JPS5899463A - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中、λ□　は水素原子または低級アルキル基、モノ
あるいはジアリール低級アルキル基、アリール基、ハロ
ゲン原子あるいは低級アルキルオキシ基の置換した低級
アルキル基等カルボキシル基の保護基を示し、’３１　
　はモノあるいはジアリールメチル基を示す。） で表わされるβ−ラクタム誘導体を Ａ　　オキシ！−キュレーシーンー脱マーキ具し−ジ冒
ン反応（Ｏｘｙｍｅｒｃｕｒｍｔｉｏｎ−Ｄｅｍｅｒｃ
ｕｒａｔｉｏｎ　　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）Ｂ　四酢酸船に
よる酸化的脱炭酸反応 （Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　Ｄｅｃｍｒｂｏｘｙ１ｍｌ！ｏ
ｎ　Ｒｅａｃｔ！ｍ）Ｃ脱モノあるいはジアリールメチ
ル反応の任意の組合せによる一般式 （式中、ｋ、は水素原子または低級アルキル置換シリル
基、アリールメチルオキシカルボニル基、低級アルキル
オキシカルボニル基、カルボニル基、置換低級アルキル
カルボニル基、アリールカルボニル基、低級アルキル基
、モノ、ジ又はトリアリールメチル基Ｙ水酸基の保護基
を意味する。） で表わされるβ−ラクタム誘導体の製造に関する。 また必要に応じ、通常に用いられる各種の脱保護、ある
いは保護基導入反応を組入れることができる。 前記式に＄けるにエ　、　Ｒ２，Ｒ８を詳細に述べると
Ｒ工は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、°イソプルピル基、ｎ−ブチル基又は、

【−ブチル基
等の低級アルキル基、ベンジル基、Ｐ−メトキシベンジ
ル基、２．４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、ジーＰ−アニシノーメチル基、Ｐ−ニトロベンジ
ル基又は、Ｏ−ニトロベンジル基等のモノあるいはジア
リール低級アルキル基、フェニル基又はｐ−ニトロフェ
ニル基等のアリール基、２，２゜２−トリクロロエチル
基、２−ａ−ドエチル基、ベンジルオキシメチル基又は
、メトキシメチル基、フェナレル基等のハロゲン原子、
ベンジルオキシ基、メチルオキシ基、エチルオキシ基又
は、ベンゾイル基等が置換した低級アルキル基等の通常
のカルボキシル基の保護基を示す。 Ｒ２ハ、ヘンシル基、Ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−（
Ｐ−メトキシフェニル）−エチル基、Ｐ−ニトロベンジ
ル基、２．４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、ジーＰ−アエシルメチル基等のモノあるいはジア
リールメチル基を示す。 鼠、は、水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
な低級アルキル置換シリル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基−１Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基、２．４−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル基、ジーＰ−アニシルメチルオキレカルボニル基等の
モノあるいはジアリールメチルオキレカルボニル基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級ア
ルキルオキシカルボニル基、２，２．２−トリクロロエ
チルオキシカルボニル基、２，２．２−トリブロムエチ
ルオキシカルボニル基等のハロゲン原子の置換した低級
アルキルオキシカルボニル基、アセチル基等の低級アル
キルカルボニル基、クロルアセチル基、トリクロルアセ
チル基、メトキシアセチル基等のハロゲン原子あるいは
アルキルオキシ基で置換された低級アルキルカルボニル
基、ベンゾイル基、Ｐ−二トロベンゾイル基等のアリー
ルカルボニル基、フ、ノキシカルボ：／ｌｚ、ｐ−二ト
ロフェエルオキレ力ルボニル基等のマリールオキシカル
ボニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
ブチル基、１−ブチル基などの低級アルキル基あるいは
ジフェニルメチル基、ジ゛−Ｐ−アニシルメチル基、ト
リチル基、ベンジル基、Ｐ−ニトロベンジル基、０−ニ
トロベンジル基、又はＰ−メ上キシベンジル基などのモ
ノ、ジ又はトリアリールメチル基を示す。 すでに一般式（Ｉ［）で表わされるタイプのβ−ラクタ
ム誘導体の製造法は知られているが、工業的スケールで
の製造法としては種々の難点を有している。 本発明者らは一般式（ＩＩ）で表わされるβ−ラクタム
誘導体のより有効な製造法を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、＾）オキシャーキュレーションー脱マーキュレ
ーション反応−）四酢酸鉛番こよる酸化的脱炭酸反応（
Ｃ１脱モノ１あるいはジアリールメチル反応に必要に応
じ、通常に用いられる各種の脱保護あるいは保護基導入
反応を組入れ、上記、Ａ、Ｂ、Ｃ反応を任意に組合わせ
ることによって目的を達しうることを見出し、本発明を
完成した。 以下、本発明方法を詳細に説明する。 本発明方法で用いられるＡ、Ｂ、Ｃの各反応及び必要に
応じて組入れられる脱保護あるいは保護基導入反応を以
下に示す。 Ａ：　オキシマーキュレーションー脱マーキュレーシー
ン反応　爵痢とは３−ビニル−アゼチジン−２−オン類
をオキシマーキュレージ璽ン反応し、ついで還元約３こ
脱マーキュレージ、ン反応を行って、３−（２−ヒドロ
キシエチル）アゼチジン−２−オン類を得る反応である
。 オキシマーキュレージロン反応とは３−ビニルアゼチジ
ン−２−オン誘導体をオキシマーキュレージ１ン化試剤
と溶媒中反応させ有機水銀化合物を得る反応である。 反応に使用されるオキシマーキュレージ１ン化試剤とし
ては炭素・炭素二重結合を有する化合物と反応し、有機
水銀化合物を形成する水銀試薬であれば特に限定はない
が、好適なものとしては酢酸第二水銀、トリフルオロ酢
酸第二水銀があげられる。 酸化第二水銀、塩化第二水銀、臭化第二水銀、沃化第二
水銀、硝酸第二水銀、硫酸第二水銀、など各種水銀塩を
用いることも可能である。 反応１こ使用される溶媒としては水やテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のア
ルキルニトリル類、ジメチルスルホキシド等のジアルキ
ルスルホキシド類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等の脂肪酸ジアルキルアミド類、塩化メチレ
ンクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類及びそれらの
混合物が好適であり、エチレングライコールジメチルエ
ーテル　ジエチレングライコールジメチルエーテル等の
グリコールエーテル類、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、ピリジ
