JPWO2006070671A1 - １２位置換ムチリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である、下記化学式（１）で示される１２位置換誘導体、およびその製造中間体を提供する。（式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、低級アルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基等を表す。ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）

Description

本発明は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位置換ムチリン誘導体及びその製造中間体に関する。
プレウロムチリンは、1951年にPleurotus mutilus Sacc.から、また1976年にPleurotuspasseckerianus Pil.から単離・構造決定されたジテルペン化合物であり、そのアグリコン部はムチリンと呼ばれる（非特許文献1、2）。高度に官能基化された8員環にヒドロインダノン構造が縮合した三環性構造を有し、9つの不斉炭素原子を有している点が構造的特徴として挙げられる。
Figure 2006070671
近年、各種耐性菌による難治性感染症の蔓延が世界的に問題になっている。プレウロムチリンは、細菌のリボゾームに作用してタンパク合成を阻害することによって抗菌活性を示すことが明らかであり、難治性感染症治療薬の探索において新しいリード化合物として有用である。このうち、プレウロムチリン誘導体としてチアムリン（商標）が家畜用の感染症治療薬として古くから用いられているものの、ヒトの感染症治療にプレウロムチリン、あるいはムチリン誘導体を適用した例は未だ報告がない。
このようにムチリン系化合物は、強力な抗菌活性と興味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから新規ムチリン誘導体が報告されている。すなわち、特許文献1では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ２が上記置換基の時、Ｒ３は下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｒ４は、置換されていてもよい鎖状、若しくは環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ５は、置換されていてもよい鎖状、若ししくは環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ６およびＲ７は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換されてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、
特許文献2では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２は、下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｒ３およびＲ４は、アザビシクロ環であり、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってアザビシクロ環を形成する）を表す）を表す）、
特許文献3では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒａは、下記化学式(I)
Figure 2006070671
（ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ’であり、ＲおよびＲ’は、異なって脂肪族置換基、若しくは芳香族置換基を表し、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ３が上記置換基の時、Ｒ４は下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｒ５は、置換されていてもよい鎖状、若しくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ６は、置換されていてもよい鎖状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ７およびＲ８は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ３とＲ４が一緒になって、置換されていてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい、３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、
特許文献4では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｒは、塩基性窒素原子を1ないし2個含むスピロ結合型の単環、若しくは双環性置換基を表し、Ｘ１、Ｘ２は、同一または異なってメチレン基、カルボニル基を表すか、若しくは少なくとも一方はカルボニル基を表し、Ｙは、窒素原子、メチレン基、エチレン基を表し、Ｒ５は、炭素原子を介して、置換されていてもよい芳香環、または複素芳香環を表し、ｍは１−３の整数を表し、ｎは０−２の整数を表し、ｐは１−４の整数を表す）Ｒ２は、ビニル、エチルであり、Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、Ｒ４は水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）、
特許文献5では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、少なくとも１個の窒素原子を含む、窒素原子を介して結合する５員の複素芳香環を含む、置換されていてもよい複素芳香環を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）、
特許文献6では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい窒素原子を含有する複素環を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）
を表す）、
特許文献7では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、ビニル、エチルであり、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、またはＲ２が上記置換基の時、Ｒ３は下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｒ４は、置換されていてもよい鎖状、もしくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基、置換されていてもよい芳香族アミノ基であり、Ｒ５は置換されていてもよい鎖状、若しくは環状の低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であり、Ｒ６およびＲ７は、異なって水素原子、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の低級アルキル基、置換されていてもよい飽和、若しくは不飽和の３員から８員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい芳香環であるか、若しくは窒素原子と一緒になってＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよく、また置換されていてもよい炭化水素環、複素環、芳香環と縮合してもよい、３員から８員の環を形成する）であるか、またはＲ２とＲ３が一緒になって、置換されていてもよく、またＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を1個以上含んでもよい、３員から８員の環状低級アルキル基を表す）、
特許文献8では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、窒素原子を含む複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環または下記化学式(I)
Figure 2006070671
（Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ５は低級アルキルアミノ基、窒素原子を含む複素環、置換されていてもよい芳香環、置換されていてもよい複素芳香環を表す）を表し、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表す）
を表す）、
特許文献9では、
Figure 2006070671
（Ｒ１は、５員若しくは６員の、置換されていてもよい複素芳香環であり、Ｒ２は、ビニル、エチルを表す）、
特許文献10では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、５員、若しくは６員の、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキルチオアルコキシ基、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたアミノ基によって置換された芳香環、または複素芳香環、５員、若しくは６員の、１個の酸素原子、または1、ないし２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよいジヒドロ複素芳香環、５員、若しくは６員の、１、ないし２個の窒素原子を含む複素芳香環、５員、若しくは６員の、Ｏ、Ｎ、Ｓを含んでもよい複素環、６員の、窒素原子を１、ないし２個含むテトラヒドロ複素芳香環、９、ないし１０員の、窒素原子を１−４個含む双環性の複素芳香環であり、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表し、この時Ｒ５、Ｒ６は、一体となって酸素原子を表すか、または、Ｒ３およびＲ４が水素原子の時、Ｒ５は、水素原子、水酸基であり、Ｒ６は、水素原子であり、または、Ｒ５が水素原子の時、Ｒ６は、水素原子、または水酸基を表す）、
特許文献11では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい３員から６員の環状低級アルキル基、置換されていてもよい複素環であり、
Ｒ２は、ビニル、エチルであり、
Ｒ３は、水素原子、水酸基、フッ素原子であり、
Ｒ４は、水素原子を表すか、若しくはＲ３が水素原子の時、Ｒ４はフッ素原子を表し、この時Ｒ５、Ｒ６は、一体となって酸素原子を表すか、または、Ｒ３、およびＲ４が水素原子の時、Ｒ５は、水素原子、水酸基であり、Ｒ６は、水素原子であり、または、Ｒ５が水素原子の時、Ｒ６は、水素原子、または水酸基を表す）、
特許文献12では、
Figure 2006070671
（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員、若しくは６員の複素芳香環であり、Ｒ２は、ビニル、エチルを表す）、
というような例が報告されている。これらはいずれも、12位置換基が天然物であるプレウロムチリン由来のビニル基、もしくはそれを還元したエチル基を請求範囲とする特許であり、本発明中に示すような12位置換基がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であるという構造的特徴を有するムチリン誘導体は未だ報告されておらず、従ってその抗菌活性も未知である。
12位置換ムチリン誘導体、および12位置換4-エピムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、非特許文献3では、下記12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体が公知である。
Figure 2006070671
非特許文献4では、下記12位ジメチル-4-エピムチリン誘導体が公知である。
Figure 2006070671
非特許文献5では、12位置換基の立体化学が天然型と逆のプレウロムチリン誘導体、および12位シクロプロピル置換プレウロムチリン誘導体が公知である。
Figure 2006070671
これらは、いずれも本発明中に記載されている12位置換基が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基ではない化合物であるが、本発明中に示したようなアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は報告されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
また、11位水酸基が保護されているムチリン誘導体については、下記化合物が公知である。すなわち、非特許文献6では、下記ムチリン誘導体が公知である。
Figure 2006070671
本論文では、11位アセトキシ、ジクロロアセトキシおよびトリフルオロアセトキシムチリン体が報告され、それら化合物が公知となっているが、これら化合物は本発明の特許請求の範囲に含まれておらず、また本発明に示したような12位がビニル基、若しくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ14位にアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
一方、抗菌活性を指向した下記ムチリン誘導体の製造が報告されている。すなわち、非特許文献7では、下記ムチリン14-カルバメート誘導体が公知である。
Figure 2006070671
このように、当該非特許文献7に記載されている12位が天然型のビニル基、またはそれを還元したエチル基であり、かつ14位がカルバモイル誘導体である化合物は公知であるが、本発明中に示したような12位がビニル基、もしくはエチル基以外の各種置換基であり、かつ14位にアシルカルバモイル構造を介して環状アミン構造を配している化合物は製造されておらず、従ってそれら化合物の抗菌活性も知られていない。
以上のように、これまでに開示されているムチリン誘導体は、いずれも抗菌作用、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたムチリン誘導体が常に求められている。
WO1997/25309 号パンフレット WO1998/05659号パンフレット WO2000/07974号パンフレット WO2000/27790号パンフレット WO2000/37074号パンフレット WO2000/73287号パンフレット US6239175号公報 WO2001/14310号パンフレット WO2001/74788号パンフレット WO2002/12199号パンフレット WO2002/30929号パンフレット US2003/0114674号公報 Kavanagh, F.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1951, 37, 570-574. Knauseder, F.ら、J. Antibiot. 1976, 29, 125-131. Berner, H.ら、Tetrahedron 1981, 37, 915-919. Berner, H.ら、Tetrahedron 1983, 39, 1745-1748. Berner, H.ら、Monatsch. Chem. 1986, 117, 1073-1080. Birch, A.J.ら、Tetrahedron 1966, Suppl.8, Part II, 359-387. Brooks, G.ら、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1221-1231.
