HU182411B - Process for preparing eburnamonine derivatives - Google Patents

Process for preparing eburnamonine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182411B
HU182411B HU813274A HU327481A HU182411B HU 182411 B HU182411 B HU 182411B HU 813274 A HU813274 A HU 813274A HU 327481 A HU327481 A HU 327481A HU 182411 B HU182411 B HU 182411B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
eburnamonine
ethyl
acid
mol
formula
Prior art date
Application number
HU813274A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Janos Kreidl
Gyoergy Visky
Andras Nemes
Laszlo Czibula
Jenoene Farkas
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU813274A priority Critical patent/HU182411B/hu
Priority to FR8218181A priority patent/FR2515651B1/fr
Priority to AU90068/82A priority patent/AU554278B2/en
Priority to US06/438,288 priority patent/US4464535A/en
Priority to IL67157A priority patent/IL67157A0/xx
Priority to NZ202362A priority patent/NZ202362A/en
Priority to ES517030A priority patent/ES517030A0/es
Priority to CU8235754A priority patent/CU21480A3/es
Priority to AT0398482A priority patent/AT382618B/de
Priority to NO823637A priority patent/NO155693C/no
Priority to DK486382A priority patent/DK160555C/da
Priority to DE19823240448 priority patent/DE3240448A1/de
Priority to GB08231301A priority patent/GB2110667B/en
Priority to CH6372/82A priority patent/CH651563A5/de
Priority to ZA828026A priority patent/ZA828026B/xx
Priority to SE8206229A priority patent/SE452464B/sv
Priority to CA000414666A priority patent/CA1252467A/en
Priority to NL8204234A priority patent/NL8204234A/nl
Priority to PL1982238843A priority patent/PL138274B1/pl
Priority to BE0/209390A priority patent/BE894901A/fr
Priority to PT75784A priority patent/PT75784B/pt
Priority to FI823750A priority patent/FI72517C/fi
Priority to IT24053/82A priority patent/IT1157334B/it
Priority to GR69715A priority patent/GR77052B/el
Priority to JP57192597A priority patent/JPS58103387A/ja
Priority to ES526949A priority patent/ES8504797A1/es
Publication of HU182411B publication Critical patent/HU182411B/hu
Priority to SE8700597A priority patent/SE461656B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás I általános képletű eburnamonin-származékok — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]-kinolizin-származékot— mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy hidrogénatom —, illetve savaddíciós sóját egy- vagy többértékű alkoholokban, ezek monoalkilétereiben vagy az előzőek elegyeiben valamilyen alkálifémhidroxiddal, adott esetben 1—10 molekvivalens víz vagy pH: 1—4 értékű vizes ásványi sav hozzáadása mellett 60—200 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
A fenti általános képletekben R2 1—4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, ί-propil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthetnek.
A jobbraforgató eburnamonin, amely a Hunteria eburnea növény alkaloidja, valamint a balraforgató eburnamonin és a belőlük előállítható származékok, például a jobbraforgató eburnamin (más néven vinkanol) farmakológiailag értékes anyagok, vérnyomást csökkentő és agyi értágító hatásuk jelentős [Chimica Therapeutica 6, 221 (1971); 157 687 íajstromszámú magyar szabadalmi leírás; M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960)]. Újabb farmakológiái eredmények alapján az eburnamonin az agy oxigénellátását kedvezőbben befolyásolja, mint a vinkamin [P. Lacroix, M. J. Quiniou, Ph. Linee, J. B. Le Poller:
Arzn. Forsch. 29, (8), 1094 (1979)]. 30
Az eburnamoninok totálszintézisére több eljárás ismeretes.
M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960) cikke szerint a racém eburnamonint 8 lépés3 ben szintetikusan állítják elő, úgy, hogy triptamint reagáltatnak a p-etil-fenolból bonyolult úton előállítható
2-hidroxi-3-etil-3'-(p-karboxi-etiI)-furán-5-onnaI, a kapott vegyületet lítiumalumíniumhidriddel eburnaminná redukálják, majd ebből krómtrioxiddal racém eburna10 monint állítanak elő.
E. Wenkert, B. Wickberg: J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) cikke szerint az l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizínium-perklorátra jód-ecetsavésztert addicionálnak, a kapott terméket redukálják, majd lú15 gos kezeléssel racém eburnamonint állítanak elő.