ン、２．６−ルタジン等、ピリジシ類の各檎溶媒も用い
ることができる。 さらに反応を促進させ、副反応を抑制するため補助剤を
用いることが可能であり、好ましくは酢酸リチウム、酢
酸ナトリウム等の酢酸金属塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、過塩素酸等の酸類、三フッ化ホウ素などのハロゲン化
ホウ素類を挙げることができる。 オキシマーキュレージ１ン化試剤は通常は原料化合物に
対して当モル以上の量を用いることが望ましく、反応温
度としては冷却または加熱により反応を抑制または促進
することが可能であるが、０℃から１００　’Ｃが好ま
しい。 反応終了後、目的とする有機水銀化合物を通常の有機化
学的手法によって取り出してもよいが、特別な処理を加
えることなく、°還元剤と反応させ、脱マーキュレージ
１ン反応を行うこともできる。 脱マーキュレージ曹ン反応とは上述の有機水銀化合物を
溶媒中還元剤と反応させることにより３−（１−ヒドロ
キシエチル）−アセチジン−２−オン類を得る反応であ
る。 反応に使用される還元剤は通常の有機水銀化合物の還元
剤であれば特に限定されるものではないが、好適なもの
としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム等の水素化金属化合物類、リチウム
、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類等を挙げる
ことができる。ナトリウムアマルガム、アルミニウムア
マルガム等の各種アマルガム、亜スズ酸ナトリウム、亜
鉛、スズ、鉄、マグネシウム、銅等各種還元剤も用いる
ことが可能である。また電解還元方法を用いる午ともで
きる。 この反応与こ使用される溶媒としては水、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルホキ
シド等のジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムア
【ド、ジメチルアセトアミド等の脂肪酸ジアルキルアミ
ド類、アセトニトリル等のアルキルニトリル類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等の脂肪族
カルボン酸及びそれらの混合物が好適であり、エチレン
グライコールジメチルエーテル、ジエチレングライコー
ルジメチルエーテル等のグリコールエーテル類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素、ピリジン、２．６−ルチジン等
のピリジン類などの各種溶媒も用いることができる。 さらに反応を促進させ、副反応を抑制するために反応補
助剤を用いることがでキ、望ましくは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カリウムやナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシアルカ
リ金属塩、ピリジン等の各種有機塩基類が挙げられる。 還元剤は、有機水銀化合物に対して、当モル以上用いる
ことが望ましい。 反応温度は、特に限定されず、原料化合物、還元剤、補
助剤、□溶媒の種類により多少異なる。しかし、好まし
い反応温度は、　−１０’Ｃ〜１００℃である。 Ｂ：　四節酸鉛による酸化的脱炭酸反応　、眸＝とは４
−カルボキシル−アゼチジン−２−オン類を四節酸鉛と
反応させ、カルボキシル基をアセチルオキシ基に変換し
、４−アセチルアゼチジン−２−オン類を得る反応であ
る。 反応番こ使用される溶媒は各種の溶媒を用いることがで
きる。好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等の脂肪酸ジメチルアミド類、ジメチルスルホキ
シド等のジアルキルスルホキシド類、　　　　、 〜 月１ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類、アセトニトリル等のアルキルニトリル類、酢
酸等の脂肪酸類、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン系、Ｊ化水素類、ピリジン、２．６−ルチジン等のピ
リジン類及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、エチレングライコールジメチル
エーテル、ジエチレングライコールジメチルエーテル等
のニーチル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
などの各種溶媒も合わせて用いることができる。 反応補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、酢酸第一銅、酢酸第二銅等の酢酸金属塩
、あるいはその混合物が好適であるが、各種金属塩を用
いるξとも可能である。ピリジン、トリエチルアミン等
の各種有機塩基も用いることができる。 反応は原料化合物に対して四節酸鉛を当モル以上の量を
用いることが望ましく反応補助剤の量は特に制限されな
い。 反応温度は、冷却または加熱する乙とにより反応を抑制
または促進させることが可能であるが０℃から１５０℃
が好ましい０反応終了後目的化合物を通常の有機化学的
手法によって取出してもよいが特別な処理を加えること
なく次の反応を行うことがてきる。 Ｃ：　脱モノあるいはジアリールメチル反応ｎとは１−
（モノあるいはジアリールメチル）−アゼチジン゛−２
−オン類を酸または硝酸第二セリウムアンモニウムと反
応させるこ（ｃｅｒｉｃ　ａｍｍｏｎｌｕｍ　ｎ１ｔｒ
ａｔｅ）とにより脱モノあるいはジアリールメチル化を
行いアゼチジン−２−オン類を得る反応である。 °酸による脱モノあるいはジアリールメチル化反応では
１−（モノあるいはジアリールメチル）−アゼチジン−
２−オン類と酸を直接または不活性溶媒中反応させてア
ゼチジン−２−オンを得るこ七ができる。また必要なら
ば反応補助剤を加えて行なうことができる。 酸としては、好適には、トリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ
化硼素、塩化アルミニウム等またはその混合したものを
挙げることができるカ、酢酸、トリクロロ酢酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホンＩＩ、ｐ−）ルエンスル
ホン酸、四塩化チタン、四塩化スズ、三臭化アル１ニウ
ム、塩化亜鉛、フッ化水素等及びこれらの酸の混合した
もの等も用いることができる。 不活性溶媒としては、トリフロロ酢酸、ギ酸、酢酸、ジ
クロロメタン、１．２−ジクロロエタン　クロロホルム
　ニトロメタン等及びその混合物が好適であるがベンゼ
ン、トルエン、キシレン等もあわせて用いることができ
る。また、反応補助剤としては、アニソール、２．６−
シメトキシベンゼン等が好適であるが、チオアニソール
、Ｐ−クレゾールジメチルエーテル、Ｏ−クレゾールジ
メチルエーテル、ジメチルスルフィド、チオフェノール
　エチルメルカプタン等も用いることが可能である。 酸は通常は当モルもしくは当モル以上の量を用いること
