JPS61280469A - 新規なβ−ラクタム化合物 - Google Patents
新規なβ−ラクタム化合物Info
- Publication number
- JPS61280469A JPS61280469A JP60123117A JP12311785A JPS61280469A JP S61280469 A JPS61280469 A JP S61280469A JP 60123117 A JP60123117 A JP 60123117A JP 12311785 A JP12311785 A JP 12311785A JP S61280469 A JPS61280469 A JP S61280469A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- azetidinone
- butyldimethylsilyloxyethyl
- reaction
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式(I)
〔式中、Kエ は2位が置換または無置換のビニル基、
水酸基が保護または無保護のヒドロキシメチル基、保護
または無保護のホルミルす。)で表わされる置換基を示
し、R2は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
し、R3は水素原子または水酸基の保護基を示す、〕で
表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
水酸基が保護または無保護のヒドロキシメチル基、保護
または無保護のホルミルす。)で表わされる置換基を示
し、R2は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
し、R3は水素原子または水酸基の保護基を示す、〕で
表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
抗菌剤として有用な活性を有するチェナマイシン〔米国
特許第3950357号明細書;J、Am。
特許第3950357号明細書;J、Am。
Chem、So、に、 、 100 、313(19
78) ) が天然から発見され、それが報告されて
以来、種々のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法
が報告されている。
78) ) が天然から発見され、それが報告されて
以来、種々のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法
が報告されている。
本発明者らも6位に1−とドロキシエチル基を有するカ
ルバペネム誘導体の有利な製造法を開発すべく種々検討
を行った結果本発明の化合物がカルバペネム誘導体の製
造上、重要な中間体となることを見い出し、本発明を完
成した。
ルバペネム誘導体の有利な製造法を開発すべく種々検討
を行った結果本発明の化合物がカルバペネム誘導体の製
造上、重要な中間体となることを見い出し、本発明を完
成した。
本発明化合物における置換基に工、カルボキシル基の保
護基R2および水酸基の保護基R3について以下に詳細
に説明する。
護基R2および水酸基の保護基R3について以下に詳細
に説明する。
Kよとしては2位が置換または無置換のビニル基、水酸
基が保護または無保護のヒドロキシメチル基、保護また
は無保護のホルミル基、アリール基または式 JQ
<式中、Xは前述と同じ意味を有する。)で表わされる
置換基を挙げることができる。
基が保護または無保護のヒドロキシメチル基、保護また
は無保護のホルミル基、アリール基または式 JQ
<式中、Xは前述と同じ意味を有する。)で表わされる
置換基を挙げることができる。
置換ビニル基は2位に例えば1個または2個の置換基を
有し、これらの置換基は同一あるいは相異なるものであ
る。この置換基としては例えばメチル基、エチル基、n
−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、2−メ
チルプロピル基、2−メチルブチル基、n−ペンチル基
等の炭素原子数1〜5の直鎖状または分岐鎖状の低級ア
ルキル基、アリール基、アルコキシ基、アラアルコキシ
基、ハロゲン原子等で置換されたC工〜C6の置換低級
アルキル基、二重結合を有する炭素数2以上のアルケニ
ル基で例えばビニル基、アリル基、2−メチルアリル基
、3−メチルアリル基等のアルケニル基、フェニル基あ
るいは例えばニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子等で置換されたフェニル基を挙げることができ
る。
有し、これらの置換基は同一あるいは相異なるものであ
る。この置換基としては例えばメチル基、エチル基、n
−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、2−メ
チルプロピル基、2−メチルブチル基、n−ペンチル基
等の炭素原子数1〜5の直鎖状または分岐鎖状の低級ア
ルキル基、アリール基、アルコキシ基、アラアルコキシ
基、ハロゲン原子等で置換されたC工〜C6の置換低級
アルキル基、二重結合を有する炭素数2以上のアルケニ
ル基で例えばビニル基、アリル基、2−メチルアリル基
、3−メチルアリル基等のアルケニル基、フェニル基あ
るいは例えばニトロ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子等で置換されたフェニル基を挙げることができ
る。
保護されたホルミル基としては、例えばジメトキシメチ
ル基、ジェトキシメチル基、ジ−n−プロピルオキシメ
チル基等のジ(C□〜C4)低級アルコキシメチル基、
例えばジ(トリクロロエトキシ)メチル基等のジ(ハロ
ゲノ置換低級アルコキシ)メチル基、ジベンジルオキシ
メチル基等のジ(アリールオキシ)メチル基1〔式中、
Yは酸素原子または硫黄原子を示し、nは2あるいは3
を示す。〕 で表わされる環状の基等を挙げることができる。
ル基、ジェトキシメチル基、ジ−n−プロピルオキシメ
チル基等のジ(C□〜C4)低級アルコキシメチル基、
例えばジ(トリクロロエトキシ)メチル基等のジ(ハロ
ゲノ置換低級アルコキシ)メチル基、ジベンジルオキシ
メチル基等のジ(アリールオキシ)メチル基1〔式中、
Yは酸素原子または硫黄原子を示し、nは2あるいは3
を示す。〕 で表わされる環状の基等を挙げることができる。
アリール基としてはフェニル基、例えばニトロ基、アミ
ノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェ
ニル基等を挙げることができる。なお置換基のアルコキ
シ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロ
ピルオキシ基等の低級アルコキシ基を挙げることができ
、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
を挙げることができる。
ノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されたフェ
ニル基等を挙げることができる。なお置換基のアルコキ
シ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロ
ピルオキシ基等の低級アルコキシ基を挙げることができ
、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
を挙げることができる。
Kエ 中の水酸基の保護基および水酸基の保護基に、と
しては通常に用いられる保護基であれば特に限定はない
が、例えば【−ブチルオキシカルボニル基のような低級
アルコキシカルボニル基;例えば2−ヨウ化エチルオキ
シカルボニル基、2,2.2−トリクロロエチルオキシ
カルボニル基のようなハロゲン化アルキルオキシカルボ
ニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、O−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、P−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、P−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基のようなアラルキルオキシカルボニル基;例えば
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリアルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、
2−メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基の
ような置換メチル基;テトラヒドロピラニル基等を好適
なものとして挙げることができる。
しては通常に用いられる保護基であれば特に限定はない
が、例えば【−ブチルオキシカルボニル基のような低級
アルコキシカルボニル基;例えば2−ヨウ化エチルオキ
シカルボニル基、2,2.2−トリクロロエチルオキシ
カルボニル基のようなハロゲン化アルキルオキシカルボ
ニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、O−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、P−ニトロベンジルオ
キシカルボニル基、P−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基のようなアラルキルオキシカルボニル基;例えば
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基のよ
うなトリアルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、
2−メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基の
ような置換メチル基;テトラヒドロピラニル基等を好適
なものとして挙げることができる。
カルボキシル基の保護基R2としては、カルボキシル基
の保護基としての役割を果たす基であればよく特に限定
されないが、例えばアルキル基、アルケニル基、置換低
級アルキル基およびアリール基等を挙げることができる
。
の保護基としての役割を果たす基であればよく特に限定
されないが、例えばアルキル基、アルケニル基、置換低
級アルキル基およびアリール基等を挙げることができる
。
アルキル基としてはたとえば、メチル基、エチル基、n
−プロピル基、n−ブチル基、2−メチルプロピル基、
n−ペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチ
ル基、n−ヘキシル基、2−エチルブチル基、2−メチ
ルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキ
シル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロペンチルメチル基等の直鎖状、分岐鎖状ま
たは環状アルカン構造を有するアルキル基であって、α
位の炭素が一級である炭素原子数1〜7の低級乃至中級
アルキル基を挙げることができる。また、アルキル基と
して、α位の炭素が二級のアルキル基、たとえばイソプ
ロピル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基
、1−メチルブチル基、1−メチルペンチル基、1−エ
チルプロピル基、1−エチルブチル基、1−シクロペン
チルエチル基、1−シクロヘキシルメチルエチル基等の
低級乃至中級アルキル基を挙げることができる。このよ
うなα位の炭素が二級であるアルキル基は、例えば一般
式 〔式中、R4,R,は低級アルキル基、環状低級アルキ
ル基または環状低級アルキル−低級アルキル基を示す。
−プロピル基、n−ブチル基、2−メチルプロピル基、
n−ペンチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチ
ル基、n−ヘキシル基、2−エチルブチル基、2−メチ
ルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキ
シル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチ
ル基、シクロペンチルメチル基等の直鎖状、分岐鎖状ま
たは環状アルカン構造を有するアルキル基であって、α
位の炭素が一級である炭素原子数1〜7の低級乃至中級
アルキル基を挙げることができる。また、アルキル基と
して、α位の炭素が二級のアルキル基、たとえばイソプ
ロピル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基
、1−メチルブチル基、1−メチルペンチル基、1−エ
チルプロピル基、1−エチルブチル基、1−シクロペン
チルエチル基、1−シクロヘキシルメチルエチル基等の
低級乃至中級アルキル基を挙げることができる。このよ
うなα位の炭素が二級であるアルキル基は、例えば一般
式 〔式中、R4,R,は低級アルキル基、環状低級アルキ
ル基または環状低級アルキル−低級アルキル基を示す。
〕
で表わすことができる。ここで、低級アルキル基として
は直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1〜5のアルキル
基を、環状低級アルキル基としては炭素原子数3〜6の
環状アルキル基を、環状低級アルキル−低級アルキル基
としては炭素原子数3〜6の環状アルキル基で置換され
た炭素原子数1〜5のアルキル基を挙げることができる
。
は直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1〜5のアルキル
基を、環状低級アルキル基としては炭素原子数3〜6の
環状アルキル基を、環状低級アルキル−低級アルキル基
としては炭素原子数3〜6の環状アルキル基で置換され
た炭素原子数1〜5のアルキル基を挙げることができる
。
さらに、アルキル基として、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔2,2,1
〕ヘプチル基、ビシクロ〔3゜1゜1〕へブチル基、ビ
シクロ(3,1゜0〕ヘキシル基、ビシクロ(2,2,
23オクチル基および多環縮合アルキル基等の環状アル
キル基あるいはそれらの環状アルキル基に低級アルキル
基が置換した環状アルキル基を、また、t−ブチル基等
のα位の炭素原子が三級のアルキル基等を挙げることが
できる。
ヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔2,2,1
〕ヘプチル基、ビシクロ〔3゜1゜1〕へブチル基、ビ
シクロ(3,1゜0〕ヘキシル基、ビシクロ(2,2,
23オクチル基および多環縮合アルキル基等の環状アル
キル基あるいはそれらの環状アルキル基に低級アルキル
基が置換した環状アルキル基を、また、t−ブチル基等
のα位の炭素原子が三級のアルキル基等を挙げることが
できる。
アルケニル基としては、上述のアルキル基に対応する構
造を有するものであって、二重結合を有し、炭素原子数
3以上であり、通常の物理 。
造を有するものであって、二重結合を有し、炭素原子数
3以上であり、通常の物理 。
化学的安定性を有するものならよく、特に限定はないが
具体的にはアリル基、2−メチルアリル基、3−メチル
アリル基等各種のアルケニル基を挙げることができる。
具体的にはアリル基、2−メチルアリル基、3−メチル
アリル基等各種のアルケニル基を挙げることができる。
尚、上述のアルキル基あるいはアルケニル基には、R2
0Hで示されるアルコールがメントール、ボルネオール
、イソボルネオール、ピコカンフェオール、コレステロ
ール、テストステロン等のテルペンあるいはステロイド
類の骨格を有するアルコールであるようなアルキル基ま
たはアルケニル基を含んでいる。また、これらのアルキ
ル基、アルケニル基としては必要に応じ炭素原子数8〜
30のアルキルあるいはアルケニル基を用いることも可
能である。
0Hで示されるアルコールがメントール、ボルネオール
、イソボルネオール、ピコカンフェオール、コレステロ
ール、テストステロン等のテルペンあるいはステロイド
類の骨格を有するアルコールであるようなアルキル基ま
たはアルケニル基を含んでいる。また、これらのアルキ
ル基、アルケニル基としては必要に応じ炭素原子数8〜
30のアルキルあるいはアルケニル基を用いることも可
能である。
置換低級アルキル基における置換基としては特に限定は
ないが、置換低級アルキル基の好適な例としてモノある
いはジアリールアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、
アルコキシあるいはアルアルコキシ置換アルキル基等を
挙げることができる。
ないが、置換低級アルキル基の好適な例としてモノある
いはジアリールアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、
アルコキシあるいはアルアルコキシ置換アルキル基等を
挙げることができる。
モノあるいはジアリールアルキル基としては、一般式
〔式中、R6はアリール基を、R7は水素原子、低級ア
ルキル基またはアリール基を示す。〕で表わされる基を
挙げることができる。ここで、アリール基としては例え
ばフェニル基およびナフチル基を挙げることができ、さ
らに炭素原子数1〜4の低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等で
置換されたフェニル基を挙げることができる。R7にお
ける低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等
を挙げることができる。さらに具体的には、モノアリー
ルアルキル ンジル基、0−メチルベンジル基、2.4−ジメチルベ
ンジル基、P−メトキシベンジル基、0−メトキシベン
ジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、P−ニトロベ
ンジル基、O−ニトロベンジル基、P−クロロベンジル
基、0−クロロベンジル基、2.4−ジクロロベンジル
基、P−シアノベンジル基、0−シアノベンジル基、2
−ナフチルメチル基、1−fメチルメチル基、1−フェ
ニルエチル基、1−(O−メチルフェニル)エチル基、
1−(P−メチルフェニル)エチル基,1−(2.4−
ジメチルフェニル)エチル基、1 (o−メトキシフ
ェニル)エチル基、1−(p−メトキシフェニル)エチ
ル基、1−(P−ニトロフェニル)エチル基、1−(O
−ニトロフェニル)エチル基、1−(0−クロロフェニ
ル)エチル基、1−( 2 、 4−ジクロロフェニル
)エチル基、1−(P−シアノフェニル)エチル基、1
−(2−ナフチル)エチル基、1−(1−ナフチル)エ
チル基等、また1−フェニルプロピル基等の更に炭素が
増加した一連の置換基を挙げることができる。ジアリー
ルアルキル基の例としてはジフェニルメチル基、ジーP
ーアニシルメチル基等無置換または置換したジフェニル
メチル基を挙げることができる。さらにアリールアルキ
ル基の例として2−フェニルエチル基、3−フェニルプ
ロピル基あるいはフェニル基に前述の各種置換基が置換
した2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル基等を
用いることも可能である。
ルキル基またはアリール基を示す。〕で表わされる基を
挙げることができる。ここで、アリール基としては例え
ばフェニル基およびナフチル基を挙げることができ、さ
らに炭素原子数1〜4の低級アルキル基もしくは低級ア
ルコキシル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等で
置換されたフェニル基を挙げることができる。R7にお
ける低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基等
を挙げることができる。さらに具体的には、モノアリー
ルアルキル ンジル基、0−メチルベンジル基、2.4−ジメチルベ
ンジル基、P−メトキシベンジル基、0−メトキシベン
ジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、P−ニトロベ
ンジル基、O−ニトロベンジル基、P−クロロベンジル
基、0−クロロベンジル基、2.4−ジクロロベンジル
基、P−シアノベンジル基、0−シアノベンジル基、2
−ナフチルメチル基、1−fメチルメチル基、1−フェ
ニルエチル基、1−(O−メチルフェニル)エチル基、
1−(P−メチルフェニル)エチル基,1−(2.4−
ジメチルフェニル)エチル基、1 (o−メトキシフ
