NO164973B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164973B NO164973B NO863344A NO863344A NO164973B NO 164973 B NO164973 B NO 164973B NO 863344 A NO863344 A NO 863344A NO 863344 A NO863344 A NO 863344A NO 164973 B NO164973 B NO 164973B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihalo
- toluenesulfonyl
- tetrahalo
- diamino
- diazadodecanes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 11
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 p-toluenesulfonyl protecting groups Chemical group 0.000 claims description 10
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YJYKTXUYOGVQAF-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-aminopropyl)-2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCCC(F)(F)CNCCCN YJYKTXUYOGVQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- OHTVZIMDFZDLPB-UHFFFAOYSA-N n,n'-dipropylbutane-1,4-diamine Chemical class CCCNCCCCNCCC OHTVZIMDFZDLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- XVCLLIHDUKVDMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propylamino]butylamino]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCNCCCCNCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XVCLLIHDUKVDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 5
- AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-4-methylsulfonyloxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(F)(F)COS(C)(=O)=O AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 4
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCCC(F)(F)CO LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluorobut-3-enyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(F)(F)C=C)C(=O)C2=C1 VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTNQZXALCORBMF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCC(F)(F)CN MTNQZXALCORBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REMUEQSZLWFBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-difluorobutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(F)(F)CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O REMUEQSZLWFBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CC(O)=O ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methylsulfonylbut-1-ene Chemical compound CS(=O)(=O)CC(F)(F)C=C JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorooxolane-2,5-dione Chemical compound FC1(F)CC(=O)OC1=O WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 2
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-4-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CCO YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GAMPERJVKFJROW-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[4-[3-aminopropyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3,3-difluorobutyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCCN)CCC(F)(F)CN(CCCN)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GAMPERJVKFJROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJEQDXGBWQJSGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-n-[4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3,3-difluorobutyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)CN(CCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LJEQDXGBWQJSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N (2r,5r)-hept-6-yne-2,5-diamine Chemical compound C[C@@H](N)CC[C@@H](N)C#C QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)C=C VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)C=C UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMXWDQMUVVZSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC(F)(F)CN HJMXWDQMUVVZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)C(O)=O ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- FWQYMDCCZQRZKL-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[amino(2,2-difluoropropyl)amino]butyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CC(F)(F)CN(N)CCCCNCCCN FWQYMDCCZQRZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDOHVOEOPCSNG-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(3-amino-2,2-difluoropropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound NCC(F)(F)CNCCCCNCC(F)(F)CN XKDOHVOEOPCSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTVOOIRQBYATD-UHFFFAOYSA-N n-[3,3-difluoro-4-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]butyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(F)(F)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DPTVOOIRQBYATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Description
Det er en velkjent observasjon at biosyntesen av naturlige polyaminer slik som putrescin, spermidin og spermin, forhøyes i hurtig delende celler i forhold til normale, hvilende celler. Omvendt er det også kjent at uttømming av putrescin og spermidin fører til en reduksjon i celledeling.
Ornithin er den metaboliske forløper for putrescin som i sin tur er den me taboliske forløper for spermicin som i sin tur er den metaboliske forløper for spermin. Metabolisk katalys-eres disse biokjemiske omdannelser av enzymene ortnithin-decarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase. I tillegg anvender spermidin, og sperminsyntaseenzymene decarboxylert S-adenosyl-L-methionin som et cosubstrat, reaksjonsproduktet
av S-adenosyl-L-methionindecarboxylaseenzymet. Inhibitorer av disse enzymer innbefattende inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase skulle derfor kunne tjene til å for-hindre biosyntesen av putrescin og høyere polyaminer avledet derfra, dvs. spermidin og spermin, og skulle derfor teoretisk være effektive som anti-celledelende midler og/eller antitumormidler.
I det siste har imidlertid anvendelse av irreversible ornithindecarboxylaseinhibitorer eller inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase, ikke vist seg å være fullt ut effektive. Således er f.eks. ikke putrescin og spermidin vesentlige for opprett-holdelse av cellelevedyktighet så lenge som den forut eksis-terende sperminansamling opprettholdes over et visst kritisk nivå. Enn videre er en total in vivo-inhibering av decarbox-ylaseenzymene vanskelig på grunn av deres hurtige omvandling.
Det er nå funnet en klasse av forbindelser som anta-goniserer sperminfunksjonene i cellen. Disse forbindelser er meget effektive inhibitorer av cellevekst i hurtig delende celler. Følgelig er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, anvendbare som anti-celledelende og antitumormidler.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling
av visse selektive gem-dihalo- og tetrahalo-derivater av spermin. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-
eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivater av formel
hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at når det gjelder dihaloderivatene, er begge halogener til stede på ett og bare ett carbonatom, og når det gjelder tetrahaloderivatene, er forbindelsene 2,2,11,11-halo-substituerte, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Som angitt i generell formel (1), danner forbindelsene en spesifikk klasse av gem-dihalo- eller gem-tetrahalo-sperminer, sammen med deres farmasøytisk akseptable salter. Som anvendt i den etterfølgende beskrivelse, vil en mer eksakt nomenklatur bli anvendt, og forbindelsene vil bli angitt som derivater av gem-dihalo- eller gem-tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecaner. Som anvendt her,
angir uttrykket halo bare klor- og fluorderivater.
