JPS58103387A - エブルナモニン誘導体の製造方法 - Google Patents
エブルナモニン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPS58103387A JPS58103387A JP57192597A JP19259782A JPS58103387A JP S58103387 A JPS58103387 A JP S58103387A JP 57192597 A JP57192597 A JP 57192597A JP 19259782 A JP19259782 A JP 19259782A JP S58103387 A JPS58103387 A JP S58103387A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- quinolidine
- indolo
- ethyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
すなわち、本発明は
次の一般式ｌ：
（式中、ＲＩは０１９６アルキル基である）で表わされ
るエプルナモニン誘導体並びにそれらの光学および幾何
異性体の新規な製造方法であって、この方法は 次の一般式■＝ （式中 １１は式Ｉで定義された意味であシ、Ｒ１はａ
ｌ と同じであるか又はＪＩ−）ておυＣＩ〜６Ｃ１〜
６アルキル基、又は水素原子である）で表わされるヒド
ロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−１］
キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、有機プロト
ン性溶又は混合溶剤中、６０＠〜２００℃の温度で、所
望により水もしくは水性鉱酸の添加のもと、無機塩基と
反応させることを特徴とする。
るエプルナモニン誘導体並びにそれらの光学および幾何
異性体の新規な製造方法であって、この方法は 次の一般式■＝ （式中 １１は式Ｉで定義された意味であシ、Ｒ１はａ
ｌ と同じであるか又はＪＩ−）ておυＣＩ〜６Ｃ１〜
６アルキル基、又は水素原子である）で表わされるヒド
ロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−１］
キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、有機プロト
ン性溶又は混合溶剤中、６０＠〜２００℃の温度で、所
望により水もしくは水性鉱酸の添加のもと、無機塩基と
反応させることを特徴とする。
本発明の方法は、又、一般式■（式中８１は先に定義し
た同じ意味を有し、Ｒ１はＲ１と同じであるか又は異っ
ておシＣ１〜６アルキル基を表わす）で褒わされるヒド
ロキシイオノオクタヒドロ−インド” （２ａ ３−
ａ ）キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、θ℃
〜４０℃の温度で塩基性加水分解に委ね、次いでこの様
にして得られた一般式Ｉ（式中Ｒ１は先に伸べた意味を
有し、Ｒ″は水素を表わす）で表わされるヒドロキシイ
ミノ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−１）キノリジ
ン誘導体を有機プロトン性溶媒もしくは混合溶媒中、６
０℃〜２００℃の温度で、所望により水もしくは水性鉱
酸の添加のもと、無機環基と反応させる事によっても行
なうことが出来る。
た同じ意味を有し、Ｒ１はＲ１と同じであるか又は異っ
ておシＣ１〜６アルキル基を表わす）で褒わされるヒド
ロキシイオノオクタヒドロ−インド” （２ａ ３−
ａ ）キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、θ℃
〜４０℃の温度で塩基性加水分解に委ね、次いでこの様
にして得られた一般式Ｉ（式中Ｒ１は先に伸べた意味を
有し、Ｒ″は水素を表わす）で表わされるヒドロキシイ
ミノ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−１）キノリジ
ン誘導体を有機プロトン性溶媒もしくは混合溶媒中、６
０℃〜２００℃の温度で、所望により水もしくは水性鉱
酸の添加のもと、無機環基と反応させる事によっても行
なうことが出来る。
一般式ｍｌＣ式中Ｒ’Ｆｉ先に述べた意味でａｎ、Ｒ″
は水素を表わす）で表わされる化合物、それらの壊、及
びそれらの光学及び幾何異性体は生物学的に活性な新規
化合物である。本発明の範囲は、これらの化合物及びそ
れらの製造方法を包含するものである。
は水素を表わす）で表わされる化合物、それらの壊、及
びそれらの光学及び幾何異性体は生物学的に活性な新規
化合物である。本発明の範囲は、これらの化合物及びそ
れらの製造方法を包含するものである。
先の一般式において、Ｒ１及びＲ３はＣ３〜６を有する
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（たとえは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプ四ビル、第ニブチル、第
三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル
等。）を表わす。
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（たとえは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプ四ビル、第ニブチル、第
三ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル
等。）を表わす。
右旋性エブルナモニンー植物ハンテリアエプルネア（Ｈ
ｕｎｔｅｒｌａ ｅｂｕｒｎｅａ ）アルカロイドであ
る−及び左旋性エプルナモニン並びＫそれらから得られ
る誘導体゛（たとえば右旋性エプルナモニン；又リンカ
ノールと呼ばれる）は著しい降圧効果作用及び大脳血管
拡張作用を有する医薬的に貴重な物質である（ （’ｈ
ｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ ６．２２１頁
（１９７１年）〕； ハンガリー特許３５７１６８７
： Ｍ。
ｕｎｔｅｒｌａ ｅｂｕｒｎｅａ ）アルカロイドであ
る−及び左旋性エプルナモニン並びＫそれらから得られ
る誘導体゛（たとえば右旋性エプルナモニン；又リンカ
ノールと呼ばれる）は著しい降圧効果作用及び大脳血管
拡張作用を有する医薬的に貴重な物質である（ （’ｈ
ｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ ６．２２１頁
（１９７１年）〕； ハンガリー特許３５７１６８７
： Ｍ。
Ｆ、バトレット及びＷ、１．ティラー：Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８２巻５９４】頁（１９６０年
）〕、最近の薬理学的試験結果によれば、エプルナモニ
ンはビンカオンより４脳に対する酸素の量に関し好まし
い作用を示す事が判明している〔Ｐ、ラクロキシイー、
Ｍ、Ｊ、クニチイー、 ｐｈ、リネー、Ｊ。
）〕、最近の薬理学的試験結果によれば、エプルナモニ
ンはビンカオンより４脳に対する酸素の量に関し好まし
い作用を示す事が判明している〔Ｐ、ラクロキシイー、
Ｍ、Ｊ、クニチイー、 ｐｈ、リネー、Ｊ。
Ｂ、ｖポオｖ −： １ｒｘｎ、 Ｆｏｒｓｃｈ、 ２
９巻（８）。
９巻（８）。
１０９４頁（１９７９年）〕。
エプルナモニンの全合成に対しいくつかの方法が知られ
ている。
ている。
４１ 、 ｆ 、 バー ）レフト及びＷ、１テイラー
の文献（Ｊ、Ａｉｎ、 Ｃｈ＠ｍ、 ｇｏｃ、 ８２巻
、 ５９４１頁（１９６０年）〕によればラセ２エプル
ナモニンは、２−ヒドロキシ−３−エチル−３１−（β
−カルボキシ−エチル）−７ランー５−オン（この化合
物はｐ−エチルフェノールから複雑な方決によりて製造
できる）とトリプタミンとを反応させ、得られた化合物
を水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いでこの様
にして得られたエプルナミンをヨ酸化クロムで酸化しラ
