JPS60132962A - Ｎ−置換イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ−置換イソキノリン誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明は次式■：以下余白 （式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ又はＣ１〜６アル
コキシを表わし、 点線は１，２−位における所望の二重結合であシ、 Ｒ３はＣ４〜６アルキルであるが又はアルキル部分に１
〜４個の炭素原子を有するアルアルキルであるか、又は
もし１．２−位に単結合が存在する場合、式−Ｃ−Ｒ（
式中、もしもＲ４がＣ４，アルキ１ ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル又は置
換フェニルである場合Ｘは酸素であるか；又はもしもＲ
４が−Ｎ！（２、−冊一０１〜４アルキル、−Ｗ−Ｃ３
〜６シクロアルギル、−ＮＩ（−フェニル又は−■−Ｃ
１〜４アルキルフェニル基である場合Ｘ（式中、Ｒ５お
よびＲ６は独立忙水索、ｃ１〜４アルキル、又はフェニ
ルである。但し、それらの少なくとも一種はフェニル以
外である）の基である）で表わされるＮ−置換ビス（ヒ
ドロキシメチル）−メチルイソキノリン誘導体およびそ
の塩に関する。もしも１，２−位に二重結合が存在する
場合、Ｎ−置換は第四級化合物を与える。

本発明の別の面によれば、式ｌのイソキノリン誘導体及
びその塩の製法が提供される。

式■（式中Ｒ５はＣ１〜６アルキル又はアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を有するアルアルキル基であシ、Ｂ
　１　、ｕ　２及び点線は先に定義した意味である）の
化合物及びもし１，２−位に二重結合が存在する場合に
はその第四級塩は、次式■：（式中、Ｂ　１　、　Ｒ２
及び点線は先に定義した意味であり、更に ２は水素又は単一の電子対である） で表されるビス（ヒドロキシメチル）−メチル−イソキ
ノリン誘導体をＮ−アルキル化又はＮ−アルアルキル化
し、更に所望により、１，２−位に二重結合を有する、
得られた式Ｉの化合物を水素化することによシ得ること
が出来る（方法ａ））。

式■（式中Ｒ５はＣ４〜６アルキル、ベンジル又は−Ｃ
−Ｒ基（基中Ｒ４及びＸは先に定義した意味で１ ある）であシ、 Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味であり、更に１゜２−
位は単結合が存在する）の化合物は、式■Ａ：（式中Ｒ
１及びＲ２は先に定義した意味を有する）で表される化
合物を、適当な酸（チオ酸）ノ・ログン化物又は無水物
を用いＮ−アシル化することによシ、更に所望によシ式
■（式中Ｒ５はＣ４〜λアルキル又はベンジルである）
の対応する化合物を得る為、得られた式Ｉ（式中Ｒ３は
−９−Ｒ４基であシ、更にＸは酸素であり、Ｒ４はＣ４
〜５アルキル、又はフェニルであシＲ１およびＲ２は先
に定義した意町を有する）の化合物を、金属水素化物錯
体で還元することによシ得られる（方法ｂｌ）　）。

式■（式中Ｒ３は一茎−Ｒ４基（基中８４は−ＮＨ２、
−■−Ｃ１〜４アルキル、−■−Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、−■−フェニル又は−ＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル−
フェニルであり更に Ｘ、９先に定義−した意味ヤあシ、 Ｒ１′及びＲ２は先に一義し゛た意味であシ、更に１゜
２−位に単結合が存在する）の化合物は、式１ｒＡ（式
中Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味である）のＲ’ＮＣ
Ｘ （式中Ｘは先に定義した意味であり、更にＲ札はＣ１〜
４アルキル、７０３〜６シクロアルキル、フェニル、ア
ルキル部分に１〜４個の炭内子を有するアルキルフェニ
ル又はアルカリ金属である）で表されるインシアネート
又はイソチオシアネートと反応させることＫよシ得るこ
とが出来る（方法ｂ２））。

る）の化合物は、弐１ＴＡ（式中Ｒ及びＲは先に定義し
た意味である）の化合物を、式■：υ （式中Ｒ５及びＲ６は先に定義した意味を有する）で表
されるエポキシド又は式■： （式中、Ｒ５及びＲ６は先に定義した意味を有し更ＩＣ
Ｈａｔはハロゲンである） で表されるハロヒドリンと反応させることにより得るこ
とが出来る（方法ｂ３））。

所望によシ、弐■の化合物におけるＲ１及び／又はＲ２
及び／又はＲ３を、それ自身公知の方法によ６Ｒ１，Ｒ
２及びＲ３の定義する範囲内で、それぞれ他の基に変換
することが出来る。所望によシ、式■の化合物をその酸
付加塩に変換することが出来る。