Alle forbindelser som omfattes av formel (1), er spesifikke gem-dihaloderivater eller spesifikke gem-tetrahalo-derivater. Dvs. at forbindelsene er be-
grenset til enten 2,2-dihalo-, 6,6-dihalo- eller 2,2,11,11-tetrahalo-derivater av 1,12-diamino-4,9-diazadodecan som indikert ved de ovenfor angitte begrensninger. I lys av den symmetriske natur av molekylet er 2,2-dihaloderivatene ident-iske med 11,11-dihaloderivatene, og slike derivater vil i det etterfølgende bli betegnet som 2,2-dihaloderivater.
Det skal observeres at når det gjelder 2,2,11,11-tetrahaloderivatene, vil substitusjonene ved 2 og 11 carbonatomene være symmetriske på grunn av deres fremstillingsmetode. Dvs. at den samme substitusjon som finner sted ved 2-stilling, også må finne sted ved 11-stilling.
En foretrukket forbindelse er 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan.
De farmasøytisk akseptable salter innbefatter ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter av baseforbindelsene av formel (1). Eksempler på uorganiske syrer innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fos-forsyre, såvel som metallsalter slik som natriummonohydrogen-orthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrer slik som eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, benzosyre, p-hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan eksistere enten i en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(1) når det gjelder 6,6-dihaloderivatene:
(a) alkylering av 4,9-di-p-toluensulfonylamino-
butaner med to ekvivalenter 3-brompropylfthalimid under dannelse av de tilsvarende 6,6-dihalo-l,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner; (b) oppvarming av angitte 4,9-diazadodecaner med hydrazin for å fjerne de fthaloyl-beskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonyl-beskyttende grupper; og isolering av de ønskede 6,6-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra;
(2) når det gjelder 2,2-dihalo-derivatene:
(a) omsetning av 2,2-dihalo-12-fthalimido-4,9-di-p-toluensulf onyl-4,9-diazadodecanoler med methansulfonylklorid under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l-methansulfonyloxy-12-fthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner og omsetning av angitte dodecaner med kaliumfthalimid under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulf onyl-4 ,9-diazadodecaner;
(b) oppvarming av angitte 1,12-difthalimidododecaner med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonylbeskyttende grupper; og isolering av de ønskede 2,2-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra; og
(3) når det gjelder 2,2,11,11-tetrahaloderivatene:
(a) omsetning av 2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diaza-l,12-dodecandioler med methansulfonylklorid, under dannelse av de tilsvarende 1,12-methansulfonyloxy-2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluen-sulfonyloxy-4,9-diazadodecaner, og omsetning av angitte 1,12-methansulfonyloxy-4,9-diazadodecaner med kaliumfthalimid under dannelse av de tilsvarende 1,12-dif thai imido- 2 ,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner; (b) oppvarming av angitte 1,12-difthalimido-4,9-diazadodecaner med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonylbeskyttende grupper; og isolering av de ønskede 2,2,11,ll-tetrahalo-4 ,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra.
Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles etter en logisk reaksjonssekvens som starter med de tilsvarende 2,2-dihalo-1,4-butandioler av formelen hvori X^ og Y 1 betegner klor eller fluor. Disse forbindelser fremstilles lett ved omsetning av den egnede 2,2-dihalo-ravsyre med trifluoreddiksyre under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-ravsyreanhydrider. Spalting av anhydridene med methanol fører til dannelse av de tilsvarende methyl-2,2-dihalosuccin-ater. Reduksjon av den frie syrefunksjon med boran-methylsulfidkompleks fører til dannelsen av de tilsvarende alkoholer, dvs. methyl-2,2-dihalo-4-hydroxybutanoater. Reduksjon av esterfunksjonen, f.eks. under anvendelse av natriumborhydrid, fører til dannelse av de ønskede utgangsmaterialer, dvs. 2,2-dihalo-1,4-butandioler (2).
6,6-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivatene
kan fremstilles i henhold til den etter-
følgende syntesesekvens hvori X^ og Y^ = klor eller fluor
2,2-dihalo-l,4-butandiol (2)-forbindelsene behandles med to ekvivalenter methansulfonylklorid i nærvær av pyridin, under dannelse av de tilsvarende 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-dihalobutaner (3). Omsetning av (3) med to ekvivalenter kaliumfthalimid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, fører til dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l,4-difthalimidobutaner (4). Oppvarming av (4) med hydrazin i et løsningsmiddel slik som ethanol, fjerner de fthaloylbeskyttende grupper under dannelse av nøkkel-mellomproduktene, 2,2-dihalo-1,4-diaminobutaner (5), som lett kan isoleres som deres
dihydrohalogenidsalter. 2,2-difluor-1,4-diaminobutan-forbindelsen er et nøkkel-mellomprodukt som er anvendbart ved fremstilling av 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecaner. For så vidt som disse 2,2-dihalo-l,4-diaminobutaner represen-terer slike anvendbare og nye forbindelser, er de spesifikt krevet her som en del av oppfinnelsen.
For å unngå erholdelse av høyere alkylerte produkter beskyttes de primære aminer av (5) på standard måte med p-toluensulfonylklorid under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-1,4-di-p-toluensulfonylaminobutaner (6). Alkylering av de beskyttede aminer (6) med to ekvivalenter 3-brompropylfthalimid under vannfrie betingelser i et egnet aprotisk løs-ningsmiddel slik som dimethylformamid, i nærvær av natriumjodid og kalium-t-butoxyd, gir de tilsvarende 6,6-dihalo-1,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner (7) ..