セミエブルナモニンとすることによる、８工程において
合成される。
の文献（Ｊ、Ａｉｎ、 Ｃｈ＠ｍ、 ｇｏｃ、 ８２巻
、 ５９４１頁（１９６０年）〕によればラセ２エプル
ナモニンは、２−ヒドロキシ−３−エチル−３１−（β
−カルボキシ−エチル）−７ランー５−オン（この化合
物はｐ−エチルフェノールから複雑な方決によりて製造
できる）とトリプタミンとを反応させ、得られた化合物
を水素化アルミニウムリチウムで還元し、次いでこの様
にして得られたエプルナミンをヨ酸化クロムで酸化しラ
セミエブルナモニンとすることによる、８工程において
合成される。
Ｅ、ウェンケルト及びＢ、ヴイックベルクの方法（Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 ９ｏｃ、 ８７巻、１５８０
ページ（１９６５年）〕の方法によれば、ｌ−エチル−
１゜２、３．４．６．７−へキサヒドロ−インドロ〔２
゜３−ａ〕キノリジニウムパークロレートヲ、ヨード酢
酸エステルにより付加反応に委ね、得られた生成物を還
元しさらに得られた生成物をアルカリ処理してラセミエ
プルナミニンに変換する。
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 ９ｏｃ、 ８７巻、１５８０
ページ（１９６５年）〕の方法によれば、ｌ−エチル−
１゜２、３．４．６．７−へキサヒドロ−インドロ〔２
゜３−ａ〕キノリジニウムパークロレートヲ、ヨード酢
酸エステルにより付加反応に委ね、得られた生成物を還
元しさらに得られた生成物をアルカリ処理してラセミエ
プルナミニンに変換する。
フランス特許出願番号７ｌ−００２０４（Ｊ、マーチル
、Ｑ、：ｆｆｊＣテｏ−セ： Ｃ，Ａ、７７．１５２，
４３２Ｖ）によれば、ラセミエブルナモニンが次の様に
して得られるニトリブタミンをエチルプロモパレラート
と反応させ、得られた生成物を三塩化燐で処理すること
Ｋより閉環に委ね： １＃ ２１３ｔ ４ｔ ６ｅ７−
ヘキサ［）９０−１２Ｈ−インドロ（２，３−ａ〕キノ
リジンをジベンゾイルペルオキシドで酸化ししかるのち
水素化ナトリウム及びトリエチルホスホノアセテートを
用いて処理しｌ、 ２．３．４゜６．７．３２，１２ｂ
−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジデー
ン−１−アセテートを得、これをクリニアル試薬により
エブルナミニンＫｍ換する。
、Ｑ、：ｆｆｊＣテｏ−セ： Ｃ，Ａ、７７．１５２，
４３２Ｖ）によれば、ラセミエブルナモニンが次の様に
して得られるニトリブタミンをエチルプロモパレラート
と反応させ、得られた生成物を三塩化燐で処理すること
Ｋより閉環に委ね： １＃ ２１３ｔ ４ｔ ６ｅ７−
ヘキサ［）９０−１２Ｈ−インドロ（２，３−ａ〕キノ
リジンをジベンゾイルペルオキシドで酸化ししかるのち
水素化ナトリウム及びトリエチルホスホノアセテートを
用いて処理しｌ、 ２．３．４゜６．７．３２，１２ｂ
−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジデー
ン−１−アセテートを得、これをクリニアル試薬により
エブルナミニンＫｍ換する。
上記に三手順の共通の特ｔは以下の点に６る：即ちそれ
らはラセミエプルナモニンのみの製造に対し適当であシ
、分割が行なわれ得る工程が存在せずそしてすべての立
体異性体が常に共に存在する、と言うことである１、パ
ートレット−テーラ−及びゲニンケルと−ビックペルク
の別の欠点は、以下の事実にある：即ちラセミエプルナ
モニンがｗＩ−な方法で得られそして立体異性の副成生
物が得られ、これは一方では収率な減少させそして他方
では所望の中間物及び目的物の分離及び生成を困難にし
ている、と言うことである。上記の理由の為に、該方法
は工業的スケールの製造に対し不適当である。マーテル
ーコステローセの方法の他の欠点は以下の点にある：即
ち多工程の複雑な合成が、非常な困難の基でのみ工業的
スケールの製造で行うことが出来る２つの工程−即ち水
素化ナトリウムによる処理及びグリニアル反応、を含ん
でなる、と言う仁とである。
らはラセミエプルナモニンのみの製造に対し適当であシ
、分割が行なわれ得る工程が存在せずそしてすべての立
体異性体が常に共に存在する、と言うことである１、パ
ートレット−テーラ−及びゲニンケルと−ビックペルク
の別の欠点は、以下の事実にある：即ちラセミエプルナ
モニンがｗＩ−な方法で得られそして立体異性の副成生
物が得られ、これは一方では収率な減少させそして他方
では所望の中間物及び目的物の分離及び生成を困難にし
ている、と言うことである。上記の理由の為に、該方法
は工業的スケールの製造に対し不適当である。マーテル
ーコステローセの方法の他の欠点は以下の点にある：即
ち多工程の複雑な合成が、非常な困難の基でのみ工業的
スケールの製造で行うことが出来る２つの工程−即ち水
素化ナトリウムによる処理及びグリニアル反応、を含ん
でなる、と言う仁とである。
トロジャネック等によれば（Ｃｏｌ １． Ｃｚむｃｈ
。
。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｃｏ、 ２９巻、４３３頁（１９６４年
）〕ビンカミンがまず加水分解され、ついで得られたビ
ンカミン酸を三酸化クロムでエブルナモニンに酸化し、
収率１０．８％を得る。同じ文献に於いて、水素化アル
ミニウムリチウムによるビンカミンの還元的***も又記
載せれておシ；エプルナモニンの収率け１０．２％に達
している。上記２つの方法の最大の欠点は、非常な低収
率にある。
）〕ビンカミンがまず加水分解され、ついで得られたビ
ンカミン酸を三酸化クロムでエブルナモニンに酸化し、
収率１０．８％を得る。同じ文献に於いて、水素化アル
ミニウムリチウムによるビンカミンの還元的***も又記
載せれておシ；エプルナモニンの収率け１０．２％に達
している。上記２つの方法の最大の欠点は、非常な低収
率にある。
ハンガリー特許１５１．２９５によれば、左旋性ニブル
ナそ二ンが得られている。右旋性ビンカ建ンの１４−カ
ルボメトキシ基をヒドラジノと反応させ、得られたヒド
ラゾンを亜硝酸を用いて処理し対応する酸に変換しつい
で得られた酸をクルチウス分解に委だねエプルナモニン
を得る。この方法の欠点は以下の点にある：エプルナモ
ニンを多くの工程で得、そしてその合成は不安定な酸ア
ジドの形成を含んで成シ、より後の工程Ｆｉ爆発の高い
危険性を伴いそして高い熟練度を要求する、と言うこと
にある。
ナそ二ンが得られている。右旋性ビンカ建ンの１４−カ
ルボメトキシ基をヒドラジノと反応させ、得られたヒド
ラゾンを亜硝酸を用いて処理し対応する酸に変換しつい
で得られた酸をクルチウス分解に委だねエプルナモニン
を得る。この方法の欠点は以下の点にある：エプルナモ
ニンを多くの工程で得、そしてその合成は不安定な酸ア
ジドの形成を含んで成シ、より後の工程Ｆｉ爆発の高い
危険性を伴いそして高い熟練度を要求する、と言うこと
にある。
ハンガリー特許１６６．４７５によれば、光学活性の左
旋性もしくは右旋性又はラセずビンカミン酸が炭酸銀及
び／又は二酸化マンガンに依シ高温で酸化され、それぞ
れ光学的に活性な左旋性もしくは右旋性又はラセミエプ
ルナモニンを与える。
旋性もしくは右旋性又はラセずビンカミン酸が炭酸銀及
び／又は二酸化マンガンに依シ高温で酸化され、それぞ
れ光学的に活性な左旋性もしくは右旋性又はラセミエプ
ルナモニンを与える。
上記の酸方法の共通の欠点は、以下の点ＫＴｏる：即ち
それらのすべてはそれ自身貴重な薬理作用を有する複雑
な三環式化合物の製法−即ちビンカミンの合成−を含み
更に該化合物は引き続き分解され、その結果必要な化学
工程の数は非常に高い物となる。
それらのすべてはそれ自身貴重な薬理作用を有する複雑
な三環式化合物の製法−即ちビンカミンの合成−を含み
更に該化合物は引き続き分解され、その結果必要な化学
工程の数は非常に高い物となる。
ハンガリー特許１６６ 、７６６によればハンガリー特
許１６３，１４３に記載されたシス−１−エチル−１−
（２’−ヒドロキシ−２′−カルボキシ−エチル）−１
，２，’３．４．６．７．１２．１２ｂ−オクタヒドロ
−インドロ（２，３−ａ）キノリジンから、エブルナミ
ン及びエプルナモニンの混合物が、更にシス−１−エチ
ル−１−（２’−ヒドロキシ−２′−アルコキシカルボ