本発明の目的は、各種耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力かつ幅広い抗菌作用を示し、感染症治療薬としての用途が期待されるムチリンの新規類縁体である12位置換誘導体およびその製造中間体を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、新規な12位置換ムチリン誘導体が強力な抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
１） 下記化学式（1）
Figure 2006070671
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
２） 下記化学式（1-1）
Figure 2006070671
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
３） 下記化学式（1-2）
Figure 2006070671
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
４） 下記化学式（2-1）
Figure 2006070671
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R3は水酸基の保護基を表し、R4は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される4-エピムチリン誘導体であることを特徴とする上記の１）から３）に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
５） 下記化学式（2-2）
Figure 2006070671
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R3およびR4は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体であることを特徴とする上記１）から４）に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）、
６） 下記化学式（1）
Figure 2006070671
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基、もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、
７） 下記化学式（1-1）
Figure 2006070671
（式中、R1’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、R1’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、
８） 下記化学式（1-2）
Figure 2006070671
（式中、R1は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、R2は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R3は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体及びそれらの酸付加塩類（ただし、R1がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬、
に関するものである。
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な１２位置換ムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対する治療薬として有用である。
本発明では化合物の位置番号をIUPAC命名法によらず下記に示すムチリン化学での位置番号を用いた。すなわち、文献（Tetrahedron 1981, 37,
915-919.）によれば、ムチリンは、IUPAC名では「(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-ジヒドロキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-トリシクロ[5.4.3.01,
8]テトラデカン-9-オン」であり、
Figure 2006070671
一方、下記化学式（3）では、IUPAC名では「(1R,2R,4S,6R,7R,8S,9R,14R)-6-ヒドロキシ-9-メトキシ-2,4,7,14-テトラメチル-4-ビニル-1-トリシクロ[5.4.3.01,
8]テトラデカン-3-オン」であるが、ムチリン化学では、「(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン」である。
Figure 2006070671
本発明において、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い脂肪族複素環、または1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでもよい芳香族複素環等があげられる。また鎖状や環状、飽和や不飽和を問わない。
「アラルキル基」としては、ベンジル基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、または低級アルキルカルボキサミド基またはニトロ基等があげられる。
「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチルエトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。
「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、低級アシルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基または低級アルキルカルボキサミド基、またはニトロ基等があげられる。
「低級アシルオキシ基」とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5のものがあげられる。
「1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い脂肪族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基等があげられ、「脂肪族複素環」とは、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「1つ以上の置換基を有していてもよい
、5〜14員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、「芳香族複素環」とは、例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはまた、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「置換されていてもよい水酸基」とは、水酸基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、保護基を有する水酸基、アリールアシルオキシ基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成した水酸基等があげられる。ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。また、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green,T.W.;
Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ndEd., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991。以下、「Green et.al.」
と略称する。）。
また、「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。
「置換されていてもよいチオール基」とは、チオール基、低級チオアルコキシ基、低級アシルチオオキシ基、保護基を有するチオール基、あるいはアリールアシルチオオキシ基等があげられる。ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。また、チオール基の保護基としては、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。
「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有するアミノ基、アリールアシルアミノ基等があげられる。「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。
「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。
本発明中の好ましい化合物としては、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン、
12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
塩酸12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-ペンチン-5-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-N-メチル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン、
12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メトキシエタン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシメチルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン、
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-12-デスエテニルムチリン、
4-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニルムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン、
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチルムチリン、
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
塩酸12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン、
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン、
塩酸14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
などがあげられる。
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸などの無機塩、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸塩との付加塩が例示できる。
本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に包含されるものである。
上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物などのいずれも含むものである。
上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤、または注射剤などの形態で経口的、または非経口的に投与することができる。投与量は、上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記化学式（1）で表される本発明化合物、またはその塩として0.0001〜1000
mg/kg/日である。投与は、例えば1日1回、または数回に分割して投与する。
本発明の化学式（1）で表される化合物群は、化学式(3)で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
Figure 2006070671
上記化学式（4）で示される化合物は公知化合物であり、その製造は例えば特許文献（EP257741（特公昭63-39879）号公報、EP398617（特公平03-63272）号公報、EP398629（特公平03-63280）号公報）や非特許文献（J.
Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735、Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1241-1244、J. Med.
Chem. 1992, 35, 911、J. Chem. Soc. Perkin I. 1991, 1091-1097、J. Org. Chem. 2001,
66, 2526-2529．）等に記載されている方法を参考に実施することができる。
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンから公知の方法（例えば、Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.）によって製造した化学式（3）で表される4-エピムチリン誘導体の14位水酸基に適当な保護基を導入し、前記化学式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式（3-1）で表される14位水酸基が保護された4-エピムチリン誘導体中の12位二重結合をジオール化し、前記化学式（2-1a）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式（2-1a）で表される4-エピムチリン19,20-ジオール誘導体のジオール部位を逆アルドール型の反応によって除去し、前記化学式（2-1b）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第四工程）
本工程は、前記第三工程で得られる前記化学式（2-1b）で表される12位デスエテニル4-エピムチリン誘導体の12位に適当な親電子剤を塩基存在下で反応させ、前記化学式（2-1c）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当な親電子剤を等量〜過剰量用いて、適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第五工程）
本工程は、前記第四工程で得られる前記化学式（2-1c）で表される12位R1置換4-エピムチリン誘導体中の、14位水酸基の保護基を除去し、前記化学式(2-1d)で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。水酸基の保護基を除去する方法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記化学式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。
本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体およびシアン酸銀を前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体と反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を結合する方法、若しくは、(C)
前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネートおよび前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen.Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、若しくは、(D) 前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記化学式（2-1d）で表される14位水酸化4-エピムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、1,
1’-カルボニルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法 (18)J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.) 等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（1-1a）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式（1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（1-1aおよび1-1b）で表される14位アシルカルバモイル化4-エピムチリン誘導体中の3位保護基を除去し、前記化学式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛−塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
あるいは、本発明の化学式（1）で表される化合物群は、プレウロムチリンを出発原料とし、例えば下記の製造工程に従っても製造することができる。
Figure 2006070671
（第一工程）
本工程は、プレウロムチリンの14位グリコール酸エステル部位の水酸基、および11位水酸基の双方に適当な保護基を導入し、前記化学式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体を製造するものである。
本反応における水酸基の保護基の導入は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green et.al.）。反応溶媒としては、反応に関与しない限りいかなる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記化学式（5-1）で表される2つの水酸基が保護されたプレウロムチリン誘導体中の14位グリコール酸エステル部位を加水分解し、前記化学式（5-2）で表される11位水酸基のみが保護されたムチリン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。また、必要に応じて塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化すず、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下、あるいは塩酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、反応は-110℃から100℃で円滑に進行する。
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記化学式（5-2）で表される11位水酸基が保護されたムチリン誘導体の19,20位二重結合部位をジオール化し、前記化学式（2-2a）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当なオスミウム誘導体を触媒量用い、等量〜過剰量の酸化剤共存下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は0℃から200℃で、円滑に進行する。
（第四工程）
本工程は、前記化学式（2-2a）で表される11位水酸基が保護されたムチリン19,20-ジオール誘導体をジオール開裂反応に付し、前記化学式（2-2b）で表される11位水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常過ヨウ素酸ナトリウム存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第五工程）
本工程は、前記化学式（2-2b）で表される11位水酸基が保護された12位ホルミル化ムチリン誘導体中の、12位ホルミル基を足がかりとして様々な官能基変換に付し、前記化学式(2-2c)で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体を製造するものである。例えばWittig反応を例に取った場合、本工程に用いられるホスホニウム塩としては、例えば、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド等が挙げられ、用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、
円滑に進行する。あるいは、ホルミル基を酸化しカルボン酸誘導体へ変換することも可能である。その場合、適当な酸化剤、例えば臭素酸ナトリウム等の存在下で反応を行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。あるいは、ヒドロキシアミン誘導体を反応させてオキシム誘導体を製造することも可能である。その場合、塩酸ヒドロキシアミン、あるいはその誘導体を用いる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された12位R1置換ムチリン誘導体中の14位水酸基に、適当な反応条件下前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を反応させてアシルカルバモイル化反応を行い、前記化学式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。
本工程は、通常文献記載の方法を参考に行うことができる。すなわち、(A) 適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体およびシアン酸銀を前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体と反応させる方法
(J. Org. Chem. 1962, 27, 3317.)、あるいはイソシアン酸トリブチルすずを用いる方法 (Chem. Ber. 1986, 119,
83.) 、もしくは、(B) 通常の反応条件下で前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体の14位水酸基にカルバモイル化反応を行った後、適当な塩基存在下で前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を結合する方法、もしくは、(C)
前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、適当な塩基存在下でトリメチルシリルイソシアネート、および前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸塩化物誘導体を用いる方法
(J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067.) 、もしくは、(D) 前記化学式（4）で表される双環性アミンのカルボン酸を、適当な塩基存在下で通常の反応条件下で酸アミド化した後、前記化学式（2-2c）で表される11位水酸基が保護された14位水酸化ムチリン誘導体を、ビス（トリメチルシリル）アミド塩等の適当な塩基存在下でカルボニル源、例えば塩化オキザリルやホスゲン、1,
1’-カルボニルジイミダゾール等の試薬を反応させる方法 (J. Org. Chem. 1962, 27, 3742.) 等の方法を採用することができる。反応は、通常適当な塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下で行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記化学式（1-2a）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の14位スペーサー部位に存在する窒素原子にR2（水素原子を除く）で示される置換基を導入し、前記化学式（1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなる溶媒も用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好適に用いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記化学式（1-2aおよび1-2b）で表される11位水酸基が保護された14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体中の11位水酸基の保護基を除去し、前記化学式（1）で表される14位アシルカルバモイル化ムチリン誘導体を製造するものである。保護基の除去は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green
et.al.）が、好適には塩酸、あるいは塩化亜鉛−塩酸（Lucas試薬）を用いる。反応溶媒としては、反応に関与しない限り如何なる溶媒も用いることができるが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常-20℃から200℃で円滑に進行する。
実施例
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
（参考例1）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
文献の方法(Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.) に従って、プレウロムチリンから2工程で製造した4-エピムチリン2.00
g (5.98 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 mL) 中に、0 ℃アルゴン雰囲気下ジイソプロピルエチルアミン2.08 mL (12.0 mmol)、次いでクロロメチルメチルエーテル0.91
mL (12.0 mmol) を加え、室温下60時間攪拌した。反応混合物を冷希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去し、酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、2.30
gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 379 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O4(MH+):