式Ｉの化合物は生物学的に活性であシ、例えば価値ある
鎮痛、下熱、免疫抑制又は鎮痙作用を有する。更に１式
■の化合物は他の生物学的忙活性なイソキノリン誘導体
（これは、例えば同時ハンガリー出願３６５３７８３に
開示されている）の製法における価値ある中間体である
。後者の化合物は、弐Ｉの化合物におけるビス（ヒドロ
キシメチル）−メチレン基のヒドロキシルを通常の方法
で他の置換基に変換することにより得ることが出来る。

Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ　、　１０２巻、９１５頁（１９６９
年）によれば、１−（ビス（ヒドロキシメチル）−メチ
ル〕−イソキノリンは、１−メチル−イソキノリンから
ホルムアルデヒドとの反応により得られた。との化合物
は４０時間煮沸後収率６Ｏチで得られる。

引用された文献において調べられ、得られた化合物の唯
一の反応は、酸化白金触媒の存在下でのその水素化であ
シ、これは対応する５、６，７．８−テトラヒドロ−イ
ンキノリンを収率３０チで与える。これ等の化合物のＮ
−置換誘導体は得られず、更にこれ等の化合物又はその
誘導体が薬理的に活性であることの開示もあるいは又示
唆も存在し危い。

前記式中のｎｌ、Ｒ２及びＲ４の定義において、語句「
アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、
例えばメトキシ、エナキシ、ｎ−もしくはインゾロＩキ
シ、ｎ−１第二もしくは第三ブトキシ、ｎ−もしくはイ
ノペントキシ、ｎ−もしくはイソへキシロキシ基を、炭
素原子数に対し与えられた制限に応じ言及する為用いら
れる。好ましいアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含
有し、更に好ましくはメトキシもしくはエトキシである
。

その様な基又は他の基の一部としての語句［アルキル」
は、直鎖本しくは分枝鎖のアルキル基、例えにメチル、
エチル、ｎ−プロｔル、イソゾロビル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第ニブチル、第エフチル、ｎ−ペンチル、イ
ンインチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキシル基を言及す
る為用いられ、その際炭素数の制限を考慮する。

Ｒ５の定義において語句「アルキル部分に１〜４個の炭
素原子を含有するアルアルキル」は、好ましくはＣ４〜
４アルキル−フェニル基、更に好ましくはベンジル基を
表す。

Ｒ４の定義において、「フェニル」は、−以上の置換基
によ多置換されていてもよく、好ましくはハロゲン、Ｃ
４〜４アルキル、０１〜４アルコキシ及ヒ二トロから成
る群から選ばれる。語句「ハロゲン」は、全てのハロダ
ン原子、即ちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む為用
いられ、好ましくは塩素である。

Ｒ４の定義におけるシクロアルキルとして、好ましくは
シクロヘキシルが用いられる。

式■及び弐１１Ａの出発化合物杜本出願人の同時継続ハ
ンガリー特許出願３６５１７８３に開示されておシ、更
に対応する１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
誘導体又は１−（β−ヒドロキシエチル）−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン誘導体を、ホルムアルデヒド、それ
等の水和物もしくは三量体誘導体と、好ましくはアルカ
リ媒体中で反応させることにょ）得ることが出来る。１
゜２　、３．４−テトラヒドロ誘導体〔式（ＩＩＡ）　
）は、個々の３．４−ジヒドロ化合物の水氷化によシ得
られる。

方法ａ）における式■（Ｒ’　＊　Ｒ２及び点線は先に
定義した意味であり、更ＫＺは水素又は単一の電子対で
ある）の出発化合物のＮ−アルキル化吃しくはＮ−アル
アルキル化は、常法にょシ行なうことが出来る。該Ｎ−
アルキル化もしくはＮ−アルアルキル化は、例えばアル
キルもしくはアルアルキルハロゲン化物、好ましくは塩
化物、臭化物もしくはヨウ化物を用い、好ましくは反応
条件下で不活性な有機溶剤中、更に好ましくは脂肪族ア
ルカノール中、例えば無水エタノール；ケトン、例えば
アセトンもしくはブチルエチルケトン；又はアセトニト
リル中、酸結合剤の存在下、例えばアルカリ金属水酸化
物、炭酸塩もしくはアルコラードもしくは有機塩基、例
えば第四級アンモニウム化合物中の存在下で行うことが
出来る。この反応は、好ましくは高温で行うことが出来
るが、温度は反応の結果に関しては決定的なものではな
い。

Ｎ−メチル誘導体は無水ギ酸の存在中高温でホルムアル
デヒド水溶液を用いて調製することも出来る。

１．２−位に二重結合を有する化合物の四級化は、好ま
しくはアルキルもしくはアリールハロゲン化物、好まし
くは臭化物もしくはヨウ化物を用い、不活性有機溶剤、
例えば１〜６個の炭素原子を有する無水脂肪族アルカノ
ール、例えば無水エタノール；ケトン、例えばアセトン
もしくはメチルエチルケトン；又はアセトニトリル中、
高温で行われる。