J. Martel, G. Costerousse (2 121 360) számú francia szabadalmi leírása szerint [C. A. 7 7, 152 432 v] a racém eburnamonint a következőképpen állítják elő: triptamint brómvaleriánsav-etil-észterrel reagáltatnak, majd a 20 terméket foszforoxikloriddal gyűrűzárásnak vetik alá, így l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin keletkezik, melyből dibenzoilperoxidos reakció, majd nátr umhidridés trietil-foszfonoacetát hatására 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén- 1-acetátot kapnak. Ebből a vegyületből Grignard-reakcióval állítják elő az eburnamonint.
A felsorolt három eljárás közös jellemzője, hogy csak racém eburnamonin előállítására alkalmasak, nincs olyan lépés, ahol rezolválni lehetne, valamennyi sztereoizomer mindig együtt van. A Bartlett és Taylor, vala
-1182411 mint a Wenkert és Wickberg már említett eljárásának további hátránya, hogy bonyolult úton jut a racém eburnamoninhoz, sztereoizomer melléktermékek is képződnek, melyek egyrészt a hozamot rontják, másrészt megnehezítik a közbenső és végtermékek kinyerését, illetve tisztítását. Ennek következtében ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi megvalósításra. A Martel és Costerousse eljárás további hátránya, hogy a sok lépésből álló bonyolult szintézis két iparilag nehezen megvalósítható reakciót is tartalmaz, nevezetesen a nátriumhidrides, valamint a Grignard-reakciót.
Trojanek és munkatársai a Coll. Czech, Chem. Soc. 29, 433 (1964) cikkben leírtak szerint a vinkamint először hidrolizálják és^az így kapott vinkaminsavat krómtrioxiddál 10,8%-os termeléssel eburnamoninná oxidálják. Ugyanitt leírják a Vinkamin lítiumalumíniumhidriddél végzett redu'k'tív hasítását is, amely 10,2%-os hozammal‘eredményezi· az_ ebürnamonint. Mindkét eljárás alapvetően hagy Sáfránya az igen alacsony kitermelés.
A 151 295 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató vinkamin 14-metoxikarboniI-csoportját először hidrazinnal reagáltatják, majd a képződött hidrazont salétromossavval aziddá és az azidot Curtius lebontással eburnamoninná alakítják. A fenti eljárás hátránya, hogy több lépésben, a nagy szakértelmet köve telő robbanás veszélyes, bomlékony savazidképzés uíán kapják az eburnamonint.
A 166 475 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém vinkaminsavból emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangándioxid oxidálószer jelenlétében optikailag aktív balra- vagy jobbraforgató, illetve racém eburnamonint állítanak elő.
Az előző három eljárás közös hátránya, hogy először egy bonyolult 5 gyűrűs, önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vegyületet, nevezetesen a vinkamint kell előállítani, melyet a szerkezet felépítését követően lebontásnak kell alávetni, miáltal a lépésszám is megnő.
A 166 766 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban szereplő cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-karboxi-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinból eburnamin és eburnamonin keveréket, a cisz-1 -etil-1-(2'-hidroxi-2'-alkoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből eburnamonint állítanak elő oxidációval. Az oxidációnál először itt is az 5 gyűrűs vinkaminsav keletkezik, azonban ezt nem izolálják, így tovább oxidatívlebontással kapják az eburnamonint. Az oxidációt emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangánoxiddal valósítják meg.
A BASF cég 2 753 730 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentése szerint az eburnamonint bonyolult, több lépéses szintézissel triptaminból és formil-etil-ciklopropán-dikarbonsav-diészterből állítják elő. Az eljárás az alkalmazott speciális reagensek miatt nem alkalmas nagyüzemi megvalósításra.
A 2 398 746 számú francia szabadalmi leírás szerint balraforgató eburnamonint állítanak elő. A jobbraforgató 14-oxo-15 -hidroxiimino-3a, 17a-E-homo-eburná nt először magas hőmérsékleten — esetenként nyomás alatt — hosszú reakcióidő, nevezetesen 24—48 óra alatt nátriumhidroxiddal és etoxi-etanollal reagáltatnak és közvetlenül, vagy az ezt követő savanyítással állítják elő a kívánt terméket. Az eljárás nagy hátránya a rendkívül hosszú reakcióidő, valamint az, hogy szintén bonyolult 5 gyűrűs kiindulási anyagot alkalmaznak, melyet előbb szintetizálni kell ahhoz, hogy az eburnamin előállítása 5 érdekében lebonthassanak.
