SE461656B - 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa - Google Patents
1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessaInfo
- Publication number
- SE461656B SE461656B SE8700597A SE8700597A SE461656B SE 461656 B SE461656 B SE 461656B SE 8700597 A SE8700597 A SE 8700597A SE 8700597 A SE8700597 A SE 8700597A SE 461656 B SE461656 B SE 461656B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethyl
- eburnamonine
- mol
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
15 20 25 30 35 461 656 Högervridande eburnamonin (en alkaloid från Hunte- ria eburnea) och vänstervridande eburnamonin liksom även derivat framställda därur (exempelvis högervridan- de eburnamin som också betecknas som Linchanol) är farma- kologiskt värdefulla substanser med väsentlig blodtrycke- sänkande verkan och serebral vasodilatoriska effekter (Chimica Therapeutica 6, 221 (1971)), den Ungerska pa- tentskriften 157 687, M.F. Bartlett och W.I. Tayolir: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)). Enligt nyligen genomförda farmakologiska prov uppvisar eburnamonin i jämförelse med vinkamin gynnsammare effekt på hjärnans syretillförsel (P. Lacroix, M.J. Quinicu, Ph. Linee, J.B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, (8), 1094 (1979)).
Man känner till ett flertal metoder för total- syntes av eburnamoniner.
Enligt M. F. Bartlett och W. I. Taylor (J. Am.
Chem. Soc. 82, 5941 (1960)) syntetiseras racemisk eburnamonin i 8 steg genom att man omsätter en tript- amin med 2-hydroxi-3-etyl-3'-(Û-karboxi-etyl)-furan-5- ~ on (vilken förening enligt en komplicerad metod kan framställas ur p-etylfenol) varpå man reducerar den så erhållna föreningen med litiumaluminiumhydrid och oxiderar den så bildade eburnaminen med kromtrioxid till racemisk eburnamonin.
Enligt E. Wenkert och B. Wickberg (J. Am. Chem.
Soc. 87, 1580 (1965)) underkastas 1-etyl-1,2,3,4,6,7- hexahydro-indolo[2,3-ajkinoliziniumperklorat additions- reaktion med jodättiksyraester, den så erhållna pro- dukten reduceras och den därvid erhållna produkten om- vandlas genom alkalisk behandling till racemisk ebur- namonin.
Enligt den franska patentansökningen 71-00204 (J. Martel, G. Costerousse: C. A. 77, 152 432 v) fram- ställes racemisk eburnamonin genom att triptamin om- sättes med etylbromvalerat, den så erhållna produkten 10 15 20 25 30 35 461 656 underkastas ringslutning genom behandling med fosfor- oxiklorid,1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[§,3-a]kino- lizin oxideras med dibensoylperoxid och därefter be- handlas med natriumhydrid och trietylfosfonoacetat till 1 , 2 , 3 -,,4 , 6 , 7 , 12 , 1 zb-okatanyaro-indoioü , s-ajkinoiizinden- 1-acetat, vilket omvandlas till eburnamonin med hjälp av en Grignard-reaktion.
Det gemensamma i de tre ovan skiserade förfaranden är att de är lämpliga för framställning av enbart ra- cemisksburnamonin, ty det finns inget steg i vilket spalt- ning kan genomföras och alla stereoisomererna är stän- digt förhanden. En annan nackdel med metoderna enligt Bartlett-Taylor och Wenkert-Wickberg är att racemisk eburnamonin erhålles på ett komplicerat sätt och stereo- isomera biprodukter bildas, varigenom utbytet minskas och isoleringen och reningen av de önskade mellanpro- dukterna och slutprodukterna försvåras. Av dessa själ är nämnda förfaranden olämpliga för industriell till- lämpning. En annan nackdel med metoden enligt Martel- Costerousse är att den komplicerade flerstegssyntesen omfattar två steg, som ändras med stora svårigheter kan genomföras i industriell skala, nämligen dels behand- lingen med natriumhydrid och dels Grignard-reaktionen.