ニル−エチル） −１，２，３，４゜６、７．１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジ
ンかシエブルナモニンが酸化に依り得られる。その酸化
反応に於いて、まず三環式ビンカミン酸が得られ、しか
しこの化合物は単離される事なく酸化分解に委ねられエ
プルナモニンを与える。酸化は炭酸銀及び／又は二酸化
マンガンを用いて高温で行なわれる。
許１６３，１４３に記載されたシス−１−エチル−１−
（２’−ヒドロキシ−２′−カルボキシ−エチル）−１
，２，’３．４．６．７．１２．１２ｂ−オクタヒドロ
−インドロ（２，３−ａ）キノリジンから、エブルナミ
ン及びエプルナモニンの混合物が、更にシス−１−エチ
ル−１−（２’−ヒドロキシ−２′−アルコキシカルボ
ニル−エチル） −１，２，３，４゜６、７．１２．１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２゜３−ａ〕キノリジ
ンかシエブルナモニンが酸化に依り得られる。その酸化
反応に於いて、まず三環式ビンカミン酸が得られ、しか
しこの化合物は単離される事なく酸化分解に委ねられエ
プルナモニンを与える。酸化は炭酸銀及び／又は二酸化
マンガンを用いて高温で行なわれる。
ドイツ公開公法３，７５３，７３０ （ＢＡＳＦ）によ
れば、トリプタミン及びホルミル−エチル−シクロボロ
パンジカルボン酸ジエステルから複雑な多工程合成に依
り、エプルナモニンが得られている。この方法は全く特
許の反応剤を使用する事を必要としてお夛、従って工業
的規模の製造に対し不適当である。
れば、トリプタミン及びホルミル−エチル−シクロボロ
パンジカルボン酸ジエステルから複雑な多工程合成に依
り、エプルナモニンが得られている。この方法は全く特
許の反応剤を使用する事を必要としてお夛、従って工業
的規模の製造に対し不適当である。
フランス特許用１１１７７−２２７４７に於いて、左旋
性ニブルナ主三ンが開示されている。右旋性１４−オキ
ソ−１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α。
性ニブルナ主三ンが開示されている。右旋性１４−オキ
ソ−１５−ヒドロキシイミノ−３α、１７α。
−Ｅ−ホモエブルナンがまず水酸化ナトリウム及びエト
キシ−エタノールと共に島温で、最適には加圧下で、長
時間まず反応させ、次いで目的化合物を直接又は酸性化
後書る。この方決はいくやかの欠点をともなりている；
ルｊな欠点は非常に反応時間が長いことであシ、さらＫ
ｍ雑な三環式出発化合物をあらかじめ合成しなければな
らずそしてこれが後に分解されることである。
キシ−エタノールと共に島温で、最適には加圧下で、長
時間まず反応させ、次いで目的化合物を直接又は酸性化
後書る。この方決はいくやかの欠点をともなりている；
ルｊな欠点は非常に反応時間が長いことであシ、さらＫ
ｍ雑な三環式出発化合物をあらかじめ合成しなければな
らずそしてこれが後に分解されることである。
本発明の目的は、以下のごときエブルナモニン誘導体の
製造方法を提供することにある：すなわちその方法は経
済的かつ単純に工業的規模で行なうととが出来、又簡単
でかつ経済的な工業的規模の方法によ）入手出来る出発
物質を用いる事を必要としさらにその方法は純粋な形態
でかつ良好な収率で所期の立体異性もしくは幾何異性の
選択的形成をそれぞれ生せしめる。
製造方法を提供することにある：すなわちその方法は経
済的かつ単純に工業的規模で行なうととが出来、又簡単
でかつ経済的な工業的規模の方法によ）入手出来る出発
物質を用いる事を必要としさらにその方法は純粋な形態
でかつ良好な収率で所期の立体異性もしくは幾何異性の
選択的形成をそれぞれ生せしめる。
一般式■で表わされる出発化合物は、上記の要求に特に
合致していることが見い出された。ハンガリー特許出１
１１１７５３／８１によれば、一般式■で表わされる出
発物質はそれぞれ所望の立体異性もしくは幾何異性の形
で単純か方法により直接高収率で得ることが出来る。
合致していることが見い出された。ハンガリー特許出１
１１１７５３／８１によれば、一般式■で表わされる出
発物質はそれぞれ所望の立体異性もしくは幾何異性の形
で単純か方法により直接高収率で得ることが出来る。
本発明方法によれに一般式１で表わされるラセミ及び光
学活性化合物の双方が製造でき、とζにおいて３位の水
素原子及び１６位の置換基Ｒ１は（α、α）、（β、β
）、（α、β）又け（β。
学活性化合物の双方が製造でき、とζにおいて３位の水
素原子及び１６位の置換基Ｒ１は（α、α）、（β、β
）、（α、β）又け（β。
α）配置をとることが出来る。一般式Ｉで表わされる化
合物の立体異性もしくは幾何異性及び光学活性は、一般
式■で表わされる出発物質のそれらによって決定されか
つそれらと同一である。従りてもしも一般式田で表わさ
れるラセミ化合物を用いるならば、一般式Ｉで表わされ
るラセミ化合物が偕らする。一般式■で表わされる光学
的に活性な出発物質からは一般式１で表わされる光学活
性化合物が得られる。もしも一般式■で表わされる出発
化学物において３位の水素原子及び１６位の置換基１１
が、それぞれ（α、α〕、（β、β）。
合物の立体異性もしくは幾何異性及び光学活性は、一般
式■で表わされる出発物質のそれらによって決定されか
つそれらと同一である。従りてもしも一般式田で表わさ
れるラセミ化合物を用いるならば、一般式Ｉで表わされ
るラセミ化合物が偕らする。一般式■で表わされる光学
的に活性な出発物質からは一般式１で表わされる光学活
性化合物が得られる。もしも一般式■で表わされる出発
化学物において３位の水素原子及び１６位の置換基１１
が、それぞれ（α、α〕、（β、β）。
（α、β）又は（β、α）配置であるならは、対応する
原子及び基は得られた最終生成物においても同じ配置を
とる。
原子及び基は得られた最終生成物においても同じ配置を
とる。
本発明方法によれば、有機プロトン性溶剤として一過も
しくは多価アルコール、高沸点を有するグリコールもし
くはグリコールエーテル（たとえばエチレングリコール
、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノア
ルキルエーテル）又はそれらの混合物（たとえばエチレ
ングリコール及びジエチレングリコールの混合物）が使
用出来る。無機塩基としてアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムりが好ましく適
用出来る。水性鉱酸として適当な鉱酸（たとえ′は塩酸
、硫酸、リン酸等）の水溶液が使用出来る。
しくは多価アルコール、高沸点を有するグリコールもし
くはグリコールエーテル（たとえばエチレングリコール
、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノア
ルキルエーテル）又はそれらの混合物（たとえばエチレ
ングリコール及びジエチレングリコールの混合物）が使
用出来る。無機塩基としてアルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムりが好ましく適
用出来る。水性鉱酸として適当な鉱酸（たとえ′は塩酸
、硫酸、リン酸等）の水溶液が使用出来る。
反応時間は、使用温度に依存し３５分ないし３時間の間
である。
である。
出発物質として、一般式１ （Ｒ”はＣ８〜６アルキ＾
であ’ｐ”−ｎ”は先にのべた意味を有する］で表わさ
れるエステル及び一般式ｎ （Ｒ’は上記の意味であり
、Ｒ３は水素である）で表わされる遊離酸の双方が使用
出来る。一般式■で表わされる化合物の酸付加塩は同様
に出発物質として役立ちうる。酸付加塩として、有機も
しくは無機酸で形成されたその様表塩は適応出来る（好
ましくは塩酸塩）。 “ 本発明の一態様によれば、一般式…で表わされるエステ
ルが出発物質として用いられ、これは壕すアルカリ媒体
中で加水分解され次いでこの様にして得られた式ｎの酸
が本発明方法に委ねられる。
であ’ｐ”−ｎ”は先にのべた意味を有する］で表わさ
れるエステル及び一般式ｎ （Ｒ’は上記の意味であり
、Ｒ３は水素である）で表わされる遊離酸の双方が使用
出来る。一般式■で表わされる化合物の酸付加塩は同様
に出発物質として役立ちうる。酸付加塩として、有機も
しくは無機酸で形成されたその様表塩は適応出来る（好