が望ましく、また反応温度としては冷却・または加熱す
ることにより反応を抑制または促進することが可能であ
るが、１００℃以下が好ましい。反応補助剤を用いる場
合、反応補助剤は微量から大過剰量を用いることができ
るが１倍モル量から６倍モル量が適当である。反応終了
後は通常の有機化学的手段により目的物をとりだすこと
ができる。 硝酸第二セリウムアンモニウムによる脱モノあるいはジ
アリールメチル反応では、１−（モノあるいは、ジアリ
ールメチル）−アゼチジン−２−オン類と硝酸第二セリ
ウムアンモニウムを不活性溶媒中反応させアゼチジン−
２−オン類を得ることができる。 不活性溶媒として水、ジメチルホルムア【ド、アセトニ
トリル、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール類、酢酸等の有機酸あるいはこれらの混合
溶媒が好適であるが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン等も合わせて用いることができる
。また必要ならばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素
二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナト
リウム、ホウ砂、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等を
加え、適当なバッフツー溶液中で反応を行うことができ
る。 セリツクアンモニウムナイトレイトは通常２倍モルから
３倍モルの量を用いることが望ましく、また反応温度と
しては冷却または加熱すること−こより反応を抑制また
は促進することが可能であるが　θ〜１００　’Ｉｃが
好ましい。 反応終了後は通常の有機化学的手段により目的物をとり
だすことができる。 前述の脱保護あるいは、保護基導入反応について述べる
とたとえば、次式 （式中、ｋ、は前述と同じ意味を示し、鴫はビニル基、
１−ヒドロキシルエチル基、あるいは通常の水酸基で保
護されたｌ−ヒドロキシエチル基を示し、鴫は水素原子
を除いた前述のＲ１と同じ意味を示す。） で示される反応である。 ｋ′導入方法としては通常用いられる各種の態様が可能
であるが、たとえば次の（ａ）　＊　（ｂ＞　１　（Ｃ
）の方法で目的を達成することができる。 （ａ＋　　一般式（Ｉｌｍ）の化合物と一般式■ＨＯＲ
′、　　　　副 （式中、鴫は前述と同じ意味を示す。）で表わされるア
ルコール誘導体の活性エステル誘導体を直接または不活
性溶媒中、脱酸剤存在下反応させることによし達成する
ことができる。 活性エステル誘導体とは、無１または、有機酸中の強酸
とのエステルであり、好適例としては塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸、Ｐ−ブロムベンゼンスルホン酸、メチ
ルスルホン酸とのエステルが挙げられる。 脱酸剤としては４−ジメチルアミノビリジン、トリエチ
ルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロ
ノネセン、ピリジン、ピコリン、ジメチルアニリン等の
有機塩基類、氷原化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
−１−ブトキシド、重ソウ、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等の各種塩基が挙げられる。 不活性溶媒としては、各種の溶媒が可能であるが、好適
には塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、メチルア
ルコール、エチルアルコール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類及び
その混合溶媒が挙げられる。 反応温度としては、適宜冷却または加熱することにより
反応を抑制または促進することが可能である。 幌の活性エステル誘導体は原料化合物（■＠）に対して
当モル以上用いることが望ましく、脱酸剤としては少な
くとも原料化合物（■りに対して当モル以上が必要であ
る。 （ｂ）　　一般式（ＩＩ）の化合物とチオニルクロリド
、オキザリルクロリド等のハロゲン化試剤と反応させ、
酸クロリド誘導体等の活性酸無水物に導き一般弐幌で表
わされるアルコール誘導体と不活性溶媒中、脱酸剤存在
下反応させることにより目的を達成することができる。 あるいは一般式（■りの化合物とエチル２クロロホルメ
ート、ジブチルクロロホルメート等のクロル蟻酸エステ
ル類と反応させ、混合酸無水物に導き、一般式（ＩＶ）
で表わされるアルコール誘導体と反応させることによっ
ても目的を達成することができる。 不活性溶媒としては各種の溶媒が可能であるが、好適に
は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン及び、その混
合溶媒が挙げられる。 脱酸剤としては前述の（！ｌ）におけるものと同様のも
のが用いられる。 ハロゲン化試剤やクロル蟻酸エステル類は反応が完結す
るに必要な量を用いることが望ましく原料化合物（シ０
に対して当モル以上用いられる。アルコール誘導体甥は
原料化合物（璽亀）に対して当モル以上用いることが望
ましく、脱酸剤としては少なくとも原料化合物（璽ｌ）
に対して当モル以上が用いられる。 反応温度は適宜冷却または加熱することＫより反応を抑
制または促進することが可能である。 （Ｃ）　　一般式（Ｉａ）の化合物とジアゾメタン試剤
を不活性溶媒中反応させるξと１こより、目的を達成す
ることができる。 ジアゾメタン試剤としては好適にはジフェニルジアゾメ
タン、ジーＰ−アニシルジアゾメタン、Ｐ−ニトロフェ
ニルジアゾメタンなどが好適なものとして挙げられる。 不活性溶媒としては各種の溶媒が可能であるが、好適に
はエーテル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル及びその混合溶媒が挙げられる。 ジアゾメタン試剤は原料化合物（■りに対して当モルも
しくは当モル以上用いることが可能であり、反応温度は
適宜冷却または加熱することにより、反応を抑制または
促進することが可能である。 〆の除去脱離方法としては通常用いられる各種の態様が
可能である。Ｋ′の種類によって異なるが、例えば、ア
ルカリ加水分解法、酸による除去法、還元的除去法、酸
化的除去法あるいは、チオール類との　核置換方法等の
各種の方法から選択することができる。 アルカリ加水分解法とは、一般式（ｍｂ）の化合物を直
接または溶媒中、アルカリ試剤と反応させることにより
目的を達成する方法である。 チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化
アルカリ金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩が挙げられる。 溶媒としては、各種の溶媒が可能であるが、好適には水
、メタノ−ル、エタノール、イソプロパツール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド及び、その混合溶媒が挙げられる。 アルカリ試剤は、原料化合物（ｌ［ｂ）に対して当モル