Enligt Trojanek o.a. (Coll, Czech, Chem, Soc. 29, 433 (1964)) underkastas vinkamin först hydrolys och den så erhållna vinkaminsyran oxideras till eburna- monin med kromtrioxid, varvid utbytet uppgår till 10,8%.
I samma artikel beskrivas också reduktiv spjälkning av vinkamin med litiumaluminiumhydrid. Utbytet av ebur- namonin uppgår till 10,2%. Den största nackdelen med dessa två sistnämnda metoder är det mycket låga utbytet.
Enligt den ungerska patentskriften 151 295 fram- ställes vänstervridande eburnamonin. Karbometoxigruppen i 14-ställning i högervridande vinkamin omsättes med hydrazin. Den så erhållna hydrazonen omvandlas till den motsvarande syran genom behandling med salpetersyrlig- het och den så bildade syran underkastas nedbrytning 10 15 20 25 30 35 461 656 enligt Curtius till eburnamonin. Nackdelen med detta förfarande är att eburnamonin erhålles genom en fler- stegssyntes innefattande bildning av en instabil syra- azid. Detta sistnämnda medför hög explosionsrisk och kräver välutbildad personal.
Enligt den ungerska patentskriften 166 475 oxide- ras optiskt aktivt vänster- eller högervridande eller racemisk vinkaminsyra med silverkarbonat och/eller man- gandioxid vid förhöjd temperatur till optiskt aktiv vänstervridande, högervridande respektive racemisk eburnamonin. .
Den gemensamma nackdelen med dessa tre förfaran- den är att alla innefattar framställning av komplicera- de pentacykliska föreningar, som var för sig har värde- full terapeutisk aktivitet - nämligen syntesen av vin- kamin - och nämnda förening nedbrytes därefter, så att antalet erforderliga kemiska reaktionssteg blir mycket högt.
Enligt den ungerska patentskriften 166 766 fram- ställes genom oxidation av cis-1-etyl-1-(2'-hydroxi-2'- karboxi-etyl)-1,2y3y4,6,7,12,12b-oktahydro-indoloflš,3-Q] kinolizin (som beskrives i den ungerska patentskriften 163 143) en blandning av eburnamin och eburnamonin, och genom oxidation av cis-1-etyl-1-(2'-hydroxi-2'-alkoxi- karbonyl-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a] kinolizin framställes eburnamonin. Vid dessa oxidations- reaktioner bildas först pentacyklisk vinkaminsyra. Denna förening isoleras emellertid icke utan underkastas ytter- ligare oxidativ nedbrytning till eburnamonin. 0xidationen_ genomfördes vid förhöjd temperatur med användning av silverkarbonat och/eller mangandioxid.
Enligt DOS 3 753 730 (BASF) framställes eburnamonin ur triptamin och formy1-ety1-cyklopropandikarboxylsyra- diester genom en komplicerad flerstegssyntes. Vid detta förfarande erfordras användning av mycket specifika reaktionskomponenter och förfarandet är följaktiligen olämplig för framställning i industriell skala. 10 15 20 25 30 35 461 656 I den franska patentansökningen 77-22747 beskri- ves framställning av vänstervridande eburnamonin..Höger- vridande-14-oxo-15-hydroxiimino-3%,17%,-E-homo-eburnan omsättes först med natriumhydroxid och etoxietanol vid högre temperatur, eventuellt under tryck, under'1ång reaktionstid och den önskade produkten framställdes di- rekt eller efter surgöring. Detta förfarande är behäftat med ett flertal nackdelar. Den huvudsakligaste är den extremt långa reaktionstiden. Dessutom måste en som ut- gångsmaterial använd komplicerad pentacyklisk förening tidigare framställas och denna nedbrytes senare. Ändamålet med förevarande uppfinning är att tillhan- dahålla ett förfarande för selektiv framställning av de önskade stereoisomererna respektive geometriska isomerer- na av eburnamoninderivat i ren form och i goda utbyten, vilket förfarande även i industriell skala kan genomföras enkelt och ekonomiskt och med användning av utgångs- material, som ävenledes kan tillhandahållas genom enkla och ekonomiska industriella metoder.