379.2848. Found, 379.2883.
（参考例2）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-19,20-ジヒドロキシ-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例1の化合物130 g (0.34 mol) の含水アセトン溶液 (800 mL) 中に、4-メチルモルホリンN-オキシド60.3 g
(0.52 mol) と触媒量の四酸化オスミウム (5% t-ブタノール溶液) を加え、60時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（500
mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、135 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS
(FAB) (m/z): 413 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O6(MH+):
413.2903. Found, 413.2933.
（参考例3）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例2の化合物94.6 g (0.23 mol) のアセトン溶液 (1000 mL) 中に、0 ℃下炭酸カリウム63.4 g (0.46
mol) を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣に希クエン酸水溶液
(1000mL) を加えて酢酸エチル抽出した（500 mL x 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (500mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、70.2 gの無色粉末状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4(MH+):
353.2692. Found, 353.2720.
（参考例4）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例3の化合物970 mg (2.75 mmol) の塩化メチレン溶液 (30 mL) に、p-トルエンスルホン酸523 mg (2.75
mmol) を加え、室温下24時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄(20
mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、772
mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 291 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C19H31O2(MH+-H2O):
291.2324. Found, 291.2317.
（参考例5）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12,14-O,O-ジメトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、クロロメチルメチルエーテル0.52 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.80 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 397(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O5(MH+):
397.2954. Found, 397.2926.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.80 g (4.54 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.86 g (4.54 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、1.30 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 353 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H37O4(MH+):
353.2692. Found, 353.2656.
（参考例6）
(3R)-12-アセトキシメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-アセトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
600 mg (1.41 mmol) 、およびp-トルエンスルホン酸26.9 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、156 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率29%）。
MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O5(MH+):
381.2641. Found, 381.2656.
（参考例7）
第一工程
(3R)-12-シアノメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン

Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、クロロアセトニトリル0.65 mL (10.2
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、2.10 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32NO2(MH+-HOCH2OCH3):
330.2433. Found, 330.2426.
第二工程
(3R)-12-シアノメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.10 g (5.36 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.02 g (5.36 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.31 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 330 (MH+-H2O).
Rf
= 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)
（参考例8）
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-[1-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エチル]-4-エピムチリン
Figure 2006070671
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
4.49 g (11.3 mmol) の塩化メチレン溶液 (100 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下トリエチルアミン4.74 mL (34.0 mmol) 、次いで塩化メタンスルホニル1.32
mL (17.0 mmoL) を加え、自然昇温させながら2時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (30
mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、4.35 g の無色油状物を得た（収率81%）。
このうち2.30 g (4.85 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) に溶解し、アジ化ナトリウム0.47 g (7.27
mmol) を加えて80oCにて4時間加熱攪拌した。冷後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチル抽出 (30 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のアジド体を得た。これにビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン5.23 mL
(48.5 mmol) を加えて80oCにて1時間加熱攪拌した。冷後反応混合物をジオキサン (20 mL) で希釈し、1時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1、ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4) にて精製し、1.50 g の淡黄色粉末状物を得た（収率69%）。
MS
(FAB) (m/z): 386 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H36N3O2(MH+-HOCH2OCH3):
386.2808. Found, 386.2849.
これをメタノール(50 mL) に溶解し、p-トルエンスルホン酸1.27 g (6.70 mmol) を加えて室温下24時間放置した。反応混合物を濃縮した後、希炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出(30
mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1) にて精製し、1.03 g の無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 404 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H38N3O3(MH+):
404.2913. Found, 404.2903.
（参考例9）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(2-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、3-クロロ-2-メチルプロペン0.67 mL
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.97 gの無色油状の表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
345.2794. Found, 345.2814.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(2-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.97 g (4.85 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.92 g (4.85 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.41 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2814.
（参考例10）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
1.00 g (2.52 mmol) の四塩化炭素溶液 (30 mL) に、トリフェニルホスフィン0.66 g (2.52 mmol) を加えて15時間加熱還流した。冷後反応混合物をセライトろ過し、残渣を四塩化炭素で洗浄した。合したろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、474 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 415 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40ClO4(MH+):
415.2615. Found, 415.2616.
第二工程
(3R)-12-(1-クロロエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物474 mg (1.14 mmol) およびp-トルエンスルホン酸217 mg (1.14 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、279 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(EI) (m/z): 370 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C21H35ClO3(M+):
370.2275. Found, 370.2303.
（参考例11）
(3R)-12-アセトキシエチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例3の第二工程で製造した (3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
359 mg (1.02 mmol) 、無水酢酸 1 mL、およびピリジン 1 mL を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O4(MH+):
377.2692. Found, 377.2701.
（参考例12）
11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
2 Lナスコル中のプレウロムチリン50.0 g (0.13 mol) およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン138 mL (0.79
mol) の塩化メチレン溶液 (500 mL) に、0 ℃アルゴン雰囲気下クロロメチルメチルエーテル40.1 mL (0.53 mol) を滴下し、21日間室温で放置した。反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン33.2
mL (0.26 mol) を加えて減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (200 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後
(100 mL) 、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の化合物を得た。これを2 mol/L水酸化カリウム−メタノール溶液500 mLに溶解し、3時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(300 mL x3) した。合した有機層は飽和食塩水洗浄後 (300 mL) し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、42.0 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（2工程収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O4(MH+):
365.2692. Found, 365.2665.
（実施例1）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の化合物200 mg (0.65 mmol) の塩化メチレン溶液 (6 mL) に、室温攪拌下シアン酸銀244 mg (1.63
mmol) 、文献の方法 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 1091-1097.) に従って製造した(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸塩酸塩174
mg (0.98 mmol) から調製した酸塩化物およびトリエチルアミン0.14 mL (0.98 mmol) を加え、遮光室温下22時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄した。合した有機層を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（10
mL x 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、159 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率52%）。
MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(MH+):
475.3172. Found, 475.3174.
第ニ工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
第一工程の化合物100 mg (0.21 mmol) のジオキサン溶液 (1 mL) に、氷冷攪拌下濃塩酸1.00 mLを加え、自然昇温しながら約13時間攪拌した。反応混合液を10%水酸化ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とした後水層を酢酸エチル抽出した（10
mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、67.9 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H41N2O5(MH+):
461.3015. Found, 461.2988.
（実施例2）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) の無水テトラヒドロフラン溶液 (200 mL) に、-70 ℃アルゴン雰囲気下カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を加え、0.5時間攪拌した。同条件下ヨウ化メチル1.06 mL (17.0 mmol) を加え、-50
℃まで昇温させながら4時間攪拌した。反応混合液に希クエン酸水溶液を加えて減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル抽出した（50 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、5.20
gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O4(MH+):
367.2848. Found, 367.2884.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.20 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C20H35O3(MH+):
323.2586. Found, 323.2609.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-メチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.55 mmol) 、カルボン酸469 mg (2.64 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀580
mg (3.88 mmol) およびトリエチルアミン0.37 mL (2.64 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:2、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、590 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率78%）。
MS
(FAB) (m/z): 489 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O5(MH+):
489.3328. Found, 489.3314.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物590 mg (1.21 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、460 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 475 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(MH+):
475.3172. Found, 475.3153.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メチルムチリン
Figure 2006070671
第四工程の化合物200 mg (0.42 mmol) の酢酸エチル (2.00 mL)およびジオキサン (2.00 mL) 溶液に4 mol/L 塩化水素−ジオキサン
(2.00 mL) を加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して167 mgの表題化合物を得た (収率78%)。
MS
(FAB) (m/z): 475 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H43N2O5(フリー体のMH+):
475.3172. Found, 475.3171.
（実施例3）
第一工程
(3R)-12-(1-アセトキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、酢酸ブロモエチル1.88 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1）にて精製し、5.47 gの淡黄色油状の表題化合物を得た（収率88%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O4(MH+-HOCH2OCH3):
377.2692. Found, 377.2725.
第二工程
(3R)-12-(1-t-ブチルジメチルシリルオキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.18 g (11.8 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.25 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 1:2、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、3.15
gの無色粉末状物である(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率76%）。このうち1.23
g (3.49 mmol)を塩化メチレンに溶解し、0 ℃アルゴン雰囲気下t-ブチルジメチルシリルクロリド0.63 g (4.19 mmol) 、および2,6-ルチジン1.22
mL (10.5 mmol) と反応させた。自然昇温させながら31時間攪拌後反応混合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン439 μL (3.49
mmol) を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出した（20 mL × 3）。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.24 gの無色油状の表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 449 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H49O3Si (MH+-H2O):
449.3451. Found, 449.3447.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-t-ブチルジメチルシリルオキシエタン-2-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.07 mmol) 、カルボン酸286 mg (1.61 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀402
mg (2.68 mmol) およびトリエチルアミン0.22 mL (1.61 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、408 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS
(FAB) (m/z): 633 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C35H61N2O6Si
(MH+): 633.4299. Found, 633.4264.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物408 mg (0.64 mmol) を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、210 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率65%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H45N2O6(MH+):
505.3278. Found, 505.3284.
（実施例4）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、ヨウ化アリル1.47 mL (17.0 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
10:1）にて精製し、2.52 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 393.2977.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.52 g (6.42 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.22 g (6.42 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.76 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+):
349.2743. Found, 349.2788.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.43 mmol) 、カルボン酸382 mg (2.15 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀537
mg (3.58 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.15 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、452 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率61%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3471.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物452 mg (0.88 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、348 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3314.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロペン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様の方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、60.6 mgの表題化合物を得た
(収率56%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3312.
