を完成した。
用を有することについては全く報告されておらず、本発
明者の試験によっても、後述の如く、末梢血管拡張作用
は極）で弱かった。すなわち、本発明化合物ＣＩ）にお
いて、当該作用の発現には、フェニルエチル基のベンゼ
ン核の４位にアラルキルオキシ基、低級アルコキシ基又
は低級アルケニルオキシ基の何れかが存在することが重
要であることを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の一つの目的は、医薬品として有用な（
１）式の新規なピペラジン誘導体及びその塩を提供する
ものである。
１）式の新規なピペラジン誘導体及びその塩を提供する
ものである。
他の目的は、当該化合物を製造するための新規な方法を
提供するものである。
提供するものである。
（１）式で表わされるピペラジン誘導体において、Ｒ１
で表わさｎる「低級アルキル基」としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基等が挙
げられる。また、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わさノ１．る
「低級−アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキン、
ロープロピルオキシ基等が、「低級アＡ／ ケ、＝、
）Ｌｔオー１ｒ−シ基ｊトしてはグロペニルオギシ、イ
ンブロベニルオキン、プリルオキシ基等が、［アラルギ
ルオキシ基どとしてはベンジルオキシ、フエネチルオキ
ン、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。
で表わさｎる「低級アルキル基」としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基等が挙
げられる。また、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わさノ１．る
「低級−アルコキシ基」としてはメトキシ、エトキン、
ロープロピルオキシ基等が、「低級アＡ／ ケ、＝、
）Ｌｔオー１ｒ−シ基ｊトしてはグロペニルオギシ、イ
ンブロベニルオキン、プリルオキシ基等が、［アラルギ
ルオキシ基どとしてはベンジルオキシ、フエネチルオキ
ン、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙げられる。
本発明化合物（１）は、例えば、次の反応式に従って、
カルボニル化合物（ＩＩ）を還元することによって製造
される。
カルボニル化合物（ＩＩ）を還元することによって製造
される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ａ３及びＲ４は前記と同じ意味を
有する） 本発明の原料（ｎ）は、例えば、■−ジフェニルメチル
ビペラジン（ＶＪ）Ｋ”−ｋ）フェノン誘導体（ＶＩＤ
を反応させることによって製せられる。
有する） 本発明の原料（ｎ）は、例えば、■−ジフェニルメチル
ビペラジン（ＶＪ）Ｋ”−ｋ）フェノン誘導体（ＶＩＤ
を反応させることによって製せられる。
（２） （ＶＩＤ
（損
（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３カ
Ｒ４は前記と同じ意味を有する） 本発明方法の還元には、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素即鉛、水素化ホ
ウ素リチウム等で代表される金属水素錯化合物による還
元；ジボラン又は置換ボランによる還元；銅、コバルト
、ニッケル、パラジウム、パラジウム炭素、白金、酸化
白金、ロジウム等を使用して水素雰囲気中常圧下あるい
は数気圧から数十気圧の加圧下におこなう接触還元；鉄
と酢酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、酢酸などによる金属と酸に
よる還元；亜鉛と水酸化ナトリウムなどによる金属とア
ルカリによる還元；アルミニウムイノブロボギサイドあ
るいはアルミニウムエトキサイドを使用するメールワイ
ンーボンドルフ（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ −Ｐｏｎｎｄｏｒ
ｆ ）還元；さらにはアルコールとナトリウム力どの金
属とアルコールによる還元力どのカルボニル基をアルコ
ールに変換するのに一般に使用されている還元法が採用
される。
Ｒ４は前記と同じ意味を有する） 本発明方法の還元には、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素即鉛、水素化ホ
ウ素リチウム等で代表される金属水素錯化合物による還
元；ジボラン又は置換ボランによる還元；銅、コバルト
、ニッケル、パラジウム、パラジウム炭素、白金、酸化
白金、ロジウム等を使用して水素雰囲気中常圧下あるい
は数気圧から数十気圧の加圧下におこなう接触還元；鉄
と酢酸、亜鉛と塩酸、ギ酸、酢酸などによる金属と酸に
よる還元；亜鉛と水酸化ナトリウムなどによる金属とア
ルカリによる還元；アルミニウムイノブロボギサイドあ
るいはアルミニウムエトキサイドを使用するメールワイ
ンーボンドルフ（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ −Ｐｏｎｎｄｏｒ
ｆ ）還元；さらにはアルコールとナトリウム力どの金
属とアルコールによる還元力どのカルボニル基をアルコ
ールに変換するのに一般に使用されている還元法が採用
される。
反応溶媒は、原料及び還元反応に支障のないものであれ
ばよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコ
ール類；酢・酸、塩酸等の酸類；水又はこれらの混合溶
媒が使用できる。反応は通常０℃から使用する溶媒の沸
点の温度範囲内で行われ、反応時間は還元方法の種類に
よって異なるが、２４時間以内でほぼ終了する。
ばよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコ
ール類；酢・酸、塩酸等の酸類；水又はこれらの混合溶
媒が使用できる。反応は通常０℃から使用する溶媒の沸
点の温度範囲内で行われ、反応時間は還元方法の種類に
よって異なるが、２４時間以内でほぼ終了する。
また、本発明化合物（１，）は、次の反応式に従って、
（Ｉ）式の化合物に（ＩＶ）式の化合物を反応させる方
法によっても製造される。
（Ｉ）式の化合物に（ＩＶ）式の化合物を反応させる方
法によっても製造される。
（Ｉ） ＧＶ’）（１）
（式中、Ｒ’は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１
〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
ニルオキシ基を示し、Ｒ６は水素原子、水酸基、アラル
キルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭
素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を′示し、Ｒ７は
水素原子、水酸基又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基
を示す。但し、Ｒ５゜ｌシ及びＲ７の少なくとも１つは
水酸基であり、Ｒ８はアラルキル基、炭素数１〜５の低
級アルキル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を示し
、Ｘは反応性基を示す。Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前
記と同じ意味を有する。） （５）式の化合物において、Ｒ８で表わされるアラルキ
ル基、低級アルキル基及び低級アルケニル基は、それぞ
れＲ” 、 Ｒ” 、 Ｒ’のアラルキルオキシ基、低
級アルコキシ基及び低級アルケニルオキシ基に対応する
ものを示す。またＸの反応性基としては、ノーけられる
。
〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケ
ニルオキシ基を示し、Ｒ６は水素原子、水酸基、アラル
キルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭
素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を′示し、Ｒ７は
水素原子、水酸基又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基
を示す。但し、Ｒ５゜ｌシ及びＲ７の少なくとも１つは
水酸基であり、Ｒ８はアラルキル基、炭素数１〜５の低
級アルキル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を示し
、Ｘは反応性基を示す。Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前
記と同じ意味を有する。） （５）式の化合物において、Ｒ８で表わされるアラルキ
ル基、低級アルキル基及び低級アルケニル基は、それぞ
れＲ” 、 Ｒ” 、 Ｒ’のアラルキルオキシ基、低
級アルコキシ基及び低級アルケニルオキシ基に対応する
ものを示す。またＸの反応性基としては、ノーけられる
。
化合物（順と（［Ｖ）の反応は、常法に従って、そのま
まあるいは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン
、トリエチルアミン等の塩基性物質の存在下行われる。
まあるいは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン
、トリエチルアミン等の塩基性物質の存在下行われる。
反応溶媒としては反応に支障のないものは何れも使用で
きる。反応温度は通常Ｏ′Ｃから使用する溶媒の沸点の
範囲が好ましく、反応時間は側の種類によって異なるが
、２４時間でほぼ終了する。
きる。反応温度は通常Ｏ′Ｃから使用する溶媒の沸点の
範囲が好ましく、反応時間は側の種類によって異なるが
、２４時間でほぼ終了する。
（Ｉ）式のピペラジン誘導体は、通常の方法によりその
塩とすることができる。塩としては薬学的に許容される
塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。また、式（
Ｉ）においてＲ１が低級アルキル基の場合は、立体異性
体として、エリスロ体およびスレオ体が存在するが、本
発明化合物にはこれら異性体の倒れもが含まね、る。
塩とすることができる。塩としては薬学的に許容される
塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの塩が挙げられる。また、式（
Ｉ）においてＲ１が低級アルキル基の場合は、立体異性
体として、エリスロ体およびスレオ体が存在するが、本
発明化合物にはこれら異性体の倒れもが含まね、る。
次に本発明化合物（Ｉ）の末梢血管拡張作用、血小板凝
集抑制作用及び毒性を試験した結果を示す。
集抑制作用及び毒性を試験した結果を示す。
尚試験には、次の本発明化合物及び比較化合物を供した
。
。
発明化合物］、：１−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ル・−塩酸塩 発明化合物２： １−（２，４−ジベンジルオキシフ
上ニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
エタノール・−塩酸塩 発明化合物３： ａ−スレオ−１−（４−ベンジル、＋
−キシフェニル） −２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）グロパノールや二項酸塩発明化合物４：
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 発明化合物５： １−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノ
ール・二塩酸塩 発明化合物６： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−（２、３、４−トリメトキシフェニル）
エタノールＯ二基酸塩 発明化合物７： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）
エタノール・−塩酸塩 発明化合物８： １−（４−アリルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ル・−塩酸塩 発明化合物９： １−（２−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ニル）エタノール・二基酸塩比較化合物１： ２−（
４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−フェニルエ
タノール−二塩酸塩 比較化合物２： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−メチル−１−フェニルエタノール・二塩
酸塩 比較化合物３： フマル酸ベンジクラン（脳循環改善剤
として市販されているもの） 比較化合物４： シンナリジン（脳循環改善剤として市
販されているもの） 実験１ 末梢血管拡張作用 体重１０ｋｇ前後の雌雄雑犬を用いた。ベントパルビタ
ールナトリウム（３５ｍ９／ｋｇ、ｉ、ｖ、）により麻
酔後背位に固定し、人工呼吸下（血圧および心拍数を測
定）椎骨、大腿および総頚動脈血流量を体内型グローブ
を介して電磁流量計（日本光電ＭＦ−２７）により測定
した。薬液は上腕静脈に挿入したポリエチレンカニユー
レより１ｍ９／ｋｇ投与した。
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ル・−塩酸塩 発明化合物２： １−（２，４−ジベンジルオキシフ
上ニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
エタノール・−塩酸塩 発明化合物３： ａ−スレオ−１−（４−ベンジル、＋
−キシフェニル） −２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）グロパノールや二項酸塩発明化合物４：
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩 発明化合物５： １−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノ
ール・二塩酸塩 発明化合物６： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−（２、３、４−トリメトキシフェニル）
エタノールＯ二基酸塩 発明化合物７： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）
エタノール・−塩酸塩 発明化合物８： １−（４−アリルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ル・−塩酸塩 発明化合物９： １−（２−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ニル）エタノール・二基酸塩比較化合物１： ２−（
４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−フェニルエ
タノール−二塩酸塩 比較化合物２： ２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）−１−メチル−１−フェニルエタノール・二塩
酸塩 比較化合物３： フマル酸ベンジクラン（脳循環改善剤
として市販されているもの） 比較化合物４： シンナリジン（脳循環改善剤として市
販されているもの） 実験１ 末梢血管拡張作用 体重１０ｋｇ前後の雌雄雑犬を用いた。ベントパルビタ
ールナトリウム（３５ｍ９／ｋｇ、ｉ、ｖ、）により麻
酔後背位に固定し、人工呼吸下（血圧および心拍数を測
定）椎骨、大腿および総頚動脈血流量を体内型グローブ
を介して電磁流量計（日本光電ＭＦ−２７）により測定
した。薬液は上腕静脈に挿入したポリエチレンカニユー
レより１ｍ９／ｋｇ投与した。
結果は第１表のとおりである。
以下余白
第１表
１）ジメチルスルホキシド溶液 ２）蒸留水溶液３）生
理食塩水溶液 その他は５チ酒石酸溶液＊ ２相性に血
流増加、血流増加が約３０分持続する実験２ 血小板凝
集抑制作用 体重３０ｏｚ前後のウィスター系雄性ラットに薬物２０
（１＋４７／ｋｌ？を経口投与し投与３時間後にエーテ
ル麻酔し腹部大静脈より採血（抗凝血剤として３．８係
クエン酸ナトリウムを用いた）した。血液を１００ Ｏ
ｒｐｍで１０分間遠沈してｐｌａｔｅｌｅｔＲｉｃｈ
Ｐｌａｓｍａ （Ｐ ＲＰ ）を、更に３０００ ｒｐ
ｍで１０分間遠沈して円ａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌ
ａｓｍａ （ＰＰＰ）を採取した。上で得たＰＲＰにコ
ラーゲン（６，２５μＶｒｎｌ ）を加えて凝集を起こ
させ、プレートレッドアグリゲーショントレーサー（Ｆ
ＡＴ−４Ａ。
理食塩水溶液 その他は５チ酒石酸溶液＊ ２相性に血
流増加、血流増加が約３０分持続する実験２ 血小板凝
集抑制作用 体重３０ｏｚ前後のウィスター系雄性ラットに薬物２０
（１＋４７／ｋｌ？を経口投与し投与３時間後にエーテ
ル麻酔し腹部大静脈より採血（抗凝血剤として３．８係
クエン酸ナトリウムを用いた）した。血液を１００ Ｏ
ｒｐｍで１０分間遠沈してｐｌａｔｅｌｅｔＲｉｃｈ
Ｐｌａｓｍａ （Ｐ ＲＰ ）を、更に３０００ ｒｐ
ｍで１０分間遠沈して円ａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌ
ａｓｍａ （ＰＰＰ）を採取した。上で得たＰＲＰにコ
ラーゲン（６，２５μＶｒｎｌ ）を加えて凝集を起こ
させ、プレートレッドアグリゲーショントレーサー（Ｆ
ＡＴ−４Ａ。
二元機材）を用いて比濁法により血小板凝集を測定し下
式によって凝集抑制率を求めた。
式によって凝集抑制率を求めた。
Ａ：薬物を投与したときの最大凝集率
Ｂ：生理食塩水を投与したときの最大凝集率その結果は
第２表のとおりである。
第２表のとおりである。
第２表
なお、強い血小板凝集抑制作用を有することが知られて
いるアスピリンはこの実験で９９チの抑制率を示した。
いるアスピリンはこの実験で９９チの抑制率を示した。
実験３ 急性毒性
体重２０７前後のｄｄＮ系雄性マウスを用いて本発明化
合物を経口投与し７日間観察した結果を第３表に示す。
合物を経口投与し７日間観察した結果を第３表に示す。
以下余白
第３表
以上の実験から明らかな如く、本発明化合物は既存の脳
循環改善剤に比較して強い椎骨動脈血流（、上増加作用
および椎骨動脈に対して高い選択性並びに血小板凝集抑
制作用を有する。
循環改善剤に比較して強い椎骨動脈血流（、上増加作用
および椎骨動脈に対して高い選択性並びに血小板凝集抑
制作用を有する。
本発明化合物（Ｉ）は、経口、非経口の何れにおいても
投与でき、経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ
、非経口投与用の剤型としては注射剤等があげられる。
投与でき、経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ
、非経口投与用の剤型としては注射剤等があげられる。
これらの調製には通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。
剤、色素、希釈剤などが用いられる。
賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては
デンプン、アルギン酸ナトリウムなどが、滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、硫酸パラフィン、タルク
などが、結合剤としてはジメチルセルロース、ゼラチン
、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。投与量は通
常成人において１日５０ｍ９〜４００ｍに／であるが、
年令、症状等により増減することができる。
デンプン、アルギン酸ナトリウムなどが、滑沢剤として
はステアリン酸マグネシウム、硫酸パラフィン、タルク
などが、結合剤としてはジメチルセルロース、ゼラチン
、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。投与量は通
常成人において１日５０ｍ９〜４００ｍに／であるが、
年令、症状等により増減することができる。
次に実施例及び参考例を挙げ″て説明する。
参考例１
２−（４−−）フェニルメチルピペラジニル）−１−（
２，３，４−１リメトキシフエニル）エタノン １−ジフェニルメチルビペラジンｔｔ９？（４７ミリモ
ル）及びトリエチルアミン１５．２３Ｐ（５２ミリモル
）をイソプロパツール６０ｍ１に溶解させ、これにα−
プロモー２’、 ３’、 ４’−１−リメトキシアセト
フエノン１３．６Ｐ（４７ミリモル）をイソプロパツー
ル５０ｒｎｌに溶かした溶液を加えた。室温で３時間攪
拌したのち反応混合物を水２００ｍ１に注ぎ込んだ。酢
酸エチル１５０ｒｆＬｌで抽出し、廟機層を水及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノールから再結晶して２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２，３，４
−トリメトキシノエニル）エタノン１４．８．Ｐを得た
（収率６８係）。
２，３，４−１リメトキシフエニル）エタノン １−ジフェニルメチルビペラジンｔｔ９？（４７ミリモ
ル）及びトリエチルアミン１５．２３Ｐ（５２ミリモル
）をイソプロパツール６０ｍ１に溶解させ、これにα−
プロモー２’、 ３’、 ４’−１−リメトキシアセト
フエノン１３．６Ｐ（４７ミリモル）をイソプロパツー
ル５０ｒｎｌに溶かした溶液を加えた。室温で３時間攪
拌したのち反応混合物を水２００ｍ１に注ぎ込んだ。酢
酸エチル１５０ｒｆＬｌで抽出し、廟機層を水及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をエタノールから再結晶して２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２，３，４
−トリメトキシノエニル）エタノン１４．８．Ｐを得た
（収率６８係）。
融点： １１９℃
赤外線吸収スペクトル νＫＢ’ ： １６８０