Det har visat sig, att utgàngsmaterialen med den ovan angivna allmänna formeln II utmärkt lämpar sig för ovannämnda ändamål. Enligt den ungerska patentansökningen 1753/81 kan utgángsmaterialen II framställas genom en enkel metod och i höga utbyten direkt i form av den öns- kade stereoisomeren respektive den geometriska isomeren.
För framställning av eburnamonínderivaten kan man som organiska protiska lösningsmedel använda mono- eller polyalkoholer, glykoler eller glykoletrar med hög kok- punkt (exempelvis etylenglykol, dietylenglykol, dietylen- glykolmonoalkyletrar) eller blandningar därav (exempelvis en av etylenglykol och dietylenglykol). Som oorganisk bas användes företrädesvis alkalimetallhydroxider (exempelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid etc.). Som vattenhaltiga mineralsyror kan man använda vattenlösningar av vilken som helst lämplig mineralsyra (exempelvis saltsyra, svavel- syra, fosforsyra etc.). 10 15 20 25 30 35 461 656 Reaktionstiden beror på den tillämpade tempera- turen och ligger mellan 35 minuter och 3 timmar.
Som utgângsmateríal använder man de fria syrorna med den allmänna formeln II (där R1 är alkyl med 1-6 kolatomer och R2 representerar väte). Syraadditions- salterna av föreningarna med den allmänna formeln II kan likaledes tjäna som utgängsmaterial. Som syraaddi- tionssalter kan man använda sådana som bildats med vilken som helst organisk eller oorganisk syra (företrädesvis hydrokloriderna).
För framställning av de fria syrorna med formeln II användes som utgàngsmaterial estrar med den allmänna formeln II, där R1 och R2 är inbördes lika eller olika och vardera representerar en alkylgrupp med 1-6 kol- atomer, vilka hydrolyseras i alkaliskt medium. Alkalisk eller basisk hydrolys genomföras i en alkanol eller glykol med 1-6 kolatomer eller i vatten. Som bas kan man använda oorganiska baser, företrädesvis alkali- metallhydroxid (exempelvis natrium- eller kalium- hydroxid). Syran med den allmänna formeln II (där R1 har ovan angiven betydelse och R2 representerar väte) kan isoleras, eventuellt efter neutralisation. Bland- ningen kan göras neutral med vilken som helst organisk eller oorganisk syra (exempelvis citronsyra, ättiksyra).
Fördelarna med förfarandet för framställning av eburnamonínderivaten under utnyttjande av de nya mellan- produkterna med formeln II enligt uppfinningen kan sumeras på följande sätt: - Som utgångsmaterial användes inga substanser av vege- tabiliskt ursprung, som är svårtillgängliga eller o- säkra. Däremot kan utgångsmaterialen lätt, snabbt och i höga utbyten utvinnas enligt syntetiska metoder ur lättillgängliga substanser.
- Utgångsmaterialen är tillgängliga i form av de önskade stereoisomererna eller geometriska isomererns lämpliga för vidare omvandling.
H 10 15 20 25 30 35 461 656 - Reaktionsbetingelserna är gynnsammare och mildare. Så- lunda är reaktionstiderna kortare och reaktionstempera- turerna lägre, atmosfärstryck tillämpas och reaktions- stegen innefattar enkla operationer.
- Förfarandet är lätt genomförbart i industriell skala, ekonomiskt och ger höga utbyten.
- De önskade produkterna erhålles i ren form fria från isomerer.