以上用いる仁とが可能であり、反応温度は冷却または加
熱する乙とにより、反応を抑制または促進することが可
能である。 酸による除去法は一般式（Ｉｌｌｂ）の化合物を直接ま
たは溶媒中、酸と反応させることにより目的を達成する
方法である。 酸としては好適基こは、トリフルオロ酢酸、ギ酸、三フ
ッ化硼素、塩化アルミニウム等または、その混合したも
のをあげる仁とがで番る。さらに塩酸、硫酸、ヨウ化水
素ｌ酸などの鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸、ｐ−フｖｙムベンゼンスルホン酸、メチル
スルホン酸、酢酸、燐酸等の各種の酸を用いることもで
きる。 溶媒としては、各種の溶媒が可能であるが好適には、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アニ
ソール、１，３−ジメトキシベンゼン、ジメチルホルム
アミド、エーテル、ジオキサン及び、その混合溶媒が挙
げられる。酸の量としては特に限定はない。 反応温度としては適宜、冷却まナコは加熱すること番こ
より反応を抑制または促進することが可能である。 還元的除去法とは、一般式（Ｉｂ）の化合物と溶媒中還
元剤と反応させて目的を達する方法である。 還元剤としては、各種の還元剤が可能であるが、好適に
は、亜鉛および酢酸あるいはギ酸、水票詔よび還元触媒
等が挙げられる。 還元触媒としては、例えばそのままあるいは種々の担体
を用いた白金、パラジウム、ロジウム等の貴金属触媒や
ニッケル、亜クロム酸銅などが、また溶媒としてはアル
コール系溶媒（ｔことえばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール　イソプロパツール等があげられる。）
、酢酸、ブρピオン酸、水、酢酸エチル、テトラハイド
ロフラン、ジオキサン、無極性溶媒（たとえばヘキサン
、ベンゼン、トルエン等があげられる。）あるいはこれ
らの混合溶媒系などが用いられる。この反応は通常、原
料物質に対し数チないし数１〇−（重量）までの触媒の
存在下、比較的低温で一般的には室温付近の温度、また
低水素圧、一般的には常圧水素で容易に進行するが、必
要に応じて加温あるいは水素圧をあげることにより反応
を促進することができる。また、必要ならば適量の酸く
たとえば塩酸、過塩素酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸
があげられる。）を反応系に添加することにより反応を
促進することもできる。 酸化的除去法とは、一般式（Ｗｂ）の化合物を溶媒中酸
化剤と反応させることにより目的を達する方法である。 酸化剤としては各種金属化合物が酸化剤として可能であ
るが、好適には、過硫酸カリ、硝酸第二セリウムアンモ
ニウム、　酢酸第二セリウム、硝酸第二セリウム、硫酸
第二セリウムなど、セリウム化合物が挙げられる。 溶媒としては、各種の溶媒が可能であるが好適には水、
アセトニトリル、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、酢酸等の有機酸あるいは
これらの混合溶媒が挙げられる。 酸化剤は原料化合物に対して反応が完結するに必要な量
を用いることがｌ１ｉｔシ＜通常２倍モルから３倍モル
の量が好適である。反応温度としては冷却または加熱に
よ抄、反応を抑制、または促進することが可能であるが
、０℃〜１００℃が好ましい。 チオール類との　核置換反応とは一般式（Ｉｌｂ）の化
合物を不活性溶媒中チオール類のアルカリ金属塩と反応
させることにより目的を達する方法である。 チオール類のアルカリ金属塩としては、各種のチオール
類のアルカリ金属塩が可能であるが、好・適にはナトリ
ウムチオフェノラート等のチオラートアルカリ金属塩、
硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物
が挙げられる。 不活性溶媒としては前述の＋りで用いられた溶媒と同様
のものが用いられる。 チオール類のアルカリ金属塩は、原料化合物（Ｗｂ）に
対して、当モル以上用いることが可能であり、反応温度
としては冷却または、加熱により、反応を抑制または促
進する仁とが可能である。 また次式 （式中、Ｒ，、Ｒ，は前述と同じ意味を示し、Ｒ４はア
セトキシ基、カルボキシル基、あるいは通常の保護基で
保護されたカルボキシル基を示す、） で示される保護基導入反応も用いられる。 ｋ、導入方法としては通常用いられる各種の態様が可能
であるが、たとえば、次の山。 （３１ｅ　（ｋｌ　、　（１）の方法で目的を達成する
ことができる。 山　一般式（Ｖｌ）の化合物と一般式（ＶＩ）（式中、
ｋ′□は前述と同じ意味を示す。）で表わされる誘導体
を用いて先に述べた（諷）の方法と同様の方法で処理す
ること化より、目的を達することができる。 （ｊ）　　一般式（Ｖｌ）の化合物と酸クロリドを用い
て不活性溶媒中、脱酸剤存在下で反応させることにより
目的を達することができる。 酸クロリドとしては各種の酸クロリドを用いることが可
能であるが、好適には、クロルアセチルクロリドＪブロ
ムアセチルクロリド、トリクロルアセチルクロリド、ベ
ンゾイルクロリド等が挙げられる。不活性溶媒、脱酸剤
としては前述の（＆）と同様の溶媒、脱酸剤が用いられ
る。反応は前述のｆａ）と同様１こ行うことができる。 （ｋｌ　　一般式（ＶＩ　）の化合物と一般式ｆｆ）で
表わされるアルコール誘導体の活性エステル銹導体を用
いて不活性溶媒中、脱酸剤存在下で反応させることによ
り、目的を達することができる。不活性溶媒、脱酸剤に
ついては、前述の（亀）と同様の溶媒、脱酸剤が用いら
れ１反応も同様に行うことができる。 （１１一般式（ｖ３）の化合物とハロゲン化有機硅素試
剤を用いて不活性溶媒中、脱酸剤存在下で反応させるこ
とにより目的を達することができる。 不活性溶媒としては、前述の（ＩＩＩと同様の溶媒が用
いられる。好適にはテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンが挙げられる
。脱酸剤としては前述の（１）と同様の脱酸剤が用いら
れる。好適にはイミダゾール、ピリジン、２，６−ルチ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン
等が挙げられる。 ハロゲン化有機硅素試剤としては、各種の硅素試剤が可
能であるが、好適にはＬ−ブチルジメチルクロリド、メ
チル−ジーｔ−ブチルシリノークロリドが挙げられる。 反応は前述の＋１＞と同様に行うことができる。 前述の各反応を適宜組み合すことにより一般式＋りで表
わされるβ−ラクタム誘導体から一般式（ＩＩ）で表わ
されるβ−ラクタム−導体を製造できる。 必ずしも以下に示したものに限定されるものではないが
、例えば、その製造法を例示すると次のように表わされ
る。 （反応経路−Ｉ） （ｎ） （式中、Ｋよ　、　　Ｒ，、Ｒ，は前述したものと同意
義を示す。） 上記反応経路（Ｉｌで示される如＜、Ａ＃Ｂ＃Ｃの各反
応を行い、適宜、前述の脱保護及び保護基導入反応を行
うことにより化合物（Ｉｆ）を得ることができる。 あるいは次の如き製造法によりでも目的を達することが