ェニル)エチル基、1−(p−メトキシフェニル)エチ
ル基、1−(P−ニトロフェニル)エチル基、1−(O
−ニトロフェニル)エチル基、1−(0−クロロフェニ
ル)エチル基、1−( 2 、 4−ジクロロフェニル
)エチル基、1−(P−シアノフェニル)エチル基、1
−(2−ナフチル)エチル基、1−(1−ナフチル)エ
チル基等、また1−フェニルプロピル基等の更に炭素が
増加した一連の置換基を挙げることができる。ジアリー
ルアルキル基の例としてはジフェニルメチル基、ジーP
ーアニシルメチル基等無置換または置換したジフェニル
メチル基を挙げることができる。さらにアリールアルキ
ル基の例として2−フェニルエチル基、3−フェニルプ
ロピル基あるいはフェニル基に前述の各種置換基が置換
した2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル基等を
用いることも可能である。
次に、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシあるいはア
ルアルコキシ置換アルキル基についてであるが、例えば
2 、 2 、 2.−トリクロロエチル基、2−ヨー
ドエチル基のようなハロゲン原子で置換された炭素数1
〜3の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基、メト
キシメチル基のようなベンジルオキシ基もしくは炭素数
1〜3の低級アルコキシル基で置換された炭素数1〜3
の低級アルキル基等を挙げることができる。
ルアルコキシ置換アルキル基についてであるが、例えば
2 、 2 、 2.−トリクロロエチル基、2−ヨー
ドエチル基のようなハロゲン原子で置換された炭素数1
〜3の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基、メト
キシメチル基のようなベンジルオキシ基もしくは炭素数
1〜3の低級アルコキシル基で置換された炭素数1〜3
の低級アルキル基等を挙げることができる。
カルボキシル基の保護基としてのアリール基としでは、
例えばフェニル基、P−ニトロフェニル基、P−メトキ
シフェニル基のような無置換または置換フェニル基等を
挙げることができる。
例えばフェニル基、P−ニトロフェニル基、P−メトキ
シフェニル基のような無置換または置換フェニル基等を
挙げることができる。
以下に本発明化合物の製造方法を工程毎にわけて詳細に
説明する。
説明する。
■ 一般式(II)
〔式中、鼠、およびR2は前述と同じ意味を示す。〕
で表わされるシッフ塩基とジケテンをイミダゾール類の
存在下、不活性溶媒中で反応させて一般式([II) 〔式中、KよおよびR2 は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる3−アセチル−2−アゼチジノン−4−カ
ルボン酸エステル誘導体とし、■ 次いでアセチル基を
還元して一般式(Iλ)〔式中、KよおよびR2は前述
と同じ意味を示す。〕 で表わされる3−(1−ヒドロキシエチル)−2−アゼ
チジノン−4−カルボン酸誘導体とし、さらに必要に応
じてカルボキシル基の保護基R2の除去反応、あるいは
水酸基の保護反応に付することによ?前記一般式(I)
で表わされる本発明化合物を製造することができる。
存在下、不活性溶媒中で反応させて一般式([II) 〔式中、KよおよびR2 は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる3−アセチル−2−アゼチジノン−4−カ
ルボン酸エステル誘導体とし、■ 次いでアセチル基を
還元して一般式(Iλ)〔式中、KよおよびR2は前述
と同じ意味を示す。〕 で表わされる3−(1−ヒドロキシエチル)−2−アゼ
チジノン−4−カルボン酸誘導体とし、さらに必要に応
じてカルボキシル基の保護基R2の除去反応、あるいは
水酸基の保護反応に付することによ?前記一般式(I)
で表わされる本発明化合物を製造することができる。
■の反応に使用されるイミダゾール類としては、イミダ
ゾール、または4−メチルイミダゾ−ル、2,4−ジメ
チルイミダゾール、2−メチルイミダゾール等の2位あ
るいは4位の低級アルキル置換イミダゾール類等、各種
のイミダゾール誘導体を挙げることができるが、イミダ
ゾールあるいは4−メチルイミダゾールが好適である。
ゾール、または4−メチルイミダゾ−ル、2,4−ジメ
チルイミダゾール、2−メチルイミダゾール等の2位あ
るいは4位の低級アルキル置換イミダゾール類等、各種
のイミダゾール誘導体を挙げることができるが、イミダ
ゾールあるいは4−メチルイミダゾールが好適である。
イミダゾール類は触媒量から大過剰量の使用が可能であ
るが、シッフ塩基に対して0.1倍モル量から1.5倍
モル量を用いることが望ましい。
るが、シッフ塩基に対して0.1倍モル量から1.5倍
モル量を用いることが望ましい。
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類また
はそれらの混合物が好適である。ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペン
タン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたは酢酸メチル、酢酸エチル等の
酢酸エステル類等、各種溶媒も用いることができる。
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類また
はそれらの混合物が好適である。ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ペン
タン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたは酢酸メチル、酢酸エチル等の
酢酸エステル類等、各種溶媒も用いることができる。
冷却または加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、反応温度は一20℃から12
0℃の範囲で行われ、操作性等の面からは一15°Cか
ら60℃の範囲で実施するのが好ましい。
することが可能であるが、反応温度は一20℃から12
0℃の範囲で行われ、操作性等の面からは一15°Cか
ら60℃の範囲で実施するのが好ましい。
反応終了後、目的化合物は通常の有機化学的手法によっ
て取り出すことができる。
て取り出すことができる。
■の反応では、カルボニル基を水酸基に還元する際に一
般的に行われる各種の方法が実施できるが、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラン、ボランと
各種アミンとのコンプレックス(例えばジイソプロピル
アミン−ボランコンプレックス)等の水素化ホウ素化合
物を還元剤として用い、不活性溶媒中で還元することに
よって達成することができる。
般的に行われる各種の方法が実施できるが、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラン、ボランと
各種アミンとのコンプレックス(例えばジイソプロピル
アミン−ボランコンプレックス)等の水素化ホウ素化合
物を還元剤として用い、不活性溶媒中で還元することに
よって達成することができる。
またそれらの反応系にマグネシウム酢酸、マグネシウム
トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤と
して加えて還元反応を行うこともできる。還元剤は反応
が十分進行するだけの量が必要であり、反応は冷却また
は加熱することにより抑制または促進することが可能で
あるが、反応温度は一78°Cから40℃ということが
できる。
トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤と
して加えて還元反応を行うこともできる。還元剤は反応
が十分進行するだけの量が必要であり、反応は冷却また
は加熱することにより抑制または促進することが可能で
あるが、反応温度は一78°Cから40℃ということが
できる。
本還元反応で用いる溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶
媒、水及びこれらの混合溶媒を挙げることができるが、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、シクロ
ヘキサン、n−ヘキサン等の炭化水素系溶媒等を用いる
こともできる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶
媒、水及びこれらの混合溶媒を挙げることができるが、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、シクロ
ヘキサン、n−ヘキサン等の炭化水素系溶媒等を用いる
こともできる。
また、還元方法として白金系触媒、パラジウム系触媒等
を用いる接触還元法によっても目的1−ヒドロキシエチ
ル誘導体に誘導することも可能である。
を用いる接触還元法によっても目的1−ヒドロキシエチ
ル誘導体に誘導することも可能である。
反応終了後は、本反応の目的化合物を通常の有機化学的
手法によって取り出すことができる。
手法によって取り出すことができる。
カルボキシル基の保護基R2の除去反応では、エステル
基をカルボン酸へ変換する際に一般的に行われる各種の
方法が可能であるが、例えば水の存在下にテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあるいは
それらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の塩基と反応させるいわゆるアル
カリ加水分解法を用いることによって達成できる。冷却
または加熱することにより、反応を抑制または促進する
ことが可能であるが、反応温度としては一15°C〜5
0℃ということができる。また、塩基の量としては触媒
量から過剰量の使用が可能であるが、エステル誘導体に
対して0.9〜1.5倍モル量を用いることが望ましい
。
基をカルボン酸へ変換する際に一般的に行われる各種の
方法が可能であるが、例えば水の存在下にテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあるいは
それらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の塩基と反応させるいわゆるアル
カリ加水分解法を用いることによって達成できる。冷却
または加熱することにより、反応を抑制または促進する
ことが可能であるが、反応温度としては一15°C〜5
0℃ということができる。また、塩基の量としては触媒
量から過剰量の使用が可能であるが、エステル誘導体に
対して0.9〜1.5倍モル量を用いることが望ましい
。
また、本工程においてはアニソール、レゾルシンジメチ
ルエーテル、チオアニソール等の存在下あるいは非存在
下でトリフルオロ酢酸、ギ酸、三弗化硼素エーテレート
等の酸を用いる方法、あるいは白金系触媒、パラジウム
系触媒等を用いる接触還元方法等も必要に応じ用いるこ
とが可能である。
ルエーテル、チオアニソール等の存在下あるいは非存在
下でトリフルオロ酢酸、ギ酸、三弗化硼素エーテレート
等の酸を用いる方法、あるいは白金系触媒、パラジウム
系触媒等を用いる接触還元方法等も必要に応じ用いるこ
とが可能である。
反応終了後は、目的化合物を通常の有機化学的手段によ
って取り出すことができる。
って取り出すことができる。
次に前記一般式(I[I) 、 (Ia) で表わさ
れる化合物の立体構造について述べる。
れる化合物の立体構造について述べる。
前記一般式(II)で示される化合物では、3−アセチ
ル基と4位のエステル基の間にシス、トランスの二つの
立体関係があるから立体異性体が存在し、また3位、4
位ともに不斉炭素であるから光学異性体が存在する。そ
れらの異性体全てが便宜上単一の式で示されているが、
これによって本発明の記載の範囲が限定されるものでは
ない。
ル基と4位のエステル基の間にシス、トランスの二つの
立体関係があるから立体異性体が存在し、また3位、4
位ともに不斉炭素であるから光学異性体が存在する。そ
れらの異性体全てが便宜上単一の式で示されているが、
これによって本発明の記載の範囲が限定されるものでは
ない。
しかしながら、化合物(IF)を用いる前記の製法から
は非常に高い選択性でβ−ラクタム環の3位アセチル基
と4位エステル基の立体関係がトランスの化合物を得る
ことができる。
は非常に高い選択性でβ−ラクタム環の3位アセチル基
と4位エステル基の立体関係がトランスの化合物を得る
ことができる。
次に光学異性体について記述すると、一般式([1で表
わされるシッフ塩基におけるR2基内に不斉炭素を有さ
ない場合には、ジケテンとの反応によってラセミ体の3
−アセチル−2−アゼチジノン誘導体@)が生成する。
わされるシッフ塩基におけるR2基内に不斉炭素を有さ
ない場合には、ジケテンとの反応によってラセミ体の3
−アセチル−2−アゼチジノン誘導体@)が生成する。
一方、1□基内に不斉炭素を有する場合について、まず
R2が不斉炭素を有しかつラセミ体である場合について
述べる。
R2が不斉炭素を有しかつラセミ体である場合について
述べる。
一般式
における3、4位の関係はトランス関係である場合に固
定して4位についてのみ説明すると、4位の不斉炭素に
はS配位とに配位が存在する。
定して4位についてのみ説明すると、4位の不斉炭素に
はS配位とに配位が存在する。
一方R2についても不斉炭素が一つだけ存在する場合に
は、S配位とに配位の二つの配位がある。したがって、
この場合の生成物として、(ラクタム環4位の配位、R
2の配位)として表記すると、(S、S)、(S 、R
)、(R。
は、S配位とに配位の二つの配位がある。したがって、
この場合の生成物として、(ラクタム環4位の配位、R
2の配位)として表記すると、(S、S)、(S 、R
)、(R。
S)、(R,R)の4つの異性体が生成することになり
、(s、s)体と(R,R)体、(S。
、(s、s)体と(R,R)体、(S。
R)体と(R,S)体は各々鏡像体の関係にあり、例え
ば(s、s)体と(S、R)体、(R9S)体と(R,
R)体はジアステレオマーの関係となる。したがって、
核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマトグラフィー(
HPLC)あるいはシリカゲル薄層クロマトグラフィー
等でジアステレオマーについては一般的に区別して認め
ることが可能であり、この場合には、例えばHP L
Cで分離が可能な場合の例をあげると、(s、s)体−
(R−R)体の混合物と(s。
ば(s、s)体と(S、R)体、(R9S)体と(R,
R)体はジアステレオマーの関係となる。したがって、
核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマトグラフィー(
HPLC)あるいはシリカゲル薄層クロマトグラフィー
等でジアステレオマーについては一般的に区別して認め
ることが可能であり、この場合には、例えばHP L
Cで分離が可能な場合の例をあげると、(s、s)体−
(R−R)体の混合物と(s。
R)体−(R,S)体の混合物が各々1ピ゛−りとして
表われ、結果としては2ビークを示すチャートが得られ
る。それらの二つのピーク″の比は用いるR2 基によ
って異なるが(S、S)体と(R,R)体の生成比及び
(S、R)体と(R,S)体の生成比は通常は1:1で
ある。
表われ、結果としては2ビークを示すチャートが得られ
る。それらの二つのピーク″の比は用いるR2 基によ
って異なるが(S、S)体と(R,R)体の生成比及び
(S、R)体と(R,S)体の生成比は通常は1:1で
ある。
以上のことから、R2が光学活性体たとえばS配位のR
2基の場合は二つの異性体すなわち(S、S)体と(R
,S)体のジアステレオマーが得られ、先に述べた如<
(5,5)体と(R,S)体の生成比がR2基の種類に
よって異なることから、一方のジアステレオマーをより
多く生成させることができることを示している。
2基の場合は二つの異性体すなわち(S、S)体と(R
,S)体のジアステレオマーが得られ、先に述べた如<
(5,5)体と(R,S)体の生成比がR2基の種類に
よって異なることから、一方のジアステレオマーをより
多く生成させることができることを示している。
次にR2基内に不斉炭素を有し、かつ光学活性なR2で
ある場合について説明する。すでに述べた如く、この場
合の生成物として一般式%式%[[) ([) 〔式中、R2は前述のR2の中で不斉炭素を有し、かつ
光学活性な置換基を示し、良□ は前述と同じ意味を示
す。〕 で表わされる二つの異性体を与え、(n[a) 、 (
I[b)は互いにジアステレオマーの関係にあり、通常
の有機化学的手段によって分離が可能である。
ある場合について説明する。すでに述べた如く、この場
合の生成物として一般式%式%[[) ([) 〔式中、R2は前述のR2の中で不斉炭素を有し、かつ
光学活性な置換基を示し、良□ は前述と同じ意味を示
す。〕 で表わされる二つの異性体を与え、(n[a) 、 (
I[b)は互いにジアステレオマーの関係にあり、通常
の有機化学的手段によって分離が可能である。
また、用いるλ2*の種類あるいは、その立体配位によ
って(I[[a )と(Tub)の生成比が異なり、そ
の比が一方にかだむいた混合物として得ることができる
。また、先に述べた如く、これらの混合物は通常の有機
化学的手段たとえばシリカゲル、アルミナ等を用いる薄
層クロマトグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等のクロ
マトグラフィーによって、あるいは結晶化法等1こよっ
て分離することが可能である。また、これらのジアステ
レオマーを還元し、必要に応じて水酸基を保護すること
によって得られる一般式C式中、R1* 、 R2およ
びR3は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる誘導体等に誘導後分離することも可能であ
る。
って(I[[a )と(Tub)の生成比が異なり、そ
の比が一方にかだむいた混合物として得ることができる
。また、先に述べた如く、これらの混合物は通常の有機
化学的手段たとえばシリカゲル、アルミナ等を用いる薄
層クロマトグラフィーあるいはカラムクロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等のクロ
マトグラフィーによって、あるいは結晶化法等1こよっ
て分離することが可能である。また、これらのジアステ
レオマーを還元し、必要に応じて水酸基を保護すること
によって得られる一般式C式中、R1* 、 R2およ
びR3は前述と同じ意味を示す。〕 で表わされる誘導体等に誘導後分離することも可能であ
る。
前記一般式(I)で表わされる本発明のβ−ラクタム化
合物は抗菌活性を有する各種のカルバペネム誘導体の製
造中間体として有用であり、以下にその例を示す。
合物は抗菌活性を有する各種のカルバペネム誘導体の製
造中間体として有用であり、以下にその例を示す。
例えばカルバペネム化合物製造の重要中間体として文献
上公知となっている化合物p)は以下の方法で得ること
ができる。
上公知となっている化合物p)は以下の方法で得ること
ができる。
(I) (A)
(B) (C)
〔式中、R1,R2およびR3は前述と同じ意味を示し
、4 および鴫は各々異なるカルボキシル基の保護基を
示し、2はカルボン酸の活性エステル、活性酸無水物あ
るいはチオエステルの残基を示す。〕 工程1 化合物(ハ))は例えば化合物工をアルント・
アインスター) (Arndt−Einscert)
反応あるいはジャーナル−オブ・アメリカン串ケミカ
ル・ソサエテ4 (J、Am、Chem、Sac、)
102巻、6161頁〜6163頁(1980年)に
記載の方法等により増炭反応に付して得ることができる
。
、4 および鴫は各々異なるカルボキシル基の保護基を
示し、2はカルボン酸の活性エステル、活性酸無水物あ
るいはチオエステルの残基を示す。〕 工程1 化合物(ハ))は例えば化合物工をアルント・
アインスター) (Arndt−Einscert)
反応あるいはジャーナル−オブ・アメリカン串ケミカ
ル・ソサエテ4 (J、Am、Chem、Sac、)
102巻、6161頁〜6163頁(1980年)に
記載の方法等により増炭反応に付して得ることができる
。
工程2 化合物[B)は化合物(A)をオゾン酸化、ク
ロム酸酸化等の公知の酸化反応および鉱酸、ルイス酸等
の酸を用いる方法や接触還元等の脱保護反応を組合わせ
ることによりカルボン酸へと誘導し、さらに一般によく
用いられるエステル化反応に付して得ることができる。
ロム酸酸化等の公知の酸化反応および鉱酸、ルイス酸等
の酸を用いる方法や接触還元等の脱保護反応を組合わせ