Det är i hög grad fördelaktigt, att utgångsmaterialen kan framställas i rent tillstånd i form av de motsvarande stereoisomererna respektive geometriska isomererna. Detta tillförsäkrar renhet hos slutprodukten och frånvaro av isomerer. En annan fördel består i att det icke är nöd- vändigt att genom omständliga syntesmetoder framställa ett utgángsmaterial, som är mera komplicerat än den önskade slutprodukten, dels i sig har värdefulla terapeutiska egenskaper och dels mäste nedbrytas till den önskade slutprodukten. De vid sättet enligt ovan använda utgångs- materialen har enklare struktur än de önskade slutproduk- terna.
De racemiska föreningarna som framställes enligt ovan kan spjälkas i optiskt aktiva antipoder genom i för sig kända spjälkningsförfaranden, exempelvis genom bildning av diastereoisomera salter, exempelvis med D-vinsyra, D- dibensoylvinsyra, D-kamfer-sulfonsyra och D-di-p-toluen- vinsyra.
Ytterligare detaljer beträffande föreliggande uppfinning áterfinnes i följande exempel, men uppfinningen är givetvis icke begränsad till de i exemplen angivna detaljerna och speciella åtgärderna utan omfattar allt som faller inom huvudkravets ram. 5 10 15 20 25 30 35 461 656 Exempel 1 Racemisk cis-eburnamonin En blandning av 18,47 g (0,05 mol) (1)~cis-1-etyl- (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b-oktahydro-indolo[2,3-ajkinolizin, 100 ml etylen- glykol, 5,0 ml vatten och 6 g (0,015 mol) fast natrium- nyarenia enrördee vid 1ss-1so°c 1 3 tinnar. T111 reak- tionsblandningen sattes 200 ml vatten vid 40°C, varvid rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses hëroch-i fort- sättningen den i rubriken till i frågavarande exempel angivna föreningen) i rå form. Fällningen avfiltrerades vid 10°C. Den så erhållna råprodukten (14 g) löstes i 50 ml diklormetan, lösningen behandlades med aktiverat träkol, filtrerades och filtratet indunstades vid atmos- färstrycket. Till indunstningsåterstoden sattes 40 ml metanol, blandingen filtrerades vid 0°C och produkten tvättades med totalt 10 ml kall metanol i portioner.
Man erhöll på detta sätt 13,2 g av rubrikföreningen.
Utbyte 90%. snältpunkt 199-2oo°c.
Exempel 2 Racemisk cis-eburnamonin 21 g (0,0S mol) (¿)-cis-1-etyl-(2'-etoxikarbonyl- 2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- [2,3-eykineiizin-nyarekierid löstes 1 en blandning av 100 ml etylenglykol, 5,0 ml vatten och 8 g (0,2 mol) fast natriumhydroxid, varpå man förfor på sätt som an- gives i exempel 1. Man erhöll 13,25 g av rubrikföre- ningen. utbyte 90,22. snäitpunkt 199-2oo°c.
Exempel 3 (+)-cis-eburnamonin En blandning av 20,3 g (0,05 mol) (¿)-¶B-etyl- tx-(2'-metoxikarbonyl-2'- hydrpxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12b-oktahydro-indolo[2,3-afkinolizin-hydroklorid, 4\ 10 15 20 25 30 35 461 656 100 ml dietylenglykol, 5,0 ml vatten och 8 g (0,2 mol) natriumhydroxid omsattes och upparbetades på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 13 g av rubrik- föreningen. Utbyte 88,5%. Smältpunkt 175° . [o Exemgel 4 (-)-cis-eburanmonin En blandning av 19,2 g (0,05 mol) (-)~1%-etyl-1ß- (2'-etoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12b<-oktahydro-indo1o[2,3-afkinolizin, 100 ml etylen- glykol, 5,0 ml vatten och 8,1 g (0,15 mol) fast kalium- hydroxid omsattes och upparbetades på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 13,0 g av rubrikföreningen. Ut- byte eos. smäitpunkt 174-17s°c. lïïjåo = -930 (c=1, kloroform).