ｃｍ ’ａｘ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＡ、）δ：３．７７
（２Ｈ，ｓ、 Ｃ旦、Ｃ−Ｏ）３．８４ （３Ｈ
，ｓ、 ＱＣ比） ３．８５ （３Ｈ，ｓ 、０ＣＨｓ ）３．９５
（３Ｈ，ｓ 、 ＯＣＨ３）４．２３ （ＩＨ，Ｓ、
ｐｈ２す）６．５〜７．５ （１２１（、ｍ、芳
香族水素）尚実施例１〜７の原料であるカルボニル化合
物は参考例１と同様な方法で製造される。
ｃｍ ’ａｘ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＡ、）δ：３．７７
（２Ｈ，ｓ、 Ｃ旦、Ｃ−Ｏ）３．８４ （３Ｈ
，ｓ、 ＱＣ比） ３．８５ （３Ｈ，ｓ 、０ＣＨｓ ）３．９５
（３Ｈ，ｓ 、 ＯＣＨ３）４．２３ （ＩＨ，Ｓ、
ｐｈ２す）６．５〜７．５ （１２１（、ｍ、芳
香族水素）尚実施例１〜７の原料であるカルボニル化合
物は参考例１と同様な方法で製造される。
実施例１
ｌ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール水素化アルミニ
ウムリチウムｏ、６ｏｙ（１６ミリモル）をテトラヒド
ロフラン２４属に懸濁させた。コレに１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノン３．０７（６，３ミリモル）のテト
ラヒドロフラン２４ ｍ、ｌ懸濁液を、氷水帝王、徐々
に加えた。
ェニルメチルピペラジニル）エタノール水素化アルミニ
ウムリチウムｏ、６ｏｙ（１６ミリモル）をテトラヒド
ロフラン２４属に懸濁させた。コレに１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノン３．０７（６，３ミリモル）のテト
ラヒドロフラン２４ ｍ、ｌ懸濁液を、氷水帝王、徐々
に加えた。
０５時間攪拌後、酢酸エチル５ｄを滴下し、さらに酢酸
エチル５０ｍを加えた。これを塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ込み、有機層を分取した。飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残
留物を得、これをエタノール−クロロホルムより再結晶
しＸ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノール２．３７Ｐ（
収率７９％）を得た。
エチル５０ｍを加えた。これを塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ込み、有機層を分取した。飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して残
留物を得、これをエタノール−クロロホルムより再結晶
しＸ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノール２．３７Ｐ（
収率７９％）を得た。
融点： １２９°Ｃ
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｍａｘ ’
３４２０、３０３０．２８２０．１６１０．１５０５゜
１４４５、１３００．１２４０，１１３５，１０００゜
８２０．７４０，６９０ ｃｍ ’核磁気共鳴スペ
クトル （ＣＤＣ＆ ）δ：３．８９ （ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ 、８１０Ｈ）４＝２１ （ＩＨ，ｓ 、 Ｆ
？ｈ２ｃ旦）４．４１ （ＩＨ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ、 Ｃ
旦−０）１ ）５．０１ （２）（、Ｓ、 ０ＣＨ２
Ｐｈ ）６．７〜７．５ （１９Ｈ，ｍ、芳香族水素
）元累分析： Ｃ３２ｆ（３４Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（％） ８０．３０ ７，１６ ５．８５
実験値（％） ８０．０７ ７．１１ ５．７８
この遊離塩基０．４８ｙ−（１ミリモル）をアセトン４
．１３ ｍｌに溶解させ室温で濃塩酸０．０８３ｍＪ、
次いでエーテル５ ｍｌを加え白色結晶１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノール畢−塩ｅ塩０．３３１を得た（
収率６４％）。
１４４５、１３００．１２４０，１１３５，１０００゜
８２０．７４０，６９０ ｃｍ ’核磁気共鳴スペ
クトル （ＣＤＣ＆ ）δ：３．８９ （ＩＨ，ｂｒ
ｏａｄ 、８１０Ｈ）４＝２１ （ＩＨ，ｓ 、 Ｆ
？ｈ２ｃ旦）４．４１ （ＩＨ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ、 Ｃ
旦−０）１ ）５．０１ （２）（、Ｓ、 ０ＣＨ２
Ｐｈ ）６．７〜７．５ （１９Ｈ，ｍ、芳香族水素
）元累分析： Ｃ３２ｆ（３４Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（％） ８０．３０ ７，１６ ５．８５
実験値（％） ８０．０７ ７．１１ ５．７８
この遊離塩基０．４８ｙ−（１ミリモル）をアセトン４
．１３ ｍｌに溶解させ室温で濃塩酸０．０８３ｍＪ、
次いでエーテル５ ｍｌを加え白色結晶１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノール畢−塩ｅ塩０．３３１を得た（
収率６４％）。
融点： １８７℃（分解）
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ 。
ｍａｘ
３２４０、２８２０．１６１０．１５０５．１，４４５
゜１２５０、１１７０．１０７５．１０３０．９７０゜
８３０、７３５．７０５ ｃｍ−’ 実施例２ ｄβ−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）グロパノ
ール １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）プロパノンを用い実施例１
と同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製しクロロホルムーイソグロバノールよ
り再結晶してｄ４−スレオ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル
）グロパノールを得た（収率７０チ）。
゜１２５０、１１７０．１０７５．１０３０．９７０゜
８３０、７３５．７０５ ｃｍ−’ 実施例２ ｄβ−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）グロパノ
ール １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）プロパノンを用い実施例１
と同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製しクロロホルムーイソグロバノールよ
り再結晶してｄ４−スレオ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル
）グロパノールを得た（収率７０チ）。
融点； １５７°Ｃ
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｍａｘ ’
３３８０．２８１０，１６１０，１５０５，１４４５゜
１３８０．１２４０，１１６０，１０１０，８４０゜７
４５、７００ ｃｙｎ−’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＪ３ ）δ：０．７６
（３Ｈ，ｄ、７Ｈｚ、 Ｃ１（３）４．１３ （
ＩＨ，ｄ、、Ｔ、＝１０Ｈｚ、 ＣＨ−ＯＲ）４．２３
（Ｉ Ｈ、ｓ 、 ｐｈ２ＣＨ）５．０１ （２）
Ｉ、 ｓ、 ０ＣＨ２ｐｈ ）６．７−７．５ （１
４Ｈ，ｍ、芳香族水素）元素分析： Ｃｓ５Ｈ３６Ｎ
２０２としてＣＨＮ 計算値（％） ８０．４５ ７．３７ ５．６９
実験値（％） ８０．４２ ７．５８ ５．７２
この遊離塩基０．２５ ｙ−（０，５ミＩＪモル）を塩
化メチレン２．５ ｍＪに溶解させ、塩化水素ガスを通
じた。溶媒を留去したのち、エーテル５ｍｌを加え、白
色粉末品ノｄ１−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
グロパノール・二塩酸ｔｉＯ，２３！？を得た（収率８
エチ）。
１３８０．１２４０，１１６０，１０１０，８４０゜７
４５、７００ ｃｙｎ−’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＪ３ ）δ：０．７６
（３Ｈ，ｄ、７Ｈｚ、 Ｃ１（３）４．１３ （
ＩＨ，ｄ、、Ｔ、＝１０Ｈｚ、 ＣＨ−ＯＲ）４．２３
（Ｉ Ｈ、ｓ 、 ｐｈ２ＣＨ）５．０１ （２）
Ｉ、 ｓ、 ０ＣＨ２ｐｈ ）６．７−７．５ （１
４Ｈ，ｍ、芳香族水素）元素分析： Ｃｓ５Ｈ３６Ｎ
２０２としてＣＨＮ 計算値（％） ８０．４５ ７．３７ ５．６９
実験値（％） ８０．４２ ７．５８ ５．７２
この遊離塩基０．２５ ｙ−（０，５ミＩＪモル）を塩
化メチレン２．５ ｍＪに溶解させ、塩化水素ガスを通
じた。溶媒を留去したのち、エーテル５ｍｌを加え、白
色粉末品ノｄ１−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
グロパノール・二塩酸ｔｉＯ，２３！？を得た（収率８
エチ）。
融点： ２０５℃（分解）
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｍａｘ ’
３３６０．３２Ｇ０，１６１０，１５００，１４５０゜
１２５０．１１７０，１０１０，７５０，７００゜６９
０ ｃｍ ’ 実施例３ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（３
、４、５−） ’ｌ）メトキシフェニル）エタノール ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンを用いて実
施例１と同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで１Ｗｆｆし、エタノールより再結晶
して２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノールを得
た（ａｉ７７％）。
１２５０．１１７０，１０１０，７５０，７００゜６９
０ ｃｍ ’ 実施例３ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（３
、４、５−） ’ｌ）メトキシフェニル）エタノール ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）エタノンを用いて実
施例１と同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで１Ｗｆｆし、エタノールより再結晶
して２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノールを得
た（ａｉ７７％）。
融点： １７３℃
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ・
ｍａｘ ’
３４２０、２９４０．２８２０．１５９５．１４９０゜
１４５０、１３２５．１２３０．１１２５．１０００゜