ましくは塩酸塩）。 “ 本発明の一態様によれば、一般式…で表わされるエステ
ルが出発物質として用いられ、これは壕すアルカリ媒体
中で加水分解され次いでこの様にして得られた式ｎの酸
が本発明方法に委ねられる。
アルカリ加水分解はＣ８〜６のアルカノールもしくはグ
リコール中又は水中で行表われる。無機塩基として好ま
しくはアルカリ金属水酸化物（たとえは水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム）が使用できる。一般式Ｉ（
式中Ｒ１は先に定義した意味でありそしてＲ１は水素で
ある）で表わされる酸は、所望によシ中性化した彼単離
できる。混合物は有機吃しくは無機酸（たとえばクエン
酸、酢酸など）Ｋより中性にすることができる。本発明
方決の有利表点は次に要約されるニ ー人手する事が困難でかつ不確定である様な植物起源の
物質を用いる事がカく、又出発物質は容易に入手できる
物質から合成方法によシ高収率をもって容易にかつただ
ちに得られることニー出発物質がさらに転移のために適
当な所望の立体異性体もしくは幾化異性体の形態で入手
できることニ ー反応条件がよシ好ましくかつよ１温和であシ：すなわ
ち反応時間がよシ短かく、反応温度がより低く、大気圧
下簡単な操作を含む反応工程である事ニ ープロセスが工業的スケールで容易に実施でき経済的で
ありかつ高収率を与える仁と８ −所望の成生物が純粋な形態で、異性体を含有せず得ら
れること。
リコール中又は水中で行表われる。無機塩基として好ま
しくはアルカリ金属水酸化物（たとえは水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム）が使用できる。一般式Ｉ（
式中Ｒ１は先に定義した意味でありそしてＲ１は水素で
ある）で表わされる酸は、所望によシ中性化した彼単離
できる。混合物は有機吃しくは無機酸（たとえばクエン
酸、酢酸など）Ｋより中性にすることができる。本発明
方決の有利表点は次に要約されるニ ー人手する事が困難でかつ不確定である様な植物起源の
物質を用いる事がカく、又出発物質は容易に入手できる
物質から合成方法によシ高収率をもって容易にかつただ
ちに得られることニー出発物質がさらに転移のために適
当な所望の立体異性体もしくは幾化異性体の形態で入手
できることニ ー反応条件がよシ好ましくかつよ１温和であシ：すなわ
ち反応時間がよシ短かく、反応温度がより低く、大気圧
下簡単な操作を含む反応工程である事ニ ープロセスが工業的スケールで容易に実施でき経済的で
ありかつ高収率を与える仁と８ −所望の成生物が純粋な形態で、異性体を含有せず得ら
れること。
出発物質が、それぞれ対応する立体異性体又は幾何異性
体の形で純粋な状態で得られる事は非常に好都合である
。このことは目的生成物の純度及び異性体が存在し力い
ことを確保している。別の利点は次の事実にある：すな
わち付随的な合成方法により所望の化合物に引き続き分
解されるべき出発物質を製造する必要がなく、仁の出発
物質は所望の最終生成物よりもよシ複雑であシそしてそ
れ自身価値ある薬理作用を有するものでおる。本発明方
決で使用される出発物質は、所望の最終生成物よりもよ
シ簡単な構造を有している。
体の形で純粋な状態で得られる事は非常に好都合である
。このことは目的生成物の純度及び異性体が存在し力い
ことを確保している。別の利点は次の事実にある：すな
わち付随的な合成方法により所望の化合物に引き続き分
解されるべき出発物質を製造する必要がなく、仁の出発
物質は所望の最終生成物よりもよシ複雑であシそしてそ
れ自身価値ある薬理作用を有するものでおる。本発明方
決で使用される出発物質は、所望の最終生成物よりもよ
シ簡単な構造を有している。
本発明の方法に従って得られるラセミ化合物は、それ自
身公知の分割方法、たとえｄＤ−酒石酸り一ジベンゾイ
ルｆｍ石酸、Ｄ −１ｙ ン：ｙニレ（ｃａｍｐｂｅｒ
ｅ ） −スルホン酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルエン酒石酸と
のたとえばジアステレオマー塩を形成する事によシ光学
活性対象体に分離できる。
身公知の分割方法、たとえｄＤ−酒石酸り一ジベンゾイ
ルｆｍ石酸、Ｄ −１ｙ ン：ｙニレ（ｃａｍｐｂｅｒ
ｅ ） −スルホン酸、Ｄ−ジ−ｐ−トルエン酒石酸と
のたとえばジアステレオマー塩を形成する事によシ光学
活性対象体に分離できる。
本発明をさらに次の例により非制限的に説明する。
例１
１８．４７９ （０，０５七ル）の山−シスー１−エチ
ル−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル） −１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、１００−のエチレングリコール、５．０ｍの水及び
６ｆ（０，１モル）の同体水酸化ナトリウムの混合物を
、１５５ないし１６０℃で３時間撹拌する。
ル−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイ
ミノ−エチル） −１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、１００−のエチレングリコール、５．０ｍの水及び
６ｆ（０，１モル）の同体水酸化ナトリウムの混合物を
、１５５ないし１６０℃で３時間撹拌する。
反応混合物に、水２００ｍｇを４０℃で添加し、次いで
沈澱した粗製表題化合物を０℃で濾別する。この様にし
て得られた粗製生成物（１４９）を、５０−のジクロロ
メタンに溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、濾過
し次いで濾液を大気圧で蒸発させる。残留物に４０ｍの
メタノールを添加し、混合物を０℃で濾過し、次いで生
成物を全量がｌＯ−の冷メタノールを用いて部分的にフ
ィルター上で洗浄する。この様にして１３．２ ｔの表
題化合物をうる。収率９０％、融点！ １９９−２００
ｔｌ： 。
沈澱した粗製表題化合物を０℃で濾別する。この様にし
て得られた粗製生成物（１４９）を、５０−のジクロロ
メタンに溶解し、得られた溶液を活性炭で処理し、濾過
し次いで濾液を大気圧で蒸発させる。残留物に４０ｍの
メタノールを添加し、混合物を０℃で濾過し、次いで生
成物を全量がｌＯ−の冷メタノールを用いて部分的にフ
ィルター上で洗浄する。この様にして１３．２ ｔの表
題化合物をうる。収率９０％、融点！ １９９−２００
ｔｌ： 。
例２
ラセミ シスーエプルナモニン
２１Ｆ（０，０５モル）の（±）−シス−１−エチル−
（２′−エトキクカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル） −１９２ｅ ３．４．６．７．１２．１２ｂ
−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ’ｌキノリジ
ン−塩酸塩を、１００−のエチレングリコール、５．０
−の水及び８ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリウム
の混合物ＩＱＯｓｇＫ溶解し、次いで例１でのべたごと
く手順を行なう。かくして１３．２５ ｆの表題化合物
を得る。収率９０．２％、融点１９９−２００℃。
（２′−エトキクカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル） −１９２ｅ ３．４．６．７．１２．１２ｂ
−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ’ｌキノリジ
ン−塩酸塩を、１００−のエチレングリコール、５．０
−の水及び８ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリウム
の混合物ＩＱＯｓｇＫ溶解し、次いで例１でのべたごと
く手順を行なう。かくして１３．２５ ｆの表題化合物
を得る。収率９０．２％、融点１９９−２００℃。
２０．３ｆ （０，０５モル）の（＋）−１β−エチル
−１α−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜
１２ｂ−オクタヒドロ−インドｏ（２，３−＋ａ）キノ
リジン−塩酸塩、１００−のジエチレングリコール５，
