JPS5896060A - β‐ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−カルボキシルアゼチジン−２−オン誘導
体を四酢酸鉛と反応させることにより一カルボキシル基
をアセチルオキシ基に変換し４−アセチルオキシ−アゼ
チジン−２−オン誘導体の製造法に関する。

従来、４−７セチルオキシ一アゼ升シソー２オン誘導体
の製造法としては一二、三の方法が知られているが、そ
れらの方法においては、一般に収率も高くなく、原料入
手あるいは取扱いが困難である等各々種々の難点を有し
ている６本発明者らはより広範囲に応用することができ
、かつ、操作が容易なまた、その原料の入手カ容易な４
−アセチルオキシアゼチジ゛ノー２−オン銹導体の新し
い製造法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、４−カル
ボキシルアゼチジン−２−オン誘導体を西酢酸鉛と反応
させることによって、目的を達しうることを見出し本発
明を完成した。

炭素−炭素結合を切断し、４−カルボキシル基を４−ア
セチルオキシ基に変換する方法により４−アセチルオキ
シアゼチジン−２−オン誘導体を製造することは、いま
までに類例がない新規な方法である。

本願発明の製造法は、 β−ラクタム環の４位にカルボキシル基を有する誘導体
である４−カルボキシルアゼチジン−２−オン誘導体を
四酢酸鉛と不活性溶媒中反応させて実施することができ
る。また必要ならば反応補助剤を加えることができる。

反応に使用される不活性溶媒としては−アセトニトリル
等のフルキルニトリル、ジメチルス肪酸類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等の脂肪酸ジアルキ
ルアミド類、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン系炭化水素類、ピリジン、２−６−ルチジン等のピ
リジン類及びこれらの混合溶媒が好適であるが、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、エチレングライコールジメチ
ルエーテル、ジエチレングライコールジメチルエーテル
等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類などの各種溶媒も合わせて用いることができる。

反応補助剤としては、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、酢酸第一銅、酢酸第二銅等の酢酸金属塩
あるいはその混合物が好適であるが各種金属塩を用いる
ことも可能である。

またピリジン、トリエチルアミン等の各種有機塩基も用
いることができる。

四酢酸鉛は、通常４−カルボキシルアゼチジン−２−オ
ン誘導体に対して当モルもしくは轟１）開口Ｕ　５Ｂ−
９ＧＯＧＯ（２） モル以上の量を用いることが望ましい６反応補助剤を用
いる場倉、その量は特に制限はないが、有機化学的手段
により、反応混合物より取り出すことができる。

本発明方法によれば抗菌作用を有する医薬として有用な
各種シングル−β−ラクタム誘導体、ビサイクリックβ
−ラクタム誘導体の製造に際し一優れた合成中間体とな
る４−アセチルオキシアゼチジン−２−オン誘導体をカ
ルボキシル基を４位の置換基として有しているアゼナジ
−２−オン誘導体から容易に得ることができる。

原料アゼチジン−２−オン誘導体が各種置換基を有して
いる場合においても、水洗によれば相当する４−アセチ
ルオキシ−アゼナジ−２−オン誘導体を製造することが
できる。

たとえば一本発明方法によれば一般式（■）〔式中、Ｒ
１，Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、水酸基もしくは通常の保護基で保護された水酸基で
置換された低級アルキル基、アリールスルホニル基等を
示し、Ｒ３は水素原子モノあるいはジアリールメチル基
を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体から一般式（ｎ）〔式
中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる４−アセチルオキシアゼチジン−２−オン
誘導体を製造することができる。

前記式におけるＲ１．Ｒｌｉ、Ｒ３を詳細に述べるとＲ
１，Ｒ２は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル
基、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−
ブテニル基等の低級アル（５） ケニル基、ヒドロキシメチル基、１′−ヒドロキシエチ
ル、１′−ヒドロキシプロピル基、ｉ’−ヒドロキシイ
ソプロピル１等水酸基あるいはその水酸基が一般的な保
護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル
基、ベンゼンスルホニル基等アリールスルホニル基を示
し、現は水素原子、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、２．４−ジメトキレベンジル基、ジフェニルメチル
基、ジフェニルメチル基等、モノあるいはジアリールメ
チル基等を示す。