Disse 4,9-diazadodecanderivater (7) avbeskyttes i to trinn, idet det første trinn innbefatter oppvarming med hydrazin i et løsningsmiddel slik som ethanol, for å fjerne fthaloylgruppene. De således erholdte produkter oppvarmes deretter med vandig HBr for å fjerne de beskyttende tosylgrupper. Sluttproduktene erholdt på denne måte, er de tilsvarende 6,6-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecaner (1) som lett kan isoleres som deres tilsvarende tetrahydrohalogenid-salter, fortrinnsvis som deres tetrahydrobromidsalter.
2,2-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecanderivatene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til følgende reaksjonssekvens som igjen starter med den egnede 2,2-dihalo-l,4-butandiol (2). I denne reaksjonssekvens har symbolene X^, Y^, Pht, Mes og Tos de tildligere angitte betydninger.
2,2-dihalo-l,4-butandioler (2) behandles med to ekvivalenter methansulfonylklorid i nærvær av pyridin under dannelse av de tilsvarende 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-dihalo-butaner (3). Når (3) oppvarmes med diazabicycloundecen i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, erholdes de tilsvarende 1-methansulfonyloxy-2,2-dihalo-3-butener (8).
Omsetning av (8) med kaliumfthalimid i et løsnings-middel slik som dimethylformamid, fører til dannelse av de tilsvarende 1-fthalimido-2,2-dihalo-3-butener (9). Spaltning av fthaloylderivatet (9) med hydrazin i et alkoholisk løs-ningsmiddel gir tilsvarende l-amino-2,2-dihalo-3-butener (10).
De primære aminer (10) beskyttes ved omsetning med p-toluensulfonylklorid på standard måte under dannelse av de tilsvarende N-(2,2-dihalo-3-butenyl)-p-toluensulfonamider (11). Alkylering av det beskyttede amin (11) med 4-brombutyl-fthalimid i nærvær av kalium-t-butoxyd under vannfrie betingelser i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, fører til dannelse av de tilsvarende N-(4-fthalimidobutyl)-N-(2,2-dihalo-3-butenyl)-p-toluensulfonamider (12).
Virkningen av hydrazin i et løsningsmiddel slik som ethanol på (12), gir de tilsvarende 9-amino-3,3-dihalo-5-p-toluensulfonyl-5-aza-l-nonener (13), som etter behandling med p-toluensulfonylklorid gir de tilsvarende 9-p-toluen-sulfonylamino-3,3-dihalo-5-p-toluensulfonyl-5-aza-l-nonener (14) .
Alkylering av de beskyttede aminer (14) finner sted med 3-brompropylfthalimid i nærvær av kalium-t-butoxyd under vannfrie betingelser i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, under dannelse av de tilsvarende 3,3-dihalo-13-fthalimido-5,10-di-p-toluensulfonyl-5,10-diaza-l-tri-
dedener (15) . Oxydasjon av dobbeltbindingen (15) med KMnO^
i en vandig eddiksyreløsning fører til dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-12-fthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecansyrer (16") . Reduksjon av (16) med boran-methylsulfidkompleks gir de tilsvarende 2,2-dihalo-12-fthalimido-4 ,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecanoler (17).
Omsetning av (17) med methansulfonylklorid i nærvær
av pyridin under anvendelse av et vannfritt løsningsmiddel slik som diklormethan, fører til dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l-methansulfonyloxy-12-fthalimido-4,9-di-p-toluen-sulf onyl-4 , 9-diazadodecaner (18) .
Ytterligere omsetning av (18) med kaliumfthalimid i vannfritt dimethylformamid fører til dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner (19) som kan avbeskyttes i to trinn, først ved oppvarming med hydrazin i et løsningsmiddel slik som ethanol for å fjerne fthaloylgruppene, og deretter etterfulgt av oppvarming av de således erholdte produkter med vandig HBr for å fjerne de beskyttende tosylgrupper. De ønskede produkter som erholdes derfra, er de tilsvarende 2,2-dihalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecaner (1) som kan isoleres som deres tilsvarende tetrahydrohalogenid, og fortrinnsvis som deres tetrahydrobromidsalter.
2,2,11,11-tetrahalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivatene ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles i henhold til den etterfølgende reaksjonssekvens. I denne sekvens har symbolene X^, Y^, Pht, Mes og Tos de samme betydninger som tidligere angitt, forutsatt at begge betydninger for X^ og begge betydninger for Y^ må være de samme.
To ekvivalenter av forbindelsene N-(2,2-dinalo-3-butenyl)-p-toluensulfonamid (11), fremstilt som angitt i henhold til den tidligere reaksjonssekvens, kan symmetrisk dialkyleres med en ekvivalent 1,4-dibrombutan under vannfrie betingelser i nærvær av kalium-t-butoxyd under anvendelse av et løsningsmiddel som dimethylformamid, under dannelse av de tilsvarende 3,3,12,12-tetrahalo-5,10-di-p-toluensulfonyl-5,10-diaza-l,13-tetradecadiener(19).
Oxydasjonen av dobbeltbindingene av (19) under anvendelse av KMnO^ i en vandig eddiksyreløsning fører til dannelse av de tilsvarende 2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diaza-l,12-dodecandisyrer (20). Reduksjon av (20)
med boran-methylsulfidkompleks gir de tilsvarende 2,2,11,li-te tr aha lo- 4 ,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diaza-l,12-dodecan-dioler (21).
Omsetning av (21) med methansulfonylklorid i nærvær av pyridin under anvendelse av et vannfritt løsningsmiddel slik som diklormethan, fører til dannelse av de tilsvarende 1,12-methansulfonyloxy-2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-oxy-4,9-diazadodecaner (22). Ytterligere omsetning av (22) med kaliumfthalimid i vannfritt dimethylformamid gir de tilsvarende 1,12-difthalimido-2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulf onyl-4 , 9-diazadodecaner (23) .