８７５．７０５ ｃｍ−’ 核磁気共１（ｐスペクトル （ＣＤＣＩ３ｓ ）δ：３
．８０ （３Ｈ２ｓ 、 ＯＣＨ３）３．８３ （
６１（、ｓ 、 ０ＣＩ（、Ｘ、２）４．２２ （Ｉ
Ｈ，ｓ、 ｐｈ２ＣＨ）４．６０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ
旦−０ｆ（）６５〜７．６ （１２Ｉ（１ｍｌ芳香族
水素）元素分析：０２８Ｈ３４Ｎ２０４としてＣＨＮ 計算１直（チ） ７２．７０ ７，４１
６．０６実験値（％） ７２．４８ ７．６２
５．８９この遊離塩基０．９２！１ｌ−（２ミリモ
ル）をアセトン１５ｍ１に加熱溶解させ、Ｉ Ｎ Ｈ（
Ｊアセトン溶液２Ｍを加え、さらにエーテル１０ ｒｎ
ｌを加えた。室温で２時間攪拌することにより白色結晶
の２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル） −１−
（３゜４ 、５− ） ＩＪメトキシフェニル）エタノ
ール・−塩酸塩０．８６Ｐを得た（収率８６係）。
１４５０、１３２５．１２３０．１１２５．１０００゜
８７５．７０５ ｃｍ−’ 核磁気共１（ｐスペクトル （ＣＤＣＩ３ｓ ）δ：３
．８０ （３Ｈ２ｓ 、 ＯＣＨ３）３．８３ （
６１（、ｓ 、 ０ＣＩ（、Ｘ、２）４．２２ （Ｉ
Ｈ，ｓ、 ｐｈ２ＣＨ）４．６０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ
旦−０ｆ（）６５〜７．６ （１２Ｉ（１ｍｌ芳香族
水素）元素分析：０２８Ｈ３４Ｎ２０４としてＣＨＮ 計算１直（チ） ７２．７０ ７，４１
６．０６実験値（％） ７２．４８ ７．６２
５．８９この遊離塩基０．９２！１ｌ−（２ミリモ
ル）をアセトン１５ｍ１に加熱溶解させ、Ｉ Ｎ Ｈ（
Ｊアセトン溶液２Ｍを加え、さらにエーテル１０ ｒｎ
ｌを加えた。室温で２時間攪拌することにより白色結晶
の２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル） −１−
（３゜４ 、５− ） ＩＪメトキシフェニル）エタノ
ール・−塩酸塩０．８６Ｐを得た（収率８６係）。
融点−２２２℃（分解）
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｎ１ａＸ ’
３３２０、２９４０．２８３０．１５９５．１４４５゜
１３２５．１２３．０，１１２０，１００５，９００゜
７５０．７００ ｏｎ ’ 実施例４ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２
，３，４−）リメトギシフェニル）エタノ − ル ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２
，３，４−１リメトキンフエニル）エタノン１３．８Ｐ
（３０ミリモル）をエタノール（１０Ｑｍｌ）−りｏ
ｏ ホ／Ｌ／ ム（３０ｍｌ ） Ｋ溶解させ水冷下水
素化ホウ素ナトリウム２．２７Ｐ（６０ミリモル）を２
０分間で加えた。室温で２時間攪拌したのち飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５０ｄ）おＬび水（ｔｏｏｒＬｌ）
を加えた。酢酸工・チル２００ｉＪで抽出し、有機層を
水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノー
ルで再結晶し、白色結晶の２−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）−１−（２，３，４−１リメトキシフエ
ニル）エタノール９．７０ ｆｔｋｍり（収率７０％）
。
１３２５．１２３．０，１１２０，１００５，９００゜
７５０．７００ ｏｎ ’ 実施例４ ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２
，３，４−）リメトギシフェニル）エタノ − ル ２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２
，３，４−１リメトキンフエニル）エタノン１３．８Ｐ
（３０ミリモル）をエタノール（１０Ｑｍｌ）−りｏ
ｏ ホ／Ｌ／ ム（３０ｍｌ ） Ｋ溶解させ水冷下水
素化ホウ素ナトリウム２．２７Ｐ（６０ミリモル）を２
０分間で加えた。室温で２時間攪拌したのち飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（５０ｄ）おＬび水（ｔｏｏｒＬｌ）
を加えた。酢酸工・チル２００ｉＪで抽出し、有機層を
水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノー
ルで再結晶し、白色結晶の２−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）−１−（２，３，４−１リメトキシフエ
ニル）エタノール９．７０ ｆｔｋｍり（収率７０％）
。
融点： １２８℃
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ 。
ａｘ
３４２０．２９４０，２８０５，１６００，１４８５゜
１４６０．１４２０，１２７０，１１４０，１１．００
゜１０２０、１０００．７４５．７００ ｔｙｎ−’核
磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ＆ ’）δ：３．９０
（：Ｈ（、ｓ 、 ０ＣＨ５）３．９２ （３Ｈ，
ｓ 、 ＱＣ旦、）３．９４ （３１１，ｓ、 ＱＣ
旦、）４．２１ （ＬＨ，ｓ、 Ｐｈ２Ｃｆ（）４
．９４ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｃ
Ｈ−ＯＨ）６．５〜７．５ （１２Ｈ，ｍ、芳香族水
素）元素分析： Ｃ２８Ｈ２＋Ｎ２０４としてＣＨＮ 計算値（チ） ７２．７０ ７．４１ ６．０６
実験値（チ） ７２．４８ ７．６０ ５．８に
の遊離塩基２．３１５’（５ミリモル）をアセトン２３
ｍＪに加熱溶解させ、Ｉ Ｎ ＨＣＡアセトン溶液１０
ｍ１を加えることにより白色粉末品の２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）−１−（２゜３ 、４−）リ
メトキシフェニル）エタノール・二塩酸塩を２．１９５
’得た（収率８２条）。
１４６０．１４２０，１２７０，１１４０，１１．００
゜１０２０、１０００．７４５．７００ ｔｙｎ−’核
磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ＆ ’）δ：３．９０
（：Ｈ（、ｓ 、 ０ＣＨ５）３．９２ （３Ｈ，
ｓ 、 ＱＣ旦、）３．９４ （３１１，ｓ、 ＱＣ
旦、）４．２１ （ＬＨ，ｓ、 Ｐｈ２Ｃｆ（）４
．９４ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｃ
Ｈ−ＯＨ）６．５〜７．５ （１２Ｈ，ｍ、芳香族水
素）元素分析： Ｃ２８Ｈ２＋Ｎ２０４としてＣＨＮ 計算値（チ） ７２．７０ ７．４１ ６．０６
実験値（チ） ７２．４８ ７．６０ ５．８に
の遊離塩基２．３１５’（５ミリモル）をアセトン２３
ｍＪに加熱溶解させ、Ｉ Ｎ ＨＣＡアセトン溶液１０
ｍ１を加えることにより白色粉末品の２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）−１−（２゜３ 、４−）リ
メトキシフェニル）エタノール・二塩酸塩を２．１９５
’得た（収率８２条）。
融点： １８９’Ｃ（分解）
赤外線吸収スペクトル ν１（Ｂｒ ・ＩｎａＸ
０ ３２５ｏ、２９４０，２４２０，１６００，１４９０゜
１４５０．１４２０，１２８０，１１９５，１０９５゜
１０１５．７５０，７１０ ｃｍ ’実施例５ ｌ−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール １−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）＝２− （
４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノン４．８０
ｉ４（８，２ミリモル）をエタノール（５Ｑ ｍｌ ）
−クロロボルム（２Ｑａ／りに溶解させ、水冷下水素化
ホウ素ナトリウム５８０ ｍｌ （］、 ６．６ミリモ
ル）を３０分間で加えた。水冷下で１時間、室搗で１時
間攪拌し、析出した白色結晶をろ取した。これをクロロ
ホルム−エタノールで再結晶し−（１−（２，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−１−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）エタノール３．０（Ｍ’を得た（収率６
３係）。
０ ３２５ｏ、２９４０，２４２０，１６００，１４９０゜
１４５０．１４２０，１２８０，１１９５，１０９５゜
１０１５．７５０，７１０ ｃｍ ’実施例５ ｌ−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール １−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）＝２− （
４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノン４．８０
ｉ４（８，２ミリモル）をエタノール（５Ｑ ｍｌ ）
−クロロボルム（２Ｑａ／りに溶解させ、水冷下水素化
ホウ素ナトリウム５８０ ｍｌ （］、 ６．６ミリモ
ル）を３０分間で加えた。水冷下で１時間、室搗で１時
間攪拌し、析出した白色結晶をろ取した。これをクロロ
ホルム−エタノールで再結晶し−（１−（２，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−１−（４−ジフェニルメチル
ピペラジニル）エタノール３．０（Ｍ’を得た（収率６
３係）。
、融点：１５１’Ｃ
Ｂｒ
赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ’
３４５０、２８１０．１６１０．１５８５．１４９５゜
１４４５、１３７５．１２９０．１１７５．１１３０゜
１０：３０．１００．０．８２５．７３０．７００ ｃ
ｒｎ−’核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＪｓ ）δ：
３．７４ （ＬＨ，ｂｒｏａｄ ｓ ＋ ＯＲ）
４．２１ （ＬＨ、ｓ 、Ｐｈ２ＣＨ）５．００
（４Ｈ、ｓ 、 ＰｈＣＨｚ ×２）７．０ 〜’７
．５ （２１Ｈ，ｍ、 その他の芳香族水素）元素
分析： ＣａｏＨｓＮ２０３としてＣｆ（Ｎ 計算値（％） ８０．１１ ６．９０ ４．７９
実験値（チ） ７９，８６ ６，８４ ４．５１
この遊離塩基を実施例４と同様にして塩酸塩化したのち
、エタノール−水で再結晶して１−（２゜４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノール・−塩酸塩を得た（収率７０％）
。
１４４５、１３７５．１２９０．１１７５．１１３０゜
１０：３０．１００．０．８２５．７３０．７００ ｃ
ｒｎ−’核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣＪｓ ）δ：
３．７４ （ＬＨ，ｂｒｏａｄ ｓ ＋ ＯＲ）
