JPH05500972A - 抗腫瘍薬剤の製造へのテトラヒドロイソキノリン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍薬剤、特に抗ガン剤の・製造へのテトラヒドロイソキノリン誘 導体の使用、テトラヒドロイソキノリン誘導体の薬剤としての使用及びこの構造 から誘導される化合物に関する。

は乳類の細胞に腫瘍遺伝子が表出すると正常細胞型からガン細胞型への転換が起 こる。この転換は、レトロウィルスによる細胞の感染により生じる０周知の例と して、ガンを発現させるロウスウイルスによるめんどりの感染が挙げられる。悪 性転換の原因となる対応腫瘍遺伝子は、ｒＳＲＣＪ遺伝子と命名された（　Ｊ、 　Ｓ、　Ｇｒｕｇｇｅ及びＲ，Ｌ、　Ｅｒｌｋｓｏｎ％Ｎａｔｕｒｅ　２６９． ３４６−３４８　（１９７７））。

性を持つたんばく質の表出により特徴づけられる。これらの酵素は、アミノ酸上 へのＡＴＰの末端ホスフェート基の転移を触媒する。しかし、ホスフェート基を セリル又はヒレオニル残基上に転移させる他のプロティンキナーゼの多くとは対 照をなして、腫瘍遺伝子キナーゼの大部分は、たんばく質鎖のチロシル残基をホ スホリル化させる。さらに、腫瘍遺伝子物質、即ちｖｍｏｓ、ｖ−ｍｉｌ及びｖ −ｒａｆ腫瘍遺伝子物質は特異的なセリン／トレオニンプロティンキナーゼ活性 を有することが知られている（　Ｋ、　Ｒｏｌｌｉｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏ ｎｄｏｎ）　３１２，５５８−５６１　（１９８４）　；　Ｂ、Ｓｉｎｇｈ他、 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　６０．１１４９−１１５２　（１９ ８６）。

チロシンキナーゼ活性は、ある種の生長因子受容体の機能において欠くことので きない役割を果たす。最近の結果は、多くの腫瘍の生長が表皮生長因子（ＥＧＦ ）、「転換性生長因子α（ＴＧＦα）」又は［血小板誘導生長因子（ＰＤＧＦ） Ｊのような生長因子の存在に依存することを示している（Ａ、　Ｓ、Ｇｏｕｓｔ ｉｎ、　Ｇ、　Ｄ、　５ｈｉｐｌｅｙ、Ｈ，Ｌ、　Ｈｏ５ｅｓ、Ｃａｎｃｅｒ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４６．　１０１５−１０２９（１９８６）　）。生長因子と その受容体との間の結合の結果として、生長因子受容体の特異的成分であるチロ シンキナーゼが刺激される。

従って、チロシンキナーゼの阻害剤、またセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤 も腫瘍の生長及び増殖を抑止することができ、抗腫瘍療法に使用できることが予 期される。

正に、驚いたことに、以下に定義する式（Ｉ）の化合物がチロシンキナーゼ、セ リン／トレオニンキナーゼ及び生長因子受容体のチロシンキナーゼのような腫瘍 遺伝子阻害剤であり、従って腫瘍が関連する疾病の治療に有用であることが発見 された。抗増殖性、抗腫張性及び制ガン性を有する式（Ｉ）の化合物は、特に腫 瘍の生長及ことができる。

ベンジルイソキノリンを抗ガン剤として使用することは、特願平０１１４３８３ ３号及び同０１２３３２２１号並びに国際公開第９０１０２１１９号に記載され た。

本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） Ａ）Ｙは水素原子を表わし、Ｘは次式 の基を表わし且つＡｒは次式 の基か又は次式 の基を表わすか、或いは （ここで、Ｒｏ及びＲ’＋は、これらが互いに同一であってそれぞれ水素原子又 はヒドロキシル基を表わすか、或いはそれらが互いに同−又は異なっていてそれ ぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、好ましくはメトキシ基を表わ すようなものである） の基を表わし且つＡｒは次式 （ここで、Ｒ雪及びＲ１は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１ 〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、好ましくはメチル基を表わす）の基を 表わし、 Ｒｏは水素原子又はメチル基を表わす）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸 との付加塩を抗腫瘍薬剤の製造に使用することにある。

