DE1088507B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophen-2-carbonsaeureestern bzw. den freien Carbonsaeuren - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise substituierte Thiophen-2-carbonsäureester bzw. die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von substituierten
Thiophen-2-carb ons äur eestern
bzw. den freien Carbonsäuren

R₁ ° COOR₄

in der R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest, R₃ einen niedrigmolekularen Alkylrest und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, erhält, wenn man mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels auf /J-Diketone der allgemeinen Formel

R₂

I

R₁ _ CO — CH — CO — R₃

in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, einwirken läßt, die in den erhaltenen Mercaptolen vorhandenen Carboxylgruppen mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen verestert, mit Hilfe eines alkalischen Kondensationsmittels Ringschluß herbeiführt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester verseift.

Thiophencarbonsäuren sind bis jetzt nur durch Umwandlung anderer, schwer zugänglicher Thiophenderivate dargestellt worden. In präparativ und technisch brauchbarer Weise lassen sie sich.lediglich durch Metallierung von Thiophen und seinen Homologen und anschließende Behandlung mit Kohlendioxyd oder durch Oxydation von Alkyl- und Acylthiophenen gewinnen. Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, Thiophen-2-carbonsäuren und deren Ester mit guten Ausbeuten durch direkte Ringsynthese aus einfachen, bequem zugänglichen Ausgangsstoffen in technisch leicht durchführbarer Weise herzustellen.

Es ist bekannt (vgl. Chemische Berichte, 89, S. 1907 bis 1912 [1956]), daß die durch Umsetzung von 1 Mol eines /J-Ketosäureesters mit 2 Mol· Thioglykolsäure erhältlichen Mercaptole durch eine Dieckmann-Kondensation, d. h. durch eine Esterkondensation, in 3-Hydroxythiophen-2-carbonsäureester übergeführt werden können.

Das Verfahren gemäß der Erfindung betrifft dagegen eine Reaktion vom Typ der Aldolkondensation. Während es sich im ersten Falle um die Abspaltung von 1 Mol Alkohol handelt, muß im zweiten Fall 1 Mol Wasser abgespalten werden, wobei die Reaktion eindeutig zunächst unter Wanderung eines Protons an den Sauerstoff der Carbonylgrappe über ein Additionsprodukt verlaufen muß, das dann erst sekundär Wasser verliert. Deshalb.

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Hans Fiesseimann, Erlangen,
ist als Erfinder genannt worden

ist es ohne weiteres möglich, daß die eine Reaktion zu realisieren ist, während die andere unter den gleichen Bedingungen nicht erfolgen kann. So läßt sich z. B. das Additionsprodukt von Acetessigester an Acrylsäureester unter den für die Esterkondensationen üblichen Bedingungen nicht cyclisieren (D. Vorländer, Annalen, 294, S. 316 [1897]), während das Additionsprodukt von Acetessigester an Methylvinylketon glatt unter Bildung von l-Methyl-cyclohexen-l-on-S-carbonsäure-^ester zum Ring geschlossen werden kann (E. E. Blaise, Bull. Soc. chim. France (4) 3, S. 418 [1908]).

Als /S-Diketone, die für das Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendet werden, kommen beispielsweise Acetylaceton, Butyrylaceton, Valerylaceton, Benzoylaceton, 3-Methyl-acetylaceton, 3-Äthylacetylaceton, 3-Butyl-acetylaceton, 3-Phenyl-acetylaceton, a-Acetyl-propiophenon und a-Butyryl-butyrophenon in Frage.

Die Umsetzung gemäß der Erfindung verläuft über drei Reaktionsstufen

R₉- CH- CO — R,

R₁-CO

R₉-CH-CO-R,

R₁-C CH₂-COOH

R₂-CH-CO-R₃
R₁-C CH₂-COOR₄

S-CH₂-COOR,

S-CH₂-COOH
Ro Ro

COOR₄

009 590/410

3 4

Man arbeitet in der Weise, daß man 1 Mol eines /5-Di- Vakuumdestillation gereinigt; er fällt als farblose Flüssig-

ketons mit mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegen- keit vom Kp.₁₂ = 115 bis 119° C in einer Ausbeute von

wart eines sauren Kondensationsmittels, vorzugsweise 61,5 g an.

wasserfreiem Chlorwasserstoff, zur Reaktion bringt. 51 g S.S-Dimethylthiophen^-carbonsäuremethylester

Dabei ist es vorteilhaft, die. Reaktionswärme durch ein 5 werden mit 150 ecm wäßriger 4n-Kalilauge etwa 1 Stunde

Kältebad abzuführen und die Temperatur nicht über unter Rückfluß erhitzt; dabei geht der Ester nach kurzer

+10° C ansteigen zu lassen. An Stelle von wasserfreier Zeit in Lösung. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung

Thioglykolsäure kann auch die handelsübliche 80°/₀ige in halbkonzentrierte Salzsäure ein, wobei die 3,5-Di-

Säure eingesetzt werden. methylthiophen-2-carbonsäure ausfällt. Nach dem Ab-

Die so erhaltenen Mercaptole können gleich als Roh- ίο saugen und Nachwaschen mit Wasser kristallisiert man produkt ohne weitere Reinigung verestert werden. Dies aus verdünntem Methanol um und erhält 41,2 g 3,5-Digelingt am einfachsten in der Weise, daß man sie in einem methylthiophen-2-carbonsäure in Form farbloser Nadeln, niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol auflöst und als die bei 171° C schmelzen.
Katalysator Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, hinzufügt. Dabei arbeitet man vorteilhaft bei normaler Tem- 15 Beispiel 2
peratur.