Exemgel S Racemisk trans-eburnamonin 21 g (0,05 mol) (1)-trans-1-etyl-1-(2'-etoxikarbo- nyl-2'-hydroxiiminopetyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo[2,3-ajkinolizin-hydroklorid löstes i en blandning av 100 ml etylenglykol, 5,0 ml vatten och 8,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxid och reaktionen genomfördes på sätt analogt med det som angives i exempel 1. Man erhöll 12,48 g av rubrikföreningen. Utbyte 85%. Smältpunkt 135-13s,s°c.
Exemgel 6 (+)-trans-eburnamonin En blandning av 18,4 g (0,05 mol) (+)-1ä-etyl-1ß- (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12bß - oktahydro-indolo[2,3-ajkinolizin, 100 ml di- etylenglykol-monoetyleter, 5 ml vatten och 6,0 g (0,15 mol) fast natriumhydroxid omsattes och upparbetades på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 12,35 gu av rubrikföreningen. Utbyte 84%. Smältpunkt 145-146°C. zïíjåo = +d67,4° (c-1, kloroform) Exemgel 7 (-)-trans-eburnamonin En blandning av 20,3 g (0,05 mol) (-)-1ß -etyl-1&,- 'n 10 15 20 25 30 35 461 656 (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12b«.öktahydro-indolo[2,3-a]kinolizin-hydroklorid, 100 ml etylenglykol, 5,0 ml vatten och 8,0 9 (0,2 mol) fast natriumhydroxid omsattes och upparbetades på sätt som angives i exempel 1. Man erhöll 12,7 g av rubrik- föreningen. utbyte ss,ss. smältpunkt 145-14s°c. 7h¿]š° = -1es,1° (c=1, kloroform).
Exemgel 8 Racemisk cis-eburnamonin En blandning av 3,69 g (0,01 mol) (¿)-1-etyl-1- (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12b-oktahydro-indolo[2,3-afkinolozin, 10 ml etylen- glykol och 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxid om- rördes vid 135°C i 30 minuter, varpå blandningen för- sattes med 15,0 ml vatten och pH injusterades pâ ett värde av ungefär 1-1,5 genom tillsats av ungefär 3,2 ml av en koncentrerad vattenlösning av HCl. Lösningen omrördes vid so°c 1 so minuter, varpå 1o m1 diklor- metan och 50 ml vatten tillsattes. Blandningen gjordes alkalisk till PH 9 genom att man under omrörning till- satte 1,7 ml av en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid. Faserna separerades och den vatten- haltiga fasen extraherades med diklormetan (2 x 10 ml).
De förenade organiska faserna torkades över fast, vatten- fritt natriumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet av- destillerades från filtratet under atmosfärstrycket.
Till återstoden sattes 5,5 ml metanol. Vid kylning av lösningen utföll kristaller. Dessa avfiltrerades, tvätta- des med kall metanol (2 x 1,5 ml) och torkades. Man erhöll på detta sätt 2,72 g av rubrikföreningen. Utbyte 92%. smältpunkt 199-2oo°c. [ïK]š° = ¿0° (o=1, kloroform).
Exemgel 9 Racemisk cis-eburnamonin Man förfor på sätt som angives i exempel 8 men med den ändringen, att 3,85 g (j)-1-etyl-1-(2'-etoxi- karbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12båokta- hyâro-indolo[?,3-a]-kinolizin användes som utgångsmaterial.
Man erhöll 2,7 g av rubrikföreningen. Utbyte 91,8%. Smält- 15 10 15 20 25 30 35 11 461 656 punkt 199-2oo°c . ¿1<]š° ;o° (c=1, k1orof°rm>.