水酸基の保護基としては好適にはエチルオキシカルボニ
ル基、ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル基のよ
うな低級アルコキレカルボニル基２゜２．２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキシ
カルボニル基のようなハロゲン化アルキルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベ
ンジルカルボニル基、０−ニトロベンジルカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基のようなアラ
ルキルオキシカルボニル基、ホル（６） ミル基、アせチル基のような低級アルキルカルボニル基
、クロロアセチル基のようなハロゲン化アセチルカルボ
ニル基、ｔθｒｔ−ブチルジメシ チルＡリル基のようなトリアルキルシリル基が挙げられ
る。

また水沫は、光学活性な原料アゼチジン−２−オン誘導
体から光学活性４−アセチルオキシアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造にも有効に用いることができる。

以上述べた如く、本発明方法は、新規かつ簡便なる４−
アセチルオキシ−アゼチジン−２−オン誘導体の製造法
を提供するものである。

なお、前述の原料アゼチジノン誘導体（■）゛は、たと
えば、下記一連の誘導体を経る製造方法によって製造す
ることができる。

拘 （ｄｉ　　　　　　　　　　　　　（ｅ）（ｆ） 〔式中、Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基等の低級
アルキル基を、現は前述の均で述べたと同様のモノある
いはジアリールメチル基を示し、Ｒ１１はメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基あるいは、Ｒ３で
述べたと同様のモノあるいはジアリールメチル基を示す
、〕 （１）　　工　　　程： グリオキシル酸のエステル篩導体と一級アミン誘導体か
ら公知の方法により導びいたシッフ塩基（ｂ）を塩化ク
ロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存在下処理すること
によって、β−ラクタム化合物（Ｃ）を製造することが
できる。

不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが一好適には塩化メチレン−クロロホルム等ハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラハイ
ドロ７ラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒を
あげることができる。塩基としては、好適には、トリエ
チルアミソーピリジン、ルチジン、１．５−ジアザビシ
クロ（５，４゜０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ）等有機塩
基をあげることができる。好適な反応温度としては、０
〜１００℃であるということができる。

（９） （２）工　程： β−ラクタム化合物（０）のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体（
（１）に導くことができる。エステル基のカルボン酸へ
のその他公知方法として各種の態様が知られているが、
もちろんそれらの方法によっても本反応を達成すること
は可能である。

（８）　　工　程： β−ラクタム化合物（ａ）の二重結合を、たとえば６４
あるいは１０係パラジウム−チャコール、酸化白金等の
水添触媒存在下水素ガスとの接触還元法によりβ−ラク
タム誘導体（ｅ）へ導びくことかできる。

（４）工　程： カルボン酸誘導体（（１）のオキレマーキュレーション
ー脱７−４　ユＬ／イｉ７　ヨン（０Ｋ７Ｉｎ８ｒｃｕ
ｒａｔｉｏｎｄθｍｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ　　）反応によりヒドロキレ誘導体（ｆ）へ導ひ
くことができる。

その方法としては、たとえば化合物（ｄ）を不（Ｉ　Ｏ
’＋ 活性溶媒中、酢酢第二水銀ついで水素化ナトリウムで処
理することによって、ヒドロキシエチル誘導体（ｆ）に
導くことができる。不活性溶媒としては各種溶媒を用い
ることが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル、アセトニトリル、水、あるいはその
混合溶媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理にお
いては、酸化剤の好適量としては、１〜２倍モルであり
−その好適温度としは０〜１００℃ということができる
。次に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウム
を水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の存在下、
加えることにより達成することができる。

還元剤の好適量としては１７４〜５倍モルということが
でき、好適温度は一１０℃〜４０℃ということができる
。またアルカリ添加はアルカリ水溶液として、あるいは
粉末状にて加えることができ、好適添加量は１／２〜５
倍モルといえる。