Forbindelsene (23) kan avbeskyttes i to trinn, først
ved oppvarming med hydrazin i et løsningsmiddel slik som ethanol for å fjerne fthaloylgruppene, og deretter ved oppvarming av de således erholdte produkter med vandig HBr for å fjerne de beskyttende tosylgrupper. De således erholdte produkter er de tilsvarende ønskede 2,2,11,11-tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecaner (1) som lett kan isoleres som deres tetrahydrobromidsalter (1).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er anvendbare som anti-celledelende og antitumormidler. Mekanismen ved hvilken disse forbindelser virker, er ikke kjent. Hva som imidlertid er kjent, er at når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, tilsettes til et dyrkningsmedium av voksne rotte-hepatomavevkulturceller (HTC), finner det sted en markert reduksjon av cellevekst. I kombinasjon med kjente ornithindecarboxylaseinhibitorer slik som 2-difluormethyl-2,5-diaminopentansyre (DFMO) eller [2R,5R]-6-heptyn-2,5-diamin (R,R-MAP), finner det sted en ytterligere inhibering av cellevekst.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er også blitt funnet å være i stand til å nedsette neoplastisk celledeling når de testes i standard dyretumormodeller. En foretrukket måte for anvendelse av disse forbindelser er i kombinasjon med DFMO eller [R,R]-MAP; eller i kombinasjon med andre terapeutiske metoder eller midler som er kjent for å påvirke polyaminmetabolismen ved behandling av neoplasmer i dyr. Som anvendt her, menes med uttrykket "dyr" varmblodige pattedyr slik som mus, rotter, hunder, katter, marsvin, kveg, hester og mennesker.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk. Mengden av aktiv bestanddel for terapeutisk administrering kan variere over et vidt område og er avhengig av slike faktorer som arten av det dyr som skal behandles, dets alder, helse, kjønn, vekt, art og strenghet av den tilstand som skal behandles. Generelt vil en terapeutisk effektiv mengde av den aktive bestanddel som skal administreres, variere fra 0,2 til 5 g, og fortrinnsvis fra 0,5 til 3 g pr. dag. For profylaktisk administrering kan tilsvarende lavere doser på fra 0,05 til 2 g pr. dag anvendes.
Administrert i kombinasjon med andre ornithin-decarboxyl-aseinhibitorer slik som DFMO eller [R,R]-MAP, administreres en mengde på fra 0,1 til 4 g av det bestemte gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan og fra 0,5 til 10 g av ornithin-decarboxylaseinhibitor pr. dag.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres oralt. Eksempler på doseringsnivåer for oral administrering varierer fra 2 til 50 mg pr. kg kroppsvekt. Fortrinnsvis administreres fra 10 til 20 mg pr. kg av gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan oralt pr. dag i oppdelte doser. I de tilfeller hvor legemidlet administreres parenteralt, anvendes tilsvarende lavere doser. Administrert i kombinasjon med ornithin-decarboxylase-inhibitorer kan forbindelsene administreres i standard doser-ingsenhetsformer slik som tabletter, kapsler, dragéer, piller, eliksirer, emulsjoner, suspensjoner og forskjellige intra-venøse, intramuskulære eller intradermale suspensjoner.
Administrert oralt er den foretrukne doseringsform en
tablett eller kapsel. Mengden av aktiv bestanddel inneholdt i hver doseringsenhet, vil selvsagt variere avhengig av den bestemte art av det anvendte gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan, og den bestemte doseringsform som anvendes. Generelt vil en gitt doseringsenhet inneholde fra 10 til 500 mg aktiv bestanddel i tillegg til forskjellige farmasøytiske eksipienter inneholdt deri. Tabletter innehold-ende fra 100 til 400 mg aktiv bestanddel, er den foretrukne doseringsenhet og kan administreres b.i.d., eller t.i.d. eller q.i.d.
Eksempel 1
Fremstilling av 6, 6- difluor- 1, 12- diamino- 4, 9- diazadodecan-2, 2- difluor- 1, 4- butandiol
120 g (0,78 mol) 2,2-difluorravsyre og 540 ml trifluor-eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløskjøling (badtemperatur 80°C) i 2 timer. Mesteparten av trifluoreddiksyren ble destillert under anvendelse av en kort Vigreux-kolonne hvor de sluttelige spor ble fjernet under vakuum (12 mm Hg, 50°C) og sluttelig ved avdrivning to ganger med carbontetra-klorid. Det oljeaktige residuum stivnet ved skraping med petroleumether. Filtrering og vasking med petroleumether ga 2,2-difluorravsyreanhydrid som svakt fiolette krystaller: 98 g (92%) . 98 g (0,72 mol) 2,2-difluorravsyreanhydrid ble oppløst i diklormethan og langsomt tilsatt under omrøring til methanol avkjølt på et isbad. Blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, fordampet og avdrevet to ganger med carbontetra-klorid under dannelse av methyl-2,2-difluorsuccinat som en svakt brun olje: 121 g (100%).
I en 4 liters kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og 1 liters dråpetrakt ble en løsning av 88 ml (10 M) BH3.Me2S kompleks i 1 liter tørt diklormethan langsomt tilsatt i løpet av 2 timer til en omrørt løsning av 120 g (0,714 mol) methyl-2,2-difluorsuccinat i tørt tetrahydrofuran ved 20°C. Etter kokning under tilbakeløpskjøling (badtemperatur 80°C) i 15 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, og, 1 liter methanol ble langsomt tilsatt. Fordampning ga methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat som en olje som ble avdrevet med 1 liter methanol og til slutt med CC14 under dannelse av en gul olje: 100 g (92%).