方法ｂｓ）において、式１１Ａ（式中Ｒ１及びＲ２け先
に定義した意味を有する）の出発化合物のアシル化は、
通常のＮ−アシル化法により行うことが出来る。アシル
化剤として、カルがン酸ハロダン化物もしくは無水物が
通常用いられる。

カルイン酸ハロダン化物をアシル化に対し使用する場合
、反応は好ましくは不活性溶剤、好ましくはベンゼン中
、酸結合剤、例えば水酸化ナトリウムの存在中、高温で
行われる。カルビン酸無水物のアシル化は通常、不活性
溶剤の存在中又は溶剤を使用せず、室温もしくは高温で
行われる。

式ｌ（式中Ｒ３は一部　−Ｒ’基を表し、こむにおいて
Ｘは酸素を表し、Ｒ４はＣ１〜５アルキル基又はフェニ
ル基を表す）の化合物は、金属水素化物錯体を用いた還
元により、Ｒ５としてＣ１〜６アルキル又はベンジルを
含有する、式Ｉの対応する化合物に変換出来る。金属水
素化物錯体として、例えば水素アルミニウム化リチウム
もしくは水素化ホウ素す）　ＩＪウムが用いられる。反
応は不活性有機溶剤中、高温で、好ましくは反応混合物
の沸点で行う。

方法ｂｔ）により、式１１Ａ（式中Ｒ１及びＲ２は先に
定義した意味を有する）の化合物を、不活性溶剤中、好
ましくは高温で、弐■（式中Ｘ及びＲ７は先に定義した
意味を有する）のイソシアネートもしくはインチオシア
ネートと反応させる。溶剤として好ましくは非極性の、
不活性有機溶剤、例えばベンゼンが用いられる。反応は
好ましくは還流下で行われる。

る）を表す）の化合物は、式１１Ａ（式中８１及びＲ２
は先に定義した意味を有する）の化合物を、式■のエポ
キシドもしくは式■のハロヒドリン（両式中Ｈ５、Ｂ　
６及びＨａｔは先に定義した意味を有する）と反応させ
ることによシ得られる。反応は一般には、不活性有機溶
剤、例えば１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルカノ
ール、好ましくはエタノール中で行われる。反応温度は
広範囲に変化することが出来るが、反応は好ましくは室
温もしくは僅かに高温で行われる。

前述の如く、式１の化合物において置換基Ｒ１及び／又
はＲ２及び／又はＲ３は、それぞれＲ１、Ｈ２及びＲ５
の定義内において他の置換基に容易に変換出来る。例え
ば式Ｉ（式中Ｒ１及び／又はＲ２はヒドロキシルである
）の化合物は、当業者に公知の方法により、式■（式中
Ｒ１及び／又はＲ２はＣ１〜６アルコキシ基を表す）の
対応する化合物に変換出・来る。６，７−ジメトキシ化
合物は、対応する６゜７−ジヒドロ化合物をジアゾメタ
ンもしくはジメチル硫酸塩を用いてメチル化することに
より最も好都合に得られる。高級エーテルは例えばヨウ
化アルカリを用いたウィリアムンン合成によシ得るξと
が出来る。一方、式Ｉ（式中Ｒ１及び／又はＲ２はＣ１
〜６アルコキシ基を表わす）の化合物から、Ｒ１及び／
又はＲ２としてヒドロキシルを含有する対応する化合物
が、公知の方法、例えばヨウ化水素を用いた加熱又は無
水塩化アルミニウム手法により得ることが出来る。同様
にＲ３アシル基は　１４の意味に応じて対応するアルキ
ルもしくはアルアルキル基に変換出来る。

式Ｉの化合物は、適当な酸との反応によシそれ等の酸付
加塩に変換することが出来る。

塩の形成は、例えば不活性有機溶剤例えば０１〜６脂肪
族アルコール中、式■の化合物を溶剤に溶解し次いで僅
かに酸性（ｐｌ（５〜６）なるまで、選ばれた酸又は同
じ溶液により形成されたそれ等の溶液を、第一の溶液に
添加することによシ行うことが出来る。しかる後酸性の
酸付加塩を分離し次いで例えば濾過法によシ反応混合物
から除去する。