するが一本発明はもちろんこれらによってなんら限定さ
れるものではない。

〔参考例１〕 ＣＨ３ ジ−ｐ−アユシルメチルアミソ（１ｏｔ）とｎ−ブチル
グリオキレレート（７，８？）からトルエン共沸脱水に
よりシック塩基を作りそのトルエン溶液（約６ｏｏｔｎ
ｔ）に、トリエチルアミン（６，２ｆ）を加え、塩化ク
ロトノイル（５，１ｔ）をトルエン（２５ｔｎｔ）に溶
解した液を７０℃で約１時間かけて滴下し、そのまま２
時間攪拌した。冷却後、水洗、２Ｎ−塩酸洗い、重ソウ
水洗い、水洗、芒硝乾燥、濃縮後−シリカゲルクロマト
によりｌ−（ジーｐ−アニソルメチル）−８−エチニル
−４−ｎ−ブチルカルボキシル−アゼチジン−２−オン
を得た。

９８０、８２５ ＮＭＲＢ（ＣＤＣｌ２　）：　０，８７（８Ｈ，ｂｒ、
ｔ、　Ｊ＝５　）、１．０〜１．７（４Ｈ，ｍｌ、８．
７８　（６Ｈ、ｓ　）、５．１〜５．８　（ＯＨ，ｍ）
、５．７７（ＩＨ，５）１−（ジ−ｐ−アユシルメチル
）−８−イソプロペニル−４−ｎ　−ブチルカルボキシ
ル−アゼチジン−２−オンも塩化クロトノイルの代かわ
りに、β−メチル塩化クロトノイルを用いることにより
、同様に得ることができた。

１１０ｇ、１０２５．８２０゜ （１Ｂ） ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　Ｑ、８８（８Ｈ，ｔ　Ｊ
＝６Ｈ２）、１．７２（８Ｈ、ｂｒｏｄ　ｓ）８．７８
（６Ｈ，ｓ）、４．００　（２ｋｌ　、ｔ、ｒ＝６Ｈｚ
１゜５．０５（２Ｈ，ｍＬ　５．７８（ＩＨ，ｓ　）、
ｐ、　ｐ、　ｍ〔参考例２〕 ｎ−ブチルエステル誘導体（０，５ｔ）をＩＮ　−Ｎａ
ＯＨ水溶液（１，２ｍｇ）−テトラヒドロフラン（１５
ｍｇ）−メタノール（１５ｔｄ）に溶かし、２時間室温
で攪拌した。２Ｎ−塩酸（０，’１ｍｊ）を加え、約１
／４に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で再
抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にもとし一
エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去により／−（
ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エテニル−４−カルボ
キレルーアゼチジン−（１４） ２−オンを得た。

１１０９，１０２７．８２８ ＮＭＲ６（ＣＤｃｌ−３）　；　　３．３Ｑ（（３Ｈ，
ｓ）、５．１〜５．９　（ａｌｌ、ｌ１ｌ）、５．８８
（ｌＪｓ）、８．６４（ＩＨ，８）（ＤＡＭニジ−ｐ−
アニシルメチル基）１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−
８−イソプロペニル−４−カルボキシル−アゼチジン−
２−オンも対応するｎ−ブチルエステル誘導体より同様
にして得ることができた。

１２４０．１１７５，１０８０．８９６．７２５ＮＭＲ
ａ（ＣＤＣｌ２）：　１，７７（３Ｈ，ｂｒｏａａ　ｓ
　）、８．７５（６Ｈ，ｓ）、５．００（２℃ｍ）、５
．８０（ＩＨ，Ｓ　１．８．６７（ＩＨ，’ｂｒ、　ｓ
　）ｐ、ｐ、ｍ〔参考例３〕 ｎ引 工ｆ　＝　ルｎ導体（１，Ｏ？　）をテトラヒドロフラ
ン（８，８４）に溶解し、水（２，０ｄ）と酢酸第二水
銀（ｏ、９ｔ）を加え、８時間加熱還流した。ＩＮ　−
Ｎ　ａ　０１１水（７，２ｍｌ）を０℃で加え、水素化
ホウ素ナトリウム（０，１ｔ）をｌＮ−Ｎａ０ＥＩ　水
（ｌ−）に溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間攪
拌後５Ｎ−ＨＣｚで中和し、エーテルを加えて、セライ
ト沖過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄−芒硝乾燥
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより一１−（ジ−ｐ−
アユシルメチル）８−（１−ヒドロキシエチル）−４−
カルボキシル−アセチジノ−２−オンを得た。