これらの化合物において不斉炭素原子を持つものは、もちろんラセミ体又は光学 活性体の形で存在できる。

上記の式において、Ｒｏ及びＲｏ１の意味のうちでは、水素及びヒドロキシル基 の外に、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオ キシ、５ｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基が挙げら れる。

Ｒ２及びＲ１の意味のうちでは、水素の外に、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基が挙げられる。

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸 、酢酸、ぎ酸、プロピオン駿、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、こけ（酸、酒 石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタン−又はエ タンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン−又はｐ−）ルエンスル ホン酸のようなアレンスルホン酸、安息香酸のようなアリールカルボン酸により 形成された塩であってよい、好ましい塩は塩酸塩、臭化水素酸塩及び酢酸塩であ る。

本発明の主題である薬剤は、消化器、直腸又は局部経路での投与を意図した製薬 組成物の形で提供できる。これらは、無味の又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座 薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で製剤化でき、通常の方法で製造さ れる。

活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラ ビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、 水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリ コール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤と配合することができる。

薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わり１例えばそれは成人につ いて経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇの間であろう。好ましくは、薬用量 は経口投与で１日当たり５０〜２５０ｍｇであってよい。

本発明の特定の主題は、Ｙが水素原子を表わし、Ｘが次式 の基を表わし且つＡｒが次式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を使用することにある。

上記の化合物のうちでも、１−（（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオールの使用が抗腫瘍 薬剤の製造にとって好ましい。

また、本発明の主題は、薬剤としての３−フェニルメチル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール及び３−　［（３，４−ジヒドロキ シフェニル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−６，７− ジオール並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩にある。

また、本発明の主題は、上記の薬剤を活性成分とじて含有する製薬組成物にある 。

本発明の主題である製薬組成物は、前記のように製造することができる。

さらに、本発明の主題は、３−フェニルメチル−１゜２．３．４−ｆＪ−ラヒド ロイソキノリンー６．７−ジオール及び３−　［（３，４−ジヒドロキシフェニ ル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール 並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩にある。

Ｙが水素原子を表わし、Ｘが次式 の基を表わし、Ａｒが次式 の基を表わし且つＲ３が水素原子又はメチル基を表わす前記のような式（Ｉ）の 化合物に相当する式（ＩＡ）、の化合物は、既知の物質である。

しかして、１−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１．２，３．４ −テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール即ちテトラヒドロパバベロリン 及びその塩は、その薬理学的性質のいくつかと共に下記の刊行物に記載されてい る。

−Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７８．　２７（３）、２６９９− ７０３・Ｔｈｅｒａｐｉｅ　１９７１．２６（６）、１１７５−９２・　Ｆｉｒ ｍ、Ｆｏｕｎｄ　Ａｉｃｏｈｏｌ　５ｔｕｄ、１９７５．　２３．　１９７−２ ０６・Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．　１９７６．２５（９）、１０ １３−２０・　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９７ｇ、１７（１）、１−７・　 Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ａ、１９７２．　１５（８）、８４５−６−　Ｊ、Ｃｈｅ ｗ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、ｌ、１９７５（１６）、１５３１−７ ・Ｊ、Ｃ，Ｓ、（１９５３）、１４６５式１−［（３，４−ジヒドロキシフェニ ル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−４−メチル−６， ７−ジオール及びその塩並びにそれらの薬理学的性質のいくつかは下記の文献に 記載されている。

・Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　１９７３．２１（８）、　１８３９ −４０・Ｉｎｄ、　Ｅｎｇ、　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｓ、　１９８９．２８（２）、 　２２１−４仏国特許第２．３８７．６５２号及び独国特許第２７１７００１号 も挙げられる。