ることによりカルボン酸へと誘導し、さらに一般によく
用いられるエステル化反応に付して得ることができる。
工程3 化合物書)のカルボキシル基の保護基。
鴎 を選択的に除去し、次にオキザリルクロリド、塩化
チオニル等のハロゲン化剤と、そのままかあるいは塩基
存在下処理して酸ハライド誘導体に導くか、クロルギ酸
エチル等のクロロホーメートエステルを塩基の存在下用
いて混合酸無水物誘導体に導くか、1.1’−カルボニ
ルジイミダゾール、チアゾリジン−2−千オン等と処理
することにょサアシルイミダゾール誘導体に導くか、ア
シルチアゾリジン−2−チオン誘導体等の活性エステル
あるいは活性塩無水物に導くことにより実施することが
できる。また化合物向の保護基に′2を除去後、チオフ
ェノール、4,6−シメチルー2−メルカプトピリミジ
ン、2−メルカプトピリジン等のメルカプト誘導体と通
常用いられるチオールのアシル化反応、例えば脱水剤と
ともに処理する反応あるいは前述の活性エステルあるい
は活性酸無水物に変換して処理する反応に付することに
よりチオールエステルに導くことができる。
チオニル等のハロゲン化剤と、そのままかあるいは塩基
存在下処理して酸ハライド誘導体に導くか、クロルギ酸
エチル等のクロロホーメートエステルを塩基の存在下用
いて混合酸無水物誘導体に導くか、1.1’−カルボニ
ルジイミダゾール、チアゾリジン−2−千オン等と処理
することにょサアシルイミダゾール誘導体に導くか、ア
シルチアゾリジン−2−チオン誘導体等の活性エステル
あるいは活性塩無水物に導くことにより実施することが
できる。また化合物向の保護基に′2を除去後、チオフ
ェノール、4,6−シメチルー2−メルカプトピリミジ
ン、2−メルカプトピリジン等のメルカプト誘導体と通
常用いられるチオールのアシル化反応、例えば脱水剤と
ともに処理する反応あるいは前述の活性エステルあるい
は活性酸無水物に変換して処理する反応に付することに
よりチオールエステルに導くことができる。
工程4 化合物p)は化合物(C)をテトラヘドロン・
レターズ(Tetrahedron Letters)
2’1巻、3883頁〜3886頁(1981年)
、テトラヘドロン(Tetrahedron) 313
巻、2659頁〜2665頁(1982年)等筈と記載
の文献上公知の方法によって、すなわちテトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル
)アミド等の塩基の存在下でディックマン(Dieck
mann)型の縮合反応に付すことによって得ることが
できる。
レターズ(Tetrahedron Letters)
2’1巻、3883頁〜3886頁(1981年)
、テトラヘドロン(Tetrahedron) 313
巻、2659頁〜2665頁(1982年)等筈と記載
の文献上公知の方法によって、すなわちテトラヒドロフ
ラン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル
)アミド等の塩基の存在下でディックマン(Dieck
mann)型の縮合反応に付すことによって得ることが
できる。
カルバペネム化合物については、最近に至りカルバペネ
ム骨格の1位メチレン基がアルキル基で置換された化合
物が合成され、特に1−メチルカルバペネム化合物は例
えば生体内安定性等において従来の1位無置換カルバペ
ネム化合物に比べてすぐれており抗菌剤として極めて有
用であることが報告されている。
ム骨格の1位メチレン基がアルキル基で置換された化合
物が合成され、特に1−メチルカルバペネム化合物は例
えば生体内安定性等において従来の1位無置換カルバペ
ネム化合物に比べてすぐれており抗菌剤として極めて有
用であることが報告されている。
本発明の化合物(I)は上述の1−メチルカルバペネム
化合物の製造中間体としても有用であり、以下にその例
を示す。
化合物の製造中間体としても有用であり、以下にその例
を示す。
例えば1−メチルカルバペネム化合物製造の重要中間体
としてペテロサイクルズ (Heterocycles )第21巻、29頁(1
984年)等に記載の公知化合物(01は以下の方法で
得ることができる。
としてペテロサイクルズ (Heterocycles )第21巻、29頁(1
984年)等に記載の公知化合物(01は以下の方法で
得ることができる。
(1) (E)
(po) (G)(H)
(J) (K) (L)(M)
(N)〔式中、K工* RQ * R
3e礼およびZは前述と同じ意味を示し、礼 はR6
とは異なる水酸基の保護基を示す。〕 工程5 化合物(E)は化合物(1)をメチルマグネシ
ウムハライド、メチルリチウム等の有機金属化合物と不
活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
(J) (K) (L)(M)
(N)〔式中、K工* RQ * R
3e礼およびZは前述と同じ意味を示し、礼 はR6
とは異なる水酸基の保護基を示す。〕 工程5 化合物(E)は化合物(1)をメチルマグネシ
ウムハライド、メチルリチウム等の有機金属化合物と不
活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
工程2′ 化合物(F)は化合物(E)を前述の工程2
と同様の反応に付すことにより得ることができる。
と同様の反応に付すことにより得ることができる。
工程6 化合物p)は化合物(Flを塩基の存在下ある
いは非存在下に塩化チオニル、塩化トシル等の脱水試剤
を用いて行われる脱水反応に付すことにより得ることが
できる。
いは非存在下に塩化チオニル、塩化トシル等の脱水試剤
を用いて行われる脱水反応に付すことにより得ることが
できる。
工程7 化合物的は化合物tG)を不活性溶媒中、アリ
ルメチル基をクロル化する際に用いられる各種のクロル
化剤、例えば分子状塩素、N−クロルサクシイミド等と
反応させることにより得ることができる。
ルメチル基をクロル化する際に用いられる各種のクロル
化剤、例えば分子状塩素、N−クロルサクシイミド等と
反応させることにより得ることができる。
工程8 化合物Ulは化合物的を銅、銀等の重金属の低
原子価イオン塩の存在下に加水分解することにより得る
ことができる。
原子価イオン塩の存在下に加水分解することにより得る
ことができる。
工程9 化合物(K+は化合物U)を一般的な水酸基の
保護反応に付すことにより得ることができる。
保護反応に付すことにより得ることができる。
工程10 化合物(Llは化合物ト)を例えば不均一
系遷移金属触媒を用いる接触還元等の一般的な二重結合
への水素添加反応に付すことにより得ることができる。
系遷移金属触媒を用いる接触還元等の一般的な二重結合
への水素添加反応に付すことにより得ることができる。
工程11 化合物凹は化合物(Llを一般的な水酸基
の保護基の脱保護反応、続いて例えばクロム酸酸化等の
一部アルコールをカルボン酸に変換する各種の酸化反応
に付して得ることができる。なおこの場合、脱保護反応
は水酸基の保護基R3には影響のない条件を選択する。
の保護基の脱保護反応、続いて例えばクロム酸酸化等の
一部アルコールをカルボン酸に変換する各種の酸化反応
に付して得ることができる。なおこの場合、脱保護反応
は水酸基の保護基R3には影響のない条件を選択する。
工程12 化合物ぺは化合物關を前述の工程3で述べ
た活性エステル、活性酸無水物あるいはチオールエステ
ルの製造法と同様の方法によ同様の反応に付すことによ
り得ることができる。
た活性エステル、活性酸無水物あるいはチオールエステ
ルの製造法と同様の方法によ同様の反応に付すことによ
り得ることができる。
次に実施例および参考例をあげて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。なお以下の実施例、参考例で用いた略号の意
味は次のとおりである。
明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるもの
ではない。なお以下の実施例、参考例で用いた略号の意
味は次のとおりである。
Men : l−−メンチル基
TBMS:t−ブチルジメチルシリル基2 :
ベンジルオキシカルボニル基Ph: フェニル基 MC:メチル基 DAM : ジ(P−アニリル)メチル基実施例1
−1 アリルアミン2.19 、F (38,5mM) トク
IJ 、tキシル酸−l−メンチル1−水和物8.05
、F(35mM)から乾燥ベンゼン35−中で調製し
たシッフ塩基にイミダゾール2.38JF(35mM)
を加え、50℃に保温しなから ジケテ:/ 3.53
1 (42mM)の乾燥ベンゼ:z(35m/)溶液を
1時間で滴下し、更にそのまま50°Cで15分間攪拌
した。室温まで冷却後、酢酸エチル200 rnlで希
釈し、希塩酸で洗浄した。
ベンジルオキシカルボニル基Ph: フェニル基 MC:メチル基 DAM : ジ(P−アニリル)メチル基実施例1
−1 アリルアミン2.19 、F (38,5mM) トク
IJ 、tキシル酸−l−メンチル1−水和物8.05
、F(35mM)から乾燥ベンゼン35−中で調製し
たシッフ塩基にイミダゾール2.38JF(35mM)
を加え、50℃に保温しなから ジケテ:/ 3.53
1 (42mM)の乾燥ベンゼ:z(35m/)溶液を
1時間で滴下し、更にそのまま50°Cで15分間攪拌
した。室温まで冷却後、酢酸エチル200 rnlで希
釈し、希塩酸で洗浄した。
水層を酢酸エチルエ00−で再抽出し、有機層を合わせ
、重曽水、食塩水で順次洗浄した後芒硝乾燥、溶媒留去
し、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製することにより1−アリル−3−アセチル−
4−l−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン
?、39.F(63%)を得た。本島はNMRより得ら
れた4 (51体と4(R)体の生成比は5対3であっ
た。
、重曽水、食塩水で順次洗浄した後芒硝乾燥、溶媒留去
し、得られた油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製することにより1−アリル−3−アセチル−
4−l−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン
?、39.F(63%)を得た。本島はNMRより得ら
れた4 (51体と4(R)体の生成比は5対3であっ
た。
IRnea&(C11−1) : 17?5 、172
3 、1358 。
3 、1358 。
ax
1265 、1220 、1185 、1038 、
987NMRδ(C6D6) : 1.88(3H,s
、 4(S鉢)。
987NMRδ(C6D6) : 1.88(3H,s
、 4(S鉢)。
1.90 (3H,S 、 4(R林)、4.01(1
B、d。
B、d。
J=2.6Hz 、4(58) 、 4.1.1(IH
,d。
,d。
J=2,4HX、4(R)体)、4.71(IH,d。
J=2.4Hz)
実施例1−2
+11 乾燥テトラヒドロフラン27iに水素化ホウ
素ナトリウム473■を加えて0〜10℃に冷却し、三
フッ化ホウ素エーテレート2.67 yを滴下して1時
間攪拌した。次いでベンジルエタノールアミン2.66
、SFを加え、4時間そのまま攪拌してベンジルエタ
ノールアミンボラン−テトラヒドロフラン溶液を調製し
た。
素ナトリウム473■を加えて0〜10℃に冷却し、三
フッ化ホウ素エーテレート2.67 yを滴下して1時
間攪拌した。次いでベンジルエタノールアミン2.66
、SFを加え、4時間そのまま攪拌してベンジルエタ
ノールアミンボラン−テトラヒドロフラン溶液を調製し
た。
+2)4−1!−メンチルオキシカルボニル−3−アセ
チル−1−アリル−2−アゼチジノン3.35 /と三
フフ化ホウ素エーテレート2.09 、SFのトルエン
(19m)溶液を−10〜−5℃に冷却し、1時間攪拌
後同温度に冷却した上記(11のベンジルエタノールア
ミンボラン液に30分で滴下した。1.5時間攪拌後−
10〜0℃で1.7N−塩酸4−を加え反応を停止した
。同温度で1時間攪拌した。反応液に氷水20−1酢酸
エチル100−を加えて抽出した。水層を酢酸エチル5
0rnlで2回抽出し、有機層を合わせ、食フィーに付
し、4−1!−メチルオキシカルボニル−3−(1−ヒ
ドロキシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノンを得
た。
チル−1−アリル−2−アゼチジノン3.35 /と三
フフ化ホウ素エーテレート2.09 、SFのトルエン
(19m)溶液を−10〜−5℃に冷却し、1時間攪拌
後同温度に冷却した上記(11のベンジルエタノールア
ミンボラン液に30分で滴下した。1.5時間攪拌後−
10〜0℃で1.7N−塩酸4−を加え反応を停止した
。同温度で1時間攪拌した。反応液に氷水20−1酢酸
エチル100−を加えて抽出した。水層を酢酸エチル5
0rnlで2回抽出し、有機層を合わせ、食フィーに付
し、4−1!−メチルオキシカルボニル−3−(1−ヒ
ドロキシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノンを得
た。
■Rn!” (CI ”) : 3450 e 176
0(shoulder) 。
0(shoulder) 。
ax
1740 、1445 、1207 、1120(3)
上記(2)で得たβ−ラクタム誘導体はNMRより4種
の異性体の混合物でその生成比は45体/4R体= 1
.3 、スレオ体/エリスロ体−1,4であった。この
混合物2.511をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル25I)に付し、ベンゼン−酢酸エチル
で溶出してスレオ体とエリスロ体を分離した。得られた
スレオ体をn−ヘキサンを用いて分別結晶化を行うこと
により(35,4S)−4−1!−メンチルオキシカル
ボニル−3−(1−(R)−ヒドロキシエチル)−1−
アリル−2−7ゼチジノンを得た。 m−P、 9
8〜101℃なおスレオ体とは(3R,4R,6R)体
と(35,45,65)体の混合物であり、エリスロ体
とは(3R,4R,65)体と(35,45,SR)体
の混合物である。
上記(2)で得たβ−ラクタム誘導体はNMRより4種
の異性体の混合物でその生成比は45体/4R体= 1
.3 、スレオ体/エリスロ体−1,4であった。この
混合物2.511をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル25I)に付し、ベンゼン−酢酸エチル
で溶出してスレオ体とエリスロ体を分離した。得られた
スレオ体をn−ヘキサンを用いて分別結晶化を行うこと
により(35,4S)−4−1!−メンチルオキシカル
ボニル−3−(1−(R)−ヒドロキシエチル)−1−
アリル−2−7ゼチジノンを得た。 m−P、 9
8〜101℃なおスレオ体とは(3R,4R,6R)体
と(35,45,65)体の混合物であり、エリスロ体
とは(3R,4R,65)体と(35,45,SR)体
の混合物である。
実施例l−3
4−J−メンチルオキシカルボニル−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノン337
W9のアセトン5rrLt−メタノール1.24溶液に
8.0チ水酸化ナトリウム水溶液1−を加え30℃で3
時間保温、攪拌した。原料の消失を確認後反応液を分液
ロートに移し、水0.24で2回洗い込みジエチルエー
テル10−を用いて抽出した。有機層を水1m/で2回
洗浄し、水層を合した。水層を再びジエチルエーテル1
0rnlで洗浄し、6N−塩酸1−で酸性とした。メチ
ルイソブチルケトン5rnlを用いて抽出(5回)後、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して4−カルボキシ−3−(1−ヒドロキシエチル)
−1−アリル−2−アゼチジノンを得た。
キシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノン337
W9のアセトン5rrLt−メタノール1.24溶液に
8.0チ水酸化ナトリウム水溶液1−を加え30℃で3
時間保温、攪拌した。原料の消失を確認後反応液を分液
ロートに移し、水0.24で2回洗い込みジエチルエー
テル10−を用いて抽出した。有機層を水1m/で2回
洗浄し、水層を合した。水層を再びジエチルエーテル1
0rnlで洗浄し、6N−塩酸1−で酸性とした。メチ
ルイソブチルケトン5rnlを用いて抽出(5回)後、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して4−カルボキシ−3−(1−ヒドロキシエチル)
−1−アリル−2−アゼチジノンを得た。
1RneaL(011) : 3400(broad)
。
。
ax
1760(shoulder) 、 1405 、12
20 。
20 。
1190 、930
実施例1−4
(35,4S)−3−(1−(R)−1−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−4−メトキシカルボニル−2
−アゼチジノン2.71を塩化メチレン30m7に溶解
し、臭化アリル2.3.F150%水酸化ナトリウム水
溶液31、次に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム1
.1 !1を順次加え、1時間激しく攪拌した。
ルシリルオキシエチル)−4−メトキシカルボニル−2
−アゼチジノン2.71を塩化メチレン30m7に溶解
し、臭化アリル2.3.F150%水酸化ナトリウム水
溶液31、次に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム1
.1 !1を順次加え、1時間激しく攪拌した。
反応液を酢酸エチル250 m/で希釈し水へ、芒硝乾
燥後溶媒留去し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、(35,45)−1
−アリル−3−(1,−(R1−1−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−メトキシカルボニル−2−ア
ゼチジノンを得た。
燥後溶媒留去し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、(35,45)−1
−アリル−3−(1,−(R1−1−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−メトキシカルボニル−2−ア
ゼチジノンを得た。
IR”m(C11”) : 2960 、2900 、
2860 。
2860 。
ax
1760 、1460 、1440 、1390 。
1250 、1210 、1135 、1100 。
1060 、985 、930 、830 、77ON
MRδ(CDCff3) : 0.02(3H,s)、
0.03(3H。
MRδ(CDCff3) : 0.02(3H,s)、
0.03(3H。
S) 、 0.81(9H,!I) 、 1.1.5(
3H,d。
3H,d。
J冨(3,3Hz) 、 3.70(3H,、S) 。
4.16 (LH、d 、 J=2.7Hz )実施例
1−5 (35,45)−4−メトキシカルボニル臭化アリル4
8■の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド0.464溶
液に60チ水素化ナトリウム6rII9を20〜30℃
で加えた。3時間攪拌後反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液5−と塩水5−で希釈し酢酸エチル20−を用い
て抽出した。水層を更に酢酸エチル8mjで抽出後、有
機層を合し、塩水を用いて洗浄(5回)した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー精製して(35,4S
)−4−メトキシカルボニル−3−(1−(R1−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−1−アリル−2
−アゼチジノンを得た。
1−5 (35,45)−4−メトキシカルボニル臭化アリル4
8■の乾燥N、N−ジメチルホルムアミド0.464溶
液に60チ水素化ナトリウム6rII9を20〜30℃
で加えた。3時間攪拌後反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液5−と塩水5−で希釈し酢酸エチル20−を用い
て抽出した。水層を更に酢酸エチル8mjで抽出後、有
機層を合し、塩水を用いて洗浄(5回)した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー精製して(35,4S