１２５０．１１７７．１０８０．８８３ＮＭＲａ（ＣＤ
Ｃｌ２）：　　１，２２（ａＨ，ｄＪ＝６Ｈ２）、８．
１８（ＩＨ，１８，７２（６１１，１３）、４．１０（
ＬＨ，（ｉＪ＝２Ｈ２Ｌ５．７５（ＩＨ，８’１．　ｐ
、　ｐ、　ｍ。

Ｃ目Ｊ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シｔイソプロピル）−４−カルボキシル−アゼチジン−
２−オンは対応スる８−イソプロペニル誘導体より同様
にして得ることができた。

１１８０．１１４５，１０４０．９６８　、８６０゜８
１５゜ ＮＭＲａ（Ｃ２ＤｅＢＯ）：　１．１７（６Ｈ，ｄＪ＝
６Ｈｚ）、２．９５（ＩＨ、ｆｌＪ＝２Ｈ２）、８．７
０（６Ｈ，ｓ）、８．８７　（ＬＨ、ｄＪ＝２Ｈｚ″Ｌ
、５．６０（ＩＨ，ｅ）ｐ、　ｐ、　ｍ。

（１７） 〔参考例４〕 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシル−アゼチジン−２−オン（０，４９）をエ
タノール（６−）に溶解し、１０優ｐａ−カーボ′ノ（
４０■）を加え、水素気流下、常温で、２時間攪拌後、
沖遇し、溶媒留去することにより−１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）−８−エチル−４−カルボキシル−アゼチ
ジン−２−オンを定量的に得た。

１０２８、８２８゜ ＮＭＲａ（ＣＤＣ１３）：　Ｑ、９８（８Ｈ，ｔＪ＝７
Ｈ１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）３．１５（ＩＨ，ａｔ　Ｊ
＝２＆７Ｈ２）、８．６４（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝２Ｈｚ’
ｌ、８．７５（６Ｈ，θ）、５．７５　（ｌＨ、ｓ　）
、７．６８（ＩＨ，ｂｒｏａｃｌ　ｓ）ｐ、ｐ、ｍ（１
８） １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−イソプロピル−
４−カルボキシル−アゼチジン−２−オンは対応する８
−イソプロペニル誘導体より、同様にして得ることがで
きた。

ＣＨＣも 工Ｒ（ｃＷｔ−１）：　８ａ６０，１７４０，１５０８
．１８００．１２４０゜ａｘ １１７０．１Ｇ２５．８２８．　　　　　′ＮＭＲａ（
ｃＤｃＬａ）：　Ｑ、９５（８Ｈ，ａ、Ｔ６Ｈ２）、１
．９５（８ＪａＪ＝（％Ｈ２）〜１．９７（ＩＨ，ｍ）
、８．０２（ＩＨ、ａａｙ＝２Ｊ　８Ｈ２）−８，７２
（６Ｈ、ｓ　）６．７２（ＩＨ，ｓ）、７．９８　（Ｉ
　Ｈ、ｂｒｏａａ　ｓ　）ｐ、ｐ、ｍ〔参考例５〕 ａ） １−（シーｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシル−アゼデジソー２−オシ（１０ｔ）をジメ
チルホルムアミド（５０ｍｊ）に溶解し、トリエチルア
ミン（Ｂ、８０ｔ）ｐ−メトキレベンジルクロライド（
５，１２Ｆ）を加えた。７０℃、２０時間攪拌後、酢エ
チ希釈後、水洗、２Ｎ−塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去後シリカゲルカラ
ムクロマトにより１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−エチニル−４−Ｔｌ−メトキシベンジルカルボキシル
ーアゼチジ−２−オンヲ得り。