Der Ringschluß zu den Thiophen-2-carbonsäureestem 3,4,5-Trimethylthiophen-2-carbonsäure

wird durch Behandeln der veresterten Mercaptole mit Man mischt 22,8 g 3-Methyl-acetylaceton mit 36,8 g

alkalischen Kondensationsmitteln herbeigeführt. Als wasserfreier Thioglykolsäure und leitet unter gleich-

solche eignen sich insbesondere die Hydroxyde oder 20 zeitiger Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung trocke-

Alkoholate der Alkalimetalle. Vorteilhaft arbeitet man _nen Chlorwasserstoff ein. Nach 20 bis 25 Minuten ist eine

in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als solche sind vor zähe gelbliche Masse entstanden, die nach einiger Zeit

allem niedrigmolekulare aliphatische Alkohole geeignet. kristallin erstarrt.

Die Reaktion wird bei normaler oder erhöhter Temperatur, Das Produkt kann durch Stehen im Exsikkator über vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten 25 Kaliumhydroxyd von anhaftendem Wasser und Chlor-Lösungsmittels, durchgeführt. wasserstoff befreit werden. Durch Umkristallisieren aus

Die Thiophen-2-carbonsäureester sind farblose Flüssig- Äthylacetat erhält man farblose Nadeln, die bei 109° C

keiten oder farblose kristalline Körper, die sich durch schmelzen.

Destillation bzw. Umkristallisation leicht reinigen lassen. Man löst 50 g Mercaptol in 180 ecm 70°/₀igem Methyl-Sie können nach einem der üblichen Verfahren zu den 30 alkohol, versetzt mit 10 ecm konzentrierter Schwefelsäure freien Thiophen-2-carbonsäuren verseift werden. und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht in einem

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischen- Scheidetrichter stehen. Dann gibt man etwa 500 ecm

produkte, die sich in mannigfacher Weise in Pharma- Wasser hinzu und schüttelt mit Methylenchlorid aus.

zeutica oder Farbstoffe überführen lassen. Die Methylenchloridlösung wäscht man mit Bicarbonat-

35 lösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.

Beispiel 1 Nach dem AbdestiHieren des Lösungsmittels erhält man

48,5 g rohes verestertes Mercaptol, das sich infolge starker

3,5-Dimethylthiophen-2-carbonsäure Zersetzung nicht destillieren läßt.

In ein Gemisch aus 50 g Acetylaceton und 92 g wasser- 30,8 g verestertes Mercaptol werden mit 140 ecm einer

freier Thioglykolsäure wird unter Kühlung mit einer 40 2n-Natriummethylatlösung in Methylalkohol versetzt

Eis-Kochsalz-Mischung trockenes Salzsäuregas einge- und etwa 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt.. Man läßt

leitet. Nach 15 bis 20 Minuten entsteht eine hellgelbe, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden stehen und gibt

sehr zähe Flüssigkeit, die man zweckmäßig in eine schließlich 1,51 Wasser hinzu. Dabei fällt ein fast farb-

Porzellanschale ausgießt. Nach kurzer Zeit erstarrt sie zu loser Niederschlag aus. Nach leichtem Ansäuern mit

einer harten Kristalhnasse. 45 Essigsäure saugt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet

Dieses Rohprodukt kann im Exsikkator über Natrium- im Exsikkator. Das Filtrat schüttelt man mit Methylenhydroxyd getrocknet und zur weiteren Reinigung aus chlorid aus. Hieraus läßt sich nach dem Waschen mit Essigsäureäthylester umkristallisiert werden. Die färb- Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdestülieren losen Kristalle schmelzen bei 93° C. Die Ausbeute beträgt des Lösungsmittels noch eine weitere Menge des ge-130 g. 50 wünschten Esters isolieren. Insgesamt erhält man 11,9 g

133,2 g Mercaptol werden in 180 ecm 80%igem Methyl- SAS-TrimethyltMophen^-carbonsäuremethylester, der alkohol gelöst. Man fügt 15 ecm konzentrierte Schwefel- sich gut Umkristallisieren läßt, wenn man ihn in wenig säure hinzu und läßt die Mischung über Nacht in einem Methanol von 20° C löst und die Lösung dann in eine Scheidetrichter stehen. Der Ester scheidet sich als gelb- Eis-Kochsalz-Mischung stellt. Man erhält farblose Blättliche Schicht ab und wird abgelassen. Die methanolische 55 chen, die bei 53° C schmelzen.