Til en kald (0°C) løsning av 10,3 g (0,272 mol) natriumborhydrid i ethanol ble en løsning av 55 g (0,36 mol) methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat i ethanol langsomt tilsatt mens den indre temperatur på reaksjonsblandingen ble opprettholdt mellom -5 og 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C hvoretter 200 ml av en 4N løsning av HCl-gass i methanol forsiktig ble tilsatt. Natriumklorid ble filtrert, methanolen ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i ethanol. Ytterligere NaCl ble igjen fjernet ved filtrering (membran-filter), og fordampning av filtratet ga forbindelsen 2,2-difluor-1,4-butandiol som en farveløs olje når den var destillert i et kulerør ved 150°C/0,05 mm Hg; 41 g (90%).
2, 2- difluor- 1, 4- diaminobutan
Til en omrørt blanding av 12,97 g (103 mM) 2,2-difluor-1,4-butandiol, 65 ml tørt pyridin og 200 ml diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 23,6 g methansulfonylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten, og blandingen ble vasket to ganger med 2 N HC1, 10% vandig NaHCO^ inntil nøytral verdi, og sluttelig med vann. Den organiske løsning ble tørket (MgSO^) og fordampet under dannelse av 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan som en svakt gul olje (25,4 g, 87,5) som krystalliserte ved skraping med tørr ether: hvite krystaller, 22,3 g (77%).
66 g (234 mM) 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluor-butan, 97 g (10% overskudd) av kaliumfthalimid og 700 ml tørr DMF ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur 110°C) under nitrogen i 110 timer. Mesteparten av DMF ble fjernet under vakuum (oljepumpe), og vann ble tilsatt til residuet. Det utfelte materiale ble filtrert, vasket tre ganger med vann, oppløst i kloroform, vasket med 1 N NaOH (to ganger) og saltvann
(to ganger). Etter tørking av den organiske løsning (Na2SO^) og konsentrering, begynte forbindelsen 2,2-difluor-1,4-difthalimidobutan å krystallisere. Hexan ble tilsatt, det erholdte, faste materiale ble oppsamlet og vasket med ether under dannelse av hvite krystaller: 69,55 g (77%).
Under nitrogen og under anvendelse av kraftig omrøring ble en blanding av 69,55 g (180,6 mM) 2,2-difluor-1,4-difthalimidobutan, 361 ml tetrahydrofuran og 361 ml av en IN løsning av hydrazinhydrat i ethanol oppvarmet over natten til 90°C (badtemperatur). Etter tilsetning av 700 ml 6 N HC1 ble omrøringen og oppvarmingen fortsatt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (isbad), og bunnfallet ble filtrert (ethanolvasket). Filtratet ble fordampet, residuet ble tatt opp i vann, filtrert og fordampet igjen. Denne prosedyre ble gjentatt en gang under anvendelse av et membran-filter (Millipore<®>). Residuet ble avdrevet med isopropanol (to ganger) og ethanol (to ganger) for å fjerne sluttelige spor av vann. Oppslutning med ethanol og etterfølgende filtrering av produktet førte til dannelse av hvite krystaller som ble suksessivt vasket med ethanol, aceton og ether:
30,9 g (87%). Dette materiale ble omkrystallisert ved oppløs-ning i den minimale mengde av varmt vann (ca. 50 ml), filtrering og tilsetning av ethanol under dannelse av rent 2,2-difluor-1,4-diaminobutan som dihydrokloridsalt: 22 g (61,8%).
6, 6- difluor- 1, 12- difthalimido- 4, 9- di- p- toluensulfonyl- 4, 9-diazadodecan
Til en blanding av 1,57 g (8 mM) 2,2-difluor-1,4-diaminobutan-dihydroklorid, 3,23 g (4 ekvivalenter) triethylamin og tørt diklormethan ble langsomt tilsatt under omrøring en løsning av 3,04 g (2 ekvivalenter) toluensulfonylklorid i diklormethan. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble ytterligere diklormethan tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 1 N HC1, to ganger med saltvann,
ble tørket (Na2S0^) og fordampet under dannelse av hvite krystaller: 3 g. Det resulterende materiale ble oppsluttet med ether og grundig vasket med ether under dannelse av rent 2,2-difluor-1,4-di-p-toluensulfonylaminobutan: 2,45 g (71%).
Under nitrogen ble 1,3 g (2 ekvivalenter) kalium-t-butoxyd tilsatt til en omrørt løsning av 2,45 g (5,67 mM) 2,2-difluor-1,5-di-p-toluensulfonylaminobutan i 5 ml tørt dimethylformamid. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble ytterligere 5 ml dimethylformamid, 3,04 g (2 ekvivalenter) N-3-brompropylfthalimid og 170 mg natriumjodid tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, dimethylformamidet ble fjernet under vakuum (oljepumpe). 250 ml vann ble tilsatt til residuet, og bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket over P2°5: 4,57 9* Det urene materiale ble omkrystallisert fra kloroform/ether under dannelse av rent 6,6-difluor-1,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecan som hvite krystaller: 3,45 g (75%).