４．２１ （ＬＨ、ｓ 、Ｐｈ２ＣＨ）５．００
（４Ｈ、ｓ 、 ＰｈＣＨｚ ×２）７．０ 〜’７
．５ （２１Ｈ，ｍ、 その他の芳香族水素）元素
分析： ＣａｏＨｓＮ２０３としてＣｆ（Ｎ 計算値（％） ８０．１１ ６．９０ ４．７９
実験値（チ） ７９，８６ ６，８４ ４．５１
この遊離塩基を実施例４と同様にして塩酸塩化したのち
、エタノール−水で再結晶して１−（２゜４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノール・−塩酸塩を得た（収率７０％）
。
融点： １９５℃（分解）
Ｂｒ
赤外線吸収スペクトル νｍａｘ ’
３２５０、１６１０．１５８５．１４９５．１４５０゜
１３８０、１２９５．１１７０．１１２５．１０２５゜
１０１０．７４Ｃ）、７３０，７００ ｃｍ−’実施
例６ ｌ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール１−（２，４−
ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノンを用い、実施例４と同様に反応処
理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製しエタノールから再結晶して１−（２、４−ジメトキ
シフェニル）−２−（４−１フエニルメチルピペラジニ
ル）エタノールを得た（収率７３％）。
１３８０、１２９５．１１７０．１１２５．１０２５゜
１０１０．７４Ｃ）、７３０，７００ ｃｍ−’実施
例６ ｌ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール１−（２，４−
ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノンを用い、実施例４と同様に反応処
理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製しエタノールから再結晶して１−（２、４−ジメトキ
シフェニル）−２−（４−１フエニルメチルピペラジニ
ル）エタノールを得た（収率７３％）。
融点： １１６°Ｃ
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｍａｘ ’
３１８０．２９４０，２８２０，１６１０，１５９０゜
１４９５．１４５０，１２９０，１２０５，１１５０゜
１１３５．１０４０，１０００，８３０，７００ ｃ
ｍ−’核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−６ｇ ）δ：
３．７６ （３ｆ（、ｓ 、 ＯＣＨ３）３．７７
（３ｆ（、ｓ、 ＱＣせ、）４．２３ （１，ｔ（
’、ｓ、 Ｐｈ２Ｃ旦）７．０ 〜７．５ （ＩＩＨ
，ｍ、 その他芳香族水素）元素分析： Ｃ２７Ｈ
３２Ｎ２０３としてＣＨＮ 計算値（チ） ７４．９７ ７．４６ ６．４８
実験値（チ） ７４．８８ ７，４３ ６．５に
の遊ｈ′を塩基を実施例４と同様にして、塩酸塩化しエ
タノールより再結晶して白色結晶の１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・二塩酸塩を得た（収率６０チ）。
１４９５．１４５０，１２９０，１２０５，１１５０゜
１１３５．１０４０，１０００，８３０，７００ ｃ
ｍ−’核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−６ｇ ）δ：
３．７６ （３ｆ（、ｓ 、 ＯＣＨ３）３．７７
（３ｆ（、ｓ、 ＱＣせ、）４．２３ （１，ｔ（
’、ｓ、 Ｐｈ２Ｃ旦）７．０ 〜７．５ （ＩＩＨ
，ｍ、 その他芳香族水素）元素分析： Ｃ２７Ｈ
３２Ｎ２０３としてＣＨＮ 計算値（チ） ７４．９７ ７．４６ ６．４８
実験値（チ） ７４．８８ ７，４３ ６．５に
の遊ｈ′を塩基を実施例４と同様にして、塩酸塩化しエ
タノールより再結晶して白色結晶の１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・二塩酸塩を得た（収率６０チ）。
融点： １７８℃（分解）
赤外線吸収スペクトル ν爪■：
３２７０．２９４０．２Ｂ５０，２２５０，１６１５゜
１５９５．１５００，１４５０，１３００，１２１０゜
１１６０．１０７０，１０３５，９２５，８２０゜７５
５．７０５ ｃｒｔＶ’ 実施例７ ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノンを用い実施例、４と同）ｌ＊に反
応処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で梢製し、エタノールから４与結晶して１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノールを得た（Ｉ［Ｇ７５％）。
１５９５．１５００，１４５０，１３００，１２１０゜
１１６０．１０７０，１０３５，９２５，８２０゜７５
５．７０５ ｃｒｔＶ’ 実施例７ ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）エタノール１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノンを用い実施例、４と同）ｌ＊に反
応処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で梢製し、エタノールから４与結晶して１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−（１−ジフェニルメチルピ
ペラジニル）エタノールを得た（Ｉ［Ｇ７５％）。
融点： ８５°Ｃ
３４００、２８２０，１６００，１５１０，１４５０゜
１２６５、１２３５．１１４０．１０３０．８６０゜７
６０、７０５創−１ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−０３）δ：３．８３
（３Ｉ−Ｌ Ｓ 、 ＱＣ小）３．８６ （３，
ｔ（、ｓ 、ＯＣＨ３）４．２１ （ＩＨ，Ｓ、
ｐｂ−１）、１１ ）４．６１ （ＩＨ，ｔ、に−７
Ｈｚ、 ＣＨＯＨ）６．７〜７．５ （１３Ｈ，ｍ、芳
香族水素）元素分析： Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２０３として
ＣＨＮ 計算値（％） ７４．９７ ７．４．６ ６．４
８実験値部） ７５．１９ ７，６２ ６．６８
この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化し、エタノー
ル−エーテルで再結晶して１−（３，４−シメトキシフ
エニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
エタノール・二塩酸塩を得た（収率７４チ）。
１２６５、１２３５．１１４０．１０３０．８６０゜７
６０、７０５創−１ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−０３）δ：３．８３
（３Ｉ−Ｌ Ｓ 、 ＱＣ小）３．８６ （３，
ｔ（、ｓ 、ＯＣＨ３）４．２１ （ＩＨ，Ｓ、
ｐｂ−１）、１１ ）４．６１ （ＩＨ，ｔ、に−７
Ｈｚ、 ＣＨＯＨ）６．７〜７．５ （１３Ｈ，ｍ、芳
香族水素）元素分析： Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２０３として
ＣＨＮ 計算値（％） ７４．９７ ７．４．６ ６．４
８実験値部） ７５．１９ ７，６２ ６．６８
この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化し、エタノー
ル−エーテルで再結晶して１−（３，４−シメトキシフ
エニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
エタノール・二塩酸塩を得た（収率７４チ）。
融点：、１７５℃（分解）
赤外線吸収スペクトル νｆ（Ｂｒ ・ｍａｘ ’
３３６０、２９５０．２５５０．１６００．１５０５゜
１４５０、１２６０．１２３０．１１６０．１１４０゜
１０２０、７５５．７００ ｃｍ−’ 実施例８ ｌ−（４−アリルオキシフェニル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）エタノール２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エタノール１２０ ？（０，３１モル）、臭化ア
リル７４．８Ｌｉ−（０，６２モル）及び水酸化カリウ
ム４］４をエタノール１．２看に溶解させ、１時間加熱
還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル１
．０２を加えた。これをＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶
液、水及び飽和＊塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して残留物を得、これをエタ
ノール−〇−へキサンより晶出させ、１−（４−アリル
オキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール８４．６？を得た（収率６４係）。
１４５０、１２６０．１２３０．１１６０．１１４０゜
１０２０、７５５．７００ ｃｍ−’ 実施例８ ｌ−（４−アリルオキシフェニル）−２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）エタノール２−（４−ジフェ
ニルメチルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エタノール１２０ ？（０，３１モル）、臭化ア
リル７４．８Ｌｉ−（０，６２モル）及び水酸化カリウ
ム４］４をエタノール１．２看に溶解させ、１時間加熱
還流した。冷後、溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル１
．０２を加えた。これをＩＮ水酸化す） ＩＪウム水溶
液、水及び飽和＊塩水で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して残留物を得、これをエタ
ノール−〇−へキサンより晶出させ、１−（４−アリル
オキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール８４．６？を得た（収率６４係）。
融点＝ １００℃
３３８０、２９４０．２８１０．１６１０．１５０５゜
１４４５、１２４０．１１４０．１０００．９２０゜８
２５、７６０．７０５ ｃｍ ’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ，８，）δ：３．９０
（ｉｆ（、ｂｒｏａｄ、、ｓ、０ｆ−Ｉ ）４．２
０ （ＩＨ，ｓ 、 ｐｈ２ｃ旦）４．４７ （
２Ｈ、ｍ 、 ０ＣＨ２）４．６０ （ＩＨ，ｔ４
ｆｆ−５Ｈｚ、 ＣＨ−ＯＨ）ＸＨ ５，２０（ＩＨＩＩｎｌ ／Ｃ＝＝＝Ｃ二’）■（ ６，６〜７．６ （１４ｆ（、ｍ、芳香族水素）元素
分析’ Ｃ２１Ｈ３ｏ Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（チ） ７８．４７ ７．５３ ６．５４
実験値（チ） ７８．７５ ７．７０ ６．５５