できる。 （反応経路−■） （Ｉｌｌ （反応経路−■） （式中、λ１ｅＲＪ１ｔＲ３は前述したものと同意義を
示す。） 上記反応経路（ＩＩ）　、　（Ｉｌｌに示される如（Ａ
。 Ｂ、Ｃの各反応を順次行うことにより、また適宜、脱保
護、保護基導入反応を行う仁とにより、化合物（ｎ）を
得ることができた。 また本法は、光学活性な原料化合物（りより、光学活性
な３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセトキシ−ア
ゼチジン−２−オン銹導体（ＩＩＩの製造に本有効に用
いることができる。 以上、述べた如く、本発明方法は、すぐれた抗菌活性を
有する医薬品として有用なカルバペネム誘導体、ベネム
銹導体等の各種β−ラクタム誘導体の製造に際して、優
れた合成中間体となり、特にベネム四導体の合成におい
て有効な一般式（Ｉ［＞で表わされるβ−ラクタム−導
体の新嘔かつ有用な製造法を提供するものである。 また本法では、１−ヒドロキシエチル基の立木構造にお
いて、水酸基の導入された炭素は不斉炭素であり、スレ
オ（ｔｈｒｅｏ　）体とエリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ　）
　　体の２つの立体異性体があるが本性によれば非常に
高い選択性でスレオ体を得ることができるといった特徴
を有している。 〔実施例１〕 ２ （式中、　ＤＡＭ＝−ＣＨ（−榊ｅ）：ａ　ｅ　ＰＮＢ
−−ωδ園２） （ト４）工程 ｎ−ブチルエステル銹導゛体１　　（０，５Ｆ）をｌＮ
　　ＮλＯＨ水溶液（１、２ｓｊ）−テトラヒドロフラ
ン（１５ｔＲ１）−メタノール（１５ｍ）に溶かし、２
時間室温で攪拌した。２Ｎ−塩酸（０，７ｓｊ）を加え
、約１４に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水
で再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもど
し、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により１
−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−エチニル−４−カ
ルボキシル−アゼチジン−２−オン２を得た。 ■Ｒｃｉ−ｉｃら（ｎ−１）　：　１７５３　、１６１
２　、１２９７　。 ａｘ １２４５　、１１７０　、１１０９　。 １０２７　、８２８ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　　３．８０（６Ｈ，ｓ）
、５．１〜５．９（３Ｈ，ｍ）、５．８３（ＩＨ，Ｉ）
、８．６４（ＩＨ，１） （１−ｂ）工程 エチニル−導体２　（１，ＯＦ）をテトラヒドロフラン
（８、８＋ｎｊ）に溶解し、水（２、０ｓｊ＞と酢酸第
二水銀（０，９Ｆ）を加え、８時間加熱還流した。ｉ　
Ｎ　−ＮａＯＨ水（７、２ｄ）を０℃で加え、水素化ホ
ウ素ナトリウム（０，１１）をＩＮ−Ｎ玖ＯＨ水（１−
）に溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間攪拌後、
６Ｎ　＋　ＨＣ４で中和し、エーテルを加えてセライト
濾過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジーＰ−
アニシルメチル）３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
カルボキシル−アゼチジン−２−オン３（０，８５り）
を得た。 ＩＲｎｕ”’　（ｃｍ−１）　：　３２５０　、１７５
０　、１７２３　。 １ｘ １５１５　、１３０５　、１２５０　。 １１７７　、１０３０　、８３５ ＮＭＲＪ（ＣＤＣ４，）　　：　１．２２（３Ｈ，ｄＪ
−６Ｈす、３．１８（ＩＨ，ｍ）、３．７２（６Ｈ，ｌ
）、４．１０（ＩＨ，ｄＪ−２Ｈｚ）、 Ｃ７５（ＩＪ’）　Ｐ＠ｐＨｍ （１−Ｃ）工程 １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−２（１−ヒドロ
キシエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オ
ン３　（４，ＯＦ）をジメチルホルムアミド２０−に溶
解し、酢酸カリ（１，ＯＦ）を加え、４０℃に加温攪拌
下、四節酸鉛（５，３ｐ）を数回に分けて加え、溶媒留
去、シリカゲルクロマトによす、１−（ジーＰ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセ
トキシ−アゼチジン−２−オン４　（３，０１）を得た
。 ＩＲ”ｃ′３　（３−１）　：　１７５２　、１３５７
　、１３０２　。 ｍ■ １２４２　、１１７４　、１０２Ｂ　。 ５３ ＮＭＲδ（”’Ｃ４１ｔ３）　　：　１．２６（３Ｈ，
ｄＪ＝６．５Ｈｚ）、１．９０（３８，Ｉ）、３．０７
−（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｄＪ−ｆ、　、　５Ｈｚ　）、
３．７８（６Ｈ，ｌ）、４．０７（ＩＨ，ｍ）、５、Ｂ
３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、５．８８（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　１）（１−ｄ）工程 ！−（ジーＰ−アエシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン４
　（１’、ＯＦ）を塩化メチレン（５−）に溶解し、氷
冷した。 ４−ジメチルアミノピリジン（０，６１Ｆ）を加えて、
Ｐ−ニトロペンジルクロロホルメ−）　（０，７７Ｆ）
の塩化メチレン（５−）溶液を滴下し、１時間攪拌後、
トルエン（２５−）を加えた。析出する沈澱を除去後、
戸液を２Ｎ−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトを行う仁とにより
１−（ジーＰ−アエシルメチル）−３−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキレカルポニルオキシエチル）−４−アセ
トキレ−アゼチジン−２−オン５（１，２Ｆ）を得た。 ＩＲｒｎ、、　（ｃａ−１）　：　１７７０　、１７４
０　、１６１Ｇ　。 １５８３　、＃１１ｔ　、　１０２０ ８５０　、８１８　、７３５ ＮＭＲδ（０％）　：　１．４２（３Ｈ，ｄＪ−６Ｈり
、１．８５（３Ｈ−）、３．２８（ＩＨ，ｄＪ■５Ｈｚ
）、３．７３（６Ｈ，ｓ）、５．２２（２Ｈ，Ｉ）、５
．８７（ＩＨ，Ｉ）、６６−１１（ＩＨ−）Ｐ−Ｐ− す（１−ｅ）工程 化合物５　（０，７５Ｆ）を１ｏ慢水−アセトニトニト
リル（５−）溶液を滴下、室温、３０分攪拌した。亜硫
酸ナトリウム（０，０５Ｆ）和食塩水洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトにより１−（ジー
Ｐ−アニシルメチル）−３−（１−Ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキレエチル）−４−アセトキシ−ア
ゼチジン−２−オン６　（０，４２Ｆ）を得た。 ＩＲｎｅａｔ　　　１ ｍ□　（ｃｍ）　：　３３００　、１７７４　、１７４