6, 6- difluor- 1, 12- diamino- 4, 9- diazadodecan
En blanding av 3,4 g (4,22 mM) 6,6-difluor-1,12-difthalimido-4 ,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecan, 8,5 ml ethanol og 8,5 ml av en 1 N løsning av hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur: 90°C) over natten. Fordampning og avdrivning to ganger med methanol ga et residuum som ble oppløst i en blanding av 20 ml vann, 20 ml methanol og 40 ml konsentrert HC1 som ble oppvarmet (badtemperatur: 90°C) under tilbakeløpskokning i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og fordampet, og residuet ble oppløst i varm 1 N HC1. Løsningen ble filtrert, filtratet ble fordampet, og residuet ble avdrevet to ganger med isopropanol og to ganger med ethanol. Residuet ble oppløst i ethanol, ether ble tilsatt, og etter fordampning av løs-ningsmidlet ble det erholdt 1,12-diamino-6,6-difluor-4,9-di-p-toluensulf onyl-4 , 9-diazadodecan som et hvitt, krystallinsk skum: 2,7 g (kvantitativt utbytte).
2,7 g (4,36 mM) 1,12-diamino-6,6-difluor-4,9-di-p-toluensulf onyl-4,9-diazadodecan og 47% vandig HBr ble kokt under tilbakeløpskjøling (badtemperatur: 110°C) i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen forsiktig ekstrahert 3 ganger med ether og til slutt med kloroform. Fordampning av den vandige fase etterfulgt av avdrivning to ganger med isopropanol og to ganger med ethanol ga et fast residuum som ble oppsluttet med aceton, oppsamlet og vasket med aceton (tre ganger) og tre ganger med ethanol og til slutt med ether: hvite krystaller, 1,8 g (74%). Dette materiale ble omkrystallisert ved oppløsning i varm (80°C)/ vandig ethanol (100 ml, f^O: ethanol 1:9), filtrering gjennom papir og tilsetning av ytterligere 10-20 ml ethanol under dannelse av det ønskede 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan som tetra-hydrobromidsalt: hvite krystaller, 1,2 g (49%).
Eksempel 2
Fremstilling av 2, 2, 11, 11- tetrafluor- 4, 12- diamino- 4, 9-diazaoctan
1- fthalimido- 2, 2- difluor- 3- buten
Til en omrørt blanding av 12,97 g (103 mM) 2,2-difluor-1,4-butandiol, 65 ml tørt pyridin og 200 ml diklormethan ble
langsomt tilsatt en løsning av 23,6 g methansulfonylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 2 N HC1, etterfulgt av 10% vandig NaHCO^ inntil den var nøytral, og deretter med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS0r), og etter fordampning av løsningsmidlene ble det erholdt en svakt gul olje. Krystallisering ble fremkalt ved skraping av oljen med tørr ether under dannelse av 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan som hvite krystaller: 22,3 g (77%). 20 g (71 mM) 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan og 21,6 g (142 mM) diazabicycloundecen ble omrørt med 150 ml tørt tetrahydrofuran og ble oppvarmet over natten ved 80°C under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og restoljen ble oppløst i diklormethan, vasket to ganger med 1 N HC1, to ganger med saltvann og tørket (Na2S04). Fordampning av løsningsmidlene ga 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten som en olje: 11,2 g (85%).
11,2 g (60,2 mM) 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten, 12,3 g (66,4 mM) kaliumfthalid og 30 ml tørt dimethylformamid ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur 110°C) under nitrogen i 120 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det urene reaksjonsprodukt utfelt ved tilsetning av vann (ca. 300 ml), filtrert og oppløst i diklormethan. Diklormethanløsningen ble vasket to ganger med 1 N kaliumhydroxyd, to ganger med vann og tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten som beige-farvede krystaller: 11,9 g (83%) .
l- p- toluensulfonamino- 2, 2- difluor- 3- buteri
11,4 g (48,1 mM) 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten ble oppvarmet i 20 timer. Etter avkjøling på et isbad ble fthal-syren fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet.
Det således erholdte residuum ble oppløst i vann, ekstrahert
to ganger med ether, fordampet til tørrhet og avdrevet med isopropanol. Triturering med ether ga hygroskopiske krystaller av l-amino-2,2-difluor-3-buten som hydroklorid-saltet: 6,12 g (88%).
Til en omrørt blanding av 6,1 g (42,5 mM) l-amino-2,2-difluor-3-buten-hydroklorid, 50 ml tørt diklormethan og 8,74 g (2 ekvivalenter) triethylamin, hvor alt var blitt av-kjølt på et isbad, ble langsomt tilsatt en løsning av 8,1 g (1 ekvivalent) tosylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur, ytterligere diklormethan ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det resulterende, organiske lag ble vasket to ganger med 1 N HC1, to ganger med vann og tørket (Na2S04). Fordampning av løs-ningsmidlene ga et brunt, halvfast materiale (9,66 g) som ble renset ved flashkromatografi på silica (300 g, eluerings-middel: ethylacetat/petroleumether 20-80; fraksjonsstørrelse 100 ml). Fraksjon 17-25 ble kombinert og fordampet under dannelse av 1-p-toluensulfonamino-2,2-difluor-3-buten som hvite krystaller; 4,8 g (43%). Den ønskede forbindelse kan omkrystalliseres fra ether/petroleumether under dannelse av meget fine, bomullslignende nåler.