この遊離塩基を実施列４と同５様にして１−（４−アリ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノール・−塩酸塩を得た（収率７９チ）
。
１４４５、１２４０．１１４０．１０００．９２０゜８
２５、７６０．７０５ ｃｍ ’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ，８，）δ：３．９０
（ｉｆ（、ｂｒｏａｄ、、ｓ、０ｆ−Ｉ ）４．２
０ （ＩＨ，ｓ 、 ｐｈ２ｃ旦）４．４７ （
２Ｈ、ｍ 、 ０ＣＨ２）４．６０ （ＩＨ，ｔ４
ｆｆ−５Ｈｚ、 ＣＨ−ＯＨ）ＸＨ ５，２０（ＩＨＩＩｎｌ ／Ｃ＝＝＝Ｃ二’）■（ ６，６〜７．６ （１４ｆ（、ｍ、芳香族水素）元素
分析’ Ｃ２１Ｈ３ｏ Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（チ） ７８．４７ ７．５３ ６．５４
実験値（チ） ７８．７５ ７．７０ ６．５５
この遊離塩基を実施列４と同５様にして１−（４−アリ
ルオキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジニル）エタノール・−塩酸塩を得た（収率７９チ）
。
融点： １９２℃（分解）
赤外線：及収スペクトル νＫＢｒ 。
■ηａＸ
３２Ｂ０，２５６０．１’６１０，１５０５，１４４５
゜１４２０．１２３５，１１７０，１０８０，１０１０
゜８２５、７０５ ｔｙｎ−’ 実施例９ ｌ−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２
−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール 水素化ナトリウム５３ｍ９（２，２ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン５ｄに懸濁させ、これ（（水冷下２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）エタノール８３７ｍ９（
２ミリモル）をテトラヒドロフラン５膨に溶解した溶液
を加えた。次に臭化アリル２６６１１１ｑ（２，２ミリ
モル）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した溶液？加
え４時間加熱還流した。室温にもどしたのち酢酸エチル
５０ｍ１を加え水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物を分取薄層
クロマトグラフィーで精製して無色油状物の１−（２−
アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノール４１９１ηを
得た（収率４６チ）。
゜１４２０．１２３５，１１７０，１０８０，１０１０
゜８２５、７０５ ｔｙｎ−’ 実施例９ ｌ−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２
−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール 水素化ナトリウム５３ｍ９（２，２ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン５ｄに懸濁させ、これ（（水冷下２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）エタノール８３７ｍ９（
２ミリモル）をテトラヒドロフラン５膨に溶解した溶液
を加えた。次に臭化アリル２６６１１１ｑ（２，２ミリ
モル）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した溶液？加
え４時間加熱還流した。室温にもどしたのち酢酸エチル
５０ｍ１を加え水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物を分取薄層
クロマトグラフィーで精製して無色油状物の１−（２−
アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノール４１９１ηを
得た（収率４６チ）。
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ 。
ａｘ
３４２０、２９４０．２８１０．１６１０．１５９０゜
１４９０．１４５０，１２９０，１２５０，１２００゜
１１６０．１１３５，１０４０，１００５，９２５゜８
３０、７４５．７０５ ｃｍ ’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−Ｉｔ３）δ：３．６
２ （ＩＬｓ、 ＯＨ） ３．７５ （３Ｈ，ｓ、 ＱＣ旦、）４．２１ （
ＩＨ，ｓ、 ＰｈＣＨ）４．４７ （２Ｈ，ｍｌ
ＱＣ）ｆ２）５．０５ （Ｈ（、ｄｄ、Ｊ＝８
ｉ（ｚ、Ｊ−４Ｈｚ、ＣＨＯＬ−Ｉ）Ｕ ７．０ 〜７．５ （ＩＩＨ，ｍ、その他の芳香族水
素）この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化してエタ
ノールより再結晶して１−（２−アリルオキシ−４−メ
トキンフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・二塩酸塩を得た（収率５６チ）。
１４９０．１４５０，１２９０，１２５０，１２００゜
１１６０．１１３５，１０４０，１００５，９２５゜８
３０、７４５．７０５ ｃｍ ’ 核磁気共鳴スペクトル （ＣＤＣ−Ｉｔ３）δ：３．６
２ （ＩＬｓ、 ＯＨ） ３．７５ （３Ｈ，ｓ、 ＱＣ旦、）４．２１ （
ＩＨ，ｓ、 ＰｈＣＨ）４．４７ （２Ｈ，ｍｌ
ＱＣ）ｆ２）５．０５ （Ｈ（、ｄｄ、Ｊ＝８
ｉ（ｚ、Ｊ−４Ｈｚ、ＣＨＯＬ−Ｉ）Ｕ ７．０ 〜７．５ （ＩＩＨ，ｍ、その他の芳香族水
素）この遊離塩基を実施例４と同様に塩酸塩化してエタ
ノールより再結晶して１−（２−アリルオキシ−４−メ
トキンフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・二塩酸塩を得た（収率５６チ）。
廟１点： １７０℃（分解）
赤外線吸収スペクトル νＫＢｒ ・
ｍａｘ ’
３２４０．２９４０，２２８０，１６０５，１５８５゜
１４９０．１４３５，１２９０，１２００，１１６０，
１０６０゜１．０１５，９２０，８１５，７５０，７０
０ ／−７ｎ刊元素分析’ Ｃ２ＱＨ３６Ｃ石２Ｎ
２ＯＳとしてＣＨＮ 計算値幅） ６５，５３ ６，８３ ５．２７実
験値帳） Ｇ５．６３ ６．８４ ５．００実施
例１０ 製剤例（錠剤） １錠（２２ｏｎｌ！？）中下記成分を含有する。
１４９０．１４３５，１２９０，１２００，１１６０，
１０６０゜１．０１５，９２０，８１５，７５０，７０
０ ／−７ｎ刊元素分析’ Ｃ２ＱＨ３６Ｃ石２Ｎ
２ＯＳとしてＣＨＮ 計算値幅） ６５，５３ ６，８３ ５．２７実
験値帳） Ｇ５．６３ ６．８４ ５．００実施
例１０ 製剤例（錠剤） １錠（２２ｏｎｌ！？）中下記成分を含有する。
活性成分 ５ｏｍｑラクトース
１００■でんぷん
５ Ｑ ｍｑステアリン酸マグネシウム
５１ｎ９ヒドロキシプロピルセルロ
ース １５ｃｉｇ実施例１１ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（３５゜ｒｎｇ
）な含有する。
１００■でんぷん
５ Ｑ ｍｑステアリン酸マグネシウム
５１ｎ９ヒドロキシプロピルセルロ
ース １５ｃｉｇ実施例１１ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（３５゜ｒｎｇ
）な含有する。
活性成分 ４ Ｑ ｍｑラクトー
ス ２００ｍｇでんぷん
７０Ｔｎ９ポリビニルピロリドン
５ ｍ９結晶セルロース
３５７ｎｇ実施例 製剤例（・何粒） 顆粒１ｆ中罠下記成分を含有する。
ス ２００ｍｇでんぷん
７０Ｔｎ９ポリビニルピロリドン
５ ｍ９結晶セルロース
３５７ｎｇ実施例 製剤例（・何粒） 顆粒１ｆ中罠下記成分を含有する。
活性ｔ−，’ｉ 分２００ ｍｑ
ラクトース ４５０ｍ２トウモロコン
デンプン ３００ｍ９ヒトロキ
ングロビルセルロース ５０ｍ９以
上 出願人 日本ケミファ株式会社 ・−“−、−１ １、、−］−２−１ 弁理士小野倍大ｆ；７・ゴ、＝：ｗ ｊ：・□； ［。
デンプン ３００ｍ９ヒトロキ
ングロビルセルロース ５０ｍ９以
上 出願人 日本ケミファ株式会社 ・−“−、−１ １、、−］−２−１ 弁理士小野倍大ｆ；７・ゴ、＝：ｗ ｊ：・□； ［。
Ｌ、−−ｍ−−−じ
手続補正書（自発］
昭和５８年１ 月１Ｏｒ＋
特許庁長官 若杉和夫 殿
１ 事件の表示
昭和 ５７年 特 許 １１７Ｉ第２１２０３６
−号２ 発明の名称 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを
含有する脳循環改善剤 ３ 補正をする者 事件との関係 出願人 住 所 東京都千代田区岩本町２丁目２番３号名 称
日本ケミファ株式会社 代表者 山 口 明 ・１ 代 理 人 氏名［８６３２３弁理士小野信Ｑ’膳ｉ’ニー・′ヲ：
′；゛□ ５ 補止命令の日付 ）−４□−９
−７：、ｌ；自 発 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」及び［発明の詳細な説明ｊ
の欄 ７、 補正の内容 （１）明細書中、「特許請求の範囲」の欄全別紙の如く
訂正する。
−号２ 発明の名称 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを
含有する脳循環改善剤 ３ 補正をする者 事件との関係 出願人 住 所 東京都千代田区岩本町２丁目２番３号名 称
日本ケミファ株式会社 代表者 山 口 明 ・１ 代 理 人 氏名［８６３２３弁理士小野信Ｑ’膳ｉ’ニー・′ヲ：
′；゛□ ５ 補止命令の日付 ）−４□−９
−７：、ｌ；自 発 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」及び［発明の詳細な説明ｊ
の欄 ７、 補正の内容 （１）明細書中、「特許請求の範囲」の欄全別紙の如く
訂正する。
（２）明細書中、第１５頁第１７行及び第１５頁最下行
「ニル１−１−＋４−ジフェニルＪ トｈルｋ「二ｋ）
−２−（４−ジフェニル」と訂正する。
−２−（４−ジフェニル」と訂正する。
（３）同第２２頁第１７行
ｒ１５．２３ｆＪ とろるをｒ５．２３ｆＪと訂正する
。
。
４）同第２７頁第７行
ｒ７ＨｚＪとあるｆ ｒＪ＝７ＨｚＪと訂正する。
■） 同第３７頁第４行、第３７頁第６行及び第３７頁
第１０行、 「ｌ−ジフェニルメチル」とおるを「４−ジフェニルメ
チル」と訂正する。
第１０行、 「ｌ−ジフェニルメチル」とおるを「４−ジフェニルメ
チル」と訂正する。
２、特許請求の範囲
１、 次の一般式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基全示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基會示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基全示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基會示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基全示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。