式Ｉの化合物又はその塩は、所望によシ例えば再結晶の
如き更に精製工程に委ねることが出来る。

再結晶の為に使用する溶剤は、結晶化されるべき化合物
の溶解性及び結晶性に依存して選ばれる。

以下余白 式Ｉの新規な化合物及びそれ等の生理学的に許容し得る
塩は、治療目的の為に製剤化出来る。がくして本発明は
又有効成分として少なくとも一種の式■の化合物又けそ
ｆ（ｖｉ、の生理学的に許容し得る塩、並びに医薬担体
もしくは賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。こ
の目的に対し通常の担体及び非経口投与もしくは経賜投
与に対し適当な担体差ひに他の添加剤が使用出来る。担
体として、固体もしくは液体化合物、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、乳糖、澱粉、ペクチン、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、メルク、植物油、例えば
ビーナツツ油、オリーブ油、アラビアゴム、ポリアルキ
レングリコール、ヴアセリン（Ｖａｓｅｌ　ｌｎｅ　）
　（登録商標）が使用出来る。化合物は通常の医薬製剤
、例えば固体（球状及び角状丸剤、糖剤、カプセル剤、
例えばゼラチンカプセル剤、坐剤等）又は液体（油状も
しくは水剤、ｉ”ｔ＆濁剤、乳剤、シロ１．プ剤、軟ゼ
ラチンカプセル剤、注入可能な油状もしくは水性液剤も
しくは１１ｉｌｔ　ｌ’ｌｊ剤）の形態に製剤化出来る
。固体担体のｉ＃は広範囲に変化することが出来るが、
好ましくは２５■〜１ｇである。組成物は所望により更
に通常の医薬添加剤、例えば保存剤、湿潤剤、浸透圧調
整用塩、緩衝剤、矯味剤及び芳香物質を含有出来る。本
発明に係る組成物は、所望により式■の化合物を他の公
知の活性成分と共に含有することも出来る。

単−用量は投与方法に依存して選択出来る。医薬組成物
に、有効成分の篩別、混合、顆粒化、加圧又は溶解を含
む通常の手法により調製される。次いで得られた製剤は
更に殺菌の如き付加的な通常の処理に委ねることが出来
る。

薬理試験に対し、それぞれ体重１８〜２２Ｉの雌雄のＣ
ＦＬＰ　（ＬＡＴ　］　）系マウス並びに各４体１１６
０〜］　８０１！を有する雄のバーンウィスター系（Ｌ
ＡＴＩ）ラットを用いた。試験物質を、試験前一時間目
に、ツウイーン８００５％を含有する懸濁液の形態で、
３０　ｍｌｊＡｇ用景で経口投与した。

試験方法 １、最大電気ショック（マウス） 角膜電極を通してショックを与えた（２０ｍＡ。

０、２　ｍ５ｅｃ　ｓ　Ｈ８Ｅショ、、りｒレートタイ
ｆ２０７）。

電気ショック処理の結果緊張性、伸展性痙彎を示さない
動物は保護されたものとみなす（スウィンヤードｆｊ　
：　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
　１０６巻、３１９頁（１９５２年）参照）。

２メトラゾール痙晴（マウス） 予（ｉｆｆ処Ｗ後、ベンチレンチトラゾール１２５ｍＱ
Ａ９を、動物に皮下投与した。ａ）間代性、ｂ）緊張性
の伸展性痙おｉを示さず且つ試験にかかわらず生存した
動物は保護されたものとみなした。

観察時間：】時間（イペレッ）　Ｌ、　Ｍ、及びリチャ
ードＲ，Ｋ、　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒ、　８１巻、４０２頁（１９４４年））
。

３、テトラベナジンカタレプシーの抑制試験を、各々体
重１６０〜１８０ｇの雄のラットについて行った。テト
ラベナジン投与前１時間目に試験動物に３０　ｍ’？／
に９の用量で腹腔的投与した。

動物の前足を７６ｒｎの高さの柱状物においた場合、３
０秒以内にそれ等の変った位Ｉ庁を直さなかった動物に
カタレプシ一様あシとみなした（プレイＪ。

及びデニッケルＰ、　：　Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、　
Ｃｏｎｇｒ、　Ｍｅｄ。

Ａｌｅｎｌｓｔｅｎｓ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉａｔｓ　］
　９９巻４９７（Ｌｕｘｅｍｂ、））。

４、鎮痛作用（マウス） 予備処理後１時間目に、痛刺激として０．６％酢酸溶液
０４−をマウスに腹腔的投与した。苦悶症状の頻度を３
０分間測足する。試験化合物の投与の結果として観察さ
れた変化は、対照群における苦悶症状の頻度の平均値に
関係し、更にその差異をｉｅ−センティジで表す（コス
テルＲ０等：Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、７２巻、７４頁（］　９４］年））。

５、下貼作用（ラット） プレグ７−　（Ｂｒｅｗｅｒ’ｓ）酵母溶液（０５チの
プレヴアーズ酵母、１チのアラビアゴム０．３−容量、
ｓ、　ａ、　）を用いラットに過温症状をもたらす。動
物を、４時間後試験化合物を投与し、次いで動物の気道
ｓ度をＥＬＡＢ温度計（タイプＴＥ−３）を用いて４時
間測定する。下貼作用を、溶剤を投与した対照群の平均
値よりも少なくとも一度より低い体温を有する動物のノ
や−センティジとして表すにメｒルスＣ，Ｊ、　Ｅ、等
：　Ａｒｚｎｅｌｍｌｔｔｅｌ　Ｆｏ’ｒｓｅｈ、　２
５　：］　５／９　（１９７５年））。