次式 ％式％ テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ＩＨ−とりド塩は、刊行物Ａｎｎ、　Ｐｈａｒ ＬＩｌ、　Ｆｒ、　１９７８．３６（９−１０）、　４０１−８に記載されてい る（この化合物は、［（６゛−ヒドロキシ−２°、、ｌ、４°、９°−テトラヒ ドロ［１１−１］−β−カルボリニル−１゛）メチル］−４−ピロカテコールと も称することができる）。

Ｘが水素原子を表わし、Ｙが次式 （ここで、Ｒｏ及びＲｏｌは、これらが互いに同一であってそれぞれ水素原子又 はヒドロキシル基を表わすか、或いはそれらが互いに同一であっても又は異なっ ていてもよくそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、好ましくは メトキシ基を表わすようなものである）の基を表わし且つＡｒは次式 （ここで、Ｒ２及びＲ１は前記の意味を有する）の基を表わし且つＲ’、Ｒ’、 及びＲ３かやはり前記の意味を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式（工、）の 化合物は、大部分については既知の化合物である。Ｒ＋が水素原子をあられ足、 Ｒｏ及びＲ°＋が同一であってそれぞれ水素原子又はヒドロキシル基を表わす化 合物は、新規な化合物である。

従って、また、本発明の主題は、加水分解剤を次式（ここで、Ａ　ｌ　ｋ　＋及 びＡｌｋ、は、同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有 するアルキル基を表わし、 Ｒ′、及びＲｏｌ、は、それぞれが水素原子を表わすか、又はそれらが同一であ っても異なっていてもよくそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基 を表わす） の化合物又はこの化合物の塩に反応させて所望の化合物を遊離塩基の形で得、要 すればこの化合物を無機又は有機酸により塩形成することを特徴とする３−フェ ニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール及 び３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１．２，３．４−テトラ ヒドロイソキノリン−６，７−ジオール並びにそれらの塩の製造法にある。

上記の製造法を実施するのに好ましい方法においては、式（ＩＩ）の化合物又は 塩酸塩のようなこの式（ＩＩ）の化合物の塩に反応させる加水分解剤は、還流下 の臭化水素酸である。この場合には、所望化合物の臭化水素酸塩が直接得られる 。この化合物は、苛性ソーダ、苛性カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような塩 基を使用して遊離塩基に転化することができる。

好ましい出発物質としては、Ａｌｋｌ及びＡｌｋ、がそれぞれメチル基を表わし 且つＲｏ、及びＲｏｌ、がそれぞれ水素原子又はメトキシ基を表わす式（ＩＩ） の化合物が使用される。

Ａｌｋ、及びＡｌｋ、の意味の他のものは、Ｒ１及びＲ□について前記したアル キル基の意味のうちから選択することができる。また、Ｒｏ、及びＲｏ８．の意 味の他のものは、Ｒｏ及びＲｏｌについて前記した意味のうちから選択すること ができる。

所望化合物の場合により行う塩形成は、通常の方法に従い相当する酸を作用させ ることにより行われる。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかは既知であり、特にＡ　１　ｋ　＋及びＡｌｋ、 がそれぞれメチル基を表わし且っＲｏ、及びＲｏｌ、がそれぞれ水素原子を表わ す式（ＩＩ）の化合物は、刊行物Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｈ ｉｍｉｃａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　Ｊａｎ−Ｆｅｂ、　１９７５−１０．　 Ｎｏ、１．　ｐ、１９−２８に記載されている。この種の化合物の他のものは、 同じ方法で製造することができる。

Ｒｏ、及びＲ’１Ｍが同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個の 炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす式（ＩＩ）の化合物に相当する式（Ｉ Ｉ’　）の化合物は、下記のように製造することができる。