（実施例5）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、ベンジルブロミド0.81 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.51 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 381 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
381.2794. Found, 381.2817.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.51 g (5.67 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率69%）。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C26H39O3(MH+):
399.2899. Found, 399.2900.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-フェニルメチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.25 mmol) 、カルボン酸334 mg (1.88 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀469
mg (3.13 mmol) およびトリエチルアミン0.26 mL (1.88 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、362 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率51%）。
MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C34H49N2O5(MH+):
565.3641. Found, 565.3646.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物362 mg (0.64 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5(MH+):
551.3485. Found, 551.3499.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フェニルメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物50.0 mg (90.8 mmol) を用いて反応を行い、36.2 mgの表題化合物を得た
(収率68%)。
MS
(FAB) (m/z): 551 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H47N2O5(フリー体のMH+):
551.3485. Found, 551.3504.
（実施例6）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、プロパルギルブロミド0.51 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.32 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2(MH+-HOCH2OCH3):
329.2481. Found, 329.2467.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.32 g (5.67 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.08 g (5.67 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.61 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 347 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O3(MH+):
347.2586. Found, 347.2600.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1-プロピン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.44 mmol) 、カルボン酸384 mg (2.16 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀540
mg (3.60 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.16 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、368 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率50%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3285.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物368 mg (0.72 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、306 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(MH+):
499.3172. Found, 499.3192.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-プロピン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程の方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、74.3 mgの表題化合物を得た
(収率69%)。
MS
(FAB) (m/z): 499 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(フリー体のMH+):
499.3172. Found, 499.3188.
（実施例7）
第一工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例6の第一工程の化合物13.3 g (34.0 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (150 mL) に、氷冷下カリウムt-ブトキシド3.82
g (34.0 mmol) を加え、自然昇温させながら12時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル抽出 (100
mL × 3) し、合した有機層を飽和食塩水洗浄 (50 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、13.2 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率99%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4(MH+):
391.2848. Found, 391.2871.
第二工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物3.09 g (7.91 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.50 g (7.91 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、2.12 gの黄色油状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 329 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H33O2(MH+-H2O):
329.2481. Found, 329.2477.
第三工程
(3R)-12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物200 mg (0.58 mmol) 、カルボン酸154 mg (0.87 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀217
mg (1.45 mmol) およびトリエチルアミン0.12 mL (0.87 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、135 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率45%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3358.
第四工程
12-(2-プロピン-3-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、80.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 499 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H43N2O5(MH+):
499.3172. Found, 499.3184.
（実施例8）
第一工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-ブチン1.49 mL (17.0 mmol)
およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、5.74 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3):
343.2637. Found, 343.2639.
第二工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.74 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、4.05 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-H2O):
343.2637. Found, 343.2617.
第三工程
(3R)-12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.39 mmol) 、カルボン酸371 mg (2.09 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀522
mg (3.48 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.09 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、 酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、354mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率48%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.
第四工程
12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物354 mg (0.67 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、284 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3305.
第五工程
塩酸12-(2-ブチン-4-イル)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物100 mg (0.20 mmol) を用いて反応を行い、84.0 mgの表題化合物を得た
(収率76%)。
MS
(FAB) (m/z): 513 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(フリー体のMH+):
513.3328. Found, 513.3350.
（実施例9）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-ペンチン1.74 mL (17.0
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、粗製である5.94
gの黄色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
357.2794. Found, 357.2802.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.94 g (14.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.70 g (14.2 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、3.99 gの淡黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 357 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H37O2(MH+-H2O):
357.2794. Found, 357.2774.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(3-ペンチン-5-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.33 mmol) 、カルボン酸355 mg (2.00 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀499
mg (3.33 mmol) およびトリエチルアミン0.28 mL (2.00 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、300 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O5(MH+):
541.3641. Found, 541.3653.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-ペンチン-5-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物300 mg (0.55 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率36%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.
（実施例10）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、1-ブロモ-2-フルオロエタン2.16 g
(17.0 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、5.29 gの淡黄色油状の表題化合物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40FO4(MH+):
399.2911. Found, 399.2916.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物5.29 g (13.3 mmol) およびp-トルエンスルホン酸2.52 g (13.3 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、4.07 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 355 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H36FO3(MH+):
355.2648. Found, 355.2672.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.41 mmol) 、カルボン酸377 mg (2.12 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀529
mg (3.53 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.12 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、490 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5(MH+):
521.3391. Found, 521.3430.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエタン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物2,000 mg (3.84 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、塩化メチレン:メタノール:25%アンモニア水
= 70:10:1）にて精製し、558 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率29%）。
MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5(MH+):
507.3234. Found, 507.3231.
（実施例11）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物600 mg (1.70 mmol) 、トリフルオロエチルヨーダイド201 μL (2.04
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）4.08 mL (2.04 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、563 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率78%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+-MeOH).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H34F3O3(MH+-MeOH):
391.2460. Found, 391.2459.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物563 mg (1.33 mmol) およびp-トルエンスルホン酸253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、396 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(CI) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H34F3O3(MH+):
391.2460. Found, 391.2479.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物250 mg (0.64 mmol) 、カルボン酸170 mg (0.96 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀240
mg (1.60 mmol) およびトリエチルアミン130 μL (0.96 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、129 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率36%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44F3N2O5(MH+):
557.3202. Found, 557.3179.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロエタン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物129 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、26.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42F3N2O5(MH+):
543.3046. Found, 543.3048.
（実施例12）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、2-ヨードプロパン0.68 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.87 gの茶色粉末状の表題化合物を得た（収率84%）。
MS
(FAB) (m/z): 333 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O2(MH+-HOCH2OCH3):
333.2794. Found, 333.2802.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.87 g (4.74 mmol)およびp-トルエンスルホン酸0.90 g (4.74 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.38 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3(MH+):
351.2899. Found, 351.2933.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.86 mmol) 、カルボン酸229 mg (1.29 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀322
mg (2.15 mmol) およびトリエチルアミン0.18 mL (1.29 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、248 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3645.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)エタン-2-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物248 mg (0.48 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(MH+):
503.3485. Found, 503.3467.
（実施例13）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物5.00 g (14.2 mmol) 、酢酸ブロモメチル1.67 mL (17.0
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）34.0 mL (17.0 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、3.93 gの無色油状の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-アセトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率65%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O4(MH+-HOCH2OCH3):
363.2535. Found, 363.2552.
この化合物2.00 g (4.71 mmol) にメタノールを加え、炭酸カリウム 1.30 g (9.42 mmol) を添加して2時間室温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後 (10 mL)、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、1.13 gの無色粉末状物である(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O5(MH+):
383.2797. Found, 383.2824.
この化合物1.13 g (2.95 mmol) のトルエン溶液に、氷冷アルゴン雰囲気下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン1.33
mL (8.86 mmol) 、次いでパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド1.22 mL (4.43 mmol) を滴下し、自然昇温させながら15時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄後 (10 mL) 、ろ過し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.00 gの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率88%）。
MS
(FAB) (m/z): 323 (MH+-H2O).
Rf
= 0.41 (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1).
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.60 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.49 g (2.60 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、526
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 341 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C20H34FO3(MH+):
341.2492. Found, 341.2502.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-フルオロメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物357 mg (1.05 mmol) 、カルボン酸281 mg (1.58 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀394
mg (2.63 mmol) およびトリエチルアミン0.22 mL (1.58 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 20:1）にて精製し、283 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 507 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44FN2O5(MH+):
507.3234. Found, 507.3255.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物262 mg (0.52 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、190 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率74%）。
MS
(FAB) (m/z): 493 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42FN2O5(MH+):
493.3078. Found, 493.3079.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-フルオロメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物70.0 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、53.8 mgの表題化合物を得た
(収率73%)。
MS
(FAB) (m/z): 493 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42FN2O5(フリー体のMH+):
493.3078. Found, 493.3071.
（実施例14）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、4-クロロメチルピリジン塩酸塩1.01 g
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、ヘキサン:酢酸エチル = 1:4、次いで酢酸エチル）にて精製し、2.06 gの茶色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 444 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H42NO4(MH+):
444.3114. Found, 444.3122.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.06 g (4.64 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.77 g (9.29 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、1.32gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 400 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H38NO3(MH+):
400.2852. Found, 400.2872.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(4-ピリジル)メチル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.75 mmol) 、カルボン酸201 mg (1.13 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀282
mg (1.88 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.13 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、228 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率54%）。
MS
(FAB) (m/z): 566 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H48N3O5(MH+):
566.3594. Found, 566.3592.
第四工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物228 mg (0.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、171 mgの無色粉末状物である14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(4-ピリジル)メチルムチリンを得た（収率77%）。このうち171
mgを4 mol/L 塩化水素−ジオキサンで処理し、147 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率76%）。
MS
(FAB) (m/z): 552 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H46N3O5(フリー体のMH+):
552.3437. Found, 552.3405.
（実施例15）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例7の第一工程の化合物13.2 g (33.8 mmol) のトルエン溶液 (250 mL) にLindlar触媒1.30 g (10%重量)
を添加し、常温下98.1KPaにて5時間接触還元に付した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した。合したろ液を減圧留去し、13.3 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 393.3010.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物13.3 g (33.9 mmol) およびp-トルエンスルホン酸6.44 g (33.9 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、10.1 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 331 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H35O2(MH+-H2O):
331.2637. Found, 331.2645.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリンおよび14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物30.0 g (86.1 mmol) 、カルボン酸22.9 g (129 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀32.3
g (215 mmol) およびトリエチルアミン18.0 mL (129 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:5、次いで酢酸エチル:メタノール = 5:1）にて精製し、18.1 gの無色粉末状物である表題化合物（収率41%）およびそのエピ体である14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン593
mg (収率1%) を得た。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3505.