５　。 −１６０２、１３４４、１２５８。 １０２９　、８４３ ＮＭＲδ＜””ｄＢ　）　　”　ｊ　−４５（３Ｈｅ　
’Ｊ−８−０”　）、２．０９（３８，Ｉ）、３．３７
（ＩＨ，ｄｄＪ寡１．２１．ＯＨす、５−２５（２Ｈ＊
す＝２５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨｅｄＪ−１，２８Ｘ　
）、６．９６（ＩＨ，ｂｒｌ）、？−５３（，２Ｈ，ｄ
Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈすｐ、ｐ、
ｍまた光学活性体（３Ｓ　、４Ｒ）−１−（ジーＰ−ア
ニシルメチル）−３−エチニル−４−カルボ千シルーア
ゼチジンー２−オンを用いて（１−ｂ）工程、（１−Ｃ
）工程、（１−ｄ）工程、（１−ｅ）工程と順次同様の
反応を行い、（３Ｓ　、４Ｋ）−１−（ジーＰ−アニシ
ルメチル）−３３−（各）−１−ヒドロキシエチル）−
４−カルボキシル−アゼチジン−２オン（比旋光度 ［σ］　：”　＝＋　２２．０°（Ｃ−０，１４、Ｑ（
ＣＪ８）　）、（３８，４Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシ
ルメチル）−３−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル）
−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン（比旋光度［
ａ］　２２℃＝＋２６．０＠（ｃ　ｘＯ，０４、ωｑ３
））、（３８，４Ｒ）−１−′□　□・。 （ジーＰ−アニシルメチル）−３−（ｌｌ）−１−Ｐ−
ニトロベンジルオキレカルボニルオ先しエチル）−４−
アセトキシーアゼチ２２℃ ジン−２−オン（比旋光度〔α〕ｏ　　−十４ｏ、ｓ’
（Ｃ＝　０．３８μ］（ＣＪ、））　　を経て（３３゜
４Ｒ）−３−（（Ｒ）　−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
レ力ルポニルオキシエチル）−４−アセトキシ−アゼチ
ジン−２−オン（比旋光度［α］　：”＝＋ａｅ、ｅ°
（ｃ　＝　０．０９　、　＞ｃ４．　）　）を得た。 出発原料化合物（３８，４Ｒ）−１− （ジーＰ−アニシルメチル）−３−エチニル−４−カル
ボキシル−アゼチジン−２−オンは次に示す方法によっ
て得られた。 （ｄ、１−３−エチニル−４−カルボキシノビ−アゼチ
ジン−２−オン（１０，２４ｐ）の塩化メチレン（４５
ｓ＋７）　　溶液に、ジメチルホルムアミド（１滴）、
オキザリルクロリド（４，２５Ｐ）の塩化メチレン（５
−）溶液を室温で２０分間滴下した。同温度で１．５時
間攪拌後溶媒留去した。残渣を塩化メチレン（３０ｓ＋
ｊ）　　暮こ溶解し、ｌ−←）−メントールＣ４，５９
ｆ）、４−ジメチルアミノピリジン（３，５８Ｆ）の塩
化メチレン（３０−）　　溶液に水冷下漬下し、２時間
攪拌した。 反応液を２Ｎ−塩酸、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、芒
硝乾燥、溶媒留去した。得られた残渣にメタノールを加
えて加熱溶解後、冷却する仁とにより、化合物７の２つ
の異性体の比が約１：１のＪ−Ｈ−メントールエステル
体の結晶（ｍｐ、９６〜９７℃）を得た。 上述の結晶（ｆｏｒ／をメタノール（４００ｄ）番こ加
熱溶解し、　−５℃に冷却後、析出結晶を戸数すること
により、（３８１４Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−１−Ｈ−メンチルカルボキシ
ル−アゼチジン−２−オンが得られた。 メタノールで再結晶するξとにより、純品（ｍＰ、１１
４〜１１５℃、比旋光度Ｃｄ）：”＝十２０．２’　（
Ｇ冒０．２６．０−１（Ｊｓ）　）を得た。 また、上述の２つの異性体比が約１８１のｌ−←）−メ
ントールエステル体は、高速液体クロマトグラフィー（
カラム： Ｌｉｃｋｒｏｓｏｒｂ　Ｓ　Ｉ　−６０、溶媒１．５％
−イソプロパノ−ルーｎ−ヘキサン）によってモ分離可
能であった。 （３８，４Ｒ）−１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３
−エチニル−４−メンチルカルボキシル−アゼチジン−
２−オンを参考例２で述べた方法と同様にして、エステ
ル基を加水分解し、（３５，４Ｒ）−１−（ジーＰ−ア
ニシルメチル）−３−エチニル−４−カルボキシル−ア
ゼチジン−２−オニ／　８　（比旋光度Ｃｄ）　Ｈａ℃
−＋ａｓ　、３＠（ｃｓ−０，１２、ωｑ、））を得た
。 上述と同様にして得た化合物（４）から以下のルートで
化合物６１を得た。 （１−ｄ）’工程 アルコール−導体４　（５９９”？）をジメチルホルム
アミド（３，０ｄ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン（３１８Ｍ９）とイ【ダゾール（１４３
８Ｆ）を加え室温で３時間攪拌した。水を加え、酢酸エ
チル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルク
ロマトで精製し、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３
−（１−ジメチル−客−ブチルシリルオキシエチル）−
４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン５亀　（５１４
ｍｇ）を得た。 ＩＲｎｅ”　（ｃＩｍ−１）　：　１７５５　、１６０
８　、１５０５　。 ａｘ １４６０　、１３７０　、１３００　。 １２４２　、１１７５　、１０３０　。 ８３０　、７７８ ＮＭＲδ（”’Ｊ３）　　：　０．８２（９Ｈ，ｓ）、
１．２２（３Ｈ，ｄＪ＝６．５Ｈ冨）、１．８３（３Ｈ
，ｇ）、３．１０（ＩＨ，ｄｄＪ＝３．８！１．５Ｈｚ
）、３．７８（６Ｈ，ｌ）、５．８７（ＩＨ。 す、８．１５（ＩＨ，ｄＪ−１，５８Ｘ）　Ｐ、Ｐ、ｍ
（１−４）’工程 化合物５　ｍ　（５１４”Ｐ）かち（１−ｅ　’）工程
と同様の処理で３−（１−ジメチル−１−ブチルシリル
オキシエチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オ
ン６ｍ　（１９６ｊｌｆ）を得た。 ＩＲｎｅｓｌｃ（ｎ−”）　：　１７７５　、１７４５
　、１３７０　。 ３ｘ ＼ １２３０　、１１３５　、１０２７　。 ８３２　、７７２ ＮＭＲＪ（ＣＩＱ！、）　：　０．０７（８Ｈ−）、０
．８７（９Ｈ，ｌ）、１．２８（３Ｈ，ｄＪ−６，５８
り、２．１０（３Ｈ，ｌ）、３．１８（ＩＨ，ｄｄＪ＝
１．５＆３．５Ｈす、５．８３（ＩＨ，ｄＪ二ｌ、５Ｈ
ｚ）　ｐ、ｐ、ｍ［実施例２］ ａ）（２−諷）工程 カルボン酸誘導体２　（１，５Ｆ）をジメチルホルムア
ミド（７、５ｄ）に溶解後、酢酸カリ（０，８Ｆ）を加
え、室温攪拌下、四節酸鉛（２，１７ｊ’）を数回に分
は−で加え、１時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エ
チル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロ
マト曇こより、１−（ジーＰ−７ニシルメチル）−３−