次式（ＩＩＩ） （ここで、Ａ　１　ｋ　＋及びＡｌｋ、は前記の意味を有する） の化合物をナトリウムエチラートのような塩基の存在下に次式（ＩＶ） （ここで、Ｒｏ１及びＲ”８．は、同一であっても異なっていてもよく、１〜４ 個の炭素原子を含有するアルコキシ基、好ましくはメトキシ基を表わし、Ａｌｋ ｇは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、好ましくはエチル基を表わす） の化合物と反応させて次式（Ｖ） の化合物得、この化合物に、好ましくは希硫酸の存在下に酸加水分解剤を作用さ せて次式（Ｖｌ）の化合物を得、この化合物にヒドロキシルアミン又は塩酸塩の ようなヒドロキシルアミンの塩を作用させて次式の化合物を得、この化合物を、 例えばエタノール中でナトリウムの存在下に次式（ＶＩＩＩ） の化合物に転化し、この化合物を無水ぎ酸で処理して次の所期化合物を得ること ができる。

Ｒ８がメチル基を表わす式（工、）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を通常の条 件に従い、例えば、硫酸メチル又は沃化メチルのようなハロゲン化メチルを使用 して・メチル化することにより製造することができる。

ＬＬ＋　３−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ ，７−ジオール臭化水素酸塩３．７５ｇの６．７−シメトキシー３−フェニルメ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（刊行物Ｅｕｒ、　Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａＪａｎ −Ｆｅｂ、　１９７５−１０．　Ｎｏ、１．　ｐ、１９−２８に記載）を３７ｃ ｃの４８％臭化水素酸に溶解してなる溶液を１時間還流させ、次いで冷却し、分 離し、氷冷水、次いでエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。３．４ｇの生成物を得 た。Ｍｐ＝２５５℃。

この生成物を下記のように精製する。

この生成物を１００ｃｃのエタノールに還流下に溶解し、次いで熱ろ過し、３０ ｃｃに濃縮し、結晶化を開始させ、４〜５℃に放置し、分離し、冷エタノールで ２回洗浄し、次いで６０℃で減圧乾燥する。１．８ｇの生成物を得た。Ｍｐ＝２ ５５℃。

母液を乾固させ、残留物を１０ｃｃのメタノールに溶解し、酢酸エチルを添加し 、全体を結晶化するまで濃縮し、冷却し、分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで 乾燥する。ｉ、５ｇの生成物を得た。Ｍｐ＝２５０℃。

この二つの収量を２０ｃｃのメタノールに還流下に溶解し。次いで熱ろ過し、酢 酸エチルを添加し、結晶化するまで濃縮し、全体を４〜５℃で一夜放置し、分離 し、酢酸エチルで洗浄し、冷却し、次いで１００℃で１時間乾燥する。２．１ｇ の所期化合物を得た。

Ｍｐ＝約２５６℃。

ａ）ＥｔＯＨ中 Ｉｎｆｌ、２２６ｎ＋ＩＩＥ’＋＝１９２Ｉｎｆ１．　２５９ｎｍ　Ｅ　、＋　 ＝ｔ７Ｉｎｆ１．　２６４ｎｍ　Ｅ’、＝２５Ｍａｘ、２８７−２８８ｎｍ　Ｅ ’＋＝１１８　ｔ　＝３９５０ｂ）ＥｔＯＨ−ＮａＯＨ（０，ＩＮ）中Ｍａｘ、 ２７５ｎｍ Ｍａｘ、３３０ｎｍ Ｉｎｆｌ、３８０ｎｍ 匠ユニ製薬組成物 下記の処方に相当するカプセルを調製した。

・例１の化合物・・５０ｍｇ ・補助剤・・１力プセル４００ｍｇとするに十分な量１１ヱユ１１ 下記の試験では、使用する化合物を下記のように命名する。

・化合物Ａ＝　１−　［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１．２， ３．４−テトラヒドロイソキノリン・化合物Ｂ：１，２−ベンゼンジオール−４ −（２゜３．４．９−テトラヒドロ−６−ヒドロキシ−ＩＨ−ピリド［３，４− ｂ］イオンール−１−イル）メチルＥＧＦ　ｘｚｃ＝　のチロシンキナーゼの１ １立旦ヌ ＥＧＦ受容体源としてＡ４３１細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ　１５５５）の膜を使用す る。この細胞の系統は、チロシンキナーゼ活性を有する多数のＥＧＦ受容体をそ の表面に表出させる。