)−4−メトキシカルボニル−3−(1−(R1−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−1−アリル−2
−アゼチジノンを得た。
nelt −1。
IR(am ) −1760(shoulder)
、 1740 。
、 1740 。
ax
1250 、1130 、1020 、775 、74
0 。
0 。
9O
NMRδ(CDC/3) : 1.44(3H,d、J
=6.6H2)。
=6.6H2)。
3.35(IH,dd、J=2.1と6.IH2) 。
3.73(3H,S’)、4.20(IH,d、J=2
.4H1)。
.4H1)。
5.16(2H,S) 、 7.36(5H,3)参考
例1−1 (35,4S)−1−アリル−3−(1−R1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−4−メトキシカル
ボニル−2−アゼチジノン750 v9を乾燥テトラヒ
ドロフラン6−に溶解し、氷冷した。窒素気流下IM−
メチルマグネシウムクロライド−テトラヒドロフラン溶
液6mZを滴下し、1時間攪拌後、IN−塩酸6rnt
を加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した。次に酢酸エ
チル15m1を加えて抽出した。水層を酢酸エチル1o
−で再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水、10%重
曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒留去し、薄
層クロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エ
チル2:1)で精製しく3S。
例1−1 (35,4S)−1−アリル−3−(1−R1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−4−メトキシカル
ボニル−2−アゼチジノン750 v9を乾燥テトラヒ
ドロフラン6−に溶解し、氷冷した。窒素気流下IM−
メチルマグネシウムクロライド−テトラヒドロフラン溶
液6mZを滴下し、1時間攪拌後、IN−塩酸6rnt
を加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した。次に酢酸エ
チル15m1を加えて抽出した。水層を酢酸エチル1o
−で再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水、10%重
曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒留去し、薄
層クロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エ
チル2:1)で精製しく3S。
45)−1−アリル−3−(1−(8))−1−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル)−4−(1−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンを得た。
ジメチルシリルオキシエチル)−4−(1−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンを得た。
IRfflm(C1l 1) : 1725 、146
0 、1400 。
0 、1400 。
ax
1365 、1250 、1055 、980 、92
0 。
0 。
820 、77O
NMRδ(CDCJ、) : 0.00(3H,s)
、 0.02(3H。
、 0.02(3H。
S) 、 0.81(9H,S) 、 3.63(IH
,d。
,d。
J=2.0Hz)
参考例1−2
TBMS−0
(3S 、 4 S ’)−1−アリル−3−(1−(
R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジ
ノン451vを塩化メチレン−メタノール(1:1)混
液2mjに溶解し、−78℃まで冷却後オゾンを含有す
る酸素ガスを吹込んだ。原料消失後窒素ガスを吹込みな
がら室温まで昇温した。トリフェニルホスフィン40m
9を加え、15分攪拌した後、溶媒留去し残渣を薄層ク
ロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル
1:1)で精製し、(65,75)−3−ヒドロキシ−
4−オキサ−5,5−ジメチル−7−(1−(R)−1
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−8−オキソ−
1−アザビシクロ(4,2゜O〕オクタン(化合物A)
と(35,4S)−1−ホルミルメチル−3−(1−(
R)−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジ
ノン(化合物B)を混合物として得た。
R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジ
ノン451vを塩化メチレン−メタノール(1:1)混
液2mjに溶解し、−78℃まで冷却後オゾンを含有す
る酸素ガスを吹込んだ。原料消失後窒素ガスを吹込みな
がら室温まで昇温した。トリフェニルホスフィン40m
9を加え、15分攪拌した後、溶媒留去し残渣を薄層ク
ロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル
1:1)で精製し、(65,75)−3−ヒドロキシ−
4−オキサ−5,5−ジメチル−7−(1−(R)−1
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−8−オキソ−
1−アザビシクロ(4,2゜O〕オクタン(化合物A)
と(35,4S)−1−ホルミルメチル−3−(1−(
R)−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジ
ノン(化合物B)を混合物として得た。
化合物A
film −1。
IR(clm ) 、 3400 、1735 、1
250ax NMRδ(CDCI!、) : 2.76と2.9
5(あわせてIH。
250ax NMRδ(CDCI!、) : 2.76と2.9
5(あわせてIH。
各dd、 J=2.3Hzと4 、3H2、J=1 、
5Hzと3.6Hz)、3.44と3.46(あわせて
3H。
5Hzと3.6Hz)、3.44と3.46(あわせて
3H。
S)
化合物B
IR”” (C11″1) : 1750aX
NMRδ(cDCI!3 ) ”、 3.02 (IH
、d d 、 J−2、3H2と4.9Hz) 、 3
.46(3H,S)参考例1−3 +1) (6S 、 7 S ) −3−ヒドロキシ
−4−オキサ−5,5−ジメチル−7−(1−(8)−
1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−8−オキソ
−1−アザビシクロ[4,2゜0]オクタンと(38,
45)−1−ホルミルメチル−3−(1−(R)−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンの混合
物65■をアセトン2−にとかし水冷下にジッーンズ(
Jones)試薬を橙黄色が消えなくなるまで少しづつ
加え、10分間攪拌後イソプロピルアルコール2滴を加
えて過剰のジッーンズ試薬を分解した。反応液に酢酸エ
チル15−1氷水15五 −を加えて分液し、水層辱酢酸エチル10−で再抽出し
、有機層を中性まで水洗した。
、d d 、 J−2、3H2と4.9Hz) 、 3
.46(3H,S)参考例1−3 +1) (6S 、 7 S ) −3−ヒドロキシ
−4−オキサ−5,5−ジメチル−7−(1−(8)−
1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−8−オキソ
−1−アザビシクロ[4,2゜0]オクタンと(38,
45)−1−ホルミルメチル−3−(1−(R)−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンの混合
物65■をアセトン2−にとかし水冷下にジッーンズ(
Jones)試薬を橙黄色が消えなくなるまで少しづつ
加え、10分間攪拌後イソプロピルアルコール2滴を加
えて過剰のジッーンズ試薬を分解した。反応液に酢酸エ
チル15−1氷水15五 −を加えて分液し、水層辱酢酸エチル10−で再抽出し
、有機層を中性まで水洗した。
芒硝乾燥、溶媒留去し油状の(35,45)−1−カル
ボキシメチル−3−(1−匹)−L−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)−2−アゼチジノンを得た。
ボキシメチル−3−(1−匹)−L−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)−2−アゼチジノンを得た。
NMRδ(CDCf3) : 0.04C3H,S)
、 0.08(3H。
、 0.08(3H。
II) 、 0.85(9H,s) 、 5.3(IH
,bs)(2)上記(1)で得たカルボン酸をエチルエ
ーテル3−、メタノール0.5艷に溶解し、水冷下ジア
ゾメタンーエーテル溶液を淡黄色が消えなくなるまで滴
下した。そのまま10分間攪拌後、10%酢酸−エーテ
ル溶液1滴を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた油状
の残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;ベンゼン−酢酸エチル1:1)に付し、(38,4
8)−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−1)
−【−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンを得た
。
,bs)(2)上記(1)で得たカルボン酸をエチルエ
ーテル3−、メタノール0.5艷に溶解し、水冷下ジア
ゾメタンーエーテル溶液を淡黄色が消えなくなるまで滴
下した。そのまま10分間攪拌後、10%酢酸−エーテ
ル溶液1滴を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた油状
の残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;ベンゼン−酢酸エチル1:1)に付し、(38,4
8)−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−1)
−【−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−2−アゼチジノンを得た
。
IR”” (cIl”) : 3450 、1740
、1480 。
、1480 。
ax
1440−、1405 、1370 、1250 。
1205 、1130 、1060 、98ONMRa
(c])cJ3) : 0.06(3H,s) −0
−08(3H2り 、 0.86(9H,S) 、 3
.78(3H,す。
(c])cJ3) : 0.06(3H,s) −0
−08(3H2り 、 0.86(9H,S) 、 3
.78(3H,す。
4.22(IH,m)
参考例1−4
(35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−
アゼチジノン70119を乾燥ピリジン0.35−に溶
解し、水冷上塩化チオニル30■を加え、室温で5時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル5.nlで希釈し、冷I
N−塩酸で洗浄後、次に水洗をくり返し、芒硝乾燥、溶
媒留去し得られた油状の残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル9:1)で精製し
く3s、4s) 1−メトキシカルボニルメチル−3
−(1−(If、)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジ
ノンを得た。
(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル
)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−
アゼチジノン70119を乾燥ピリジン0.35−に溶
解し、水冷上塩化チオニル30■を加え、室温で5時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル5.nlで希釈し、冷I
N−塩酸で洗浄後、次に水洗をくり返し、芒硝乾燥、溶
媒留去し得られた油状の残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル9:1)で精製し
く3s、4s) 1−メトキシカルボニルメチル−3
−(1−(If、)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジ
ノンを得た。
IR4’、1m(cIl−1) : 1770 、17
50 、1440 。
50 、1440 。
1410 、1380 、1250 、1210 。
1140 、1060 、980 、83ONMRδ(
CDCj’ ) : 0.09(3H,ff1) 、
0.10(3H,s)。
CDCj’ ) : 0.09(3H,ff1) 、
0.10(3H,s)。
0.88(9H,s) 、 1.26(3H,d、J=
2,0Hz)。
2,0Hz)。
1.75(3H,$)、3.73(3H,II)参考例
1−5 (35,45)−1−メトキシカルボニル) チル−3
−(1−(R) −L−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノ
ン150■をメタノール1.5−にとかし水冷下に6N
−塩酸0.15−を加え、室温で3時間攪拌した。反応
液を酢酸エチル30rnlで希釈し、5%重曹水、水で
順光洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し、残渣
を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢
酸エチル1:2)に付して(3S、43)−1−メトキ
シカルボニルメチル−3−(1−(R)−ヒドロキシエ
チル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノ
ンを得た。
1−5 (35,45)−1−メトキシカルボニル) チル−3
−(1−(R) −L−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノ
ン150■をメタノール1.5−にとかし水冷下に6N
−塩酸0.15−を加え、室温で3時間攪拌した。反応
液を酢酸エチル30rnlで希釈し、5%重曹水、水で
順光洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し、残渣
を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢
酸エチル1:2)に付して(3S、43)−1−メトキ
シカルボニルメチル−3−(1−(R)−ヒドロキシエ
チル)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノ
ンを得た。
IR”m(cIl 1) : 1740 、1425
、1405ax 1350 、1205 、1125 NMRδ(CDCJ3) : 1.33(3H,d、J
=6,6i−iz) 。
、1405ax 1350 、1205 、1125 NMRδ(CDCJ3) : 1.33(3H,d、J
=6,6i−iz) 。
1.78 (3H,す、 3.75(31−1,3>参
考例1−6 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(14)−ヒドロキシエチル)−4−(1−メチルエチ
ニル)−2−アゼチジノン52■を乾燥塩化メチレン2
rnlにとかし、N−ジメチルアミノピリジン30■を
加えて氷冷した。窒素気流下ベンジルクロロホーメート
40■を滴下し、そのまま2時間攪拌した。その後室温
で一夜放置し、酢酸エチル15−で希釈し、5%塩酸、
次に水で順次洗浄し芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた残
渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル;
ベンゼン−酢酸エチル2:1)に付し、(3S、45)
−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−(R)−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(1−
メチルエチニル)−2−アゼチジノンを得た。
考例1−6 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(14)−ヒドロキシエチル)−4−(1−メチルエチ
ニル)−2−アゼチジノン52■を乾燥塩化メチレン2
rnlにとかし、N−ジメチルアミノピリジン30■を
加えて氷冷した。窒素気流下ベンジルクロロホーメート
40■を滴下し、そのまま2時間攪拌した。その後室温
で一夜放置し、酢酸エチル15−で希釈し、5%塩酸、
次に水で順次洗浄し芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた残
渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル;
ベンゼン−酢酸エチル2:1)に付し、(3S、45)
−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−(R)−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−(1−
メチルエチニル)−2−アゼチジノンを得た。
film −1。
IR(CI ) 、 1765 、1745 、14
40 。
40 。
ax
1380 、1260 、1205 、10104ON
δ(CDCI!3)’: 1.46(3H,d、J=5
.5Hz) 。
δ(CDCI!3)’: 1.46(3H,d、J=5
.5Hz) 。
2.04(3H,S) 、 3.72(3H,S) 。
5.16(2H,l) 、 7.36(5H,り参考側
1−7 (3S、45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノン1
80■ヲ酢酸−!−チル4−にとかし、水冷下に3%塩
素−四塩化炭素溶液1.5Iを加え、そのまま1時間攪
拌した。反応液に飽和重曹水3rnlと酢酸エチル7−
を加え、分液し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、更に水洗して硫酸マグネシウム乾燥、溶
媒留去し、油状の残渣を得た。これを薄層クロマトグラ
フィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)に
付し、(35,45)−1−メトキシカルボニルメチル
−3−(1−(i)−)−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(1−クロルメチルエチニル)−2
−アゼチジノンを得た。
1−7 (3S、45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−メチルエチニル)−2−アゼチジノン1
80■ヲ酢酸−!−チル4−にとかし、水冷下に3%塩
素−四塩化炭素溶液1.5Iを加え、そのまま1時間攪
拌した。反応液に飽和重曹水3rnlと酢酸エチル7−
を加え、分液し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、更に水洗して硫酸マグネシウム乾燥、溶
媒留去し、油状の残渣を得た。これを薄層クロマトグラ
フィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)に
付し、(35,45)−1−メトキシカルボニルメチル
−3−(1−(i)−)−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−(1−クロルメチルエチニル)−2
−アゼチジノンを得た。
IR”m(C111) : 1770 、1740 、
1435 。
1435 。
ax
1410 、1375 、1250 、1210 。
1170 、1140 、1040 、96ONMRδ
(CDCI!3) : 1.47(3H,d、J=6.