エチニル−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン９　
（１，１７Ｆ）を得た。 ＩＲｃＨｃ′５（ｃｓ−”）　：　１７６０　、１６０
８　、１２９８　＊１ｘ １２４０　、１１７４　、１０２４　。 ９７４．９２３ ＮＭＲδ（”’ｊ？３）　　：　１−９０（３Ｈ，ｓ）
、３．７９（８Ｈ，ｓ）、５．７４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、５．９１（ＩＨ−）ｂ）（２−ｂ）工程 エチニル銹導体９　（３，８０Ｆ）をテトラヒドロフラ
ン（１０ｓｄ）　　に溶解し、水（４−）と酢酸第二水
銀（３，２Ｆ）を加え、室温で１時間攪拌後、ｌ　Ｎ−
Ｎ！ＩＯＨ水（９ｍｌ　）　ヲ０℃で加え、水素化ホウ
素ナトリウム（ｏ、４ｆ）をＩＮ　　Ｎ亀ＯＨ水（２−
）に溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間攪拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト戸逸した。 エーテル抽出１重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、！−（ジーＰ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−アセ
トキシ−アゼチジン−２−オン４（２゜９９ｆ）を得た
。 ＩＲＱ′Ｎ’４　（ｎ−１）　：　１７５２　、１６０
８　、１３５？　。 ３ｘ １３０２　、１２４２　、１１７４　。 １０２８　、９５３ ＮＭＲａｃｃＤｃｌ、）　　：　１．２５（３Ｈ，ｄ、
Ｊ−７）、１．９０（３Ｈ，ｌ）、３．０７（１Ｂ、ｂ
ｒ、ｄ、Ｊ−６，５）、３゜７Ｂ（６Ｈ，８）、５．８
３（ｉＨＩＩ）、５．８８（ＩＨ＃ｂｒ−） す（２−ｃ）工程 〔実施例１〕の（１−Ｃ）工程と同一の反応を行い、同
一の化合物１−（ジーＰ−アニシルメチル）　−３−（
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル
）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン５を得た。 ｄＸ２−ｄ）工程 〔実施例１〕の（１−ｄ）工程と同一の反応を行い、同
一の化合物、３−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−
２−オン６を得た。 〔実施例３〕 リ（３−亀）工程 １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−２−オン２　（１０Ｆ）　
　をジメチルホルムアミド（５０ｄ）　　に溶解し、ト
リエチルアミン（３，３０Ｆ）　Ｐ−メトキシベンジル
クロライ炭酸水素す）ＩＪウム水溶液で順次洗浄し、芒
硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトにより
１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−エチニル−４−
Ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−
オン１０を得た。 １Ｒ二：：’　（ｃｓ−１）　：　１７４５　、１６１
０　、１５０５　、　　　’１４５５．１３００．１１
７０　。 １０２７．８２２．７５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ４６）：３．７２（３Ｈμ）、３．７
５（６Ｈ，す、４．８３（２Ｈ，す、５．１〜６．０（
３Ｈ，ｍ）、Ｃ７８（ＩＨ−）　ＰｍＰａｍ ｂ）（３−ｂ）工程 ！−（ジーＰ−アニνルメチル）−３−エチニル−４−
Ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−
オン１０（ＩＯＦ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ）と
水（２０ａｋ）番ζ溶解し、酢酸第二水銀（６，６Ｆ）
を加え、室温で５時間攪拌後、水冷下Ｎ−水酸化ナトリ
ウム（４０ｄ）、水素化ホウ素ナトリウＡ　（０，７８
Ｆ）のＮ−水酸化ナトリウム溶液（２−）を加えて攪拌
後、２Ｎ−塩酸（２５ｗＪ）を加えた。沈澱物を戸去し
、エーテル抽出、水洗、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トにより、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１
−ヒドロキシｘ　チル）　−４−Ｐ−メトキシベンジル
カルボキシル−アゼチジン−２−オン１１　　を得た。 １Ｒ”Ｃ′Ｂ　（ｎ−１）　：　３４００　、１？４２
　、１５１０　。 １ｘ １３０３　、１２４２　、１１？５　。 １０３２　、８２４ ＮＭＲａ（ｃ■４）　　：　１．ｔ７（３ＨｅｄＪ−６
Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｓ）、５Ｊ２（ｌＨ１’）　
ＰｍＰｓ−Ｃ）（３−Ｃ）工程 １１２ １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−Ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−
アゼチジン−２−オン１１　（４，５Ｐ）の塩化メチレ
ン（２５、〜 −）溶液に、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１
，３１Ｐ）を加え、水冷下、Ｐ−二トロベンジルクロロ
ホルメ−）　（２，３１Ｆ）の塩化メチレン（２０ｍ）
　　溶液を滴下し、２時間攪拌した。酢酸エチルで反応
液を希釈し、２Ｎ−塩酸で洗浄後、芒硝乾燥、溶媒留去
後、シリカゲルカラムクロマトにより、１−（ジーＰ−
アニシルメチル）−３−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−Ｐ−メトキシベンジ
ルカルボキシル−アゼチジン−２−オン１２を得た。 〜 ＩＲ”８　（ｃｓ−１）　：　１７６０　、１５１５　
ｅ　１３４７　＊ｍ富Ｘ １２５０　、１１？６　、１０３０　、８４７ＮＭＲＪ
（ＣＩＱ！、）　　：　１．３８（３Ｈ，ｄＪ−７８り
、３．３２（ＩＨ，ｄｄＪ−＝３４７Ｈり、３．７０（
３Ｈ−）、ａ、ｙａ（ａＨｅす、３．７７（３Ｈ，１）
、４．１０（ＩＨ。 ｄＪ−３Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ，Ｉ）、５．１８（２
Ｈ，ｌ）、５．７８（ＩＨ，ｌ）、ｐ、ｐ、ｍ ｄ）（３−ｄ）工程 ２１３ １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−Ｐ−ニト
ロペンジルオキシカルポニルオキレエチル）−４−Ｐ−
メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−オン
１２　（０，６４Ｆ）番こアニソール（０，４３Ｆ）、
トリフルオロ酢酸（１、２ｄ）を加えて、４０℃、２０