Exempel 10 Racemisk cis-eburnamonin Man förfor på sätt som angives i exempel 8 med den ändringen, att 4,07 g (3)-1-etyl-1-(2'-metoxikarbonyl- 2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-in- dololï,3-af-kinolizin-hydroklorid användes som utgångs- material och 1,2 g (0,03 mol) fast natriumhydroxid an- vändes i stället för 0,8 g fast natriumhydroxid. Man erhöll 2,71 g av rubrikföreningen. Utbyte 91,9%. Smält- punkt 198-2oo°c. [fiålzg 5 j0° (c=1, kloroform).
Exempel 11 (-)-cis-eburnamonin En blandning av 3,69 g (0,01 mol) (-)-1-X.-etyl-1ß- (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7- 12,12b°<-oktahydro-indolojï,3-ajkinolizin, 10 ml etylen- glykol och 0,8 g (0,02 mol) fast natriumhydroxid omrör- des vid 160°C i 5 minuter, varpå 15,0 ml vatten till- sattes och pH injusterades på 1-1,5 genom tillsats av 3,2 ml koncentrerad saltsyra. Lösningen omrördes vid 60°C i 30 minuter, varpå 10 ml diklormetan och 50 ml vatten tillsattes. Blandningen gjordes alkalisk (pH 9) genom att man under omrörning tillsatte 1,7 ml av en koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Faserna separera- des och den vattenhaltiga fasen extraherades med diklor- metan ( 2"x 10 ml). De förenade organiska faserna tor- kades över fast vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet avdestillerades från filtratet. Till återstodes sattes 5,5 ml metanol. Lösningen kyldes till en temperatur under 10°C, den utfällda produkten avfilt- rerades , tvättades med metanol ( 2 x 1,5 ml) och tor- kades. Man erhöll 2,72 g av rubrikföreningen. Utbyte 92%. smältpunkt 174-175°C. ¿2 Exempeld12 (+)-cis-eburnamonin Man förfor.på sätt som angives i exempel 11 med 'S 10 15 20 25 30 35 lå 461 656 den ändringen, att 3,69 9 (+)-1ß -etyl-1% -(2'-metoxi- karbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß - oktahydro-mndolo[2,3-ajkinolizin användes som utgångs- material. Man erhöll 2,72 g av rubrikföreningen. Ut- byte 92%. smältpunkt 17s°c. [1<]å° = 94° (==1, k1oroform).
Exempel 13 Racemisk 1-etyl-1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxi- imino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo- Å2,3-alginolizin En blandning av 9,25 g 10,025 mol) (3) -ety1-1- (2'-metoxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1}2,3,4,6,7- 12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolizin, 8,0 g (0,2 mol) fast natriumhydroxid, 100 ml etanol och 5,0 ml vatten surgjordes till pH 6,3 genom tillsats av en lösning av 16 g citronsyra i 150 ml vatten. Lösningen extraherades med diklormetan (6 x 50 ml). De förenade organiska faser- na extraherades med en mättad natriumkloridlösning, faser- na separerades, den organiska fasen torkades över vatten- fritt natriumsulfat, filtrerades och filtratet indunsta- des. Till återstoden sattes 50 ml eter. Blandningen upp- hettades till kokning, varpå den kyldes. Den utfällda produkten avfiltrerades och torkades. Man erhöll 7,2 g av rubrikföreningen. utbyte a1s. smältpunkt 124°c (sönderdelning).
In-spektrum (xBr)=|J = 3400 (Nu, on), 1635 (coon) cm'1 nun-spektrum (nuso-a6)=d”= 9,9 S (coon), 3,5 S (ca 1 3-ställningen); 1 s (CH3); 6,95-7,35 m, 4 (aromatiskt H).