14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3487.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物724 mg (1.41 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、575 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3314.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
 実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物200 mg (0.40 mmol) を用いて反応を行い、187 mgの表題化合物を得た
(収率87%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3324.
（実施例16）
第一工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-N-メチル-11-オキシ-12-[2-プロペン-3-イル]-4エピムチリン
Figure 2006070671
実施例14の第二工程の方法に従って、実施例18の第三工程の化合物100 mg (0.19 mmol)、水素化ナトリウム (60%油状物)
11.6 mg (0.29 mmol) およびヨウ化メチル 18.1 μL (0.29 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(NH、酢酸エチル) にて精製し、38.4 mgの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3624.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-N-メチル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物31.2 mg (59.0μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル）
にて精製し、12.2 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS
(FAB) (m/z): 510 (MH+-5).
Rf
= 0.16 (酢酸エチル:メタノール = 1:1)
（実施例17）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ヨードプロパン0.66 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.19 gの茶色油状の表題化合物を得た（収率98%）。
MS
(FAB) (m/z): 395(MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H43O4(MH+):
395.3161. Found, 395.3164.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.19 g (5.55 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.06 g (5.55 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.36 gの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率70%）。
MS
(FAB) (m/z): 351 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H39O3(MH+):
351.2899. Found, 351.2913.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-プロピル-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.43 mmol) 、カルボン酸382 mg (2.15 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀537
mg (3.58 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.15 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、403 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3601.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物367 mg (0.71 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、312 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 503 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(MH+):
503.3485. Found, 503.3481.
第五工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-プロピルムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物120 mg (0.24 mmol) を用いて反応を行い、117 mgの表題化合物を得た
(収率90%)。
MS
(FAB) (m/z): 503 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O5(フリー体のMH+):
503.3485. Found, 503.3481.
（実施例18）
第一工程
(3R)-12-ブチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ヨードブタン0.77 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.96 gの茶色油状の表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H45O4(MH+):
409.3318. Found, 409.3304.
第二工程
(3R)-12-ブチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.96 g (4.80 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.91 g (4.80 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、1.19 gの茶色油状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O3(MH+):
365.3056. Found, 365.3070.
第三工程
(3R)-12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.37 mmol) 、カルボン酸366 mg (2.06 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀514
mg (3.43 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.06 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、216 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率23%）。
MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5(MH+):
531.3798. Found, 531.3765.
第四工程
12-ブチル-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物199 mg (0.29 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、80.2 mgの無色粉末状物である表題化合
物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3608.
（実施例19）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、1-ブルモ-3-クロロプロパン1.01 mL
(10.2 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.68 gの無色油状の表題化合物を得た（収率73%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO2(MH+-HOCH2OCH3):
367.2404. Found, 367.2440.
第二工程
(3R)-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.68 g (6.25 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.19 g (6.25 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.19
gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO3(MH+):
367.2404. Found, 367.2397.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物600 mg (1.56 mmol) 、カルボン酸416 mg (2.34 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀581
mg (3.90 mmol) およびトリエチルアミン0.33 mL (2.34 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、76.6mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率9%）。
MS
(FAB) (m/z): 551 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48ClN2O5(MH+):
551.3252. Found, 551.3203.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロパン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物76.6 mg (0.14 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、43.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS
(FAB) (m/z): 537 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46ClN2O5(MH+):
537.3095. Found, 537.3120.
（実施例20）
第一工程
(3R)-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物3.00 g (8.51 mmol) 、塩化クロチル1.00 mL (10.2 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）20.4 mL (10.2 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
4:1）にて精製し、2.96 gの無色粉末状の表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-HOCH2OCH3)
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-
HOCH2OCH3): 345.2794. Found, 345.2814.
第二工程
(3R)-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.96 g (7.28 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.38 g (7.28 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、2.28 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2814.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物500 mg (1.38 mmol) 、カルボン酸368 mg (2.07 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀517
mg (3.45 mmol) およびトリエチルアミン0.29 mL (2.07 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、150 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3658.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(E)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物136 mg (0.26 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 10:1）にて精製し、122 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3511.
（実施例21）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、1-ブロモ-2-メチルプロパン0.37 mL
(3.40 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、926mgの無色油状の表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H45O4(MH+):
409.3274. Found, 409.3313.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物926 mg (2.27 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.43 g (2.27 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、636 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 365 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H41O3(MH+):
365.3056. Found, 365.3065.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、143 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(FAB) (m/z): 531 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H51N2O5(MH+):
531.3798. Found, 531.3802.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(2-メチル)プロパン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物121 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、97.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 517 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O5(MH+):
517.3641. Found, 517.3660.
（実施例22）
第一工程
(3R)-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、シクロヘキシルブロミド0.52 mL (4.26
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、436 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 435 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H47O4(MH+):
435.3474. Found, 435.3469.
第二工程
(3R)-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物436 mg (1.00 mmol) およびp-トルエンスルホン酸191 mg (1.00 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、266 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率68%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O3(MH+):
391.3212. Found, 391.3214.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、162 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率57%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H53N2O5(MH+):
557.3954. Found, 557.3974.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロヘキシル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物127 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、76.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O5(MH+):
543.3798. Found, 543.3844.
（実施例23）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例14の第二工程の方法に従って、(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
0.95 g (2.40 mmol) 、水素化ナトリウム (60%油状物) 0.14 g (3.59 mmol) およびヨウ化メチル0.45 mL (7.19
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、0.98 gの無色油状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2737.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物0.98 g (2.40 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.46 g (2.40 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、633
mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-H2O):
349.2743. Found, 349.2737.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(1-メトキシエタン-2-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、166 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率38%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O6(MH+):
533.3591. Found, 533.3580.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-メトキシエタン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物145 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、126 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率90%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O6(MH+):
519.3434. Found, 519.3458.
（実施例24）
第一工程
(3R)-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、1,3-ジクロロ-1-プロペン0.35 mL
(3.40 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、1.00 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率83%）。
MS
(FAB) (m/z): 427 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H40ClO4(MH+):
427.2615. Found, 427.2598.
第二工程
(3R)-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.00 g (2.34 mmol) およびp-トルエンスルホン酸0.45 g (2.34 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、593 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36ClO3(MH+):
383.2353. Found, 383.2326.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.78 mmol) 、カルボン酸208 mg (1.17 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀292
mg (1.95 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.17 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、184 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS
(FAB) (m/z): 549 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46ClN2O5(MH+):
549.3095. Found, 549.3054.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-クロロプロペン-3-イル)-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物151 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、128 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率89%）。
MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44ClN2O5(MH+):
535.2939. Found, 535.2918.
（実施例25）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、クロロメチルエチルエーテル0.63 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 5:1）にて精製し、2.44 gの無色油状の表題化合物を得た（収率96%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2767.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.24 g (5.46 mmol) およびp-トルエンスルホン酸1.04 g (5.46 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、1.70 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率85%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-H2O):
349.2743. Found, 349.2747.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-エトキシメチル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、256 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H49N2O6(MH+):
533.3591. Found, 533.3622.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-エトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物200 mg (0.38 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、156 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H47N2O6(MH+):
519.3434. Found, 519.3475.
（実施例26）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.42 g (4.02 mmol) 、文献記載の方法 (Tetrahedron Lett.
1988, 29, 53-56.) により製造した3-クロロ-1-フルオロ-1-プロペン912 mg (9.65 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）9.65 mL (4.83 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
10:1）にて精製し、846 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率51%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H34FO2(MH+-HOCH2OCH3):
349.2543. Found, 349.2574.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物846 mg (2.06 mmol) およびp-トルエンスルホン酸392 mg (2.06 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、544 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率72%）。
MS
(FAB) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36FO3(MH+):
367.2648. Found, 367.2664.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.82 mmol) 、カルボン酸218 mg (1.23 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀307
mg (2.05 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.23 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 25:1）にて精製し、183 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 533 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46FN2O5(MH+):
533.3391. Found, 533.3375.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロペン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物170 mg (0.32 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、110 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3212.