A találmány célja olyan iparilag gazdaságosan és egyszerűen kivitelezhető eljárás kidolgozása eburnamonin-származékok előállítására, melynek kiindulási anyaga is iparilag gazdaságosan és jól kivitelezhető módon szin10 tetikusan állítható elő és amelynek alkalmazásával tisztán és jó hozammal egyértelműen a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer keletkezik.
Azt találtuk, hogy a fenti feltételeknek kiválóan megfelelnek a II általános képletű kiindulási anyagok, me15 lyeket a 893 492 számú belgiumi szabadalmi leírásban leírt módon egyszerűen és jó hozammal szintetikusan rögtön a kívánt sztereoizomer, illetve geometriai izomer alakjában állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (α,α), (β,β), (α,β) és (β,α) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület sztereo-, illetve geometriai izomériája és optikai aktivi25 tása a kiindulási II általános képletű vegyülettől függ és azzal megegyezik. így például, ha racém II általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térállása (α,α), (β,β), (α,β), illetve (β,α), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon térállásúak.
A találmány szerinti eljáráshoz szerves protikus oldószerként magas forráspontú egy- vagy többértékű alkoholokat, glikolokat vagy glikolétereket, például etilén-glikolt, dietilén-glikolt, dietilén-glikol-monoalkilétere40 két, oldószerelegyként például etilénglikol és dietilénglikol elegyét használhatjuk. Szervetlen bázisként célszerűen alkálifémhidroxidokat, illetve azok keverékét alkalmazhatjuk, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhídroxid stb. Vizes ásványi savként bármely ásvá45 nyi sav, így például sósav, kénsav, foszforsav stb. vizes oldatát használhatjuk.
A találmány szerinti eljárást a reakció hőmérsékletétől függően 35 perctől 3 óráig terjedő ideig folytathat50 juk le.
A találmány szerinti eljárás végrehajtására II általános képletű kiindulási vegyületként mind az észterek — ahol a képletben R2 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és R* jelentése a fenti — mind pedig a szabad sa55 vak — ahol a képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — egyaránt alkalmasak. Kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületet — mely képletben R1 és R2 jelentése a fenti — savaddíciós sóit is. Savaddíciós sóként bármely szerves 60 vagy szervetlen sav sója számításba jöhet, előnyösen a hidrogénklorid.
A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként a II általános képletű észtereket alkalmazzuk és ezeket először 0—40 °C hö65 mérsékleten bázikus hidrolízisnek vetjük alá és az így
-2182411 kapott új II általános képletű savakkal folytatjuk le a találmány szerinti eljárást. A bázikus hidrolízist valamilyen 1—6 szénatomos alkanolban vagy glikolban és vízben, előnyösen etilalkoholban és vízben hajtjuk végre. Bázisként valamilyen szervetlen bázist, célszerűen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a nátriumhidroxid vagy a káliumhidroxid, használhatunk. Az így képződött II általános képletű savat — mely képletben R1 jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom — kívánt esetben az elegy pH-jának semlegesítése útján elkülöníthetjük. Az elegy semlegesítését bármilyen szerves vagy szervetlen savval, így például citromsavval, ecetsavval stb. végezhetjük el.