これらの細胞をＥＧＦ　（１０００ｎＭ）と共に又はこれなしで１５分間予備イ ンキュベートし、これを相当するＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシエチル ピペラジン−Ｎ゛−２−エタンスルホン酸）（ＥＧＰと共に又はこれなしで）（ この緩衝液はＭｇ２°（１０ｍＭ）及びＭｎ”（２ｍＭ）イオン、０．２％のＸ −１００）リドン、オルトバナジウム酸ナトリウム（２０μモル）及び抑止剤を 含有する）に添加する。

高分子基質（Ｇｌｕ、　Ａｌａ、　Ｔｙｒ　６　：　３　：　１　）を含有し又 は含有しない試料を調製する。［γＰ”］　ＡＴＰ　（３２μモル）を添加する ことにより反応を開始させる。３０℃で１５分間インキュベートした後、試料を １０％のクロル酢酸を使用して沈殿させ、次いでミリボア膜でろ過し、取り込ま れたＰｏを液体シンチレーションカウンターにより測定する。

結果は、ＩＣｓ。、即ち、酵素活性を５０％まで抑止する物質の濃度として表さ れる。これは、基質とＥＧＦを含有する試料において５１μｇ　／　ｍ　ｌより 出発する一連の希釈によって測定される。

次の結果が得られた。

化合物Ａ：１．１μｇ　／　ｍ　１ 化合物Ｂ：２．５μｇ　／　ｍ　１ 例１の化合物：３．４μｇ　／　ｍ　１要約書 次の一般式（Ｉ） （ここで、Ａ）Ｙ＝Ｈ，Ｘ＝下記の（ａ）及びＡｒ＝下記の（ｂ）又は（Ｃ）、 或いはＢ）Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ベンジル及びＡｒ＝下記の（ａ）、Ｒ，及びＲｓ　＝　 Ｈ又はＣ１〜Ｃ，アルキル、Ｒ，＝Ｈ又はＣＨｓ）並びにそれらの塩は、抗腫瘍 薬剤の製造に使用される。

（ａ） （ｂ）　（ｃ） 国際調査報告 ＋１＋１７６１１１１　Ａ１Ｍ’４ＲＮｏ、　、Ｃ■ｔ、、　９．．００４４Ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛ここで、 Ａ）Ｙは水素原子を表わし、Ｘは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし且つＡｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基か又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わすか、或いは Ｂ）Ｘは水素原子を表わし、Ｙは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ′及びＲ′１は、これらが互いに同一であってそれぞれ水素原子又 はヒドロキシル基を表わすか、或いはそれらが互いに同一であっても又は異なっ ていてもよくそれぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、好ましくは メトキシ基を表わすようなものである）の基を表わし且つＡｒは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２及びＲ２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１ 〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、好ましくはメチル基を表わす）の基を 表わし、 Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わす｝の化合物並びにそれらの無機又は有機酸 との付加塩の抗腫瘍薬剤の製造ヘの使用。 ２）Ｙが水素原子を表わし、Ｘが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし且つＡｒが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物の請求項１記載の使用。 ３）薬剤としての３−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６，７−ジオール及び３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール並びにそれら の製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩。 ４）請求の範囲第３項記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製 薬組成物。 ５）３−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７ −ジオール及び３−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール並びにそれらの無機又は有 機酸との付加塩。 ６）加水分解剤を次式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は 、同一であっても異なっていてもよく、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル 基を表わし、 Ｒ′ａ及びＲ′１ａは、それぞれが水素原子を表わすか、又はそれらが同一であ っても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ 基を表わす） の化合物又はこの化合物の塩に反応させて所望の化合物を遊離塩基の形で得、要 すればこの化合物を無機又は有機酸により塩形成することを特徴とする請求項５ 記載の化合物及びその塩の製造法。