SU1039445A3

SU1039445A3 - Способ получени производных циклофосфатиазенового р да

Info

Publication number: SU1039445A3
Application number: SU802940708A
Authority: SU
Inventors: Лябарр Жан-Франсуа; Сурни Франсуа; Ван Де Грампель Йохан; Ван Дер Юйзен Адриан
Original assignee: Ажанс Насьональ Де Валоризасьон Де Ля Решерш /Анвар/ (Фирма)
Priority date: 1979-07-04
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1983-08-30
Also published as: AU535125B2; DE3060305D1; ES8104813A1; EP0022407B1; IL60383A0; US4469687A; US4317773A; FR2460303A1; NZ194229A; ES493454A0; HU185616B; CA1149399A; IE49924B1; IE801308L; JPS5686192A; AU5977680A; ATE879T1; PT71488A; GR69190B; DK287580A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОФОСФАТИАЗЕНОВОГО РЯДА Общей формулыB-Avvx -b . где R - фтор, хлор, фенил, бутокси-, фенокси-,морфолино-,пипери t диногруппа или азури.цинил; R - водород или метил; АЗ - азиридинил, отличающийс тем, что циклофосфатиазеновое производное общей формулы a.Ji N Ay j( ii i СП где R - фтор, хлор, фенил; подвергают взаимодействию с азиридином или метилазир дином, вз тым в 8-20-кратном мольном избытке на соединение формулы II, в среде диэтилового эфира при (-75). с последующим выделением или превращением соединени формулы Г1, в котором R - хлор,в соответствующее бутокси-, фенокси-,морфолино- или пиперидиносо производное взаимодействием с бута (Г нолом, фенолом, морфолином или пиперидином при (-2Q)&deg;C, ИЙ N( ел

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных циклофосфатиазеновогр р да, которые обладают противопухолевыми свойствами и могут быть использованы в- фармакологических препаратах.

Известно,что азиридин (этиленамин ) и его производные про вл ют широкий спектр биологического воздействи на живой организм и его эффект весьма напоминает действие проникают щей радиации, в св зи с чем эти вещества получили название радиометрических соединений.

Биологический эффект азиридиновых производных широко используетс в различных облас.т х. Азиридин очень довит (смертельна доза 15 мг/кг), он оказывает воздействие на половую функцию, вызывает мутацию и про вл ет цитостатическую (противоопухолевую ) активность. Учитыва высокую токсичность азиридина исследовательские работы ведут в области синтеза веществ, .содержащих азиридиновый заместитель, но имеющих сниженную токсичность. -i л,1 -i. А, СГАзЦФ Известны представители 3J цик фосфатиазенового р да, например пентахлорциклофосфатиазен следующей структуры: p/cii X ei Y который про вл ет противоопухоле активность.. Цель изобретени - разработка нового способа получени новых з мещенных циклофосфатиазенового р про вл ющих противоопухолевую аК ность. Поставленна цель достигаетс новым способом получени производ циклофосфатиазенового р да общей формулы 1:. в-А.-Аз-В кЛу А5Получение азиридиновых производных ведут с учетом характера свойств азиридинового кольца, который не стабилен при нагревании и в присутствии сильных кислот. Ацилирование ведут в среде органического растворител в присутствии акцептора сильной кислоты, выдел ющейс в ходе реакции, при пониженной температуре И .

Среди азиридиновых замещенных известны соединени 2 циклофосфазе-. | нового р да: гексазиридиноциклотрифосфазен (ГАзЦФ), октазиридиноцикло5 тетрафосфазен (ОАзЦФ), октапирролидиноциклотетрафосфазен (ОПрЦФ), которые про вл ют противоопухолевую активность в отношении лейкомии Р 388, лейкомии 1210 и опухоли меланомы В 16. Их токсичность несколько ниже самого азиридина