0H2) 。
(CDCI!3) : 1.47(3H,d、J=6.
0H2) 。
3.74(3H,S) 、 4.03(2H,s) 。
5.17(2H,fi)、7.37(5H,S)参考例
1−8 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−クロルメチルエチニル)−2−アゼチジ
ノン1.55.Fをジメチルスルホキシド17−に溶解
し、水4−を加え、次に酸化第1銅0.733 、F
、 P −トルエンスルホン酸1水塩0.848 、F
を加え、50〜・55℃で2時間攪拌した。反応液に塩
化メチレン10−、セライト2y加え、30、分攪拌し
た後、押退し、押退残渣を塩化メチレン3−で2回洗浄
し、沖液と合わせ、20−食塩水15rnl、5チ塩酸
1.54を加えて分液、水層を塩化メチレン10−で再
抽出し、有機層を水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
た油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、(35,45)−1−メトキシカルボニルメチル
−3−(14)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−(1−ヒドロキシメチルエチニル)−2−ア
ゼチジノン1.11 、Fを得た。(75%)IR”n
1l(011) : 3450 、1740 、137
5 。
1−8 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−クロルメチルエチニル)−2−アゼチジ
ノン1.55.Fをジメチルスルホキシド17−に溶解
し、水4−を加え、次に酸化第1銅0.733 、F
、 P −トルエンスルホン酸1水塩0.848 、F
を加え、50〜・55℃で2時間攪拌した。反応液に塩
化メチレン10−、セライト2y加え、30、分攪拌し
た後、押退し、押退残渣を塩化メチレン3−で2回洗浄
し、沖液と合わせ、20−食塩水15rnl、5チ塩酸
1.54を加えて分液、水層を塩化メチレン10−で再
抽出し、有機層を水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られ
た油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、(35,45)−1−メトキシカルボニルメチル
−3−(14)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)−4−(1−ヒドロキシメチルエチニル)−2−ア
ゼチジノン1.11 、Fを得た。(75%)IR”n
1l(011) : 3450 、1740 、137
5 。
mλX
1260 、1210 、1135 、10104ON
δCCDCl!3) : 1.47(3H,d、J=5
.3Hz) 。
δCCDCl!3) : 1.47(3H,d、J=5
.3Hz) 。
3.72(3H,S) 、 5.16(2H−) 。
7.37(5H,S)
参考例1−9
(3S、45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(14)−ペンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(1−ヒドロキシメチルエチニル)−2−アゼチジ
ノン1.OIとイミダゾール0.41をジメチルホルム
アミド3.5rnlに溶解し、室温で1−ブチルジメチ
ルクロルシラン0.4511を加え、3時間攪拌後、氷
水14−を加え、次にベンゼン1〇−を加えて分液し、
水層をベンゼン10−で再抽出後、有機層を食塩水(1
0%)で洗浄をくり返し、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒
留去し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、(35,45)−1−メトキシカ
ルボニルメチル−3−(1−(R)−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−4−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチルエチニル)−2−アゼチジノン1
.12 、Fを得た。
(14)−ペンジルオキシカルボニルオキシエチル)−
4−(1−ヒドロキシメチルエチニル)−2−アゼチジ
ノン1.OIとイミダゾール0.41をジメチルホルム
アミド3.5rnlに溶解し、室温で1−ブチルジメチ
ルクロルシラン0.4511を加え、3時間攪拌後、氷
水14−を加え、次にベンゼン1〇−を加えて分液し、
水層をベンゼン10−で再抽出後、有機層を食塩水(1
0%)で洗浄をくり返し、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒
留去し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、(35,45)−1−メトキシカ
ルボニルメチル−3−(1−(R)−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−4−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチルエチニル)−2−アゼチジノン1
.12 、Fを得た。
IR”ffl(cm ”) : 1740 、1375
、1250 。
、1250 。
ax
1100 、83O
NMRδe”’/3) : 0−04(6H,s) 、
Q、139(91(、s) 。
Q、139(91(、s) 。
1.46(3H,d、、J=6.38Z)、3.71(
3H。
3H。
S’)、4.10(2H,り、7.36(5H,j)参
考例1−10 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(RJ−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル
エチニル)−2−アゼチジノン360■をアセトニトリ
ル6−に溶解し、窒素雰囲気下で5%白金−活性炭(5
0%水分含有品)180”Wを加え、室温で水素置換後
、常圧水素添加を行った。触媒を沖去し沖液を濃縮し得
られた油状の残渣を*aクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)で精製し、(3s。
考例1−10 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(RJ−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル
エチニル)−2−アゼチジノン360■をアセトニトリ
ル6−に溶解し、窒素雰囲気下で5%白金−活性炭(5
0%水分含有品)180”Wを加え、室温で水素置換後
、常圧水素添加を行った。触媒を沖去し沖液を濃縮し得
られた油状の残渣を*aクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)で精製し、(3s。
45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−(
RJ−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
(1−メチル−2−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル) −2−7ゼチジノンを得た。
RJ−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−4−
(1−メチル−2−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル) −2−7ゼチジノンを得た。
本島はNMRより、4位側鎖上のメチル基の立体異性体
5R体と5s体の生成比は3対2であった。
5R体と5s体の生成比は3対2であった。
5H体および55体
IRfil”(cm−”) : 1770 、1750
、1460 。
、1460 。
ax
1380 、1260 、1220 、1090 。
1050 、1010 、960 、840 。
780 、700
5H体
NMRδ(CDC/3) : 0.02(3H,S)
、 0.03(3H。
、 0.03(3H。
S) 、 0.87(9H,り 、 0.91(3H,
d。
d。
J=(3,9Hz) 、 3.21(IH,ad、J=
2.3H1と8.6Hり 、 3.92(3H,S)
。
2.3H1と8.6Hり 、 3.92(3H,S)
。
5.14(2H,5) 、 7.35(5H,3)55
体 NMRl (CDcl!3 ) : Q 、
139 (3H,d 、J=3.5Hz ) 。
体 NMRl (CDcl!3 ) : Q 、
139 (3H,d 、J=3.5Hz ) 。
3.10(11(、dd、J=2,3t−1zと3 、
5tlz )参考例1−11 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−1+−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
−4−(1−メチル−2−1−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)−2−アゼチジノン160■をメタノール
2−に溶解し、水冷下6N−塩酸0.164を加え室温
で3時間攪拌した。水冷上反応液に0.IN−重背水1
3−を加え、次いで酢酸エチル30−を加えて分液し、
有機層を水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた残渣を
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:ベンゼン−酢酸
エチル1:1)に付し、(35,45)−1−メトキシ
カルボニルメチル−3−(1−GRI−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−(1−メチル−2−ヒ
ドロキシエチル)−2−アゼチジノン120■を得た。
5tlz )参考例1−11 (35,45)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−1+−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
−4−(1−メチル−2−1−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル)−2−アゼチジノン160■をメタノール
2−に溶解し、水冷下6N−塩酸0.164を加え室温
で3時間攪拌した。水冷上反応液に0.IN−重背水1
3−を加え、次いで酢酸エチル30−を加えて分液し、
有機層を水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られた残渣を
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル:ベンゼン−酢酸
エチル1:1)に付し、(35,45)−1−メトキシ
カルボニルメチル−3−(1−GRI−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル)−4−(1−メチル−2−ヒ
ドロキシエチル)−2−アゼチジノン120■を得た。
IR”1− (am 1) : 3450 、1°74
0 、1380 。
0 、1380 。
ax
1260 、1210.1180 、1050 、95
51.48(3H,d、J−6,3Hり 、 3.20
(IH。
51.48(3H,d、J−6,3Hり 、 3.20
(IH。
dd、J−2,7Hzと9.5Hり 、 3.74(3
H,s) 、 5.16(2H,s) 、 7.37(
5H。
H,s) 、 5.16(2H,s) 、 7.37(
5H。
55体 0.89(3H,d、J−7,2H2)
、 1.49(3H。
、 1.49(3H。
d、J−6,3Hり 、 3.12(IH,dd、J−
2,6Hzと8.9Hz ) 参考例1−12 (38,48)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−メチル−2−ヒドロキシエチル)−2−
アゼチジノン120■を参考例1−3の(1)の方法に
準じてジ、−ンズ酸化に付し、(3S、45)−1−メ
トキシカルボニルメチル−3−(111−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−(1−カルボキシエ
チル)−2−アゼチジノンを得た。
2,6Hzと8.9Hz ) 参考例1−12 (38,48)−1−メトキシカルボニルメチル−3−
(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル
)−4−(1−メチル−2−ヒドロキシエチル)−2−
アゼチジノン120■を参考例1−3の(1)の方法に
準じてジ、−ンズ酸化に付し、(3S、45)−1−メ
トキシカルボニルメチル−3−(111−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル)−4−(1−カルボキシエ
チル)−2−アゼチジノンを得た。
IR”nl(011) : 1740 、1450 、
1430 。
1430 。
ax
1380 、1260 、1220 、1180 。
1150 、1050 、960
5R体
NMRδ(CDCI!、) : 1.13(3H,d、
J−2,1H2) 。
J−2,1H2) 。
1.39(3H,d、J−6,3Hり 。
3.21(IH,dd、Jz2.3Hzと8,2Hz)
。
。
3.67(3H,l) 、 5.09(2H,8) 。
7.29(5H,5)
58体
NMRδ(CDCI!3) : 1.40(3H,d、
J=6.3Hz) 。
J=6.3Hz) 。
3.00 (IH,dd、J=2.3Hzと8.5Hz
)参考例1−13 (: (1) (3S 、 4 S ) −1−メトキシカ
ルボニルメチル−3−(1−(it−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−4−(1−カルボキシエチル
)−2−アゼチジノン110キをエタノール2.21n
lに溶解し、窒素雰囲気下で10%パラジウム−活性炭
22tI9を加え、室温で水素置換後、常圧上水素添加
を行った。触媒を沖去し、沖液を濃縮し、粗(38,4
5)−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−(R
)−ヒドロキシエチル)−4−(1−カルボキシエチル
)−2−アゼチジノンを得た。
)参考例1−13 (: (1) (3S 、 4 S ) −1−メトキシカ
ルボニルメチル−3−(1−(it−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル)−4−(1−カルボキシエチル
)−2−アゼチジノン110キをエタノール2.21n
lに溶解し、窒素雰囲気下で10%パラジウム−活性炭
22tI9を加え、室温で水素置換後、常圧上水素添加
を行った。触媒を沖去し、沖液を濃縮し、粗(38,4
5)−1−メトキシカルボニルメチル−3−(1−(R
)−ヒドロキシエチル)−4−(1−カルボキシエチル
)−2−アゼチジノンを得た。
2)上記(1)で得たカルボン酸70■とイミダゾール
110■をジメチルホルムアミド2.、I/に溶解し、
t−ブチルジメチルクロルシラン1B(11Pを加え、
室温で15時間攪拌した。
110■をジメチルホルムアミド2.、I/に溶解し、
t−ブチルジメチルクロルシラン1B(11Pを加え、
室温で15時間攪拌した。
反応液を酢酸エチル10−で希釈し、水洗をくり返し、
硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去して油状の残渣を得た
。この残渣をメタノール−テトラヒドロフラン(3:1
)混液1.2−にとかし、10チ炭酸カリウム水溶液1
.2−を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水1
0−を加え、次にエチルエーテル10−を加えて分液し
、水層を水冷下IN−塩酸で酸性とし、酢酸エチル10
−で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し
、(35,4S) −1−メトキシカルボニルメチル−
3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−4−(1−カルボキシエチル)−2−アゼチジ
ノンを得た。
硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去して油状の残渣を得た
。この残渣をメタノール−テトラヒドロフラン(3:1
)混液1.2−にとかし、10チ炭酸カリウム水溶液1
.2−を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水1
0−を加え、次にエチルエーテル10−を加えて分液し
、水層を水冷下IN−塩酸で酸性とし、酢酸エチル10
−で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し
、(35,4S) −1−メトキシカルボニルメチル−
3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−4−(1−カルボキシエチル)−2−アゼチジ
ノンを得た。
IR,fffi]m(CI−1) : 1740 、1
460 、1430 。
460 、1430 。
ax
1370 、1250 、1210 、1140 。
1100 、1000 、980 、935 。
5H体
NMRJ (CDCJ3) : 0.82(9H,S)
。
。
3.69(3H,5)
55体
NMRJ(CDCI!、) : 0.83(9H,11
) 。
) 。
3.66(3H,fi)
参考例1−14
(35,4S)−3−((IR)−1−t−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−4−((Is)−1−カル
ボキシエチル〕−1−(1−メトキシカルボニルメチル
)−2−アゼチジノンa2t+y、N、m−カルボニル
ジイミダゾール167T9の乾燥アセトニトリル8−溶
液を室温で1時間攪拌した。これにチオフェノール11
3■の乾燥アセトニトリル2.3d溶液、次いでトリエ
チルアミン104■の乾! 燥アセトニトリル1.7噌溶液を加え、室温で30分間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと食塩水で希釈し分
液した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出し、先の有機
層と合わせ、希塩酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、食塩水(3回)でそれぞれ洗浄した後芒硝乾燥
、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製して(35,4S)−3−((IL)−1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチルE−4−((I S
) −1−フェニルチオカルボニルエチル)−1−(
1−メトキシカルボニルメチル)−2−アゼチジノンを
得た。
チルシリルオキシエチル〕−4−((Is)−1−カル
ボキシエチル〕−1−(1−メトキシカルボニルメチル
)−2−アゼチジノンa2t+y、N、m−カルボニル
ジイミダゾール167T9の乾燥アセトニトリル8−溶
液を室温で1時間攪拌した。これにチオフェノール11
3■の乾燥アセトニトリル2.3d溶液、次いでトリエ
チルアミン104■の乾! 燥アセトニトリル1.7噌溶液を加え、室温で30分間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと食塩水で希釈し分
液した。水層を酢酸エチルで更に2回抽出し、先の有機
層と合わせ、希塩酸、食塩水、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、食塩水(3回)でそれぞれ洗浄した後芒硝乾燥
、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
て精製して(35,4S)−3−((IL)−1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチルE−4−((I S
) −1−フェニルチオカルボニルエチル)−1−(
1−メトキシカルボニルメチル)−2−アゼチジノンを
得た。
IR””(am ’) : 1750 、1695 、
1437 。
1437 。
ax
1405 .1247 .1202 .950 。
830 .770 .74O
NMR+j(CDCI!3) : Q、Q7(3H,s
)、 Q、Qg(3H,s) 。
)、 Q、Qg(3H,s) 。
0゜87(9H,り 、 2.88(IH,dd、J=
2.3と6.6Hり、3.03(IH,m)。
2.3と6.6Hり、3.03(IH,m)。
3.70(3H,S) 、 4.02(IH,dd、J
=2.0と9.2H1)、4.19(IH,m)。
=2.0と9.2H1)、4.19(IH,m)。
7.41(5H,m)
参考例1−15
(35,45)−3−((IR)−1−を−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−4−((Is)−1−フェ
ニルチオカルボニルエチル)−1−(1−メトキシカル
ボニルメチル)−2−アゼチジノン50■を乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン(
1: 100 )混合溶媒0.6rnlに溶かし、−3
0℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)ア疋ドの1
Mテトラヒドロフラン溶液0.44−を滴下した。反応
液を室温まで昇温し、原料消失後反応液を水冷した。反
応混合物に中性(pHa、sa >リン酸緩衝液を加え
た後、ジエチルエーテルで希釈した。分液浸水層をジエ
チルエーテルで更に2回抽出し先の有機層と合わせ、食
塩水で5回洗浄した後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して(4S。
チルシリルオキシエチル〕−4−((Is)−1−フェ
ニルチオカルボニルエチル)−1−(1−メトキシカル
ボニルメチル)−2−アゼチジノン50■を乾燥ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド−テトラヒドロフラン(
1: 100 )混合溶媒0.6rnlに溶かし、−3
0℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)ア疋ドの1
Mテトラヒドロフラン溶液0.44−を滴下した。反応
液を室温まで昇温し、原料消失後反応液を水冷した。反
応混合物に中性(pHa、sa >リン酸緩衝液を加え
た後、ジエチルエーテルで希釈した。分液浸水層をジエ
チルエーテルで更に2回抽出し先の有機層と合わせ、食
塩水で5回洗浄した後、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して(4S。
5R,65,8R)−メチル−4−メチル−6−C(I
R)−1−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
1−アザビシクロ〔3゜2.0〕−ヘプト−3,7−シ
オンー2−カルボキシレートを得た。
R)−1−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
1−アザビシクロ〔3゜2.0〕−ヘプト−3,7−シ
オンー2−カルボキシレートを得た。
IR”” (ell−1) : 17?0 、1760
、1740 。
、1740 。
ax
1435 、1245 、1120 、825NMRδ
(CDCJ3) : 0.10(6H,S) 、 0.