Exempel 14 Racemisk cis-eburnamonin \ En blandning av 3,55 g (o,o1 mol) (¿)-1-ety1-1- (2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12- 12b-oktahydro-indolo[2,3-afkinolizin, 15 ml etylenglykol och 1,2 g (0,03 mol) fast natriumklorid omrördes vid 135°C i 30 minuter, varpå 20 ml vatten tillsattes och pH injusterades på 1-1,5 genom tillsats av ungefär 3,5 ml 10 15 13 461 656 koncentrerad saltsyra. Därefter gjordes reaktionsbland- ningen alkalisk (pH 9) gunom tillsats av en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid och extraherades med diklormetan (3 x 25 ml). De förenade diklormetanfaserna torkades över fast, vattefritt natriumsuflat, filtrerades, från filtratet avdestillerades lösningsmedlet under at- mosfärstrycket och till återstoden sattes 5 ml metanol.
Blandningen kyldes och den utfällda produkten avfiltrera- des, tvättades med en liten mängd metanol och torkades.
Man erhöll 2,65 g av rubrikföreningen. Utbyte 90%. Smält- punkt 198-2oo°c. /ï{]š° = 100 (c=1, kloroform).
Claims (2)
1. Föreningar med den allmänna formeln II II där R1 representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och R2 väte, och salter och stereoisomerer och geometriska isomerer därav.
2. Sätt att framställa föreningar enligt krav 1 med den all- männa formeln II, där R1 representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer och R2 väte, och salter och optiska och geo- metriska isomerer därav, k ä n n e t e c k n a t av att ett hydroxiimino-oktahydro-indolo[2,3-aykinolizinderivat med den allmänna formeln II, där R1 och R2 är inbördes lika eller olika och vardera representerar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, underkastas basisk hydrolys vid en temperatur mel- f lan u och 4o°c.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU813274A HU182411B (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Process for preparing eburnamonine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8700597L SE8700597L (sv) | 1987-02-13 |
| SE8700597D0 SE8700597D0 (sv) | 1987-02-13 |
| SE461656B true SE461656B (sv) | 1990-03-12 |
Family
ID=10963411
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206229A SE452464B (sv) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Sett att framstella eburnamoninderivat |
| SE8700597A SE461656B (sv) | 1981-11-03 | 1987-02-13 | 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206229A SE452464B (sv) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Sett att framstella eburnamoninderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464535A (sv) |
| JP (1) | JPS58103387A (sv) |
| AT (1) | AT382618B (sv) |
| AU (1) | AU554278B2 (sv) |
| BE (1) | BE894901A (sv) |
| CA (1) | CA1252467A (sv) |
| CH (1) | CH651563A5 (sv) |
| CU (1) | CU21480A3 (sv) |
| DE (1) | DE3240448A1 (sv) |
| DK (1) | DK160555C (sv) |
| ES (2) | ES517030A0 (sv) |
| FI (1) | FI72517C (sv) |
| FR (1) | FR2515651B1 (sv) |
| GB (1) | GB2110667B (sv) |
| GR (1) | GR77052B (sv) |
| HU (1) | HU182411B (sv) |
| IL (1) | IL67157A0 (sv) |
| IT (1) | IT1157334B (sv) |
| NL (1) | NL8204234A (sv) |
| NO (1) | NO155693C (sv) |
| NZ (1) | NZ202362A (sv) |
| PL (1) | PL138274B1 (sv) |
| PT (1) | PT75784B (sv) |
| SE (2) | SE452464B (sv) |
| ZA (1) | ZA828026B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187139B (en) * | 1982-06-30 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new eburnan derivatives |
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| AT384222B (de) * | 1985-06-03 | 1987-10-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren |
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| FR2706143B1 (fr) | 1993-06-07 | 1995-08-11 | Oreal | Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu. |
| FR2713644B1 (fr) * | 1993-12-14 | 1996-02-09 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6419935B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-07-16 | L'oreal S.A. | Cosmetic skin treatment method and cleansing treatment patch |
| FR2804870B1 (fr) * | 2000-02-16 | 2002-08-16 | Oreal | Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs |
| FR2805720B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-08-16 | Oreal | Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique |
| ES2249451T3 (es) | 2000-07-12 | 2006-04-01 | L'oreal | Dispositivo de acondicionamiento y/o de aplicacion que contiene unas fibras que comprenden por lo menos un cuerpo imantado o imantable. |