０−の水及び８ｔ（０，２モル）の水酸化ナトリウムの
混合物を、反応させ次いで例！でのべた様に手順を行な
う。かくして１３Ｆの表題化合物を得る。収率８８．５
％、融点：１７５℃、〔α〕Ｄ−＋９４６ （Ｃ＝Ｓ
、クロロホルム）。
−１α−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキ
シイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜
１２ｂ−オクタヒドロ−インドｏ（２，３−＋ａ）キノ
リジン−塩酸塩、１００−のジエチレングリコール５，
０−の水及び８ｔ（０，２モル）の水酸化ナトリウムの
混合物を、反応させ次いで例！でのべた様に手順を行な
う。かくして１３Ｆの表題化合物を得る。収率８８．５
％、融点：１７５℃、〔α〕Ｄ−＋９４６ （Ｃ＝Ｓ
、クロロホルム）。
例４
（→−シスーエプルナモニン
１９．２ｆ （０，０５モル）の（→−１α−エチルー
１β−（２’−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノーエチλ）−−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロ−インドロ［２９３””’１キ
ノリジン、１００−のエチレングリコール、５．０−の
水及び８．１ｆ（０，１５モル）の固体水酸化カリウム
の混合物を、反応させ次いで例１６ｃ記載したごとく手
順を行なう。かくして１３．Ｏｆの表題化合物を得る。
１β−（２’−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノーエチλ）−−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂα−オクタヒドロ−インドロ［２９３””’１キ
ノリジン、１００−のエチレングリコール、５．０−の
水及び８．１ｆ（０，１５モル）の固体水酸化カリウム
の混合物を、反応させ次いで例１６ｃ記載したごとく手
順を行なう。かくして１３．Ｏｆの表題化合物を得る。
収率：９０％、融点：１７４〜１７５℃。
〔α）’％；＝−９３＠ （Ｃ＝１ ｅクロロホルム）
。
。
例５
ｊ−ｋｉ ）ランスーエブルナモニン２１ｆ（０，０
５モル）の（±）−トランス−１−エチル−１−（２’
−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチ
ル）−１，２，３，４，６，７゜１２．１２ｂ−オクタ
ヒドロ−インドロ［：２．ａ−ａ〕キノリジン−塩酸塩
を、エチレングリコールＪＯＯｄ、と水５．０−及び固
体水酸化ナトリウム８．０ｆ（０，２モ／Ｉ−］の混合
物中に溶解し、次いで反応を例１で記載したと同様の方
法で行なう。かくして１２．４８ｆの表題化合物を得る
。収率：８５％。
５モル）の（±）−トランス−１−エチル−１−（２’
−エトキシカルボニル−２′−ヒドロキシイミノ−エチ
ル）−１，２，３，４，６，７゜１２．１２ｂ−オクタ
ヒドロ−インドロ［：２．ａ−ａ〕キノリジン−塩酸塩
を、エチレングリコールＪＯＯｄ、と水５．０−及び固
体水酸化ナトリウム８．０ｆ（０，２モ／Ｉ−］の混合
物中に溶解し、次いで反応を例１で記載したと同様の方
法で行なう。かくして１２．４８ｆの表題化合物を得る
。収率：８５％。
融点： １３５−１３５．５℃。
例６
（ト）−トランスーエブルナモニン
■８．４ ｆ （０，０５モル）の（ト）−１α−エチ
ル−１β−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロ
キシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２
，’１２ｂβ−オクタヒドローインドロ（２，３−１）
＝？ノリジン、１００−のジエチレングリコールモノメ
チルニーデル、５ｇ１１１の水及び６．Ｏｆ （０，１
５モル）の１Ｍ体水酸化す） ＩＪウムの混合物を反応
させ次いで例１で記載したと同１１に手順を行なう。か
くして１２．３５Ｆの表題化合物を得る。収率：８４％
。
ル−１β−（２’−メトキシカルボニル−２′−ヒドロ
キシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２
，’１２ｂβ−オクタヒドローインドロ（２，３−１）
＝？ノリジン、１００−のジエチレングリコールモノメ
チルニーデル、５ｇ１１１の水及び６．Ｏｆ （０，１
５モル）の１Ｍ体水酸化す） ＩＪウムの混合物を反応
させ次いで例１で記載したと同１１に手順を行なう。か
くして１２．３５Ｆの表題化合物を得る。収率：８４％
。
融点： １４５−１４６℃。
〔α）Ｄ＝＋１６７．４＠ （Ｃ＝１ 、クロロホルム
）。
）。
例７
２０．３ｆ（０，０５モル）の（→−１β−エチルー１
α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１１Ｌ３．４＃６，７，１２．Ｉ２ｂα
−オクタヒドローインドロ（２，３−ａ）キノリジン−
ｊ！酸塩、１００− のエチレングリコール、５．０−
の水°及び６．０ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリ
ウムの混合物を反応させ次いで例１で記載したと同様に
手順を行なう。かくして３２．７ ｆの表題化合物を収
率８６．５％で得る。融点：１４５〜１４６℃。
α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１１Ｌ３．４＃６，７，１２．Ｉ２ｂα
−オクタヒドローインドロ（２，３−ａ）キノリジン−
ｊ！酸塩、１００− のエチレングリコール、５．０−
の水°及び６．０ｆ（０，２モル）の固体水酸化ナトリ
ウムの混合物を反応させ次いで例１で記載したと同様に
手順を行なう。かくして３２．７ ｆの表題化合物を収
率８６．５％で得る。融点：１４５〜１４６℃。
〔α）’、；＝−１６ｓ、】” （Ｃ＝１ 、クロロ
ホルム）。
ホルム）。
例８
ラセミ シスーエブルナモニン
３．６９ Ｆ （０，０１モル）の（±）−１−エチル
−１−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，Ｌ７１１２．ｌ２
ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン
、１０ｍｇのエチレングリコール及び０．８ ｔ （０
，０２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌する。しかる後混合物に１５．０−
の水を添加し、次いでｐＨを、濃塩酸的３．２ｍｇを添
加して約１−１．２）の値に調整する。得られた漆液を
６０℃で３０分間撹拌し、しかる後１０−のジクロロメ
タン及び５０−の水を添加する。撹拌しながら濃水酸化
アンモニウム水溶液１．７−を添加し、混合物をｐＨ９
のアルカリ性にする。相を分離し、各々のジクロロメタ
ンｌＯ−を用いて水相を二面抽出する。合した有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を常圧
蒸留により濾液から除去する。残留物に５．５−のメタ
ノールを院加する。冷却稜沈澱した結晶を濾別し、冷メ
タノールの各１５ｇＩｔで二面洗浄し次いで乾燥する５
、かくして２．７２ ｆの表題化合物を得る。収率９２
％；融点： １９９−２００℃。
−１−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，Ｌ７１１２．ｌ２
ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン
、１０ｍｇのエチレングリコール及び０．８ ｔ （０
，０２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌する。しかる後混合物に１５．０−
の水を添加し、次いでｐＨを、濃塩酸的３．２ｍｇを添
加して約１−１．２）の値に調整する。得られた漆液を
６０℃で３０分間撹拌し、しかる後１０−のジクロロメ
タン及び５０−の水を添加する。撹拌しながら濃水酸化
アンモニウム水溶液１．７−を添加し、混合物をｐＨ９
のアルカリ性にする。相を分離し、各々のジクロロメタ