１１７０．１０２７．８２２．７５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ６ａ）：　８．Ｔ２（ＢＨ，ｅ　１−
８．７５（６Ｈ，ｓ　）４．８１３（２Ｈ，ｓ）、５．
１〜６．０　（８Ｈ，ｍ）、５．７８　（ＩＨ、ｓ　）
−ｐ、　ｐ、　ｍ。

１−（ジーｐ　−７ニシルメチル）−８−エチニル−４
−ｐ−メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２
−オン（ｌＯｔ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＡ’ｉ
と水（２０ｍ）に溶解し、酢酸第二水銀（６，６ｙ）を
加え、室温で５時間攪拌後、水冷下Ｎ−水酸化ナトリウ
ム（４０ｍｌ）−水素化ホウ素ナトリウム（０，７８ｆ
）のＮ−水酸化ナトリウム溶液（２ｍ）を加えて攪拌後
、２Ｎ−塩酸（２５−）を加えた。沈殿物を枦去し、エ
ーテル抽出、水洗、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、芒硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトに
より、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−１）−メトキシベンジルカルボ
キシルーア（２１） ゼチジンー２−オンを得た。

１１７５．１０Ｂ２．８２４゜ ＮＭＲａ（ＣＤ（Ａａｌ　：１．１７（８Ｈ，ａＪ＝６
Ｈ１，８，１８（ＩＨ，（ＬｔｌＪ＝２．２７８．４Ｈ
２）、８．７１１（８Ｈ、ａ　）、８．７６（ＩＩＪθ
）、８．８４（８Ｈ，ｓ）、４．１２（ｌＨ，ｄＪ’＝
２．２Ｈ２）、４．８８（２）１　、ｓ　）、５．８２
（ＩＨ，ｓ）、ｐ、ｐ、ｍ。

Ｃ） Ｏｆ）ＡＭ　　　　　　ＯＤＡＭ ｌ−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−とドロキ
シエチル）−４−］；）−メトキシベンジルカルボ【シ
ル−アゼチジン−２−オン（４，５ｆ）の塩化メチレン
（２５ｔｄ　）溶液に、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（１，８１？）を加え、氷冷ド、ｐ−ニトロベン
シルク（２２） メ ロロホルソート（２，８１ｆ）の塩化メチレン（２０ｔ
ｘｔ）溶液を滴下し、２時間攪拌した。

酢酸エチルで反応液を希釈し、２Ｎ−塩酸で洗浄後、芒
硝乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトにより
、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−二
トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−ｐ
メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−オン
を得た。

１０８０、８４７゜ ＮＭＲＪ（ＣＤＣ１３）：　１．９８（３Ｈ，ｄＪ＝７
Ｈｚ）、８．８２　（ＩＨ、（ｌｄＪ＝８　＆　７Ｈ１
！　Ｌｉ２Ｏ（８Ｈ，ｓ　）−８，７８（８Ｈｓ　）、
８、’ｌ’１（８Ｈ，ｅｌ、４．１０　（ＩＨ、ｄＪ＝
８Ｈ２）−４，８７（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，８
℃５．７８（ＩＨ，ｓ）、ｐ、　ｐ、　ｍ。

１−（：）−ｐ−アニシルメチル）−８−（ｉｐ−二ト
ロベンジルオキレカルボニルオキシエチル）−４−ｐ−
メトキシベンジルカルボキシル−アゼチジン−２−オン
（０，６４ｔ）にアニソール（０，４Ｂｆ）、トリフル
オロ酢酸（１，２ｍｊ）を加えて４０℃２０時間攪拌し
た。濃縮後、酢酸エチルで希釈水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去後、シリカゲルカラムクロマトにより、１−（ジ−ｐ
−アユシルメチル）−Ｂ−（１−ｐ−二トロペンジルオ
キシ力ルポニルオキシエチル）−４−カルボキクルーア
ゼチジン−２−オンを得た。