以下の内容が見い出された即ち１−〔ビス（ヒドロキシ
メチル）−メチルツー２−メチル−６，７−シメトキシ
ー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（
化合物Ａ）は価値ある鎮痛作用を有する。この化合物は
対照化合物（サリチル酸ナトリウム）よりも四倍高活性
であり、史にその主作用は顕著な抗痙端及び抗抑制作用
を伴っている。

１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（β
−ヒドロキシブチル）　−ｆｉ、７−ジエトキシー１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（化合物
Ｂ）Ｖｉ前記の２−メチル化合物よりも幾分鎮痛作用は
弱いが、酢酸で誘起された苦悶症状は対照化合物３０　
ｍ９Ａ９用餡・によっては実際影響されない。結果を次
の第１表に示す。

以下余白 ヒ 以下に本発明を更に実施例により説明する。

例１ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−メチ
ル−６，７−シメトキシー３．４−ジヒドロイソキノリ
ニウムイオダイドの；；＋４　ｙｐ。

００３モル（７，９６，９）の１−〔ビス（ヒドロキシ
メチル）−メチル］　−６，７−シメトキシー３．４−
ジヒドロイソキノリンを無水エタノール４０−に溶解す
る。０．０４Ｆ）モル（ｆｉ、３９．９．）のヨウ化メ
チルを溶液に添加し次いで反応混合物を３０〜４０℃で
６時間保持する。沈殿した結晶を瀞過し次いでエタノー
ルから再結晶する。目的化合物を融点１８９〜１９３℃
で得る。

収率ニア１％ Ｃ，５１（２２ＩＮＯ４（４０７，２６）に幻゛４−る
分析：理論値：Ｃ４４，２４％　Ｈ５４５％　Ｎ３．４
４％実験値：Ｃ４４，７８チ　）Ｉ　５．６２チ　Ｎ３
．３１％。

例２ 】−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−ベン
ジル−６，７−シメトキシー３．４−ジヒドロイツキノ
リニウムプロミドの調整 ００１５モル（４ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメチル
）−メチル］　−６，７−シメトキシー３．４−ノヒド
ロイソキノリンを、無水エタノール４９−に溶解する。

００２モル（３，４，９）の臭化ベンジルを溶液に添加
し、次いで反応混合物を攪拌し乍ら４時間還流する。冷
却後、分離した結晶を濾別し次いでエタノールから再結
晶する。目的化合物を融点１７８〜１７９℃で得る。

収率：５９チ Ｃ２，Ｈ２６ＢｒＮＯ４に対する分析：理論値：Ｃ５７
，８０チ　Ｈ６，０１％　Ｎ３．２１％実験値：Ｃ５７
，５３係　Ｈ７，８８％　Ｎ３．３３％。

例３ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルシー２−メチ
ル−６，７−シメトキシー］、２．３．４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩の調製 ０．０１２５モル（３，３３，９）の１−〔ビス（ヒド
ロキシメチル）−メチル］−６．７−シメトキシー１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリンに、３７チのホ
ルマリン１５ｍ／及び９９俤のギ酸１５ｍ１ｋ添加する
。次いで反応混合物を１００℃で１０時間保持する。冷
却後、１５％の塩酸水溶液５０ｍｔを反応混合物に添加
し、しかる後減圧下で蒸発させる。反応混合物を完全に
脱水した後少量のア七トンを用いて砕き目的化合物を融
点１９９〜２０１℃（エタノール／エーテル）で得る。

収率；５０チ Ｃ，５Ｈ２６Ｃ１ＮＯ４（３１７，８１％）に対する分
析：理論値：Ｃ５６，６８％　Ｈ７６１係　Ｎ４．４１
％実験値：Ｃ５６，４８％　Ｈ７４３％　Ｎ４．２３％
。

例４ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルクー２−ベン
ゾイル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンの訓１製 ０．０１モル（２，７＃）の１−［ビス（ヒドロキシメ
チル）−メチル］　−６，７−ノメトキシー１，２゜３
．４−テトラヒドロイソキノリンを、僅かに加淵し乍ら
５０ｍ１のベンゼンに溶解し、次いで得られた溶液を１
０＋ｄの水に溶解した。００１５モル（０，６Ｉｉ）の
水酸化ナトリウム溶液と混合する。