但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低級アルコキシ基でＲ募及
びＲ４が水素原子の場合ケ除く］で表わされるピペラジ
ン誘導体及びその塩。
びＲ４が水素原子の場合ケ除く］で表わされるピペラジ
ン誘導体及びその塩。
２、一般式（１１）
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
３はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
・ Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の
低級アルコキシ基を示す。
３はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
・ Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の
低級アルコキシ基を示す。
但し、Ｒ８が炭素数１〜５の低級アルコキシ基でＲ１及
びＲ４が水素原子の場合を除く］で表わされる化合物を
還元することを特徴とする一般式（１） （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”及びＲ番は前記と同じ意味會
有する） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩の製造法。
びＲ４が水素原子の場合を除く］で表わされる化合物を
還元することを特徴とする一般式（１） （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”及びＲ番は前記と同じ意味會
有する） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩の製造法。
３、一般式ｌ）
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
１け水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級
アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ
基を示し、Ｒ１は水素原子、水酸基、アラルキルオキシ
基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５
の低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ？は水素原子、水
酸基又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。
１け水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級
アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ
基を示し、Ｒ１は水素原子、水酸基、アラルキルオキシ
基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５
の低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ？は水素原子、水
酸基又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。
但し、Ｒ”、Ｒ“及びＲ７の少なくとも１つは水酸基で
ある１ で表わされる化合物に一般式帖 Ｒ’−Ｘ （財） （式中 Ｒ８はアラルキル基、炭素数１〜５の低級アル
キル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を示し、Ｘは
反応性基を示すＪで表わされる化合物を反応せしめるこ
とを特徴とする一般式（１） １式中 ｕｌは水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
１はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ４は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。
ある１ で表わされる化合物に一般式帖 Ｒ’−Ｘ （財） （式中 Ｒ８はアラルキル基、炭素数１〜５の低級アル
キル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を示し、Ｘは
反応性基を示すＪで表わされる化合物を反応せしめるこ
とを特徴とする一般式（１） １式中 ｕｌは水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
１はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ４は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ′は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。
但し、Ｒ１が炭素数１〜５の低級アルコキシ基でＢ、ａ
及びＲ６が水素原子の場合を除く）で表わされるピペラ
ジン誘導体及びその塩の創造法。
及びＲ６が水素原子の場合を除く）で表わされるピペラ
ジン誘導体及びその塩の創造法。
柔 次の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ”は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２Ｆｉアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコ
キシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
し、Ｒｓは水素原子、アラルキルオキシ基、炭素ａｌ〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基全示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の
低級アルコキシ基を示す。
２Ｆｉアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコ
キシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示
し、Ｒｓは水素原子、アラルキルオキシ基、炭素ａｌ〜
５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニ
ルオキシ基全示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の
低級アルコキシ基を示す。
但し Ｒ２が炭素数１〜５の低級アルコキシ基でＲ１及
びＲ′が水素原子の場合を除く］で表わさ九るピペラジ
ン誘導体及びその塩を有効成分として含有することを特
徴とする脳循環改善剤。
びＲ′が水素原子の場合を除く］で表わさ九るピペラジ
ン誘導体及びその塩を有効成分として含有することを特
徴とする脳循環改善剤。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 次の一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルギルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩。 ２、一般式（Ｉｆ） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルヶニル
オギシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
） で表わされる化合物を還元することを特徴とする一般式
（Ｉ） （式中 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を
有する） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩の製造法。 ３、一般式（ＩＩｌ、） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
５は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級
アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ
基を示し、Ｒ６は水素原子、水酸基、アラルキルオキシ
基、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５
の低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ７は水素原子、水
酸基又は炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。 但し、Ｒ５，Ｒ’及びＲ７の少なくとも１つは水酸基で
ある） で表わされる化合物に一般式側 Ｒ８−Ｘ （ＩＶ） （式中、Ｒ６はアラルキル基、炭素数１〜５の低級アル
キル基、炭素数３〜５の低級アルケニル基を示し、Ｘは
反応性基を示す） で表わされる化合物を反応せしめることを特徴とする一
般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルヶニル
オギシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数３〜５の低
級アルコキン基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩の製造法。 ４、次の一般式（１） （式中、Ｒ′は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２はアラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級アルコキ
シ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ基を示し
、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５
の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニル
オキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜５の低
級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ２が炭素数１〜５の低
級アルコキシ基でＲ３及びＲ４が水素原子の場合を除く
） で表わされるピペラジン誘導体及びその塩を有効成分と
して含有することを特徴とする脳循環改善剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57212036A JPS59101475A (ja) | 1982-12-02 | 1982-12-02 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