| FR2822711B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-06-13 | Oreal | Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps |
| FR2825246B1 (fr) * | 2001-06-05 | 2004-06-04 | Oreal | Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU166766B (sv) * | 1972-12-08 | 1975-05-28 | ||
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| FR2398746A1 (fr) * | 1977-07-25 | 1979-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-11-03 HU HU813274A patent/HU182411B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218181A patent/FR2515651B1/fr not_active Expired
- 1982-11-01 AU AU90068/82A patent/AU554278B2/en not_active Ceased
- 1982-11-01 US US06/438,288 patent/US4464535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-02 SE SE8206229A patent/SE452464B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CH CH6372/82A patent/CH651563A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DE DE19823240448 patent/DE3240448A1/de not_active Withdrawn
- 1982-11-02 GB GB08231301A patent/GB2110667B/en not_active Expired
- 1982-11-02 CU CU8235754A patent/CU21480A3/es unknown
- 1982-11-02 DK DK486382A patent/DK160555C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 NL NL8204234A patent/NL8204234A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-02 NZ NZ202362A patent/NZ202362A/en unknown
- 1982-11-02 NO NO823637A patent/NO155693C/no unknown
- 1982-11-02 ZA ZA828026A patent/ZA828026B/xx unknown
- 1982-11-02 IL IL67157A patent/IL67157A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414666A patent/CA1252467A/en not_active Expired
- 1982-11-02 ES ES517030A patent/ES517030A0/es active Granted
- 1982-11-02 AT AT0398482A patent/AT382618B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 PL PL1982238843A patent/PL138274B1/pl unknown
- 1982-11-03 PT PT75784A patent/PT75784B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 BE BE0/209390A patent/BE894901A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 GR GR69715A patent/GR77052B/el unknown
- 1982-11-03 IT IT24053/82A patent/IT1157334B/it active
- 1982-11-03 FI FI823750A patent/FI72517C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 JP JP57192597A patent/JPS58103387A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 ES ES526949A patent/ES8504797A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-13 SE SE8700597A patent/SE461656B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4778891A (en) | Certain pyrano (3,4-f)-indolizine derivatives | |
| SE461656B (sv) | 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa | |
| SU460626A3 (ru) | Способ получени винкамина или его производных | |
| WO2006135425A2 (en) | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| JPH0236595B2 (sv) | ||
| US3305552A (en) | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| CA1058173A (en) | Process for production of 8-bromothienotriazolo-1,4-diazepines | |
| Brown et al. | Centrosymmetric 1, 5-naphthyridine derivatives: synthesis, tautomerism, and thermal rearrangements | |
| US3886154A (en) | Method for the preparation of phthalazino (2,3-B) phthalazine-5(14H), 12(7H)-dione | |
| Dumitrascu et al. | New pyrrolo [1, 2-a][1, 10] phenanthrolines with helical chirality | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| Hu et al. | Facile synthesis of novel tacrine analogues | |
| CA1192189A (en) | E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same | |
| US2724714A (en) | 2 methyl-3 acetyl-4, 5 pyridine dicarboxylic acid, lower alkyl esters thereof and intermediates | |
| US3578670A (en) | Nicotinamide intermediates and process for preparing same | |
| KR810001090B1 (ko) | 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| JPS61118385A (ja) | アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| SU1015823A3 (ru) | Способ получени таутомеров @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1н-индазола и @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2н-индазола | |
| HU183207B (en) | Process for preparing apovincaminic acid esters | |
| JPH0228177A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の新規製造法 | |
| NO772036L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av et derivat av fenyleddiksyre | |
| JPH01149785A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8700597-1 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8700597-1 Format of ref document f/p: F |