Schicht wird mit 0,51 Wasser verdünnt und dann mit 9,2 g 3,4,5-Trimethylthiophen-2-carbonsäuremethyl·

Methylenchlorid ausgeschüttelt. Ester und Methylen- ester werden mit 50 ecm wäßriger 4n-Kalilauge unter

chloridauszug werden vereinigt, einmal mit Bicarbonat- Rückfluß erhitzt, wobei im Laufe von einer Stunde

lösung und zweimal mit Wasser gewaschen und über Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man die

Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestülieren des 60 Lösung in halbkonzentrierte Salzsäure ein, wobei 8,3 g

Methylenchlorids erhält man 139 g rohes verestertes der Säure als flockiger, farbloser Niederschlag ausfallen.

Mercaptol. Die Destillation im Vakuum (Kp.₀,₂ = 165° C) Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose

ist von Zersetzung begleitet. Nadeln vom Schmelzpunkt 209° C.

147,2 g rohes verestertes Mercaptol werden mit 500 ecm

einer 2n-Natriummethylatlösung in Methylalkohol ver- 65 Beispiel 3
setzt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem

Abkühlen vermischt man mit 1,51 Wasser und säuert 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäure

mit Eisessig an. Dann schüttelt man mit Methylen- 32,4 g feingepulvertes Benzoylaceton werden in 36,8 g

chlorid aus und trocknet über Natriumsulfat. Der 3,5-Di- wasserfreier Thioglykolsäure soweit wie möglich gelöst.

methylthiophen-2-carbonsäuremethylester wird durch 70 In die Suspension leitet man unter Kühlung mit einer

Eis-Kochsalz-Mischung und unter Feuchtigkeitsausschluß einen kräftigen Strom trockenen Chlorwasserstoff ein. Nach etwa 5 Minuten liegt das Reaktionsgemisch als klare Lösung vor, nach weiteren 20 Minuten ist eine gelbrote, zähe Flüssigkeit entstanden, die bald zu einer harten Kristalknasse erstarrt.

Zur Entfernung von anhaftendem Chlorwasserstoff und Wasser kann das Produkt einige Tage im Exsikkator über KaHumhydroxyd belassen werden. Durch Umkristallisieren aus Ameisensäure oder Äthylacetat erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 118° C; die Ausbeute beträgt 64 g.

Man löst 65,7 g Mercaptol in 150 ecm 80°/₀igem Methanol und läßt die Reaktionslösung nach Zugabe von 15 ecm konzentrierter Schwefelsäure über Nacht in einem Scheidetrichter stehen. Das veresterte Mercaptol setzt sich als untere, leicht gelblichgefärbte Schicht ab und kann abgelassen werden. Die methanolische Schicht verdünnt man mit 500 ecm Wasser und schüttelt dann mit Methylenchlorid aus. Ester und Methylenchlorid werden vereinigt, mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nach dem Abdestülieren des Lösungsmittels erhält man 66,7 g Rohprodukt, das sich nicht destillieren läßt.

35,6 g verestertes Mercaptol versetzt man mit 100 ecm 2n-Natriummethylatlösung in Methylalkohol. Unter Selbsterwärmung und Dunkelfärbung der Reaktionsmischung fällt der S-Phenyl-S-methylthiophen^-carbonsäuremethylester als farbloser, grobkristalliner Niederschlag aus. Nach Abkühlen auf O⁰C und Neutralisieren mit Essigsäure saugt man ab und wäscht mit 80°/₀igem Methanol nach. Aus dem Filtrat kann durch Zugabe von Wasser noch eine weitere Substanzmenge ausgefällt werden. Im ganzen erhält man 19,8 g 3-Phenyl-5-methylthiophen-2-carbonsäuremethylester, der durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann; die farblosen Nadeln schmelzen bei 100° C.

23,2 g S-Phenyl-S-methylthiophen^-carbonsäuremethylester werden mit 200 ecm wäßriger 2 η-Kalilauge übergössen und unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 2 Stunden ist eine klare Lösung entstanden, die man nach dem

Abkühlen langsam in halbkonzentrierte Salzsäure eingießt, wobei die S-Phenyl-S-methylthiophen^-carbonsäure ausfällt; die Ausbeute beträgt 20 g. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man die Verbindung in Form farbloser, bei 192° C schmelzender Nadeln.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiophen-2-carbonsäureestern bzw. den freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel

   R,

   COOR₄

   in der R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest, R₃ einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 2 Mol Thioglykolsäure in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels auf /S-Diketone der allgemeinen Formel

   R₁ — CO — CH — CO — R₃

   in der R₁, R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, einwirken läßt, die in den erhaltenen Mercaptolen vorhandenen Carboxylgruppen mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen verestert, mit Hilfe eines alkalischen Kondensationsmittels Ringschluß herbeiführt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester verseift.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chemische Berichte 89, S. 1907 bis 1912 (1956).

   © 009 590/410 8.60