ンｌＯ−を用いて水相を二面抽出する。合した有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで溶剤を常圧
蒸留により濾液から除去する。残留物に５．５−のメタ
ノールを院加する。冷却稜沈澱した結晶を濾別し、冷メ
タノールの各１５ｇＩｔで二面洗浄し次いで乾燥する５
、かくして２．７２ ｆの表題化合物を得る。収率９２
％；融点： １９９−２００℃。
〔α〕賃＝±Ｏ＠ （Ｃ＝１．クロロホルム）例９
ラセミ シスーエブルナモニン
出発物質として、３．８５ｆの（±）−１−エチル−１
−（２’−！）＊ジカルボニルー２′−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドローインドロ［：２ｅ３−ａ’ｌ−＊／リ
ジンを用いる他は、例８に記載したと同様な手順を行な
う。２．７ｆの表題化合物を収率９１．８％で得る。
融点！ １９９−２００℃ 〔α〕Ｍ−±０＠（Ｃ＝１．クロロホルム）例１０ う竜ミ シスーエプルナモニン 出発物質として４．０７２の（±）−１−エチル−１−
（２’−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル）−１，２，３，４，６，７，３２，１２ｂ −
オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン−壌
酸壌を用いさらＫＯ，８ｆの固体水酸化ナトリウムの愛
わりに１．２ｆ （０，０３モル）の固体水酸化ナトリ
ウムを用いる他は例８に記載したと同様の手順を行なう
。かくして２．７１ ｆの表題化合物を得る。収率Ｌ
９１．９％、融点： １９８−２００℃。
−（２’−！）＊ジカルボニルー２′−ヒドロキシイミ
ノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ
−オクタヒドローインドロ［：２ｅ３−ａ’ｌ−＊／リ
ジンを用いる他は、例８に記載したと同様な手順を行な
う。２．７ｆの表題化合物を収率９１．８％で得る。
融点！ １９９−２００℃ 〔α〕Ｍ−±０＠（Ｃ＝１．クロロホルム）例１０ う竜ミ シスーエプルナモニン 出発物質として４．０７２の（±）−１−エチル−１−
（２’−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイミノ−
エチル）−１，２，３，４，６，７，３２，１２ｂ −
オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジン−壌
酸壌を用いさらＫＯ，８ｆの固体水酸化ナトリウムの愛
わりに１．２ｆ （０，０３モル）の固体水酸化ナトリ
ウムを用いる他は例８に記載したと同様の手順を行なう
。かくして２．７１ ｆの表題化合物を得る。収率Ｌ
９１．９％、融点： １９８−２００℃。
〔α〕Ｖ−±０＠ （Ｃ臨ｌ、りｐロホルム）。
例１１
（へ）−シスーエプルナモニン
３．６９ｆ （０，０１モル）のＨ−１−α−エチル−
１β−（２′−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、ＩＯ−のエチレングリコール及び０．８Ｆ（０，０
２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１６０℃
で５分間撹拌し、次いで１５．０−の水を添加し次いで
濃塩酸３．２−を添加してｐＨを１〜１．５の値に調整
する。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌し、しかる
後ｌＯ−のジクロロメタン及び５０−の水を添加する１
、撹拌しながら濃水酸化アンモニウム溶液１．７−を添
加して混合物をアルカリ性（ｐＨ＝９）Ｋする。相を分
離し、次いで水相をジクロロメタン各１０−を用いて二
面抽出する。合した有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過１７、溶剤を濾液から留少し、次いで残留＃に
５．５−のメタノールを添加する。溶液を１０℃未満の
温度に冷失し、沈澱した生成物を濾別し、メタノール１
．５−で二面洗浄しそして乾燥させる、かくして２，７
２１の表題化合物を得る。収率９２％、融点＋ １７４
−１７５℃。
１β−（２′−メトキシカルボニル−グーヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２
ｂα−オクタヒドロ−インドロ（２，３−ａ）キノリジ
ン、ＩＯ−のエチレングリコール及び０．８Ｆ（０，０
２モル）の固体水酸化ナトリウムの混合物を、１６０℃
で５分間撹拌し、次いで１５．０−の水を添加し次いで
濃塩酸３．２−を添加してｐＨを１〜１．５の値に調整
する。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌し、しかる
後ｌＯ−のジクロロメタン及び５０−の水を添加する１
、撹拌しながら濃水酸化アンモニウム溶液１．７−を添
加して混合物をアルカリ性（ｐＨ＝９）Ｋする。相を分
離し、次いで水相をジクロロメタン各１０−を用いて二
面抽出する。合した有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過１７、溶剤を濾液から留少し、次いで残留＃に
５．５−のメタノールを添加する。溶液を１０℃未満の
温度に冷失し、沈澱した生成物を濾別し、メタノール１
．５−で二面洗浄しそして乾燥させる、かくして２，７
２１の表題化合物を得る。収率９２％、融点＋ １７４
−１７５℃。
〔α〕賃−−９３．１’ （Ｃ＝１ 、クロロホルム
）。
）。
例１２
（ト）−シスーエブルナモニン
出発物質として、３．６９Ｆの（ト）−１β−エチル−
１α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜１２
ｂβ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジ
ンを用いる他は、例１に従りて手順を行なう。２．７２
ｆの表題化合物を収率９２％で得る。
１α−（２’−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイ
ミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２゜１２
ｂβ−オクタヒドロ−インドロ［２，３−ａ］キノリジ
ンを用いる他は、例１に従りて手順を行なう。２．７２
ｆの表題化合物を収率９２％で得る。
融点：１７５℃：
〔α〕■＝９４° （Ｃ＝１ 、りｐロホルム）。
例１３
９．２５Ｆ （０，０２５そル）のＣ±）−エチル−１
−（２′−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイｔノ
ーエチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒト四−インドロ（２，３−ａ）キノリジン、８
．０ｆ（０，２七ｋ）の固体水酸化ナトリウム、１００
ｗｔのエタノール及び５．０−の水の混合物を、水５０
０−に溶解したクエン酸１６１の溶液を添加することに
よりｉ）Ｈ値を６．３に酸性化する。得られた溶液をジ
クロロメタン各５０−で６回抽出する合した有機相を飽
和塩化す） ＩＪウム溶液で抽出し、相を分離し、有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液
を蒸発させる。残留物にエーテル５０−を添加し、混合
物を加熱煮沸し、次いで冷却し、沈澱した生成物を濾過
しそして乾燥させる。かくして７．２２の表題化合物を
収率８１％で得る。融点８１２４℃（分解）。
−（２′−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシイｔノ
ーエチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−
オクタヒト四−インドロ（２，３−ａ）キノリジン、８
．０ｆ（０，２七ｋ）の固体水酸化ナトリウム、１００
ｗｔのエタノール及び５．０−の水の混合物を、水５０
０−に溶解したクエン酸１６１の溶液を添加することに
よりｉ）Ｈ値を６．３に酸性化する。得られた溶液をジ
クロロメタン各５０−で６回抽出する合した有機相を飽