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre for fremstilling av 2,2-difluor-4,12-diamino-4,9-diazadodecan ble to ekvivalenter 1-p-toluensulfonamino-2,2-difluor-3-buten som ovenfor fremstilt, alkylert med en ekvivalent 1,4-dibrombutan; dobbeltbindingene ble oxydert til den tilsvarende dicarboxylsyre med KMnO^ i vandig eddiksyre; de resulterende dicarboxylsyrer ble redusert til de tilsvarende primære dioler med boran-methylsulfidkompleks; diolene ble mesylert med methansulfonylklorid; mesylderivatet ble omsatt med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1,12-difthalimidoderivat; og fthaloyl- og tosyl-beskyttelsesgruppene ble fjernet under dannelse av det ønskede 2,2,11,11-tetrafluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan.
Demonstrering av den anti- celledelende effekt av 6, 6- difluor-1, 12- diamino- 4, 9- diazadodecan
Morris rotte-hepatoma 7288C (HTC) celler ble rutine-messig dyrket som en suspensjonskultur i Swim's 77 medium supplert med 10% (V/V) dialysert hesteserum, 11,0 mM glucose, 2 mM glutamin, 0,057 mM cystin, 5,9 mM NaHC03 og 50 mM N-tris-(hydroxymethyl)-methylglycin. HTC cellekulturene ble inkubert i nærvær eller fravær av 1 um eller 10 pm av forbindelsen 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan og observert i et tidsrom på 11 dager.
Celledyrkningsmediet ble forandret ved dag 2 for å opp-rettholde celler i en logaritmisk vekstfase. Det virkelige celletall ble bestemt ved celletelling, og den relative cellevekst ble beregnet under hensyntagen til de forskjellige anvendte fortynningsfaktorer. Den prosentvise inhibering av cellevekst ble beregnet i henhold til ligningen:
hvori
N 0 er den relative vekst av kontrollkulturer ved tid = 0,
c
Ncn er den relative vekst av kontrollkulturer ved tid = n,
N.j.0 er den relative vekst av testkulturer ved tid = 0, og
Ntn er den relative vekst av testkulturer ved tid = n.
Tabell I illustrerer at administrering av 1 pm av 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan til kulturmediet inhiberer celleveksten med 54% etter 4 dager, mens administrering av 10 pm av legemidlet inhiberer celleveksten med 77% etter samme periode.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivater av formel
hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at når det gjelder dihaloderivatene, er begge halogener til stede på ett og bare ett carbonatom, og når det gjelder tetrahaloderivatene, er forbindelsene 2,2,11,11-halo-substituerte, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
(1) når det gjelder 6,6-dihaloderivatene: (a) alkylering av 4,9-di-p-toluensulfonylamino-butaner med to ekvivalenter 3-brompropylfthalimid under dannelse av de tilsvarende 6,6-dihalo-l,12-dif thalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner ; (b) oppvarming av angitte 4,9-diazadodecaner med hydrazin for å fjerne de fthaloyl-beskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonyl-beskyttende grupper; og isolering av de ønskede 6,6-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra;
(2) når det gjelder 2,2-dihalo-derivatene: (a) omsetning av 2,2-dihalo-12-fthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecanoler med methansulfonylklorid under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l-methansulfonyloxy-12-fthalimido-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner og omsetning av angitte dodecaner med kaliumfthalimid under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihalo-l,12-difthalimido-4,9-di-p-toluensulf onyl-4 ,9-diazadodecaner; (b) oppvarming av angitte 1,12-difthalimidododecaner med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonylbeskyttende grupper; og isolering av de ønskede 2,2-dihalo-l,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra; og
(3) når det gjelder 2,2,11,11-tetrahaloderivatene: (a) omsetning av 2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diaza-l,12-dodecandioler med methansulfonylklorid, under dannelse av de tilsvarende 1,12-methansulfonyloxy-2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluen-sulf onyloxy-4 , 9-diazadodecaner , og omsetning av angitte 1,12-methansulfonyloxy-4,9-diazadodecaner med kaliumfthalimid under dannelse av de tilsvarende 1,12-dif thaiimido-2,2,11,ll-tetrahalo-4,9-di-p-toluensulfonyl-4,9-diazadodecaner; (b) oppvarming av angitte 1,12-difthalimido-4,9-diazadodecaner med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne de p-toluensulfonylbeskyttende grupper; og isolering av de ønskede 2,2,11,ll-tetrahalo-4 ,12-diamino-4,9-diazadodecaner derfra.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodecan, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO894557A NO165878C (no) | 1985-08-21 | 1989-11-15 | 2,2-dihalo-1,4-diaminobutaner. |
| NO900699A NO167568C (no) | 1985-08-21 | 1990-02-13 | Gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76793485A | 1985-08-21 | 1985-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863344D0 NO863344D0 (no) | 1986-08-20 |
| NO863344L NO863344L (no) | 1987-02-23 |
| NO164973B true NO164973B (no) | 1990-08-27 |
| NO164973C NO164973C (no) | 1990-12-05 |
Family
ID=25081013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863344A NO164973C (no) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0220409B1 (no) |
| JP (2) | JPH0660131B2 (no) |
| KR (1) | KR900006124B1 (no) |
| CN (1) | CN1012815B (no) |
| AR (1) | AR242554A1 (no) |
| AT (1) | ATE69801T1 (no) |
| AU (1) | AU585052B2 (no) |
| CA (1) | CA1274547C (no) |
| DE (1) | DE3682652D1 (no) |
| DK (1) | DK396786A (no) |
| ES (1) | ES2001247A6 (no) |
| FI (1) | FI84817C (no) |
| GR (1) | GR862148B (no) |