０．０１１モル（１，５，９）の塩化ベンゾイルを、冷
却しつつ且つ攪拌し乍ら、反応混合物に滴下する１、滴
下が完結したら、反応混合物を室温で更に１時間攪拌し
、有機相を分離し、次いで水相をクロロホルムで二回抽
出する。有機相を一緒にし、乾燥し次いで蒸発させ目的
化合物を融点１６１〜１６３℃で得る（メタノール／エ
ーテル）。

収率：９５チ Ｃ２，Ｈ２５Ｎｏ５（３７１，４３）に対する分析：理
論値：Ｃ６７，９］係　Ｈ６７８％　Ｎ３．７７％実験
値：Ｃ６７，７２チ　Ｈ６９８％　Ｎ４．００俤。

第１表に記載された式（１／１）の化合物は同様の方法
で得ることが出来る。

ＨＯＨ 例】８ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルツー２−ベン
ジル−６，７−ジメトキ・ンー１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩の調製 無水テトラヒドロフラン２００−に溶解した、例４に従
って得られた０、０１モル（３，７Ｆ）の１−（ヒス（
ヒドロキシメチル）−メチル］−２−ベンゾイル−６，
７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリンを、４ｇのリチウムとテトラヒドロアルミナート
（ｌＩ）と反応させる。反応混合物を３時間還流し、次
いで常法により処理し次いで対応する塩酸塩をそれ自身
公知の方法により得る。目的化合物を、融点１７７〜１
７９℃で得る（エタノール／エーテル）。

収率：６９％ Ｃ２，Ｈ２８Ｃ１ＮＯ４Ｃ３９３，９０）　ＩＣ対する
分析：理論値：Ｃ６４，０３％　Ｎ７．１６％　Ｎ３．
５６係実験値：Ｃ６３，６５係　Ｎ７．５３％　Ｎ３．
１２％１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルツー２
−エチル−６，７−シメトキシー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩は同様の方法で得ることが
出来る。

融点：１８４〜１８７℃（エタノール／エーテル）。

収率ニア３％ Ｃ４６Ｈ２６ＣｔＮＯ４（３３１８４）に対する分析：
理論値：Ｃ５７，８１１Ｎ７．９０％　Ｎ４．２２％実
験値：Ｃ５７，６０係　Ｎ７．７２係　Ｎ４．５９％。

例１９ 】−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（β
−ヒドロキシエチル）　−６，７−シメトキシー１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の調製 ００１モル（２，７＃）の１−〔ビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチル］　−６，７−ジメトキシ＝】、２゜３．
４−テトラヒトロインキノリンＴｈ、５０−のエタノー
ルに溶解し、次いテ０．０１５％ル（０，６６、！ｉ’
　）の酸化エチレンの反応混合物に添加する。混合物を
室温で３〜４日間放置し次いで蒸発乾固する。

得られた油状残留物を、乾燥塩化水素ガスを含有するエ
タノールを用いて対応する塩酸塩に変換する。目的化合
物を得る。

融点：２１６〜２１８℃（メタノール）。

収率ニア８％ Ｃ，６Ｈ２６Ｃ１Ｎｏ５（：’１４７．８４　）に対す
る分析：理論値：０５５．２４係　Ｉ（７，５４％　Ｎ
４．０３係実験値：Ｃ５５，２０％　Ｈ８，Ｃ０チ　Ｎ
３．８５係。

第２表に掲げられた式（１／２）の化合物を同様の方法
で得ることが出来る。

ＯＨＯＨ υ下余白 例２５ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−カル
？エトキシ−６，７−シメトキシー１．２，３゜４−テ
トラヒドロイソキノリンの調製 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ンの溶液に、００１モル（０，８４ｇ）の炭酸水素ナト
リウム及び００１モルのクロロ炭酸エチルエステルを添
加する。混合物を攪拌し乍ら一時間煮沸する。冷却後、
溶液をエーテルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、１０〜２０ｔｄに蒸発させ次いで冷却する。目
的化合物を結晶形で得る。

融点：１０３〜１０５℃（酢酸エチル）。

収率：８９係 Ｃ，、Ｈ２５Ｎｏ６（３３９，３８）に対する分析：理
論値：Ｃ６０，］６チ　Ｉ（７，３４％　Ｎ４．１３％
実験値：Ｃ６０，５７チ　Ｈ７，０２％　Ｎ４．２０％
。

例２６ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−［Ｎ
’−フェニルカルバモイル］　−６，７−シメトキシー
］　、２．３．４−テトラヒドロイソキノリンの調製 ３０ｍ１の無水ベンゼンに溶解した０、０１モル（２，
７，９）の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル）
−６，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒト９
０イソキノリン＠液Ｆ］１．０１モル（０，３，！ｉｔ
）のフェニルイソシアネートヲ添加し、次いで混合物を
３０〜６０分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、
沈殿した結晶を斗別し、エーテルで洗浄し次いで結晶化
させる。目的化合物を、融点１９１〜１９２℃で得る（
酢酸エチル）。