90(9H。
(CDCJ3) : 0.10(6H,S) 、 0.
90(9H。
S’) 、 1.27(3H,d、J−7,OHり 。
1.30(3H,d、J−6,2Hり、2.29(IH
,m)。
,m)。
3.14(IH,dd、J=1.5と5.7Hz) 。
3.77(3H,S)、4.31(IH,m)。
4.71(IH,り
実施例1−6
(35,4S)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1
−アリル−2−アゼチジノン1.11を乾fil、2−
ジクロロエタン60−に溶解し、氷冷した。窒素気流下
1.5M三臭化ホウ素−1,2−ジクロロエタン溶液7
−を滴下し、1時間攪拌した。飽和重曹水20−を加え
、次に水洗をくり返し硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付しく35.45)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−四−ヒドロキシエチル)−1−アリル−2−
アゼチジノンを得た。
(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1
−アリル−2−アゼチジノン1.11を乾fil、2−
ジクロロエタン60−に溶解し、氷冷した。窒素気流下
1.5M三臭化ホウ素−1,2−ジクロロエタン溶液7
−を滴下し、1時間攪拌した。飽和重曹水20−を加え
、次に水洗をくり返し硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付しく35.45)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−四−ヒドロキシエチル)−1−アリル−2−
アゼチジノンを得た。
film −1。
IR(3) 、 3450 、1770 、1750
。
。
nax
1650 、1440 、1400 、1220 。
1140 、1070 、935
NMRδ(CDCr3) : 1.30(3H,d、6
.6H2)3.78(3H,S) 実施例1−7 (35,48)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
N−ヒドロキシエチル)−1−アリル−2−7ゼチジノ
ン100■、イミダゾール70■、【−ブチルジメチル
クロルシラン100aFを用い、参考例5−2の方法に
準じて反応、後処理を行ない(35,45)−4−メト
キシカルボニル−3−(1−(へ)−を−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノ
ンを得た。氷晶は実施例1−4の方法で得たものと I
R,NMRで一致した。
.6H2)3.78(3H,S) 実施例1−7 (35,48)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
N−ヒドロキシエチル)−1−アリル−2−7ゼチジノ
ン100■、イミダゾール70■、【−ブチルジメチル
クロルシラン100aFを用い、参考例5−2の方法に
準じて反応、後処理を行ない(35,45)−4−メト
キシカルボニル−3−(1−(へ)−を−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−アリル−2−アゼチジノ
ンを得た。氷晶は実施例1−4の方法で得たものと I
R,NMRで一致した。
実施例2−1
2−ベンジルオキシエチルアミン1.33.F(3,8
mM) とグリオキシル酸−l−メンチル1永和物1
.83 jI(8,0mM)をトルエン5〇−中で共沸
脱水してシッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量のトル
エンを加え、室温でイミダゾール0.55 /(8,0
mM) を加えて溶解後水冷した。ジケテン0.8j
i(9,6mM)の乾燥トルエン(8−)溶液を30分
で滴下しその後室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル60−で希釈し、冷希塩酸、水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウム乾燥、溶媒留去し、得られた油状の残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−(2
−ベンジルオキシエチル)−3−アセチル−4−1!−
メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン2.94
、F (87,5%)を得た。
mM) とグリオキシル酸−l−メンチル1永和物1
.83 jI(8,0mM)をトルエン5〇−中で共沸
脱水してシッフ塩基を生成せしめ、留去量と同量のトル
エンを加え、室温でイミダゾール0.55 /(8,0
mM) を加えて溶解後水冷した。ジケテン0.8j
i(9,6mM)の乾燥トルエン(8−)溶液を30分
で滴下しその後室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル60−で希釈し、冷希塩酸、水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウム乾燥、溶媒留去し、得られた油状の残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−(2
−ベンジルオキシエチル)−3−アセチル−4−1!−
メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン2.94
、F (87,5%)を得た。
IR”m(C31”) : 1770 、1720 、
1450 。
1450 。
ax
1350 、1260 、1210 、1180 。
1100 、1020
実施例2−2
(1)乾燥テトラヒドロフラン11−に水素化ホウ素ナ
トリウム0.19 F (5mM)を加え、0〜10°
Cに冷却し、三フッ化ホウ素エーテレート1.0? 、
F (7,52mNt )を同温度で加え、1時間攪拌
した。次にベンジルエタノールアミン1.06 J (
7,02mM ) を加え、10時間そのまま攪拌し
ベンジルエタノールアミンボランを調製した。別に1−
(2−ベンジルオキシエチル)−3−アセチル−4−2
−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン1.6
7 F (4mM) を乾燥トルエン7.6i1こと
かし、−10〜−5℃に冷却後、三フフ化ホウ素エーテ
レート0.8411(5,88mM)を滴下し、同温度
で1時間攪拌し先のベンジルエタノールアミンボラン液
に30分で滴下後、更に1.5時間攪拌した。次に5%
塩酸2.0−を加えtこ後、40℃まで昇温し、更に5
チ塩酸6.5−を加え、1時間攪拌した。酢酸エチル3
0.nl、氷水10Tnlを加えて分液し水層を酢酸エ
チル15rnlで再抽出し、有機層を合わせ水洗し芒硝
乾燥、溶媒留去し、1−(2−ベンジルオキシエチル)
−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−J−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンを得た。
トリウム0.19 F (5mM)を加え、0〜10°
Cに冷却し、三フッ化ホウ素エーテレート1.0? 、
F (7,52mNt )を同温度で加え、1時間攪拌
した。次にベンジルエタノールアミン1.06 J (
7,02mM ) を加え、10時間そのまま攪拌し
ベンジルエタノールアミンボランを調製した。別に1−
(2−ベンジルオキシエチル)−3−アセチル−4−2
−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン1.6
7 F (4mM) を乾燥トルエン7.6i1こと
かし、−10〜−5℃に冷却後、三フフ化ホウ素エーテ
レート0.8411(5,88mM)を滴下し、同温度
で1時間攪拌し先のベンジルエタノールアミンボラン液
に30分で滴下後、更に1.5時間攪拌した。次に5%
塩酸2.0−を加えtこ後、40℃まで昇温し、更に5
チ塩酸6.5−を加え、1時間攪拌した。酢酸エチル3
0.nl、氷水10Tnlを加えて分液し水層を酢酸エ
チル15rnlで再抽出し、有機層を合わせ水洗し芒硝
乾燥、溶媒留去し、1−(2−ベンジルオキシエチル)
−3−(1−ヒドロキシエチル)−4−J−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノンを得た。
IRfll” (CI−1) : 3430 、175
0 、1735 。
0 、1735 。
ax
1445 、1400 、1,360 、1250 。
1200 、1140 、1090 、1020 。
730 、690
(2)上記(1)で得たβ−ラクタム誘導体はNMRよ
り4種の異性体の混合物でその生成比は45体/4R体
=1.15、スレオ体/エリスロ体−2,2であった。
り4種の異性体の混合物でその生成比は45体/4R体
=1.15、スレオ体/エリスロ体−2,2であった。
この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ペンセン−酢酸エチルで溶出してスレオ体トエリス
ロ体を分離した。得られたスレオ体をn−ヘキサンより
分別結晶化して(3S。
し、ペンセン−酢酸エチルで溶出してスレオ体トエリス
ロ体を分離した。得られたスレオ体をn−ヘキサンより
分別結晶化して(3S。
45)−4−J−メンチルオキシカルボニル1−(2−
ベンジルオキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
ベンジルオキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
m.P. 67 〜68°C
実施例2−3
(3’S,45)−4−メトキシカルボニル−3−(1
−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
2−アゼチジノン280ηを乾燥ジメチルホルムアミド
12−に溶解し、臭化−2−ベンジルオキシエチル70
0■を加え水冷した。窒素気流下50%水素化ナトリウ
ム50ηを加え、1時間攪拌後、酢酸エチル50rnt
1冷水30mlを加えて分液した。
−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
2−アゼチジノン280ηを乾燥ジメチルホルムアミド
12−に溶解し、臭化−2−ベンジルオキシエチル70
0■を加え水冷した。窒素気流下50%水素化ナトリウ
ム50ηを加え、1時間攪拌後、酢酸エチル50rnt
1冷水30mlを加えて分液した。
水層を酢酸エチル3 0 tnlで再抽出し、有機層を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥、溶媒留去した。
合わせ、飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥、溶媒留去した。
得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル;
ベンゼン−酢酸エチル9:1)で精製しく3S,45)
−4−メトキシカルボニル−3−(1−匹1−1−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ベンジル
オキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
ベンゼン−酢酸エチル9:1)で精製しく3S,45)
−4−メトキシカルボニル−3−(1−匹1−1−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ベンジル
オキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
IRfilrn (Cm−1, 二 1755
、 1430 、 1390 。
、 1430 、 1390 。
ax
1340 、 1300 、 !240 、 1200
。
。
1090 、 1050 、 820 、 7604、
47(2H,i) 参考例2−1 (35,45)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
IRI−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−(2−ベンジルオキシエチル)−2−アゼチジノン5
61!!Iiを乾燥テトラヒドロフラン1mlにとかし
、1M−メチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフ
ラン溶液0.27−を用いて参考例1−1の方法に準じ
て反応、後処理を行ない(35,45)−4−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−fRl−1
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ベ
ンジルオキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
47(2H,i) 参考例2−1 (35,45)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
IRI−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−(2−ベンジルオキシエチル)−2−アゼチジノン5
61!!Iiを乾燥テトラヒドロフラン1mlにとかし
、1M−メチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフ
ラン溶液0.27−を用いて参考例1−1の方法に準じ
て反応、後処理を行ない(35,45)−4−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−fRl−1
−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ベ
ンジルオキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
IR”1m(01−1) : 3430 、1730
、1460 。
、1460 。
zx
1400 、1360 、1320 、1250 。
1200 、1090 、1050 、830 。
770 、73O
NMRδ(CDCI!、) : o、os(aH,s)
、 0.07(3H,s)。
、 0.07(3H,s)。
0.86(9H,i) 、 2.76(IH,ad、J
=2.3Hzと6.6H1) 、 3.66(2H,d
、J=2.38り 参考例2−2 (3S、45)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)−3−(1−N−【−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−2−
7ゼチジノン30■をエタノール1艷にとかし窒素雰囲
気下に10%パラジウム−活性炭30ηを加え、水素置
換後室温で8時間、常圧上水素添加を行なうた。触媒を
戸去し、沖液を濃縮して残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;クロロホルム−メタノール9:1)チル
ジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ヒドロキシ
エチル)−2−アゼチジノンを得た。
=2.3Hzと6.6H1) 、 3.66(2H,d
、J=2.38り 参考例2−2 (3S、45)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)−3−(1−N−【−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−2−
7ゼチジノン30■をエタノール1艷にとかし窒素雰囲
気下に10%パラジウム−活性炭30ηを加え、水素置
換後室温で8時間、常圧上水素添加を行なうた。触媒を
戸去し、沖液を濃縮して残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;クロロホルム−メタノール9:1)チル
ジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ヒドロキシ
エチル)−2−アゼチジノンを得た。
IR”1m(C111) : 1720 、1250
、1050 。
、1050 。
mλX
830 .77O
NN(Ra (cDcla ) : O−07(3H,
s ) −0−0,9(3H−’ ) −0,88(9
H,3) 、 1.22(3H,d、J=6.6Hz)
、 1,25(31(、S) 、 1.30(3H。
s ) −0−0,9(3H−’ ) −0,88(9
H,3) 、 1.22(3H,d、J=6.6Hz)
、 1,25(31(、S) 、 1.30(3H。
り 、 3.64(IH,d、J=2.38Z)参考例
2−3 (35,45)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)−3−(1−(R1−1−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−
アゼチジノン24巧を参考例1−3の(1)及び(2)
の方法:こ準じて反応、後処理を行ない、(3S、4S
)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−
(1−(R)−’−ブチルジメチルオキシエチル)−1
−メトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た
。本島は参考例1−3で得たものとIR、NMRで一致
した。
2−3 (35,45)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)−3−(1−(R1−1−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−
アゼチジノン24巧を参考例1−3の(1)及び(2)
の方法:こ準じて反応、後処理を行ない、(3S、4S
)−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−
(1−(R)−’−ブチルジメチルオキシエチル)−1
−メトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た
。本島は参考例1−3で得たものとIR、NMRで一致
した。
実施例2−4
(35,45)−4−1!−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−2−アゼチジノン340■、ヨウ化−2−ベ
ンジルオキシエチル850■、50%水素化ナトリウム
43ηを用い実施例2−3の方法に準じて反応、後処理
を行ない、(35,45)−4−/−メンチルオキシカ
ルボニル−3−(1−11−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル) −1−(2−ベンジルオキシエチル)
−2−7ゼチジノンを得た。
−3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−2−アゼチジノン340■、ヨウ化−2−ベ
ンジルオキシエチル850■、50%水素化ナトリウム
43ηを用い実施例2−3の方法に準じて反応、後処理
を行ない、(35,45)−4−/−メンチルオキシカ
ルボニル−3−(1−11−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル) −1−(2−ベンジルオキシエチル)
−2−7ゼチジノンを得た。
IR罎rrx(cm−1) : 1760 、1730
、1450 。
、1450 。
1400 、1360 、1300 、1250 。
1210 、1100 、1060 、830 。
770 、73O
NNイf(δ (CDCr3) : 0.06(3
H,り 、 0.08(3HI)。
H,り 、 0.08(3HI)。
0.87(9H,j) 、 3.09(lH,t、J−
2v3Hχ)4.31(2H,d、J=2.3Hり 実施例2−5 (35,45)−4−1’−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−例)−【−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−2−アゼ
チジノン3006F、5%パラジウム−活性炭30”1
lf1い、参考例2−2の方法に準じて反応、後処理を
行ない、(35,4S)−4−I!−メンチルオキシカ
ルボニル−3−(1−pi−1−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−
7ゼチジノンを得た。
2v3Hχ)4.31(2H,d、J=2.3Hり 実施例2−5 (35,45)−4−1’−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−例)−【−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−2−アゼ
チジノン3006F、5%パラジウム−活性炭30”1
lf1い、参考例2−2の方法に準じて反応、後処理を
行ない、(35,4S)−4−I!−メンチルオキシカ
ルボニル−3−(1−pi−1−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−
7ゼチジノンを得た。
JR”m(cm−1) : 3400 、1740 、
1460 。
1460 。
ax
1400 、1360 、1250 、1210 。
1140 、1060 、830 、77ONMRa
(cDCz3) : 0−08 (3H,s ) 、
0−10 (3H2’ ) −0,88(9H,S)
、 3.13(IH,t、Jゴ2.6H2) 、 4.