（実施例27）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、3-ブロモ-1-プロパノールと塩化ベンゾイルから調製した3-ブロモ-1-プロパノールO-ベンゾエート1.84
g (6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、2.92 gの無色油状の(3R)-12-[(1-ベンゾイルオキシ)プロパン-3-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 453 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H41O4(MH+-HOCH2OCH3):
453.3005. Found, 453.2982.
このうち2.00 g (3.89 mmol) を参考例3に従って炭酸カリウム1.07 g (7.77 mmol) と反応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、1.20 gの無色油状の(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリンを得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 349 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O3(MH+-HOCH2OCH3):
349.2743. Found, 349.2773.
この化合物1.20 g (2.92 mmol) を、実施例13の第一工程に従ってパーフルオロオクタンスルホニルフルオリド1.21 mL (4.38
mmol) と反応し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、142
mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率12%）。
MS
(EI) (m/z): 412 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C24H41FO4(M+):
412.2989. Found, 412.2991.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物142 mg (0.34 mmol) およびp-トルエンスルホン酸65.5 mg (0.34
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、41.8 mgの黄色油状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(EI) (m/z): 368 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C22H37FO3(M+):
368.2727. Found, 368.2727.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物41.8 mg (0.11 mmol) 、カルボン酸30.2 mg (0.17 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀42.0
mg (0.28 mmol) およびトリエチルアミン23.7 μL (0.17 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、20.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 535 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48FN2O5(MH+):
535.3547. Found, 535.3570.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フルオロプロパン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物20.7 mg (38.7μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、19.3 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率96%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H46FN2O5(MH+):
521.3391. Found, 521.3381.
（実施例28）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[1-フルオロ-1-(フェニルスルフィニル)エタン-2-イル]-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.95 g (5.53 mmol) 、文献記載の方法 (J. Fluoro. Chem.
2002, 99.) によって製造した1-フルオロ-1-(フェニルスルフィニル) エテン 1.13 g (6.64 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5
mol/Lトルエン溶液）13.3 mL (6.64 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル =
2:1）にて精製し、2.37 gの黄色油状の表題化合物を得た（収率82%）。
MS
(FAB) (m/z): 461 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C27H38FO3S (MH+-HOCH2OCH3):
461.2526. Found, 461.2568.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-フルオロエテン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
第一工程で得られた化合物2.37 g (4.53 mmol) のトルエン溶液 (30 mL) を、150 ℃にて約3時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10:1）にて精製し、E-およびZ-混合物の表題化合物を1.13 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H38FO4(MH+):
397.2754. Found, 397.2726.
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリンおよび(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第二工程の混合物 1.13 g (2.85 mmol) およびp-トルエンスルホン酸542 mg (2.85
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、612 mgの無色粉末状物である前者表題化合物（収率61%）、および162
mgの無色粉末状物である後者表題化合物をそれぞれ得た（収率16%）。
E-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32FO2(MH+-H2O):
335.2386. Found, 335.2349.
Z-体
MS
(FAB) (m/z): 335 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C21H32FO2(MH+-H2O):
335.2386. Found, 335.2374.
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程で得られた(E)-異性体500 mg (1.42 mmol) 、カルボン酸378 mg (2.13 mmol)
から調製した酸塩化物、シアン酸銀532 mg (3.55 mmol) およびトリエチルアミン0.30 mL (2.13 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、276 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3226.
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物252 mg (0.49 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、214 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42FN2O5(MH+):
505.3078. Found, 505.3101.
（実施例29）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、実施例35の第三工程で得られた(Z)-異性体150 mg (0.43 mmol) 、カルボン酸115 mg
(0.65 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀162 mg (1.08 mmol) およびトリエチルアミン91.0 μL (0.65 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、78.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 519.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H44FN2O5(MH+):
519.3234. Found, 519.3203.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(Z)-1-フルオロエテン-2-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物69.9 mg (0.13 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、56.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 505 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42FN2O5(MH+):
505.3078. Found, 505.3095.
（実施例30）
第一工程
(3R)-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、シクロペンチルブロミド0.73 mL (6.81
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、767 mgの無色油状の表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(EI) (m/z): 420 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C26H44O4(M+):
420.3240. Found, 420.3233.
第二工程
(3R)-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物767 mg (1.82 mmol) およびp-トルエンスルホン酸347 mg (1.82 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにてろ取し、554 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 377 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H41O3(MH+):
377.3056. Found, 377.3063.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.80 mmol) 、カルボン酸213 mg (1.20 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀300
mg (2.00 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.20 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、131 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率30%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O5(MH+):
543.3798. Found, 543.3815.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロペンチル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物117 mg (0.22 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、60.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率52%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3680.
（実施例31）
第一工程
(3R)-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、1-ブロモ-2-シクロヘキセン0.79 mL
(6.81 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.81 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、2.14 gの無色油状の表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(EI) (m/z): 432 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C27H44O4(MH+):
432.3240. Found, 432.3206.
第二工程
(3R)-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.14 g (4.95 mmol) およびp-トルエンスルホン酸941 mg (4.95 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにてろ取し、1.05 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率55%）。
MS
(FAB) (m/z): 389 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H41O3(MH+):
389.3056. Found, 389.3067.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.77 mmol) 、カルボン酸206 mg (1.16 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀289
mg (1.93 mmol) およびトリエチルアミン0.16 mL (1.16 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、134 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H51N2O5(MH+):
555.3798. Found, 555.3823.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(2-シクロヘキセン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物126 mg (0.23 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、72.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 541 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O5(MH+):
541.3641. Found, 541.3660.
（実施例32）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.50 g (4.26 mmol) 、2-クロロ-3-ブテン0.51 mL (5.11
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）10.2 mL (5.11 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、1.23 gの無色油状の表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 407.3160.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物1.23 g (3.03 mmol) およびp-トルエンスルホン酸575 mg (3.03 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、822 mgの無色粉末状物である表題化合物をジアステレオマー混合物
(1:1) として得た（収率81%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O3(MH+):
363.2899. Found, 363.2876.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、154 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3628.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロペン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物138 mg (0.26 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率77%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3513.
（実施例33）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物1.00 g (2.84 mmol) 、3-クロロ-1-ブテン0.31 mL (3.40
mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）6.81 mL (3.40 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 10:1）にて精製し、538 mgの黄色油状の表題化合物を得た（収率47%）。
MS
(EI) (m/z): 404 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C25H40O4(M+):
404.2927. Found, 404.2925.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物538 mg (1.33 mmol) およびp-トルエンスルホン酸253 mg (1.33 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、より極性が低い表題化合物126 mg（収率26%）、またより極性が高い表題化合物107
mg (収率81%) を、それぞれ無色粉末状物で得た。
極性が低い表題化合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2760.
極性が高い表題化合物
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2720.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程で得られた低極性化合物126 mg (0.35 mmol) 、カルボン酸94.1 mg (0.53
mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀132 mg (0.88mmol) およびトリエチルアミン73.9 μL (0.53 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、44.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率24%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3470.
第四工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物40.1 mg (76.1 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、22.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率58%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3318.
（実施例34）
第一工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、実施例33の第二工程で得られた高極性化合物107 mg (0.30 mmol) 、カルボン酸79.9 mg
(0.45 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀112 mg (0.75 mmol) およびトリエチルアミン62.7 μL (0.45 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、31.7 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率20%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3497.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(3-メチル-1-プロピン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第一工程の化合物27.7 mg (52.6μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、16.4 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率61%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3358.
（実施例35）
第一工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第一工程の方法に従って、参考例3の化合物2.00 g (5.67 mmol) 、シクロプロピルメチルブロミド0.66 mL
(6.80 mmol) およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5 mol/Lトルエン溶液）13.6 mL (6.80 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 8:1）にて精製し、2.17 gの無色油状の表題化合物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 407.3114.
第二工程
(3R)-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第一工程の化合物2.00 g (4.92 mmol) およびp-トルエンスルホン酸936 mg (4.92 mmol)
を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、1.55 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率87%）。
MS
(FAB) (m/z): 345 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O2(MH+-H2O):
345.2794. Found, 345.2794.
第三工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-シクロプロピルメチル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第二工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、153 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率35%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3605.
（実施例36）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-ホルミルメチル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン5.00
g (12.6 mmol) の塩化メチレン溶液 (25 mL) に、テトラプロピルアンモニウムパールテネート(VII) 0.22 g (0.63 mmol) 、4-メチルモルホリン-N-オキシド2.22
g (18.9 mmol) およびモレキュラーシーブス4A 6.30 g を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈
(150 mL) して10%Na2S2O3水溶液、ついで飽和食塩水洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、3.20 gの無色粉末状物である
表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 395 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O5(MH+):
395.2797. Found, 395.2797.
第二工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
文献記載の方法(J. Org. Chem. 2002, 67, 7162-7164.) に従い、第一工程の化合物1.00 g (2.53 mmol) のテトラヒドロフラン溶液
(20 mL) に、0℃アルゴン雰囲気下トリフルオロメチルトリメチルシラン 0.45 mL (3.04 mmol) 、次いで触媒量のTBAF (1 mol/L
テトラヒドロフラン溶液) を加えて自然昇温させながら36時間反応した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いでTBAF (1 mol/L テトラヒドロフラン溶液)
7.60mL(7.60 mmol) を加えて1時間攪拌した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (20 mL × 3)
した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1) にて精製し、1.07 g の黄色油状物を得た（収率91%）。
MS
(FAB) (m/z): 465 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H40F3O5(MH+):
465.2828. Found, 465.2852.
上記化合物1.07 g (2.30 mmol) の塩化メチレン溶液 (30 mL) に、0℃アルゴン雰囲気下トリエチルアミン 0.96 mL
(6.91 mmol) 、次いでメタンスルホニルクロリド 0.27 mL (3.45 mmol) を滴下し、自然昇温させながら60時間反応した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (10 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 4:1) にて精製し、1.18 g の無色油状物を得た（収率94%）。
MS
(FAB) (m/z): 543 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H42F3O7S
(MH+): 543.2603. Found, 543.2644.