ГАзЦФ LDo 40 мг/кг

ОАзЦФ LDo 75 мг/кг

ОПрЦФ LDo 20 мг/кг

Их структура следующа : . /Лр Пр JJP-I % X ЛР1 Лр ОЛрЦф где R - фтор, хлор, фенил, бутокси-, фенокси-, морфолино-, пиперидиногруппа или азиридинил; А-} - азиридинил, RI - водород или метил, заключающийс в том, что циклофосфатиазеновое производное общей формулы 1 1 : irAw мгде R - хлор, фтор., фенил, подвергают взаимодействию с азиридином или метилазиридином, вз тым в 8 - 20-кратном мольном избытке, на соединение формулы II, в среде диэтилового эфира при (-75)-(+20)с с последующим выделением или превращением соединени формулы II, в кЬтором R - хлор, в соответствующее бутокси-, фенокси-, морфолино- или пиперидино-производное взаимодействием с бутанолом, фенолом морфолином или пиперидином при (-20)С. Предлагаемые соединени могут быть использованы дл обработки твердых и м гких опухолей, например сарком, карцином, а также других подобных опухолей. Дозы завис т от типа опухоли и вида введени : дл инъекций или мазей , или суппозиториев, предпочтительно составы могут содержать, от 1 до 20 вес.% активного вещества. Растворимость этих соединений, на ходитс в пределах 20 г/л. Пример 1. Раствор 48,0 ммо свежеперегнанного азипиридина в 40 мл сухого диэтилового эфира прибавл ют по капл м в течение 1ч к эфирному раствору 3 ммоль соедине ни формулы 11, где R представл ет собой фтор,- охлажденному до смесью ацетона и жидкого азота. Процесс ведут при интенсивном перемешивании, а после окончани добавлени реагентов смесь медленно нагреваетс до комнатной температур и при этой температуре и перемешива НИИ реакционную смесь выдерживают 17 ч. . .. ,, Раствор декантируют и остаток, состо щий преимущественней из поли-мерных продуктов, экстрагируют трем порци ми по 20 мл сухого диэтиловог эфира. Затем маточный раствор и экс ракты объедин ют и отгон ют раство ритель в вакууме. Полученный неочи щенный продукт снова Экстрагируют: трем / порци ми по 80 мл сухого диэт лового эфира. После пере кристалл изации , т.е. частичной отгонки растворител и охлаждени раствора, по лучают кристаллический продукт с Тщ И1-И2°С и выходом 62%. Элементный анализ. Найдено,%: С 28,20; 28,16; Н 4,72; N 28,75; 28,68; S 9,49; 9,68 . CgHieN P2SOF Вычислено,%: С 28,32; Н 4,75; N 28,90., S 9,45 . ИК-спектр (см) в области 4001400 см (в нуйолё): 1320 сильный, 1273 очень сильный, . 1234 очень сильный, 1167 плечо, 1122 средний, 1096 средний (960; 942) очень сильный, 881 средний/ 848 средний, 811 ср,рдний, 708 сильный , 669 сильный, 690 очень сильный 525 средний. Масс-спектр: м/с 339 13%, 297 M-Atl 100%. ЯМР - Р (в растворе CDO%) : Р 5 35,7 р.р.т. (по отношению к 85%-ной ) (Р-Р) 3,7 ГЦ. . При использовании монометилазири дина вместо азиридина получают со.единение формулы I, где R - метил. Пример 2. Процесс ведут аналогично примеру 1, но, используют 90 ммоль азиридина в 40 мл сухого эфира и 4,5 ммоль соединени формулы II, где R представл ет собой хлор, в 40 мл сухого эфира. После перекристаллизации получают с выходом 57% и 86-87с продукт, имеющий следующий элементный анализ. Найдено,: С 33,02; 33,13; Н 5,64; 5,68; N 30,53; 30,49; S 8,71 C H,.2SO . Вычислено,%: с 33,15; Н 5,56; N 30,93; S 8,85 ИК-спектр/см (таблетка КВч в области 400-1400 см ): 1265 сильный, 1222 очень сильный, 1182 средний, 1151 средний, 1116 средний, 1083 средний, 937 очень сильный, 914 средний, 875 сильный, 842 средний, 811 средний, 770 сильный , 646 сильный, 577 средний. Масс-спектр: м/с 362 , 320 .. ЯМР - Р (в растворе ССС€з): Р 35,4 р.р.т. (по отношению к 85%ной ). В этом случае происходит образование продукта с температурой плавлени , дл которого результаты элементного анализа и масс-спектра , а также ЯМР-Р совпадают с продуктом с Тпд. В6-87°С. Однако данные ИК-спектра (таблетка КВч в области 400-1400 ) несколько отличаютс : 1265 сильный, 1226 очень сильный, 1170 плечо, 1153 сильный, 1084 сильный, 942 сильный и широкий, 912 средний, 882 средний, 867 средний, 766 средний, 711 сильный, 646 и 638 очень сильный, 542 средний,, т.е. полученный второй продукт предс.тавл ет собой другую кристаллическую форму и обладает одинаковой активностью по отношению к опухолевым заболевани м. Приме р 3. Процесс ведут аналогично примеру 1, но используют 144 ммоль свежеперегнанного азиридина в 40 мл сухого диэтилового эфира и 9 ммоль соединени формулы II, где R представл ет собой фенил. Экстракцию ведут трем порци ми по 120 мл сухого эфира, а после перекристаллизации получают продукт с выходом 50% и Т,д 108-109-С. Элементный анализ. Найдено,%: С 42,74; 42,48; Н 5,34; 5,45; N 24,72; 24,56: S 8,16 CiijH NTPjSO Вычислено,%: С 42,32; Н 5,33; N 24,67, S 8,07 ИК-спектр/см в области 4001400 см (в нуйолё): 1267 сильный, 1247 очень сильный, 1210 очень сильный, широкий, 1150 очень сильный, 1085 сильный, 939 очень сильный, широкий, 878 средний, 842 средний, 777 средний, 711 и 702 сильный, 648сильный, 579 сильный, 534 средний. Масс-спектр: м/с 597 м 100%. ЯМР - Р в растворе CDCE, : р 34,1 р.р.т. (по отношению к 85%-но НзР04). Пример 4. Процесс ведут к в примере 1, но используют 80 ммол свежеперегнанного азиридина в раст воре сухого эфира 40 мл и раствор соединени 11, в котором R предста л ет собой хлор, 10,0 ммоль в 40 мл сухого эфира. Реакционную смесь фильтруют при (-20)-с, а оставшийс раствор ввод т в реакцию с 20 ммол пипиридина в эфирном растворе при (-20) С. Полученный пиперидиноэаме щенный продукт идентифицируют по его масс-спектру. Предлагаемым способом синтезируют , исход из морфолина, бутанол и фенола соответствующие замещенны продукты. Активность свойств определ ют следующим образом. Дл приготовлени физиологическ приемлемых препаратов используют, мг: Соединение, описанное в примере 250 Солевой физиологический растворДо 10 Полученный раствор помещают в а пулы. На одну капсулу используют, мг: Соединение, описанное в примере 2200 Лактоза50 Картофельный крахмал 50