| GB838318683A GB8318683D0 (en) | 1982-12-02 | 1983-07-11 | Piperazine derivatives and salts |
| US06/513,093 US4528194A (en) | 1982-12-02 | 1983-07-12 | 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-1-phenyl alkanol or their salts, a process for their production and a cerebral circulation-improving drug |
| GB08319317A GB2131016B (en) | 1982-12-02 | 1983-07-18 | Piperazine derivatives |
| CH3953/83A CH655719A5 (fr) | 1982-12-02 | 1983-07-19 | Derives de piperazine ou leurs sels, procede de production et ces derives et un medicament ameliorant la circulation cerebrale. |
| IT67776/83A IT1162913B (it) | 1982-12-02 | 1983-07-19 | Nuovi derivati della piperazina o di suoi sali procedimento per la loro produzione e farmaco per migliorare la circolazione sanguigna celebrale che li utilizza |
| DE3326148A DE3326148A1 (de) | 1982-12-02 | 1983-07-20 | Neue piperazinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und den zerebralen kreislauf verbessernde arzneimittel |
| FR8311944A FR2541275B1 (fr) | 1982-12-02 | 1983-07-20 | Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| KR1019830003342A KR900003277B1 (ko) | 1982-12-02 | 1983-07-20 | 피페라진 유도체의 제조방법 |
| ES83524283A ES8604911A1 (es) | 1982-12-02 | 1983-07-20 | Proceso para preparar un derivado de piperazina. |
| SE8304071A SE464707B (sv) | 1982-12-02 | 1983-07-20 | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat |
| BR8304319A BR8304319A (pt) | 1982-12-02 | 1983-08-08 | Processo para preparar compostos quimicos derivados de piperazina |
| ES85543397A ES8603449A1 (es) | 1982-12-02 | 1985-05-22 | Proceso para preparar un derivado de piperazina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57212036A JPS59101475A (ja) | 1982-12-02 | 1982-12-02 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59101475A true JPS59101475A (ja) | 1984-06-12 |
| JPH0254832B2 JPH0254832B2 (ja) | 1990-11-22 |
Family
ID=16615802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57212036A Granted JPS59101475A (ja) | 1982-12-02 | 1982-12-02 | 新規ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する脳循環改善剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528194A (ja) |
| JP (1) | JPS59101475A (ja) |
| KR (1) | KR900003277B1 (ja) |
| BR (1) | BR8304319A (ja) |
| CH (1) | CH655719A5 (ja) |
| DE (1) | DE3326148A1 (ja) |
| ES (2) | ES8604911A1 (ja) |
| FR (1) | FR2541275B1 (ja) |
| GB (2) | GB8318683D0 (ja) |
| IT (1) | IT1162913B (ja) |
| SE (1) | SE464707B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
| JP2679872B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1997-11-19 | 明治製菓株式会社 | Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3424685A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-02-06 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| JPS61161272A (ja) * | 1985-01-11 | 1986-07-21 | Kanebo Ltd | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| JPH08776B2 (ja) * | 1986-08-20 | 1996-01-10 | 日本ケミフア株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| DE68916126T2 (de) * | 1988-08-05 | 1994-10-27 | Nippon Chemiphar Co | Optisch aktive Piperazin-Derivate. |
| DE4108527A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Basf Ag | Neue 1-(4-cyano-4-aryl-cyclohexyl)piperazine, ihre herstellung und verwendung |
| DE4404249C2 (de) * | 1994-02-10 | 2001-10-18 | Basf Ag | Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| KR100472086B1 (ko) * | 2001-11-23 | 2005-02-21 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 3,5-디알콕시-4-히드록시페닐기로치환된 피페라진 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학적 조성물 |
| US8186436B2 (en) * | 2009-09-10 | 2012-05-29 | Warren Carlos | Thermal insulating packer fluid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131192C (ja) * | 1965-06-16 | |||
| FR2081579B1 (ja) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
| FR2163358A1 (en) * | 1971-12-15 | 1973-07-27 | Synthelabo | Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature |
| NL7306771A (ja) * | 1972-06-02 | 1973-12-04 | ||
| JPS504087A (ja) * | 1973-05-17 | 1975-01-16 |
-
1982
- 1982-12-02 JP JP57212036A patent/JPS59101475A/ja active Granted
-
1983
- 1983-07-11 GB GB838318683A patent/GB8318683D0/en active Pending
- 1983-07-12 US US06/513,093 patent/US4528194A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-18 GB GB08319317A patent/GB2131016B/en not_active Expired
- 1983-07-19 CH CH3953/83A patent/CH655719A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-07-19 IT IT67776/83A patent/IT1162913B/it active
- 1983-07-20 SE SE8304071A patent/SE464707B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 KR KR1019830003342A patent/KR900003277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-20 FR FR8311944A patent/FR2541275B1/fr not_active Expired
- 1983-07-20 DE DE3326148A patent/DE3326148A1/de active Granted
- 1983-07-20 ES ES83524283A patent/ES8604911A1/es not_active Expired
- 1983-08-08 BR BR8304319A patent/BR8304319A/pt unknown
-
1985
- 1985-05-22 ES ES85543397A patent/ES8603449A1/es not_active Expired
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