上記化合物1.18 g (2.17 mmol) に室温下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン 1.03 mL (6.91
mmol) を加え、150℃にて10時間反応した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出 (20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 4:1) にて精製し、211
mg の無色油状物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 447 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H38F3O4(MH+):
447.2722. Found, 447.2687.
第三工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第二工程の化合物211 mg (0.47 mmol) およびp-トルエンスルホン酸89.9 mg (0.47
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製し、101 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率53%）。
MS
(FAB) (m/z): 385 (MH+-H2O).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H32F3O3(MH+-H2O):
385.2354. Found, 385.2390.
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物101 mg (0.25 mmol) 、カルボン酸67.5 mg (0.38 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀94.4
mg (0.63 mmol) およびトリエチルアミン53.0 μL (0.38 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、55.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率39%）。
MS
(FAB) (m/z): 569 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H44F3N2O5(MH+):
569.3202. Found, 569.3225.
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1,1,1-トリフルオロ-2-プロペン-3-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物47.4 mg (83.4 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、37.1 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 555 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H42F3N2O5(MH+):
555.3046. Found, 555.3033.
（実施例37）
第一工程
(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ホルミルエタン-2-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例36の第一工程の方法に従って、実施例27の第一工程で製造した(3R)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-12-(1-ヒドロキシプロパン-3-イル)-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン4.13
g (10.1 mmol) 、テトラプロピルパーアンモニウムルテネート (VII) 179 mg (0.51 mmol) 、4-メチルモルホリン-N-オキシド
1.78g (15.2 mmol) およびモレキュラーシーブス4A 5.05 g を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 3:1）にて精製し、2.63 gの無色油状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(EI) (m/z): 408 (M+).
HRMS
(EI) (m/z): Calcd. for C24H40O5(M+):
408.2876. Found, 408.2901.
第二工程
(3R)-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-14-O-メトキシメチル-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
文献の方法(Synthesis 2004, 59-62.) に従って、第一工程の化合物2.50 g (6.12 mmol) 、p-トルエンスルホン酸アジド
1.90 g (純度76%, 7.34 mmol) 、炭酸カリウム 2.54 g(18.4 mmol) およびジメチル2-オキソプロピルホスホネート 1.01
mL (7.34 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 8:1）にて精製し、1.05 gの淡黄色油状物である表題化合物を得た（収率42%）。
MS
(FAB) (m/z): 343 (MH+-HOCH2OCH3).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H35O2(MH+-HOCH2OCH3):
343.2637. Found, 343.2668.
第三工程
(3R)-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、第二工程の化合物950 mg (2.35 mmol) およびp-トルエンスルホン酸 447 mg (2.35
mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 6:1）にて精製し、571 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率67%）。
MS
(FAB) (m/z): 361 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H37O3(MH+):
361.2743. Found, 361.2743.
第四工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第三工程の化合物300 mg (0.83 mmol) 、カルボン酸222 mg (1.25 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀312
mg (2.08 mmol) およびトリエチルアミン0.17 mL (1.25 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、60.8mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 527 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O5(MH+):
527.3485. Found, 527.3498.
第五工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(1-ブチン-4-イル)-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第四工程の化合物51.3 mg (97.4μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、36.9 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率74%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3287.
（実施例38）
12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
参考例12の化合物300 mg (0.82 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) に、触媒量の四酸化オスミウム (5% t-ブタノール溶液)
および過ヨウ素酸ナトリウム352 mg (1.65 mmol) の水溶液 (5 mL) を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去後、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:4）にて精製し、169 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(CI) (m/z): 367 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H35O5(MH+):
367.2484. Found, 367.2500.
（実施例39）
14-アセトキシ-12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例38の化合物1.50 g (4.09 mmol) に、無水酢酸3.86 mL (41.0 mmol) 、ピリジン6.62 mL
(41.0 mmol) および4-(ジメチルアミノ)ピリジン460 mg (4.09 mmol) を加え、室温で72時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(30 mL x 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 2:1）にて精製し、939 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率56%）。
MS
(FAB) (m/z): 409 (MH+).
Rf
= 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)
（実施例40）
第一工程
12-デスエテニル-12-メトキシカルボニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例38の化合物1.37 g (3.74 mmol) の含水テトラヒドロフラン溶液 (15 mL) に、塩素酸ナトリウム1.01 g
(11.2 mmol) およびリン酸二水素ナトリウム1.75 g を加えて室温下9時間攪拌した。反応混合物に希水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(10 mL x 3) した。水層に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (10 mL x 3) し、合した酸性抽出分の有機層を飽和食塩水洗浄 (10
mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、1.16 gの無色粉末状物である粗製のカルボン酸誘導体を得た（収率81%）。
MS
(CI) (m/z): 383 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C21H35O6(MH+):
383.2434. Found, 383.2414.
このカルボン酸誘導体100 mg (0.26 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 mL) に、硫酸ジメチル49.5 μL (0.52 mmol)および炭酸カリウム145
mg (1.05 mmol) を加えて7時間過熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチル洗浄した。ろ液を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(3 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1）にて精製し、89.3 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 397 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H37O6(MH+):
397.2590. Found, 397.2598.
第二工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物100 mg (0.25 mmol) 、カルボン酸67.5 mg (0.38 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀94.4
mg (0.63 mmol) およびトリエチルアミン53.0 μL (0.38 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、106 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O8(MH+):
563.3332. Found, 563.3336.
第三工程
4-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシカルボニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物151 mg (0.27 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、105 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率75%）。
MS
(FAB) (m/z): 519 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H43N2O7(MH+):
519.3070. Found, 519.3085.
（実施例41）
第一工程
12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
トリエチルホスホノアセテート288 mg (1.28 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) に、室温下水素化ナトリウム76.9 mg (1.92
mmol) を加えて室温下0.5時間攪拌した。同温度アルゴン雰囲気下実施例38の化合物470 mg (1.28 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10
mL) を加えて1時間攪拌した。反応混合物に希クエン酸水溶液を加えて溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル抽出 (10 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、351
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率59%）。
MS
(FAB) (m/z): 437 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H41O6(MH+):
437.2903. Found, 437.2903.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.46 mmol) 、カルボン酸123 mg (0.69 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀172
mg (1.15 mmol) およびトリエチルアミン96.0 μL (0.69 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、91.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率33%）。
MS
(CI) (m/z): 603 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C33H51N2O8(MH+):
603.3645. Found, 603.3643.
第三工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物91.6 mg (0.15 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、63.9 mgの無色粉末状物である14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[1-(E)-(エトキシカルボニル)エテン-2-イル]ムチリンを得た（収率76%）。この化合物に4
mol/L 塩化水素−ジオキサンを加え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して40.0 mgの表題化合物を得た (収率61%)。
MS
(FAB) (m/z): 559 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H47N2O7(フリー体のMH+):
559.3383. Found, 559.3361.
（実施例42）
第一工程
12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
クロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド2.84 g (8.19 mmol) のテトラヒドロフラン懸濁液 (30 mL) に、氷冷アルゴン雰囲気下ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1
mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を滴下した。同温度にて0.5時間攪拌後、実施例38の化合物1.00 g (2.73
mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10mL) を滴下した。反応混合物を自然昇温させながら約1時間攪拌し、希クエン酸水溶液に注いで減圧留去した。残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、1.03 gの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率95%）。
MS
(CI) (m/z): 399 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C22H36ClO4(MH+):
399.2302. Found, 399.2329.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.50 mmol) 、カルボン酸133 mg (0.75 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀187
mg (1.25 mmol) およびトリエチルアミン0.10 mL (0.75 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、31.9mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率11%）。
MS
(FAB) (m/z): 565 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H46ClN2O6(MH+):
565.3044. Found, 565.3058.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物23.9 mg (42.3 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、17.6 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率80%）。
MS
(FAB) (m/z): 521 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42ClN2O5(MH+):
521.2782. Found, 521.2792.
第四工程
塩酸14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-クロロエテン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第三工程の化合物800 mg (1.54 mmol) を用いて反応を行い、778 mgの表題化合物を得た
(収率91%)。
MS
(FAB) (m/z): 521 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H42ClN2O5(フリー体のMH+):
521.2782. Found, 521.2762.
（実施例43）
第一工程
12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) のメタノール溶液 (20 mL) に、塩酸メトキシアミン0.34 g (4.09
mmol) およびトリエチルアミン0.53 mL (4.09 mmol) を加え、3時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出
(20 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (20 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、ヘキサンを用いて吸引ろ過し、857
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率79%）。
MS
(CI) (m/z): 396 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C22H38NO5(MH+):
396.2750. Found, 396.2789.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、34.6mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 562 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H48N3O7(MH+):
562.3492. Found, 562.3506.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-メトキシイミノメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物26.6 mg (47.4 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、7.90 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率32%）。
MS
(FAB) (m/z): 518.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H44N3O6(MH+):
518.3230. Found, 518.3267.
（実施例44）
第一工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、プロピルトリフェニルホスホニウムクロリド3.15
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 1:1）にて精製し、671 mgの無色油状物である表題化合物を得た（収率63%）。
MS
(CI) (m/z): 393 (MH+).
HRMS
(CI) (m/z): Calcd. for C24H41O4(MH+):
393.3005. Found, 303.2984.
第二工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.51 mmol) 、カルボン酸137 mg (0.77 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀192
mg (1.28 mmol) およびトリエチルアミン0.11 mL (0.77 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、40.1mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率14%）。
MS
(FAB) (m/z): 559.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H51N2O6(MH+):
559.3747. Found, 559.3713.
第三工程
12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物32.5 mg (58.2 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、19.2 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率64%）。
MS
(FAB) (m/z): 515.5 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3455.