１０１６、８５０゜ ＮＭＲＢ（ＣＤ３２ＢＯ）：　　１，３８（３Ｈ，ｄＪ
＝７Ｈり、８．４０（ＩＨ，ｃｌｄＪ＝２ｊ　６Ｈ２）
、８．９５（ＬＨ，１ｉＪ＝２Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ
，ｓ）、７．５７　（２Ｈ、ａＪ＝９Ｈｚ　１．８．１
７（２Ｈ，（ＬＪ＝９Ｈｚ　）ｐ、ｐ、ｍ。

〔実施例１〕 １ ００Ｈ３０ＣＨ３ 力ルボン酸誘導体（１，５９）をジメチルホルムアミド
（７，５ｍＡ）に溶解後、酢酸カリ（０，８？）を加え
、室温攪拌下−１酢酸鉛（２，１７ｆ）を数回に分けて
加え、１時間室温で攪拌した。水を加え、酢酸エチル抽
出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル
−４−アセトキシーアゼチジ（２５） シー２−オンを得た。

１０２４、９７４．９２８ ＮＭＲａ（ＣＤＣＬａ）：　　１．９０（８Ｈ，ｓ）、
８．７９（６Ｈ，ａ）、５．７４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）
、５．９１（ＩＩ（，８）〔実施例２〕 １−（ジ−ｐ−アユクルメチル）−８−（１−ヒｒロキ
シエチル）−４−カルボキシル−アゼチリソー２−オン
（４，Ｏｆ）をジメチルホルムアＥ　Ｉ’　（２０ｍｌ
　）に溶解し、酢酸カリウム（１，Ｏｆ）を加え一４０
℃に加温攪拌下、１酢酸鉛（５，８？）を数回に分けで
加え一１時間攪拌した。エチ１／ングリコールを加えて
数分攪拌後、飽和食塩水と酢酸エチルを加えｔ過ついで
酢エチ抽出、水洗、芒硝乾燥、溶（２６） 媒留去シリカゲルクロマトにより、 １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８（／−ヒドロキシ
エチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン（８
，２８？）を得た。

１０２８、９５８ ＮＭＲａ（ｃＤｃｔ３）：　１．２６（８Ｈ，ｄＪ＝６
．５Ｈｉｎ　１．９Ｇ（８Ｈ，ｓ）３、Ｑ７　（ＩＨ、
ｂｒｏａａ　ｄＪ＝５．５Ｈｚ　）、８．７８（６Ｈ、
ｓ　）、４．０７　（ＩＨ、ｍ　）、５．３３（ＩＨ，
ｂｒＱａｄ　８）、 ５．３８（ｌ　Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｓ　）、ｐ、　ｐ、　
ｍ。

同様の処理によって（８日、４Ｒ）−１−（ジ−ｐ−ア
ユシルメチル１−８−（（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−カルボキシル−アゼチクソー２−オンから （８８，４日）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８
−（（Ｒ）−１−ヒドロキレエチル）−４−アセトキシ
−アゼチジン−２−オンを得た。ＩＲ，ＮＭＲは前述の
ものと同一のチャ出発原料化合物である（３Ｂ、４Ｒ）
−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロ
キノエチル）−４−カルホキソルーアられた（３ｅ　、
４Ｒ）−１−（シーｐ−アユシルメチル）−１−エチニ
ル−４−カルボキンルーアセチソノ−２−オンヲ用いて
〔参考例３〕の反応を行うことにより得られた。

（ｅＬ、１）−３−エチニル−４−カルボキンルーアセ
チンノー２−オン（ＩＱ、２４９）ノ塩化メチレノ４５
−溶液にシメチルホルムア２１−滴や加え、室温アーオ
ヤ□Ｊ１．り。