和塩化す） ＩＪウム溶液で抽出し、相を分離し、有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液
を蒸発させる。残留物にエーテル５０−を添加し、混合
物を加熱煮沸し、次いで冷却し、沈澱した生成物を濾過
しそして乾燥させる。かくして７．２２の表題化合物を
収率８１％で得る。融点８１２４℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ニジ＝ ３４００ （ＮＨ＠ＯＨ）
： １６３５ （ＣＯＯＨ）ｃｒｎ”。
： １６３５ （ＣＯＯＨ）ｃｒｎ”。
ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ ｏ ） ：δ＝９．９ ｓ （
ＣＯＯＨ）： ３．５ ｓ （三位のＣＨ） ： ｌ Ｓ （ＣＨ，）： ６．９５−７．３５ｍ。
ＣＯＯＨ）： ３．５ ｓ （三位のＣＨ） ： ｌ Ｓ （ＣＨ，）： ６．９５−７．３５ｍ。
４（芳香族Ｈ）。
例１４
ラセミ シスーエブルナモニン
３．５５ｆ （０，０１モル）の（±）−１−エチに一
１−（２′−ヒドロキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−Ｊｌ）キノリ
ジン、１５−のエチレンクリコール及び１．２２（０，
０３モル）の固体塩化す） ＩＪウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌し、しかる後２０−の水を添加し、
濃塩酸約３．５−を添加してＩ）Ｈな１〜１．５に調整
し、しかる後濃水酸化アンモニウム水溶液を添加するこ
とにより骸溶液をアルカリ性（ｐＨ９）にする１、ジク
ｃＩＩ：Ｉメタン各２５ｍ７！を用いて三面混合物を抽
出する。合したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濾液から溶剤を常圧蒸留により除去
し次いで残留物にメタノール５ｍｇを添加する。混合物
を冷却し、次いで沈澱した生成物を濾別し、メタノール
で洗浄しそして乾燥させる。かくして２．６５９ の表
題化合物を得る。収率９０％、融点！ １９Ｂ−２００
℃。
１−（２′−ヒドロキシカルボニル−２′−ヒドロキシ
イミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，１２，１
２ｂ−オクタヒドロ−インドロ（２，３−Ｊｌ）キノリ
ジン、１５−のエチレンクリコール及び１．２２（０，
０３モル）の固体塩化す） ＩＪウムの混合物を、１３
５℃で３０分間撹拌し、しかる後２０−の水を添加し、
濃塩酸約３．５−を添加してＩ）Ｈな１〜１．５に調整
し、しかる後濃水酸化アンモニウム水溶液を添加するこ
とにより骸溶液をアルカリ性（ｐＨ９）にする１、ジク
ｃＩＩ：Ｉメタン各２５ｍ７！を用いて三面混合物を抽
出する。合したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濾液から溶剤を常圧蒸留により除去
し次いで残留物にメタノール５ｍｇを添加する。混合物
を冷却し、次いで沈澱した生成物を濾別し、メタノール
で洗浄しそして乾燥させる。かくして２．６５９ の表
題化合物を得る。収率９０％、融点！ １９Ｂ−２００
℃。
〔α〕 ぢ＝±０° （Ｃ＝１．クロロホルム）。
以下余白
第１頁の続き
■発 明 者 ジョルギイ・ビスキイ
ハンガリー国ブダペスト１８コス
ーシュ・エル・ウツツア１４５／
ニー
０発 明 者 アンドラス・ネメス
ハンガリー国ブダペスト２ハン
コライ・ウツツア１１
０発 明 者 ラスズロ・ツイブラ
ハンガリー国ブダペスト２１カト
ナ・ジエイ・ウツツア２
（ｌ 明 者 マリア・ファルカス
ハンガリー国ブダペスト２１マグ
ヤル・ウツツア１１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式１： （式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基である）で表わされ
るエプルナモニン誘導体並びにそれらの光学および幾可
異性体の製造方法でありて、次の一般弐Ｉ： Ｈ （式中、＆富は式Ｉで定−された意味であり、Ｒ” Ｆ
ｉＲ’ と同じであるか又はＩ！４−）ておりＣ８〜
。 アルキル基であるか、又は水素原子であるンで表わされ
るヒドロキシイミノ−オクタヒドロ−インドロ（２，３
−１）キノリジン誘導体又はそれらの酸付加塩を、有機
プロトン性溶又は混合溶剤中、６０°〜２００’℃の温
度で、所望によシ水もしくは水性鉱酸の添加のもと、無
機塩基と反応させることを特徴とする、前記方法。 ２、前記一般式■（式中Ｒ１は特許請求の範曲第１項で
定義された意味を有し、Ｒ雪はＲ１と同−又は興ったＣ
１〜６アルキル基を表わす）で表わされるヒドロキシイ
ミノ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−鳳〕キノリジ
ン誘導体又はそれらの酸付加塩を、Ｏｃ〜４０℃の温度
で塩基性加水分解にゆだね、次いでこの様にして得られ
た一般弐Ｉ（式中Ｒ１は特許請求の範匪第１項で記載さ
れた意味でＴｏ）、Ｒ１は水素を表わす）で表わされる
ヒト四キシイｚノーオクタヒドローインドロ（２，３−
ａ）キノリジン誘導体を有機プロトン性溶媒又は混合溶
媒中、６０℃〜２００℃ の温度で、所ＩＩＫよシ水も
しくは水性鉱酸の添加のもとで、無機塩基と共に反応さ
せることを含んでなゐ、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ３、有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する一価本
しくけ多価アルコール又はそれらのエーテル、又はそれ
らの溶剤の混合物を用いることを含んでなる、特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることを含
んでなる、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
記載の方法。 ５、次の一般式Ｈ： Ｈ （式中Ｒ１はＣ３〜６アルキル基であり、Ｒ”は水素を
表わす） で表わされる新規々ヒドロキシイミノーオクタヒドロ−
インドロ（２，３−Ｊｌ）キノリジン誘導体並びにそれ
らの塩及びそれらの光学的及び幾何異性体の製造方法で
あって、一般式ｌ（式中Ｒ１及びＰは同一であるか又は
異っており、Ｃ１〜６フルキル基を褒す）で表わされる
ヒドロキシイミノ−オクタとドローインドロ（２，３−
ａ）−キノリジン誘導体を０℃ないし４０℃の温度で塩
基性加水分解に委ねることを含んでなる、前記方法。 ６、有機プロトン性溶剤として、高沸点を有する一価も
しくは多価アルコール又はそれらのエーテル、又はそれ
らの溶剤の混合物會ｙいる事を含んでなる、特許請求の
範囲第５項記載の方法。 ７、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることを含
んでなる、特許請求の範囲第５項又は第６項記載の方法
。 ８、次の一般式ｌ： 以下余白 （式中Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であシ、ＲＩは水素原
子である） で表わされる化合物並びにそれらの塩及びそれらの立体
異性体及び幾何異性体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU3274/81 | 1981-11-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58103387A true JPS58103387A (ja) | 1983-06-20 |
| JPH0378394B2 JPH0378394B2 (ja) | 1991-12-13 |
Family
ID=10963411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57192597A Granted JPS58103387A (ja) | 1981-11-03 | 1982-11-04 | エブルナモニン誘導体の製造方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (ja) |
| JP (1) | JPS58103387A (ja) |