第四工程
塩酸12-[(E)-1-ブテン-1-イル]-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第四工程の化合物400 mg (0.78 mmol) を用いて反応を行い、418 mgの表題化合物を得た
(収率97%)。
MS
(FAB) (m/z): 515.6 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(フリー体のMH+):
515.3485. Found, 515.3494.
（実施例45）
第一工程
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、ブチルトリフェニルホスホニウムクロリド3.27
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、408 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率37%）。
MS
(FAB) (m/z): 407 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O4(MH+):
407.3161. Found, 403.3178.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物408 mg (1.00 mmol) 、カルボン酸266 mg (1.50 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀375
mg (2.50 mmol) およびトリエチルアミン0.21 mL (1.50 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、72.3mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率13%）。
MS
(FAB) (m/z): 573 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C33H53N2O6(MH+):
573.3904. Found, 573.3913.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[(E)-1-ペンテン-1-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物66.4 mg (0.12 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、41.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率66%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3663.
（実施例46）
第一工程
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド3.18
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、269 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 441 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C28H41O4(MH+):
441.3005. Found, 441.3001.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物200 mg (0.45 mmol) 、カルボン酸121 mg (0.68 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀169
mg (1.13 mmol) およびトリエチルアミン94.8 μL (0.68 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、60.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 607 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C36H51N2O6(MH+):
607.3747. Found, 607.3743.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-(1-フェニルエテン-2-イル)ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物52.0 mg (85.7 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、41.5 mg の無色粉末状物である表題化合物を得た（収率86%）。
MS
(FAB) (m/z): 563 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C34H47N2O5(MH+):
563.3485. Found, 563.3509.
（実施例47）
第一工程
12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例42の第一工程の方法に従って、実施例38の化合物1.00 g (2.73 mmol) 、アリルトリフェニルホスホニウムブロミド3.14
g (8.19 mmol) およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液）8.19 mL (8.19 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1、次いでヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製し、128 mgの黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率12%）。
MS
(FAB) (m/z): 391 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C24H39O4(MH+):
391.2848. Found, 391.2831.
第二工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物120 mg (0.31 mmol) 、カルボン酸83.5 mg (0.47 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀117
mg (0.78 mmol) およびトリエチルアミン65.5 μL (0.47 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 15:1）にて精製し、36.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率21%）。
MS
(FAB) (m/z): 557 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C32H49N2O6(MH+):
557.3591. Found, 557.3560.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-(ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第二工程の化合物29.7 mg (53.3μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、16.5 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率60%）。
MS
(FAB) (m/z): 513 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H45N2O5(MH+):
513.3328. Found, 513.3339.
（実施例48）
19,20-O,O-イソプロピリデン-19,20-ジヒドロキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン
Figure 2006070671
参考例2に従って、実施例39で得られた14-アセトキシ-12-デスエテニル-12-ホルミル-11-O-メトキシメチルムチリン3.00 g
(7.38 mmol) をジオール化反応に付し、得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1、次いでヘキサン:酢酸エチル
= 1:2）にて精製し、1.73 gの黄色油状物であるジオール体を得た（収率53%）。この化合物をメタノール (10 mL) に溶解し、希水酸化ナトリウム水溶液(10
mL) を加えて13時間加熱還流した。冷後溶媒を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (30 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄
(30 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、粗製のトリオール体を得た。これをアセトン (30 mL) に溶解し、アセトンジメチルアセタール
1.45 mL (11.8 mmol) 、および触媒量のp-トルエンスルホン酸を加えて室温下12時間放置した。反応混合物を減圧留去し、残渣に希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出
(30 mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (30 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル = 2:1) にて精製し、1.22 g の淡黄色粉末状物である表題化合物を得た（収率71%）。
MS
(FAB) (m/z): 439 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C25H43O6(MH+):
439.3060. Found, 439.3082.
（実施例49）
12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン 12-N-メチルカルボキサミド
Figure 2006070671
実施例40の第一工程で製造した12-カルボキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン200 mg (0.52 mmol) の塩化メチレン溶液
(2 mL) に、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 100 mg (0.52 mmol) およびメチルアミン (2 mol/L
テトラヒドロフラン溶液) 0.78 mL (1.57 mmol) を加えて室温下12時間攪拌した。反応混合物に、希クエン酸水溶液を加えて酢酸エチル抽出 (5
mL × 3) した。合した有機層を飽和食塩水洗浄 (5 mL) し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
(NH、ヘキサン:酢酸エチル = 1:1) にて精製し、46.7 mg の無色油状物である表題化合物を得た（収率23%）。
MS
(FAB) (m/z): 396 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H38NO5(MH+):
396.2750. Found, 396.2759.
（実施例50）
12-デスエテニル-11-メトキシメチルオキシムチリン 12-N,N-ジメチルカルボキサミド
Figure 2006070671
実施例49の方法に従って、実施例40の第一工程で製造した12-カルボキシ-12-デスエテニル-11-O-メトキシメチルムチリン 200 mg
(0.52 mmol) 、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 100 mg (0.52 mmol) およびジメチルアミン (2
mol/L テトラヒドロフラン溶液) 0.78 mL (1.57 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン:酢酸エチル
= 1:1) にて精製し、46.6 mg の無色油状物である表題化合物を得た（収率22%）。
MS
(FAB) (m/z): 410 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H40NO5(MH+):
410.2906. Found, 410.2988.
（実施例51）
第一工程
(3R)-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
参考例4の方法に従って、実施例7の第一工程の化合物100 mg (0.28 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 4:1）にて精製し、103 mgの無色粉末状の表題化合物を得た（収率100%）。
MS
(FAB) (m/z): 363 (MH+)
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C23H39O3(MH+):
363.2899. Found, 363.2864.
第二工程
(3R)-14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-3-デオキソ-11-デオキシ-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-オキソ-4-エピムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第一工程の方法に従って、第一工程の化合物85.2 mg (0.24 mmol) 、カルボン酸63.9 mg (0.36 mmol) から調製した酸塩化物、シアン酸銀89.9
mg (0.60 mmol) およびトリエチルアミン50.2 μL (0.36 mmol) にて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール
= 20:1）にて精製し、55.0 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率43%）。
MS
(FAB) (m/z): 529 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C31H49N2O5(MH+):
529.3641. Found, 529.3663.
第三工程
14-{(3R,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-[(Z)-2-ブテン-4-イル]-12-デスエテニルムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、第三工程の化合物49.0 mg (92.7 μmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル:メタノール
= 30:1）にて精製し、21.8 mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率46%）。
MS
(FAB) (m/z): 515 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C30H47N2O5(MH+):
515.3485. Found, 515.3483.
（実施例52）
第一工程
14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例1の第二工程の方法に従って、実施例15の第二工程で得られた14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-3-メトキシ-11-O-メトキシメチル-11-オキソ-12-[2-プロペン-3-イル]-4-エピムチリン1.50
g (2.91 mmol) を用いて反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル、次いで酢酸エチル:メタノール = 10:1）にて精製し、900
mgの無色粉末状物である表題化合物を得た（収率62%）。
MS
(FAB) (m/z): 501 (MH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(MH+):
501.3328. Found, 501.3289.
第二工程
塩酸14-{(3S,4S)-1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル}カルバモイル-12-デスエテニル-12-[2-プロペン-3-イル]ムチリン
Figure 2006070671
実施例2の第五工程と同様な方法に従って、第一工程の化合物776 mg (1.55 mmol) を用いて反応を行い、664 mgの表題化合物を得た
(収率80%)。
MS
(FAB) (m/z): 501 (フリー体のMH+).
HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C29H45N2O5(フリー体のMH+):
501.3328. Found, 501.3319.
（試験例）
MIC [最小発育阻止濃度 (MIC, minimum inhibitory concentration)]の測定は、NCCLS寒天平板希釈法
(Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria
that grow aerobically; approved standard-sixth edition. NCCLS. 2003, M7-A6,Vol.
23 (No. 2).) に準じて行った。その結果を表に示した。本発明化合物は優れた抗菌活性を有することを確認した。
Figure 2006070671
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有する新規な12位置換ムチリン誘導体であり、各種薬剤耐性菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌が関与する感染症に対する治療薬として有用である。

Claims (8)

  1. 化学式（１）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基、または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
  2. 下記化学式（１−１）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
  3. 下記化学式（１−２）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
  4. 下記化学式（２−１）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４は水素原子または水酸基の保護基を表す）で示される４−エピムチリン誘導体であることを特徴とする請求項１から３に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、Ｒ１’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
  5. 下記化学式（２−２）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なって水素原子または水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体であることを特徴とする請求項１から４に記載するムチリン誘導体又はそれらの付加塩類の製造中間体（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）。
  6. 下記化学式（１）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基、もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
  7. 下記化学式（１−１）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１’は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または芳香環が置換されていてもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１ ’がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
  8. 下記化学式（１−２）
    Figure 2006070671
     （式中、Ｒ１は水素原子、ホルミル基、置換されていてもよい低級アルキル基、芳香環が置換されていてもよいアラルキル基、芳香環が置換されていてもよいヘテロアラルキル基または低級アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す）で示されるムチリン誘導体又はそれらの酸付加塩類（ただし、Ｒ１がエチル基もしくはビニル基である場合を除く）を少なくとも一種以上を有効成分として含有することを特徴とする感染症治療薬。
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