収率：９１％ Ｃ２，Ｈ２６Ｎ２０５（３８６４５）に対する分析：理
論値：Ｃ６５，２７％　Ｈ６７８％　Ｎ７２４係実験値
：０６５．３９１　Ｈ６，７８係　Ｎ７．５２％。

第３表に掲げた式（１／］）の化合物は、同様の方法で
得ることが田米る。反応は父室温でに旬的に進行するが
、反応時間に相当に長くなる（２〜３日）Ｉｃ注目すべ
きである。

例３４ ２−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−メチ
ル−６，７−シメトキシー１．２．３．４−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩の調製 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチ−へ〕−２−（
エトキシカルがニル）　−６，７−シメトキシー　１．
２．３．４−テトラヒドロイソキノリン０．０１モル（
３，３９ｇ）を、無水テトラヒドロフラン中３．５１９
のリチウム−テトラヒドロアルミネート（ＩＩ）と共に
３日間煮沸する。先の実施例で説明した如く反応混合物
を処理し更に得られた化合惣を２０係の無水エタノール
性地化水素溶液を用いて処理することにより、目的化合
物を収率３５％で得る。

融点：１９８〜２００℃（エタノール／エーテル）。

“　生成物のス（り゛トル結果は、例３で得られた化合
物の該データと一致する。

例３５ ］−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−チオカルだキサミドの調製０．０１モル（２，
６７ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル）
−６，７−ノメトキシー１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリンを、１０ｍ１の水ｖｃｋＩ濁させ、次いで
該熟洞液ＦＣ，０，０１２モル（１，１６，９）のチオ
シアン酸カリウムを添加する。混合物を６時間薫製する
。室温に冷却後、得られた物質を酢酸エチル５０−を用
い四回抽出する。−緒にした有機相を乾燥し次いで蒸発
させる。

得られた油状性成物を砕き、目的化合物を融点１４６〜
１４８℃で結晶形で得る（エタノール）。

収率：３９％。

特許出願人 リヒター　ｒデオン　ペジェセティ　ジャールアール・
　チー・ 特許出願代理人 弁理士　背　木　朗 弁−十　西舘和之 弁理士　内　１）辛　男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西山雅也 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号０発明者
　パル　ペルイエシ　ハンガリー国。