時間攪拌しｔこ。濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水洗、
芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトによ
り３−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキνカルボニルオキ
レエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
１３　　を得た。 ｌＲ′ＬＢ’　（ｎ−”）　：　３３８０　、１？６０
　、１５２０　。 １Ｋ １３５０　、１２７０　、１０１６　、８５ＯＮＭＲＩ
（（ＣＤ、）、Ｓｏ）　：　１，３３（３８，ｄＪ＝７
Ｈｚ）、３．４０（ＩＨ，ｄｄＪ＝２＆６Ｈｇ）、３．
９５（ＩＨ，ｄＪ−２Ｈｚ）、　５．２８（２Ｈ−）、
　７．５７（２ＨｔｄＪ−９Ｈ冨）、５−ｔ７（２Ｈｔ
ｄＪ−９Ｈ冨）　Ｐ、Ｐ、ｍり（３−ｅ）工程 ３−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキレカルボ＝ルオキレ
エチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン　
１３　（３，４０ｆ）のジメチルホルムアミド（２０ｓ
’）　　溶液に酢酸カリ（１、ＯＦ）を加え、４０℃に
加熱し、四節酸鉛（５，３０ｊｌ）を数回１ζ分けて加
え、１時間攪拌した。エチレングリコールを加えて、数
分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、留去１．ヵ、−２ヶ
、７□３より、３−　（（１−Ｐ−ニトシベンジルオキ
シカルポニルオキシエチル）−４−アセトキシ−アゼチ
ジン−２−オン６　（２，４６Ｆ）を得た。 ＊＊　ｃＨｃ′８　（ｎ−１）　：　１７５２　、１３
５７　ｓ　１３０２　ｍｍ亀！ １２４２　、１１７４　、１０２８　、９５８ＮＭＩＬ
ａ（ＣＤＣＪ、）　　　：　１．２６（３Ｈ，ｄＪ−８
，５Ｈす、１．９０（３Ｈ，ｓ）、３　＊　０７　（ｌ
Ｈ＊　ｂ　ｒｏｔ　ｄ　ｄＪ−６、５Ｈｚ）、　３．７
８（６Ｈ，ｌ）、　４．０７（１Ｂ、ｍ）、５、Ｂ３（
ＩＨ，ｂｒｏｓｈｄ　ｓ）、５．６９（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）ｐ、ｐ、ｍ 〔実施例４〕 〜　　　　　　　　　　　　　　　　　３ζ １１２ 〜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　〜亀）（４−り工程 〔実施例！〕の（トｉ）工程と同一の 反応を行い、同一の化合物、１−（ジーＰ−アニシルメ
チル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキ
シル−アゼチジン−２−オン３を得た。 ｂ）（４−ｂ）工程 １−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン−２−オン
３　（１０，５９）のジメチルホルムアミド（５０ｄ）
　　溶液に、トリエチルアミン（３，３０Ｆ）、Ｐ−ニ
トロベンジルクロライド（５，１２Ｆ）を加えて７０’
Ｃ２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水
洗、２Ｎ−塩酸、重曹水で洗浄し、水洗後、芒硝乾燥、
溶媒留去後、。 シリカゲルカラムクロマトにより、１−（ジーＰ−アニ
シルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｐ
−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−オ
ン１１　　を得た。 ＩＲ，ＮＭＲは　〔実施例３〕の化合物■と同一であっ
た。 Ｃ）（４−Ｃ）工程 〔実施例３〕の（３−Ｃ’）工程と同一の反応を行い、
同一の化合物、１−（ジーＰ−アニシルメチル）−３−
（１−Ｐ−Ｗ）ロベンジルオ井シ、カルボニルオキシエ
チル）−４−Ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼ
チジン−２−オン１２を得た。 ｄ）（４−ｄ）工程 【実施例３〕の（３−ｄ）工程と同一の反応を行い、同
一の化合物、３−（１−Ｐ−ニトロペンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−４−カルボキシル−アゼチジン
−２−オン１３を得た。 ｅ）（４−ｄ）工程 【実施例３】の（３−ｄ）工程と同一の反応を行い、同
一の化合物、３−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキレカル
ボニルオキレエチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−
２−オン６を得た。 手続補正書（自発） 昭和５７年７月２と日 特許庁長官若杉和夫殿 １　事件の表示 昭和５４年　特許随筆　／９４０３７　号２　発明の名
称 β−ラクタム誘導体の製造法 ３　補正をする者 ４代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目■番地明細書の「発明
の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細書において下記の筒所を下記のとおシ訂正する。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、ｋエ　は水素原子または低級アルキル基モノ、
   あるいはジアリール低級アルキル基、アリール基、ハロ
   ゲン原子あるいは低級アルキルオキシ基の置換した低級
   アルキル基等カルボキシル基の保護基を示しＲ８はモノ
   あるいはジアリールメチル基を示す。） で表わされるβ−ラクタム誘導体を Ａ　　オキシマーキュレージ冒ンー脱マーキュレーシー
   ン反応（Ｏｘｙｍｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ−ＤｅｍｅｒＣ
   ｕｒｌｔｉＯｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）Ｂ　四節酸鉛によ
   る酸化的脱炭酸反応 （Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　　Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉ
   ｏｎ　　Ｒｅａｃｔｌｏｎ）Ｃ脱モノあるいはジアリー
   ルメチル反応の任意の組合せによる一般式 （式中、ｋ、は水素原子または低級アルキル置換シリル
   基、アリールメチルオキシカルボニル基、低級アルキル
   オキシカルボニル基、置換低級アルキルオキシカルボニ
   ル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカル
   ボニル基、置換低級アルキルカルボニル基、アリールカ
   ルボニル基、低級アルキル基、モノ、ジ又はトリアリー
   ルメチル基等水酸基の保護基を意味する。） で表わされるβ−ラクタム誘導体の製造法