Т

Количество инъекций.

соединение Доза,

1инъекци D+1, SOF

3инъекцииQ 3D

1инъекци D+1; SOF

3инъекцииQ 4D

1210

1 инъекци D+1, SO AJ

3 инъекции Q 3D

1 инъекци D+1; SO Aj

Р 388

иле, %

мг/кг/сут

27 40 48

24

20 44

98 51 118 28

48 22

46 35 Кристаллическа целлюлоза109 Стеараг магни 1 Состав на 1000 гранул, мг: Соедин-ение, описанное в примере 3 100 Лактоза 550Кукурузный крахмал 330 Гидроксипропилцеллюлоза 20 Состав дл суппозиториев - вес 1 гр, мг: Соединение, описанное в примере 2500 Витепсол, изготовлен фирмой Динамит Hoбель Ко500 Состав мази, г: Соединение, описанное в примере 12 Белый вазелин 23 Стеариловый спирт . 22 Пропиленгликоль 12 Лаурилсульфат натри 1,5 Этил-п-гидроксибензоат 0,025 Очищенна вода До 100 Противоопухолевую ак-гивность исдуют на мышах швейцарской породы /2 дл следующих видов опухолей: комии Р 388 и лейкомии Л 1210, и мышах породы BEack С57 дл опуховида меланома В 16. Испытайи провод т либо при одиных инъекци х при различных дов день (D+1) в зависимости от а прививки опухоли, или же при гократных инъекци х (О-представт собой день, в который проводиь прививка опухоли). Полученные результаты представлев таблице.

Продолжение таблицы

иле представл ет собой результат, JQ ычисленный по формуле:

т - с иле, % ( t

де Т (в сутках) представл ет собой. .

средний период жизни мышей, 35 прошедших обработку; С (в сутках) представл ет собой средний период жизни мышей в

, контрольном эксперименте;

QD - (в суткахУ представл ет собой п количество суток П , приход щихс на 1 инъекцию, начина с D +1 таким образом, что 3 инъекции Q 4D обозначают 1 инъекцию в D+1, 1 инъекцию . в Б +5 и 1 инъекциюв D +9; и

50F - соединение, описанное в примере 1,L DO 50 мг/кг;

ооединение, полученное в примере 2, 210 мг/кг;

SOPti- соединение, полученное в примере 3,1 Do 250 мг/кг; Соединение :5ОАз вылечивает лейкомию при однократной инъекции. Значение иле (196%) , полученное дл случа введени трех инъекций 04D при ЗЧОО мг/кг, в три раза превышает значение (73%), полученное при однократной инъекции в 100 мг/кг, произведённой в D-f 1, позвол ет сделать предположение, что это соединение обладает активностью не только по отношению к лейкомии Р 388 на ранней стадии, но и к лейкомии Р 388 на поздней схадии.

На чертеже показан график воздействи на раковые заболевани . Как видно из характера кривой значение иле (от дозы введени дл лейкомии Р 388 экспотенциально увеличиваетс , стрем сь с пределу - 200 мг/кг.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛНЫХ ЦИКЛОФОСФАТИАЗЕНОВОГО РЯДА общей формулы где R - Фтор, хлор, фенил, бутокси-, фенокси-,морфолино-,пипериtдиногруппа или азиридинил;

- водород или метил;

A3 - азиридинил, отличающийся тем, что циклофосфатиазеновое производное общей формулы где R - фтор, хлор, фенил; подвергают взаимодействию с азириди'ном или метилазирИдином, взятым в

8-20-кратном мольном избытке на соединение формулы II, в среде диэтилового эфира при (-75)-20°С с последующим выделением или превращением соединения формулы ΪΙ, в котором R - хлор,в соответствующее бутокси-, фенокси-,морфолино- или пиперидинопроизводное взаимодействием с бутанолом, фенолом, морфолином или пиперидином при (-20)°C.