ア、６／ビー ＠発明者　エレメル　イゼル　ハンガリー国。

８ ０発　明　者　ジョルジイ　ハヨス　ハンガリー国。

ツア、５９ ０発明　者　エバ　パロシ　ハンガリー国。

○発明者　ラスズロ　デネス　ハンガリー国。

［相］発　明　者　ラスズロ　スズポルニ　ハンガリー
国。

イ　ツア、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式■： （式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ又はＣ１〜６アル
   コキシを表わし、 点線は１，２−位における所望の二重結合であり、 Ｒ３はＣ１〜６アルキルであるか又はアルキル部分に１
   〜４個の炭素原子を有するアルアルキルであるか、又は
   亀し１，２−位に単結合が存在する場合、式−？−Ｒ（
   式中、もしもＲ４がＣ１〜５アルキル、０１〜４アルコ
   キシ、ヒドロキシ、フェニル又ハ置換フェニルである場
   合Ｘを酸素であるか；又はもしもＲが−ＮＨ２、−■−
   〇、〜４アルキル、−■−Ｃ３〜６シクロアルキル、−
   冊−フェニル又バーＮＨ−Ｃ、〜４アルキルフェニル基
   である場合Ｘは酸フェニルである。但し、それらの少な
   くとも一種はフェニル以外である）の基である） で表わされるＮ−置換？ス（ヒドロキシメチル）−メチ
   ルイソキノリン誘導体およびその塩。 ２、有効成分として少なくとも一種の次式■：で表わさ
   れる化合物又はその医薬として許容され得る塩並びに医
   薬担体又は賦形剤を含んでなる、医薬製剤： 前記式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ又はＣ１〜６メ
   アルコキシを表わし、 点線は１．２−位における所望の二重結合であり、 Ｒ３はＣ４〜６アルキルであるか又はアルキル部分に１
   〜４個の炭素原子を有するアルアルキルであるか、又は
   もし１．２−位に単結合が存在する場合、式−〇　−Ｒ
   ’　（式中、もしもＲ４がＣ１〜５アルキ１ ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル又ハ置
   換フェニルである場合Ｘは酸素であるか；又はもしもＲ
   ４が−ＮＨ２、−冊−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃシ
   クロアルキル、−洲−フェニル又は−■−〇、〜４アル
   キルフェニル基であ否場合Ｘル、又はフェニルである。 イ旦し、それらの少々くとも一種はフェニル以外である
   ）の基である）で表わされるＮ−置換ビス（ヒドロキシ
   メチル）−メチルイノキノリン誘導体およびその塩。 ３、次式Ｉ： 以下余白 （式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ又はＣ１〜６アル
   コキシを表わし、 点線は１，２−位における所望の二重結合であり、 ＲはＣ４〜６アルキルであるか又はアルキル部分に１〜
   ４個の炭素原子を有するアルアルキルであるか、又はも
   し１．２−位に単結合が存在する場合、式−〇−Ｒ（式
   中、もしもＲ４がＣ１〜５アルキ支 ル、Ｃ４〜４アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル又ハ置
   換フェニルである場合Ｘは酸素であるか；又はもしもＲ
   ４が−ＮＨ２、−■−ｃ、−４アルキル１．−■−Ｃ３
   〜６シクロアルキル、−冊一フェニル又バー■−〇、〜
   ４アルキルフェニル基である場合Ｘは酸フェニルでちる
   。但し、それらの小力くとも一種はフェニル以外である
   ）の基である） □　で表わされるＮ−置換ビス（ヒドロキシメチル）−
   メチルイソキノリン誘導体およびその塩の製造方法であ
   って、 ａ）次式■： （式中１１　、　Ｈ２及び点−は先に定義した意味であ
   り、更に２は水素又は単一の電子対である）で表わされ
   るビス（ヒドロキシメチル）−メチル−イソキノリン誘
   導体をＮ−アルキル化もしくはＮ−アルアルキル化し、
   更に所望により、１．２を水素化し、式Ｉ（式中Ｒ３は
   Ｃ４−６アルキル又はアルキル部分に１〜４個の炭素原
   子を有するアルアルキルであ）、Ｒ’　ｌ　Ｒ２及び点
   線は先罠定義した意味を有する）で表される化合物を得
   るか；又はｂ）式■Ａ： （式中Ｒ１及びＲ２は先に定義した意味である）で表さ
   れる化合物を、 ｂ＋）適当な酸（チオ酸）ハロゲン化物又は無水Ｒ１及
   びＲ２は先に定義した意味であシ更に１，２−位に単結
   合が存在する）で表されるアシル化化金物を得、 更に、所望により、得られた式Ｉ（式中、Ｒ１１は一部
   　−Ｒ’基（基中、Ｘは酸素であり、Ｒ４はｃｌ−５莢 アルキル又ぽフェニルであり、’Ｂ１及びＲ２は先に定
   義した意味である）の化合物を金属水素化物錯体を用い
   て還元し式■（式中　ＲＦはＣ１〜６アルキル又はベン
   ジルであシ、他の置換基は先に定義した意味を有する） で表される化合物を得るか；又は ｂわ次式１： ％式％） （式中、Ｘは先に定義した意味を有し、更にＲ’１ｄＣ
   １〜４アルキル、Ｃ６〜６シクロアルキル、フェニル、
   アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するアルキルフ
   ェニル、又はアルカリ金属である）で表わされるインシ
   アネート又はイソチオシアネジクロアルキル、−ＮＨ−
   フェニル、−■−（０１〜４アルキル）−フェニルであ
   り、Ｘは先に定義した意味を有する）であシ、 Ｒ１及びＲは先に定義した意味を有し、更に１゜２−位
   に単結合を有する） で表わされる化合物を得るか：又は ｂｓ）次式■： 以下余白 Ｓ　Ｒ６ ＋１ す （式中Ｒ５及びＲ６は先に定義した意味を有する）で表
   されるエポキシドと、又は次式■：Ｒ５Ｒ６ １ （式中Ｒ５及びＲ６は先に定義した意味であシ、更にＨ
   ａｔはハロゲンである） で表されるハロヒドリンと反応させ式Ｉ（式中Ｒ５の化
   合物を得、更に所望ならば、方法ａ）ないしｂａ）のい
   ずれかに従って得られた式Ｉの化合物において、Ｒ１及
   び／又はＲ２及び／又はＲ３を、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２
   及びＲ′５の定ムされたψム囲内でそれ自身公知の方法
   により他のｎｌ、Ｒ２及びＲ３基に変換し、更に／又は
   、所望によシ、 得られた弐Ｉの化合物をその塩に変換して成る、前記方
   法。 ４、前記変法ａ）において、式■の化合物のアルキル化
   をハロダン化アルキルを用いて行う、特許請求の範囲第
   ３項記載の方法。 ５、前記変法ａ）において、式■の化合物のアルキル化
   を、ホルムアルデヒド及び濃ギ酸の混合物中高温で行い
   、式Ｉ（式中Ｒ３はメチル基である）の化合物を得る、
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ６、前記変法ｂｓ）において、式１１Ａの化合物のアシ
   ル化をハロダン化アシルで行う、特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ７、前記変法ｂ１）において、金属水素化物錯体として
   、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリ
   ウムを用いる、特許請求の範囲第３項記載の方法。