| HU (1) | HUT44754A (no) |
| IL (1) | IL79753A0 (no) |
| NO (1) | NO164973C (no) |
| NZ (1) | NZ217247A (no) |
| PT (1) | PT83232B (no) |
| ZA (1) | ZA866180B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695654A (en) * | 1985-08-21 | 1987-09-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes |
| JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤 |
| KR101286158B1 (ko) * | 2011-08-24 | 2013-07-15 | 씨제이제일제당 (주) | 발효액에서 1,4-디아미노부탄의 분리 및 정제하는 방법 |
| CN109456198A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-03-12 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 | 一种2,2`-二氨基-n-甲基二乙胺的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004996A (en) * | 1974-12-23 | 1977-01-25 | Merck & Co., Inc. | Fluorination of organic compounds |
| GB2082579B (en) * | 1980-08-23 | 1984-02-08 | Merrell Toraude & Co | Fluorinated diaminobutane derivatives |
| US4695654A (en) * | 1985-08-21 | 1987-09-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes |
-
1986
- 1986-08-15 ZA ZA866180A patent/ZA866180B/xx unknown
- 1986-08-15 CA CA615543A patent/CA1274547C/en not_active Expired
- 1986-08-18 IL IL79753A patent/IL79753A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 HU HU863620A patent/HUT44754A/hu unknown
- 1986-08-18 GR GR862148A patent/GR862148B/el unknown
- 1986-08-18 AU AU61557/86A patent/AU585052B2/en not_active Ceased
- 1986-08-18 NZ NZ217247A patent/NZ217247A/xx unknown
- 1986-08-19 AR AR86304959A patent/AR242554A1/es active
- 1986-08-19 FI FI863353A patent/FI84817C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-19 JP JP61192211A patent/JPH0660131B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 DK DK396786A patent/DK396786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 DE DE8686111504T patent/DE3682652D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-20 NO NO863344A patent/NO164973C/no unknown
- 1986-08-20 PT PT83232A patent/PT83232B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 CN CN86105088A patent/CN1012815B/zh not_active Expired
- 1986-08-20 EP EP86111504A patent/EP0220409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 AT AT86111504T patent/ATE69801T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 ES ES8601228A patent/ES2001247A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 KR KR1019860006896A patent/KR900006124B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-09 JP JP6035234A patent/JPH0798777B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1012815B (zh) | 1991-06-12 |
| FI863353A (fi) | 1987-02-22 |
| KR900006124B1 (ko) | 1990-08-24 |
| NO863344L (no) | 1987-02-23 |
| DE3682652D1 (de) | 1992-01-09 |
| GR862148B (en) | 1986-12-23 |
| JPH072741A (ja) | 1995-01-06 |
| CA1274547A (en) | 1990-09-25 |
| CN86105088A (zh) | 1987-04-29 |
| JPH0660131B2 (ja) | 1994-08-10 |
| ATE69801T1 (de) | 1991-12-15 |
| JPS6245565A (ja) | 1987-02-27 |
| JPH0798777B2 (ja) | 1995-10-25 |
| AU6155786A (en) | 1987-02-26 |
| NZ217247A (en) | 1989-10-27 |
| EP0220409B1 (en) | 1991-11-27 |
| AR242554A1 (es) | 1993-04-30 |
| NO863344D0 (no) | 1986-08-20 |
| HUT44754A (en) | 1988-04-28 |
| PT83232A (en) | 1986-09-01 |
| CA1274547C (en) | 1990-09-25 |
| ES2001247A6 (es) | 1988-05-01 |
| DK396786D0 (da) | 1986-08-20 |
| ZA866180B (en) | 1987-04-29 |
| FI84817B (fi) | 1991-10-15 |
| PT83232B (pt) | 1988-07-01 |
| DK396786A (da) | 1987-02-22 |
| IL79753A0 (en) | 1986-11-30 |
| NO164973C (no) | 1990-12-05 |
| AU585052B2 (en) | 1989-06-08 |
| EP0220409A2 (en) | 1987-05-06 |
| FI84817C (fi) | 1992-01-27 |
| FI863353A0 (fi) | 1986-08-19 |
| EP0220409A3 (en) | 1988-12-14 |
| KR870002046A (ko) | 1987-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP1386908B1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| JP2000510833A (ja) | 抗―ウイルス性化合物群 | |
| JPH06506442A (ja) | １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法 | |
| JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ［ｇ］キノリン誘導体 | |
| JPH06505997A (ja) | 興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストとしての合成ヘテロアリールポリアミン | |
| NO863944L (no) | L-dopa-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytisk blanding inneholdende disse derivater. | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
| NO164972B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. | |
| EP0015418B1 (en) | Process for the separation of the two optical isomers of 1-(o-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, optical isomers obtained thereby and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof | |
| US3030371A (en) | Process for the preparation of d-and l-aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes | |
| US4719313A (en) | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes | |
| PL149466B1 (en) | Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt | |
| AU636053B2 (en) | 5'-amine substituted adenosine analogs as immunosuppressants | |
| US4446151A (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives | |
| JPS5843987A (ja) | 新規なジメチルホスホルアミデ−ト化合物 | |
| US4914240A (en) | Gem-dihalo-1, 8-diamino-4-aza-octanes | |
| US4778926A (en) | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes | |
| CN115850289B (zh) | 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途 | |
| PT1692118E (pt) | Processo para a resolução de nefopan | |
| NO153172B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive decarboxylaseinhiberende fluorerte alkandiaminderivater | |
| CA1265160A (en) | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza- dodecanes | |
| TW200480B (no) | ||
| CA2416199A1 (en) | Adenosine compound and pharmaceutical composition containing the same |