リド（４，２５ｆ）の塩化メチレノ（５ｍｌ　）溶成を
２０分）出で・−ＦＬ、ｔこ。！同温度で、１．５時−
ｍｌ鷹伴咬、帛媒留去しｒコ。成板の電化メチレン、容
赦を氷ｉ令ト、（！！−（−１−メツトール（４，５９
グ）、４−ジメチルアミノピリジン（８〜５８１）の唱
化メチレノ（３０綽）浴琢にｒｍ　トシ、２時間眞件し
ｒコ。反応浴孜を２Ｎ−燻攻、貼相炭駿水素六トリウム
水ｌ谷液で、先手し、水、元ミで嶋嘉ｌゆし、？合腺笛
云し′こ、 褥　ら　ｌ″Ｌｒこ残唯ｌこ　メ　タ　ノ　−　ｆし　
を刃口え　ｒ　１　、＋ｊＯ堝、合２Ｉ２後冷却するこ
とをこより、化合後２の２つの・姉性体の比かユ・］１
：ｌのｇ−（→−メントーｆレエステーレ体の柄部が得
らｎｒこ。

７の２つの４Ｇ体の比が約１＝ｌのＣ−（→−メントー
ルエステル体の組品をメタノール（４００Ｉｔｌ　）１
こＯＩＪ熱Ｉ容解散、　〜　−５０−こ、令却し、析出
佑−８Ｆを前取すること・こより、（３Ｓ。

４Ｒ）−１，−（ンーｐ−アニシシレメチーレ）−３−
エテニＩレー４−　（／　−（−１−メンチルカルボキ
シＩレーアピ゛チレノー２−オンかで尋られＣ：。

メタノールで再夛晶することこより、−品（比促光ＩＺ
　（ｆｆ）”’？−”・−”　　（Ｃ−ρＪｒ（］（Ｉ
Ｊ！ｑ）Ｉを得ｔこ（４点：１１４〜１１５Ｃ）。

ヨｒこ、−Ｅ都の６−（−１−メントールエステーレ体
の二つの異性体は、誦速７ＶＪ、陣クロントゲラフイー
（カラム：　１　：　ｃｌｌｒｏｓｏｒｌ）　５ｌ−６
０，浴媒１．５％イノプロパノ−ルーｆ１−ヘキサノ）
１こよっＣも分離かｌ１ｌｒＪｌｌＬであっｒこ。

ｔ８５，４Ｒ）−１−ｔジーｐ−アニシルメナル）−８
−エチニル−４−（／　−（−１−メンチルカルボキシ
ーレーアビチジン−２−ｔ〕をき÷Ｐ；伊ｉで建べｔこ
方を長と同イ）、にしＣ、エステル貼り叩水分酵し、（
ＢＳ、４Ｒ）−１−（レーｐ−アニシルメチーし）−３
−エテニ？レー４−カルボキシルーアげチンノー２−チ
ン８（比１１選光＋ｖ　ｒ−ａｆ’；＝ｒｔｔ、ｙ°（
Ｃ−ｏ、７ｘ　ＣＨＣｅｑ　）を得ｒコ。

−起ｒＡＩＪ、例３〜１２ 夷！１ｆｌｊＮ１およグ２で示しｔこと同ｔ、１：のＶ
Ｊ１！理によ−Ｃ１４−カルボキシ？レーアゼ゛チジン
ー２−オン鴇導体から対応する４−アセトキシーアビチ
ジンー２−十ン１褐−薄体をＴ−４己の如くイ尋手続補
正書（自発） 昭和５７年７月を日 １　事件の表示 昭和ｓ６年　特許願第　／９３９’１７　号２、発明の
名称 β−ラクタム誘導体の製造法 ３、補正をする者 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地Ｓ、補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 明細書において下記の箇所を下記のとおり訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ４−カルボキシルアゼチジン−２−オン類を四酢酸鉛と
   反応させカルボキシル基をアセチルオキシ基に変換する
   ことを特徴とする４−アセチルオキリアゼチジンー２−
   オン類の製造法