22(IH,d、J=2.6Hz)参考例2−4 (35,4S)−4−1−メンチルオキシカルボニル−
3−(1−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジ
ノン130■とIM−メチルマグネシウムクロリド−テ
トラヒドロフラン溶液1−を用いてぴ考例1−1の方法
に準じて反応、後処理を行ない、(3S、45)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−匹
)−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(
2−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジノンを得tこ。
(cDCz3) : 0−08 (3H,s ) 、
0−10 (3H2’ ) −0,88(9H,S)
、 3.13(IH,t、Jゴ2.6H2) 、 4.
22(IH,d、J=2.6Hz)参考例2−4 (35,4S)−4−1−メンチルオキシカルボニル−
3−(1−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジ
ノン130■とIM−メチルマグネシウムクロリド−テ
トラヒドロフラン溶液1−を用いてぴ考例1−1の方法
に準じて反応、後処理を行ない、(3S、45)−4−
(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−匹
)−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(
2−ヒドロキシエチル)−2−アゼチジノンを得tこ。
水晶は参考例2−2で得られたものと Iλ。
NMRで一致した。
実施例3−1
フルフリルアミン1.87 / (19,25mM)
、グリオキシル酸−j−メンチル1水和物4.025、
F (17,5mM )、ジケテンL77、F(21m
M)、イミダゾ−/l/ 1.2J’ (17,5mM
)を各々用い実施例2−1の方法に準じて反応、後処
理を行ない1−(2−フリルメチル)−3−アセチル−
4−1−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン
を得た。
、グリオキシル酸−j−メンチル1水和物4.025、
F (17,5mM )、ジケテンL77、F(21m
M)、イミダゾ−/l/ 1.2J’ (17,5mM
)を各々用い実施例2−1の方法に準じて反応、後処
理を行ない1−(2−フリルメチル)−3−アセチル−
4−1−メンチルオキシカルボニル−2−アゼチジノン
を得た。
IR””(C11”) 冒7B0 、1730 、14
50 。
50 。
ax
1360 、1270 、1210 、1070 。
1040 、1010 、980 、950 、910
゜実施例3−2 (1)水素化ホウ素ナトリウム0.38.F、三フッ化
ホウ素千−テレート2.14.F、ベンジルエタノール
アミン2.12 、F及び乾燥テトラヒドロフラン22
−の各々を用いて得たベンジルエタノールアミンボラン
溶液で実施例2−2の方法に準じて1−(2−フリルメ
チル)−3−アセチル−4−1!−メンチルオキシカル
ボニル−2−アゼチジノン3.03.F(8mM)と三
フッ化ホウ素エーテレート1.68.Fの乾燥トルエン
15.2−溶液を処理し、1−(2−フリルメチル)−
3−(1−ヒドロキシエチル)−4−1’−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノン2.59.Fを得た
。 収率 85% IRNu”1(C1l ”) : 3330 、175
0 、1455 。
゜実施例3−2 (1)水素化ホウ素ナトリウム0.38.F、三フッ化
ホウ素千−テレート2.14.F、ベンジルエタノール
アミン2.12 、F及び乾燥テトラヒドロフラン22
−の各々を用いて得たベンジルエタノールアミンボラン
溶液で実施例2−2の方法に準じて1−(2−フリルメ
チル)−3−アセチル−4−1!−メンチルオキシカル
ボニル−2−アゼチジノン3.03.F(8mM)と三
フッ化ホウ素エーテレート1.68.Fの乾燥トルエン
15.2−溶液を処理し、1−(2−フリルメチル)−
3−(1−ヒドロキシエチル)−4−1’−メンチルオ
キシカルボニル−2−アゼチジノン2.59.Fを得た
。 収率 85% IRNu”1(C1l ”) : 3330 、175
0 、1455 。
ax
1405 、1370 、1310 、1280 。
1200 、1225 、1060 、1030 。
1000 、980.950 、900 、730(2
)上記(1)で得たβ−ラクタム誘導体はNMRより4
種の異性体の混合物でその生成比は45体/4R=1.
2、スレオ体/エリスロ体=2.5であった。この混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチルで溶出してスレオ体とエリスロ体を分
離した。得られたスレオ体をn−ヘキサンより分別形晶
化し、更にその結晶をn−ヘキサン−ジエチルエーテル
で再結晶した。(結晶工) 再結晶沖液を濃縮し薄層クロマトグラフィー(シリカゲ
ル)に付して高極性部分をかき取り、再びn−ヘキサン
にて結晶化した。(結晶■) 結晶■および結晶■は後述する実施例3−3、参考例3
−3の方法により4−1!−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−1−メトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンに
誘導し、NMRより構造確認した。 その結果、結晶工
は(3R,4R)−4−7−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−(S)−ヒドロキシエチル)−1−(2−
フリルメチル)−2−アゼチジノン(m、P、 11
7〜119.5℃〕と結晶■は(3S 、 4 S )
−4−1’−メンチルオキシカルボニル−3−(1−(
R)−ヒドロキシエチル)−1−(2−フリルメチル)
−2−アゼチジノン[m、P、 88〜90.5℃〕と
判明した。
)上記(1)で得たβ−ラクタム誘導体はNMRより4
種の異性体の混合物でその生成比は45体/4R=1.
2、スレオ体/エリスロ体=2.5であった。この混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチルで溶出してスレオ体とエリスロ体を分
離した。得られたスレオ体をn−ヘキサンより分別形晶
化し、更にその結晶をn−ヘキサン−ジエチルエーテル
で再結晶した。(結晶工) 再結晶沖液を濃縮し薄層クロマトグラフィー(シリカゲ
ル)に付して高極性部分をかき取り、再びn−ヘキサン
にて結晶化した。(結晶■) 結晶■および結晶■は後述する実施例3−3、参考例3
−3の方法により4−1!−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−1−メトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンに
誘導し、NMRより構造確認した。 その結果、結晶工
は(3R,4R)−4−7−メンチルオキシカルボニル
−3−(1−(S)−ヒドロキシエチル)−1−(2−
フリルメチル)−2−アゼチジノン(m、P、 11
7〜119.5℃〕と結晶■は(3S 、 4 S )
−4−1’−メンチルオキシカルボニル−3−(1−(
R)−ヒドロキシエチル)−1−(2−フリルメチル)
−2−アゼチジノン[m、P、 88〜90.5℃〕と
判明した。
実施例3−3
4−1!−メンチルオキシカルボニル−3−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−(2−フリルメチル)−2−アゼ
チジノン110m9、イミダゾール45■、【−ブチル
ジメチルクロルシラン61■を用い、後述する参考例5
−2の方法と同様に反応、後処理を行ない、4−l−メ
ンチルオキシカルボニル−3−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−(2−フリルメチル)−
2−アゼチジノンを得た。
ロキシエチル)−1−(2−フリルメチル)−2−アゼ
チジノン110m9、イミダゾール45■、【−ブチル
ジメチルクロルシラン61■を用い、後述する参考例5
−2の方法と同様に反応、後処理を行ない、4−l−メ
ンチルオキシカルボニル−3−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−(2−フリルメチル)−
2−アゼチジノンを得た。
IR”m(31) : 1765 、1735 、14
50 。
50 。
ax
1360 、1250 、1205 、1130 。
1060 、1005 、830 、770参考例3−
1 4−1!−メンチルオキシカルボニル−3−(1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−フリ
ルメチル)−2−アゼチジノン40■、IM−メチルマ
グネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液0.2−
を用い参考例1−1に記載の方法と同様に反応、後処理
を行ない4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−
3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
1−(2−)1ノルメチル)−2−アゼチジノンを得た
。
1 4−1!−メンチルオキシカルボニル−3−(1−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−フリ
ルメチル)−2−アゼチジノン40■、IM−メチルマ
グネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液0.2−
を用い参考例1−1に記載の方法と同様に反応、後処理
を行ない4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−
3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
1−(2−)1ノルメチル)−2−アゼチジノンを得た
。
IR,”m(cm 1) : 3370 、1730
、1460 。
、1460 。
ax
1410 、1370 、1280 、1250 。
1200 、1140 、1130 、1060 。
1005 、960 、940 、830 、775
。
。
参考例3−2
+114−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−(2−フリルメチル)−2−アゼチジノン10■を塩
化メチレン−メタノール(1:1)21n7に溶解し参
考例1−2の方法に準じてオゾン分解反応を行ない、ト
リフェニルホスフィン10ηを加えて後処理して4−(
1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−1−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−カルボキシ
メチル−2−アゼチジノンを得た。氷晶は参考例1−3
の(1)で得られたものと薄層クロマトグラフィー上で
一致した。(シリカゲル;クロロホルム−メタノール4
:1) (2)上記(1)で得られたカルボン酸を参考例1−3
の(2)と同様の処理に付し、4−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−3−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを得た。氷晶は参考例1−3の(2)
で得られたものと薄層クロマトグラフィー及びIRで一
致した。NMRから4種の異性体の混合物であった。
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−(2−フリルメチル)−2−アゼチジノン10■を塩
化メチレン−メタノール(1:1)21n7に溶解し参
考例1−2の方法に準じてオゾン分解反応を行ない、ト
リフェニルホスフィン10ηを加えて後処理して4−(
1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−3−(1−1−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−カルボキシ
メチル−2−アゼチジノンを得た。氷晶は参考例1−3
の(1)で得られたものと薄層クロマトグラフィー上で
一致した。(シリカゲル;クロロホルム−メタノール4
:1) (2)上記(1)で得られたカルボン酸を参考例1−3
の(2)と同様の処理に付し、4−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−3−(1−t−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチル−
2−アゼチジノンを得た。氷晶は参考例1−3の(2)
で得られたものと薄層クロマトグラフィー及びIRで一
致した。NMRから4種の異性体の混合物であった。
参考例3−3
4−J−メンチルオキシカルボニル−3−(1−t−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル理に付し、4−l−メ
ンチルオキシカルボニル−3−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノンを得た。
チルジメチルシリルオキシエチル理に付し、4−l−メ
ンチルオキシカルボニル−3−(1−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチ
ル−2−アゼチジノンを得た。
氷晶は後述の参考例6−3で得られたものとIRが一致
した。
した。
実施例4−1
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール1.16J
’ (11mM)、グリオキシル酸−l−メンチル1水
和物2.:l(10mM)、ジケテン1.01 、F
(12mM)、イミダゾール0.68 /(10mM)
を各々用い、実施例2−1の方法に準じて反応、後処理
を行ない、1−(2゜2−ジメトキシエチル)−3−ア
セチル−4−l−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノン3.(1(80%)を得た。
’ (11mM)、グリオキシル酸−l−メンチル1水
和物2.:l(10mM)、ジケテン1.01 、F
(12mM)、イミダゾール0.68 /(10mM)
を各々用い、実施例2−1の方法に準じて反応、後処理
を行ない、1−(2゜2−ジメトキシエチル)−3−ア
セチル−4−l−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノン3.(1(80%)を得た。
IR”” (Ql ”) : 1770 、1720
、1450 。
、1450 。
ax
1355 、1260 、1210 、1180 。
1145 、1125 、1075
実施例4−2
水素化ホウ素ナトリウム95m9、三フッ化ホウ素ニー
テレ−) 0.47 ml、ベンジルエタノールアミン
540 m9及び乾燥テトラヒドロフラン5.51nl
の各々を用い、実施例2−2の方法に準じて得られたベ
ンジルエタノールアミンボラン液で、1−(2,2−ジ
メトキシエチル)−3−アセチル−4−1!−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン0.75.Fと三
フッ化ホウ素エーテレート0.37−の乾燥トルエン3
.84液を実施例2の方法と同様の処理に付し、1−(
2,2−ジメトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエ
チル)−4−2−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンを得た。
テレ−) 0.47 ml、ベンジルエタノールアミン
540 m9及び乾燥テトラヒドロフラン5.51nl
の各々を用い、実施例2−2の方法に準じて得られたベ
ンジルエタノールアミンボラン液で、1−(2,2−ジ
メトキシエチル)−3−アセチル−4−1!−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン0.75.Fと三
フッ化ホウ素エーテレート0.37−の乾燥トルエン3
.84液を実施例2の方法と同様の処理に付し、1−(
2,2−ジメトキシエチル)−3−(1−ヒドロキシエ
チル)−4−2−メンチルオキシカルボニル−2−アゼ
チジノンを得た。
IRfflm(ca+ 1) : 3420 、174
0 、1440 。
0 、1440 。
ax
1360 .1205 .1120
本品はNMRから4種の異性体の混合物であり、その生
成比は後述の参考例4−5により4−1!−メンチルオ
キシカルボニル−3−(1−【−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチル−2−
アゼチジノンに誘導して決定した。その結果45体/4
R体−1,2、スレオ体/エリスロ体−1,3であった
。
成比は後述の参考例4−5により4−1!−メンチルオ
キシカルボニル−3−(1−【−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−メトキシカルボニルメチル−2−
アゼチジノンに誘導して決定した。その結果45体/4
R体−1,2、スレオ体/エリスロ体−1,3であった
。
実施例4−3
4−1−メンチルオキシカルボニル−3−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−2
−アゼチジノン186岬とイミダゾール75P、t−ブ
チルジメチルクロルシラン106ηを用い、後述する参
考例5−2に記載の方法と同様に反応、後処理ヲ行ない
、4−1!−メンチルオキシカルボニル−・3−(1−
1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2,
2−ジメトキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
キシエチル)−1−(2,2−ジメトキシエチル)−2
−アゼチジノン186岬とイミダゾール75P、t−ブ
チルジメチルクロルシラン106ηを用い、後述する参
考例5−2に記載の方法と同様に反応、後処理ヲ行ない
、4−1!−メンチルオキシカルボニル−・3−(1−
1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2,
2−ジメトキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。
IR”” (21) : 1760 、1730 、1
440 。
440 。
ax
1350 、1245 、1200 、1120 。
1050 、820 、765
実施例4−4
ヨウ素60Ilvにヘキサメチルジシラン0.05−を
加え、50〜60℃で1時間攪拌した。
加え、50〜60℃で1時間攪拌した。
これに4−1!−メンチルオキシカルボニル−3−(1
−t−ブチルジメチルシリ・ルオキシエチル)−1−(
2,2−ジメトキシエチル)−2−アゼチジノン601
1gの乾燥塩化メチレン(0,5mj )溶液を室温で
加え、そのまま1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル5
rILlで希釈し、10%重曹水、水、5チチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、次いで食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウム乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を薄層クロマ
トグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル5:
1)で精製し4−l!−メンチルオキシカルボニル−3
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−ホルミルメチル−2−アゼチジノンを得た。
−t−ブチルジメチルシリ・ルオキシエチル)−1−(
2,2−ジメトキシエチル)−2−アゼチジノン601
1gの乾燥塩化メチレン(0,5mj )溶液を室温で
加え、そのまま1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル5
rILlで希釈し、10%重曹水、水、5チチオ硫酸ナ
トリウム水溶液、次いで食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウム乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を薄層クロマ
トグラフィー(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル5:
1)で精製し4−l!−メンチルオキシカルボニル−3
−(1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1
−ホルミルメチル−2−アゼチジノンを得た。
IR”m(am−1) : 3400 、1735 、
1440 。
1440 。
1x
1400 、1360 、1260 、1205 。
1170 、1030
実施例4−5
4−J−メンチルオキシカルボニル−3−(1−【−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−1−ホルミルメチ
ル−2−アゼチジノン15■をイソプロピルアルコール
2−にとかし水0.5.Jを加え、水冷した。水素化ホ
ウ素ナトリウム3■を加え、20分間攪拌し、酢酸エチ
ル15iを加え、次いでIN−塩酸5rnlを加えて分
液した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)で精製し
て4−l!−メンチルオキシカルボニル−3−(1−t
〜ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ヒ
ドロキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。氷晶は実
施例2−5で得られたものと薄層クロマトグラフィー、
及びIRで一致した。NMRでは4種の異性体の混合物
であることが判明した。
チルジメチルシリルオキシエチル)−1−ホルミルメチ
ル−2−アゼチジノン15■をイソプロピルアルコール
2−にとかし水0.5.Jを加え、水冷した。水素化ホ
ウ素ナトリウム3■を加え、20分間攪拌し、酢酸エチ
ル15iを加え、次いでIN−塩酸5rnlを加えて分