| AT (1) | AT382618B (ja) |
| AU (1) | AU554278B2 (ja) |
| BE (1) | BE894901A (ja) |
| CA (1) | CA1252467A (ja) |
| CH (1) | CH651563A5 (ja) |
| CU (1) | CU21480A3 (ja) |
| DE (1) | DE3240448A1 (ja) |
| DK (1) | DK160555C (ja) |
| ES (2) | ES517030A0 (ja) |
| FI (1) | FI72517C (ja) |
| FR (1) | FR2515651B1 (ja) |
| GB (1) | GB2110667B (ja) |
| GR (1) | GR77052B (ja) |
| HU (1) | HU182411B (ja) |
| IL (1) | IL67157A0 (ja) |
| IT (1) | IT1157334B (ja) |
| NL (1) | NL8204234A (ja) |
| NO (1) | NO155693C (ja) |
| NZ (1) | NZ202362A (ja) |
| PL (1) | PL138274B1 (ja) |
| PT (1) | PT75784B (ja) |
| SE (2) | SE452464B (ja) |
| ZA (1) | ZA828026B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU602124B2 (en) * | 1985-06-03 | 1990-10-04 | Biochemie Gesellschaft Mbh | New process for the production of 7-ACA derivatives |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| US5122607A (en) * | 1989-06-21 | 1992-06-16 | Richter Gedeon Vegyesczeti Gyar Rt. | Racemic and optically active octahydro-indolo(2,3-a) tetrahydropyranyl (2,3-c) quinolizine diester derivatives and process for preparing the same |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6419935B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-07-16 | L'oreal S.A. | Cosmetic skin treatment method and cleansing treatment patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| EP1196062B1 (fr) | 2000-07-12 | 2005-10-26 | L'oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application contenant des fibres comportant au moins un corps aimante ou aimantable |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (ja) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES517030A0/es active Granted
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES8504797A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU602124B2 (en) * | 1985-06-03 | 1990-10-04 | Biochemie Gesellschaft Mbh | New process for the production of 7-ACA derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kenner et al. | Pyrroles and related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives | |
| JPS58103387A (ja) | エブルナモニン誘導体の製造方法 | |
| Kuehne et al. | Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 13. Total syntheses of racemic aspidofractine, pleiocarpine, pleiocarpinine, kopsinine, N-methylkopsanone, and kopsanone | |
| Manske | An Attempted Synthesis of a Tricyclic System Present in Morphine | |
| US4633025A (en) | Method for preparing (+)R-2-methyl-hexane-1,2-diol | |
| Gelbaum et al. | Semisynthetic pyrrolizidine alkaloid antitumor agents | |
| US3959312A (en) | Synthesis of antitumor alkaloid deoxyharringtonine and its precursor 3'-0-(5-methyl-2-oxohexanoyl)-cephalotaxine | |
| BE1009080A4 (fr) | Procede de preparation de l'epibatidine. | |
| JPH03279348A (ja) | ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
| JPH02256650A (ja) | ジカルボン酸モノエステルおよびその製造法 | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| JPS5910358B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| JP2718715B2 (ja) | ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体 | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| CN114085176A (zh) | 一种5-Boc-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸的合成方法 | |
| EP0001940A1 (fr) | Dérivés de l'éburnaménine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| CH626373A5 (ja) | ||
| JPS58192874A (ja) | 新規スピロイソキサゾリン誘導体 | |
| JP3724828B2 (ja) | リン酸ジエステルまたはその塩およびその製造方法 | |
| CH681079A5 (ja) | ||
| JPH06157541A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| JPS62298547A (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| BE690711A (ja) | ||
| JPH082835B2 (ja) | シクロペンタンカルボン酸類、その製法及び抗消化性潰瘍剤 |