液した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち溶媒留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー
(シリカゲル;ベンゼン−酢酸エチル4:1)で精製し
て4−l!−メンチルオキシカルボニル−3−(1−t
〜ブチルジメチルシリルオキシエチル)−1−(2−ヒ
ドロキシエチル)−2−アゼチジノンを得た。氷晶は実
施例2−5で得られたものと薄層クロマトグラフィー、
及びIRで一致した。NMRでは4種の異性体の混合物
であることが判明した。
参考例5−1
(35,4S)−4−カルボキシ−3−(1−匹)−ヒ
ドロキシエチル)−1−ジ(P−アニリル)メチル−2
−アゼチジノン341をメタノール310 rrLtに
溶解し、次に濃硫酸2.9yを加え、65℃で3時間攪
拌した後、40℃まで冷却して8俤水酸化ナトリウム水
し、有機層を合わせ水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し、(a
s、4s) 4−メトキシカルボニル−3−(1−(
R1−ヒドロキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メ
チル−2−アゼチジノンを得た。
ドロキシエチル)−1−ジ(P−アニリル)メチル−2
−アゼチジノン341をメタノール310 rrLtに
溶解し、次に濃硫酸2.9yを加え、65℃で3時間攪
拌した後、40℃まで冷却して8俤水酸化ナトリウム水
し、有機層を合わせ水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し、(a
s、4s) 4−メトキシカルボニル−3−(1−(
R1−ヒドロキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メ
チル−2−アゼチジノンを得た。
m、p、 102〜104°C
参考例5−2
(3S、45)−1−ジ(P−アニリル)メチル−3−
(1−R+−ヒドロキシエチル)−4〜メトキシカルボ
ニル−2−アゼチジノン1.8.Fを乾燥ジメチルホル
ムアミド18艷に溶解し、イミダゾール0.67ji、
次に【−ブチルジメチルクロルシラン0.931を加え
、室温で21時間攪拌した。反応液に冷水100d1酢
酸エチル100dを加えて分液し、水層を酢酸エチルi
oo mlで再抽出した。有機層を飽和食塩水でくり返
し洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した。得られた油状の残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、(3
s 。
(1−R+−ヒドロキシエチル)−4〜メトキシカルボ
ニル−2−アゼチジノン1.8.Fを乾燥ジメチルホル
ムアミド18艷に溶解し、イミダゾール0.67ji、
次に【−ブチルジメチルクロルシラン0.931を加え
、室温で21時間攪拌した。反応液に冷水100d1酢
酸エチル100dを加えて分液し、水層を酢酸エチルi
oo mlで再抽出した。有機層を飽和食塩水でくり返
し洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去した。得られた油状の残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、(3
s 。
4S)−1−ジ(P−アニリル)メチル−3−(1−1
tLl−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4
−メトキシカルボニル−2−アゼチジノンを得た。
tLl−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−4
−メトキシカルボニル−2−アゼチジノンを得た。
I RAノツ(ロー1) : 1740 、1605
、1580 。
、1580 。
1500 .1455 .1370 .1300 。
デ
1240 .1205 .117合、1135 。
1060 .1030 .930 .820 。
770 .73O
NMRδ(CDC:/3) : 0.22(3H,11
) 、 0.24(3H。
) 、 0.24(3H。
S)、1.03(9H,j)、1.34(3H,d。
J=6.3Hz) 、 3.67(3H,S) 。
3.95(6H,j)
参考例5−3
(35,45)−1−ジ(P−アニリル)メチル−3−
(1−11−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−4−メトキシカルボニル−2−アゼチジノン8.23
liをアセトニトリル−水(9: l ) 200−
に溶解し、水冷下に硝酸セリウムアンモニウム1911
r3回に分けて加え、5℃以下で1時間攪拌した。
(1−11−1−ブチルジメチルシリルオキシエチル)
−4−メトキシカルボニル−2−アゼチジノン8.23
liをアセトニトリル−水(9: l ) 200−
に溶解し、水冷下に硝酸セリウムアンモニウム1911
r3回に分けて加え、5℃以下で1時間攪拌した。
酢酸エチル500i、水500 rnlを加えて分液し
た。水層を酢酸エチル250 、nlで再抽出し、有機
層を合わせ、水、10チ重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をメタノール30−に
溶解し、水冷下に攪拌した。生じた結晶を戸別し、炉液
を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、(35,45)−3−(1−fR)−【−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−4−メトキシカル
ボニル−2−アゼチジノンを得た。
た。水層を酢酸エチル250 、nlで再抽出し、有機
層を合わせ、水、10チ重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をメタノール30−に
溶解し、水冷下に攪拌した。生じた結晶を戸別し、炉液
を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、(35,45)−3−(1−fR)−【−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル)−4−メトキシカル
ボニル−2−アゼチジノンを得た。
IR”” (Ql−”) : 1770 、1740
、1240 。
、1240 。
ax
1205 、1130 、1050 、960 。
820 、765
NMRδ(CDC!!3) : 0.83(3H,l)
、 0.89(3H。
、 0.89(3H。
S) 、 0.88(9H,j) 、 1.25(3H
,d。
,d。
J=6.38Z) 、 3.83(3H,s)参考例6
−1 (35,45)−1−ジ(P−アニリル)メチル−3−
(1−(R1−ヒドロキシエチル)−4−1−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン(特開昭60−3
2765号公報に記載’) 11.8 /、イミダゾー
ル3,35 j;!および【−ブチルジメチルクロルシ
ラン4.65 /を用い、参考例5−2に記載の方法と
同様の処理により、(3S、45)−1−ジ(p−アニ
リル)メチル−3−(1−ト)−1−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−1!−メンチルオキシカルボ
ニル−2−アゼチジノンを得た。
−1 (35,45)−1−ジ(P−アニリル)メチル−3−
(1−(R1−ヒドロキシエチル)−4−1−メンチル
オキシカルボニル−2−アゼチジノン(特開昭60−3
2765号公報に記載’) 11.8 /、イミダゾー
ル3,35 j;!および【−ブチルジメチルクロルシ
ラン4.65 /を用い、参考例5−2に記載の方法と
同様の処理により、(3S、45)−1−ジ(p−アニ
リル)メチル−3−(1−ト)−1−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル)−4−1!−メンチルオキシカルボ
ニル−2−アゼチジノンを得た。
IRne” (C11−1) : 1760
、 1735(lh) 、 1610 。
、 1735(lh) 、 1610 。
里nax
1510 、1460 、1300 、1250 。
1175 、1140 、1030 、825 、77
ONM’B−a (CDclz) : 0.09(6H
,s、) 、 0−66(3H1d−J=8.9tIz
) 、 1.18(3H,d、J=6.3H1) 。
ONM’B−a (CDclz) : 0.09(6H
,s、) 、 0−66(3H1d−J=8.9tIz
) 、 1.18(3H,d、J=6.3H1) 。
3.10(IH,m)、3.78(OH,l)。
4.01(IH,d、J=2.6Hz)。
4.25(IH,m)。
4.62(IH,dt 、 J=4.3Hzと10.9
Hz)5.81(IH,り 参考例6−2 (3S 、 4 S )−41−j メチルオキシカル
ボニル−3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メチル−2−
アゼチジノン6.7gをアセトニトリル−水(9:1)
240mZに溶解し、水冷上硝酸セリウムアンモニウム
17.26Iを加え、30分間攪拌した。酢酸エチル5
00rrl11水500 mlを加えて分液し、水層を
酢酸エチル250−で再抽出後、有機層を合わせ、水、
5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒
留去して得た残渣をメタノール30−に溶解し、攪拌下
に水冷した。生じた結晶を戸別し、沖液を濃縮して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、(3s。
Hz)5.81(IH,り 参考例6−2 (3S 、 4 S )−41−j メチルオキシカル
ボニル−3−(1−(R)−t−ブチルジメチルシリル
オキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メチル−2−
アゼチジノン6.7gをアセトニトリル−水(9:1)
240mZに溶解し、水冷上硝酸セリウムアンモニウム
17.26Iを加え、30分間攪拌した。酢酸エチル5
00rrl11水500 mlを加えて分液し、水層を
酢酸エチル250−で再抽出後、有機層を合わせ、水、
5%重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒
留去して得た残渣をメタノール30−に溶解し、攪拌下
に水冷した。生じた結晶を戸別し、沖液を濃縮して、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、(3s。
45)−4−/−メンチルオキシカルボニル−3−(1
−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
2−アゼチジノンを得た。
−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)−
2−アゼチジノンを得た。
NMRδ(”’/3) : 0−77(3H,d、J=
6.9Hz) 。
6.9Hz) 。
1.24(3H,d、J=6.3H1) 。
3.21(IH,dd、J=1.7と2.6H2)。
4.26(IH,d、J=2.8Hz) 。
4.77(IH,dL 、J=4.8とI IHz )
。
。
5.95(lH,broads )
参考例6−3
(3S、4S)−4−1−メンチルオキシカルボニル−
3−(1−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−2−アゼチジノン210■を塩化メチレン5−
にとかし、ブロム酢酸メチル160η、50%水酸化ナ
トリウム水溶液80■を加え、最後にベンジントリエチ
ルアンモニウムクロライド60〜を加、を室温で30分
間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈後、希塩酸、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をv4層シリ
カゲルクロマt−1cでll製シ、(35,45)−4
−g−メンチルオキシカルボニル−3−(1−(R1−
(−ブチルジメチルシリルオキシエチル)=1−メトキ
シカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。
3−(1−(R1−t−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル)−2−アゼチジノン210■を塩化メチレン5−
にとかし、ブロム酢酸メチル160η、50%水酸化ナ
トリウム水溶液80■を加え、最後にベンジントリエチ
ルアンモニウムクロライド60〜を加、を室温で30分
間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈後、希塩酸、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をv4層シリ
カゲルクロマt−1cでll製シ、(35,45)−4
−g−メンチルオキシカルボニル−3−(1−(R1−
(−ブチルジメチルシリルオキシエチル)=1−メトキ
シカルボニルメチル−2−アゼチジノンを得た。
IRne” (cm−1) : 1770 、1750
、1450 。
、1450 。
ax
1400 、1360 、1250 、1210 。
1135 、1065 、985 、830 、77O
NMRδ(CDCl!3) : 0−76(3H,d
、J=5.9Hz) 。
NMRδ(CDCl!3) : 0−76(3H,d
、J=5.9Hz) 。
1.26(3H,d、J=6.38Z) 、 3.18
(IH,m)。
(IH,m)。
3.73(3[■、S)。
4.11(2H,A、Bq、J=17.8Hz)。
4.26(IH,m) 、 4.50(1夏(、
d、J=2.3Hz) 。
d、J=2.3Hz) 。
4.77(IH,dL 、J=4.3とIQ、91(z
)参考例7−1 i(OZO (3S、45)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
匹)−ヒドロキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メ
チル−2−アゼチジノン20.7 j!と4−ジメチル
アミノピリジン12.661を乾燥塩化メチレン519
、、Lt溶液とし、水冷下に塩化ベンジルオキシカル
ボニル15.92 、Fを滴下した。20〜30°Cで
一夜放置後、反応液をクロロホルムと水で希釈した。
)参考例7−1 i(OZO (3S、45)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
匹)−ヒドロキシエチル)−1−ジ(p−アニリル)メ
チル−2−アゼチジノン20.7 j!と4−ジメチル
アミノピリジン12.661を乾燥塩化メチレン519
、、Lt溶液とし、水冷下に塩化ベンジルオキシカル
ボニル15.92 、Fを滴下した。20〜30°Cで
一夜放置後、反応液をクロロホルムと水で希釈した。
分液した後、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機
層を合わせ、水(2回)及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
層を合わせ、水(2回)及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製して(3S、45)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−1−ジ(p−アニリル)メチル−2−アゼチジ
ノンを得た。
ー精製して(3S、45)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−(R)−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−1−ジ(p−アニリル)メチル−2−アゼチジ
ノンを得た。
■R”” (01”) : 1770(shoulde
r) 、 1750 。
r) 、 1750 。
ax
1615 、1510 、1380 、1178 。
1140 、1025 、825 、755NMRδ(
CDCJ3) : 1.41(3H,d、J=6.4H
z) 。
CDCJ3) : 1.41(3H,d、J=6.4H
z) 。
3.32(LH,dd、J=2.3と5.QHz) 。
3.49(3)(、S) 、 3.69(3H,り 。
3.74(3H,S) 、 4.13(11−I、d、
J=2.4Hz) 、 5.19(2H,s) 、 5
.35(IH。
J=2.4Hz) 、 5.19(2H,s) 、 5
.35(IH。
’) 、 7.39(5H,s)
参考例7−2
(35,45)−4−メトキシカルボニル−3−(1−
(R1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1
−ジ(p−アニリル)メチル−2−アゼチジノン24.
43 gと硝酸セリウムアンモニウム62.84 、F
を用い、参考例5−3に記載の方法と同様に反応、後処
理を行ない(35,43)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−(R1−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−2−アゼチジノンを得た。
(R1−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)−1
−ジ(p−アニリル)メチル−2−アゼチジノン24.
43 gと硝酸セリウムアンモニウム62.84 、F
を用い、参考例5−3に記載の方法と同様に反応、後処
理を行ない(35,43)−4−メトキシカルボニル−
3−(1−(R1−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−2−アゼチジノンを得た。
IRne” (Qx ”) : 3325 、178
0(shoulder) 。
0(shoulder) 。
ax
1445 、1380 、1135 、1038 。
782 、69O
NMRδ(cDCl 3) :l 、 45 (3H、
d 、 J=5 、4)1z )。
d 、 J=5 、4)1z )。
3.43(IH,m) 、 3,73(3H,I)
。
。
4.28(1夏−1,d、J=2.5Hz) 、
5.18(2tl。
5.18(2tl。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は2位が置換または無置換のビニル基、
水酸基が保護または無保護のヒ ドロキシメチル基、保護あるいは無保護の ホルミル基、アリール基または式▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、Xは酸素原子、硫黄原子またはイ ミノ基を示す。)で表わされる置換基を示 し、R_2は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示し、R_3は水素原子または水酸基の保護基を示す。 〕 で表わされるβ−ラクタム化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60123117A JPH0635432B2 (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60123117A JPH0635432B2 (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61280469A true JPS61280469A (ja) | 1986-12-11 |
JPH0635432B2 JPH0635432B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=14852598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60123117A Expired - Lifetime JPH0635432B2 (ja) | 1985-06-06 | 1985-06-06 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0635432B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0229384A2 (en) * | 1985-12-28 | 1987-07-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and their production |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5896060A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | β‐ラクタム誘導体の製造法 |
JPS5899463A (ja) * | 1981-12-04 | 1983-06-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
-
1985
- 1985-06-06 JP JP60123117A patent/JPH0635432B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5896060A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | β‐ラクタム誘導体の製造法 |
JPS5899463A (ja) * | 1981-12-04 | 1983-06-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0229384A2 (en) * | 1985-12-28 | 1987-07-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds and their production |
EP0229384A3 (en) * | 1985-12-28 | 1989-08-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel amino acid compounds and their production |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0635432B2 (ja) | 1994-05-11 |
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