A találmány szerinti eljárás előnye az eddig ismertekkel szemben, hogy kiindulási anyagként nem igényel növényi eredetű anyagot, melynek beszerzése gyakran nehézkes és bizonytalan, hanem a kiindulási anyag egyszerűen és könnyen hozzáférhető anyagokból jó hozammal szintetikusan előállítható, mégpedig a továbbalakításhoz szükséges kívánt sztereo-, illetve geometriai izomer alakjában. A találmány szerinti eljárás további előnye az ismertekhez képest, hogy kedvezőbb, enyhébb reakciófeltételek között, nevezetesen rövidebb idő alatt, alacsonyabb hőmérsékleten, külső nyomás alkalmazása nélkül, egyszerű műveleteket tartalmazó reakciólépésekkel, iparilag alkalmazható, gazdaságos, jó hozamú szintézissel tiszta, izomermentes állapotban állíthatjuk elő a gyógyászati szempontból értékes eburnamonin-származékokat. Nagy előny, hogy már maga a kiindulási anyag tisztán a megfelelő sztereo-, illetve geometriai izomer alakban állítható elő, mely egyúttal biztosítja a végtermék tisztaságát, izomer-mentességét. További előny, hogy a kiindulási anyag a végterméknél egyszerűbb és nem bonyolultabb szerkezetű esetleg még önmagában is gyógyhatású molekula, melyet először hosszadalmasan szintetizálni szükséges ahhoz, hogy a találmány szerinti reakcióhoz ismét lebontásnak vessük alá.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
Racém cisz-eburnamonin
18,47 g (0,05 mól) (±)-cisz-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, 100 ml etilénglikolt, 5,0 ml vizet és 6 g (0,15 mól) szilárd nátriumhidroxidot 155—160 °Con három órán át keverünk. A reakcióelegyhez ezután 40 °C-on 200 ml vizet adunk, majd a nyers cím szerinti vegyületet 10 °C-on szűrjük. A 14 g súlyú nyers terméket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletböl légköri nyomáson végzett desztillációval az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 40 ml metilalkoholt adunk, az elegyet 0 °C-on szűrjük és a szűrőn lévő anyagot részletekben összesen 10 ml hideg metilalkohollal mossuk, szárítjuk.
így 13,2 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
2. példa
Racém cisz-eburnamonin g (0,05 mól) (±)-cisz-l-etil-l-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldjuk és azj. példában leírtak szerint járunk el.
így 13,25 g racém cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90,2%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
3. példa (+)-Cisz-eburnamonin
20,3 g (0,05 mól) (+)-l P-etil-loc-(2'-metoxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b β-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénklorid, 100 ml dietilénglikol, 5,0 ml víz és 8 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyéből indulunk k i és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 13 g (+)-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 88,5%.
Olvadáspont: 175 °C.
[a]o: +94° (c=l, kloroformban).
4. példa (—)-Cisz-eburnamonin
19,2 g (0,05 mól) (—)-la-etil-l P-(2'-etoxikarboniI-2-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, 100 ml etilénglikolból, 5,0 ml vízből és 8,1 g (0,15 mól) szilárd káliumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 13,0 g (—)-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 174—175 °C.
[«]d: —93,1° (c=l, kloroformban).
5. példa
Racém-transz-eburnamonin g (0,05 mól) ( + )-transz-l-etil-l-(2'-etoxíkarbonil-2'-hidroxiimino-etiI)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot, 100 ml etilénglikol, 5,0 ml víz és 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyében oldunk, majd mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,48 g racém transz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 135—135,5 °C.
6. példa (+)-Transz-eburnamonin
18,4 g (0,05 mól) (+)-la-etil-l [>-(2'-metoxikarboniI-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12bP-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, 100 ml dietilénglikol-monome-
-3182411 tiléterből, 5 ml vízből és 6,0 g (0,15 mól) szilárd nátriumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,35 g (+)-transz-eburnamonint állítunk elő. Kitermelés: 84%.
Olvadáspont: 145—146 °C.
Md°: +167,4° (c=l, kloroformban).
7. példa (—)-Transz-eburnamonin
20,3 g (0,05 mól) (—)-l 3-etil-17.-(2'-metoxikarbcnil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridból, 100 ml etilénglikolból, 5,0 ml vízből és 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxidból indulunk ki és mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el.
így 12,7 g (—)-transz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 86,5%.
Olvadáspont: 145—146 °C.
[a]p : —168,1° (c=l, kloroformban).
8. példa
Racém-cisz-eburnamonin
3,69 g (0,01 mól) (±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint 10 ml etilénglikolt és 0,8 g (0,02 mól) szilárd nátriumhidroxidot elegyítünk és az elegyet 135 °C-on 30 percig keverjük, majd 15,0 ml vizet adunk hozzá és körülbelül 3,2 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítjuk. Az oldatot 60 °C-on 30 percig keverjük, majd 10 ml diklórmetánt és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 1,7 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, a szárítószert szűrjük és a szűrletből az oldószert légköri nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékhoz 5,5 ml metilalkoholt adunk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 1,5 ml hideg metanollal mossuk, szárítjuk.
így 2,72 g racém-cisz-eburnamonint állítunk elő.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
[α]“: ±0 (c=l, kloroformban).
9. példa
Racém-cisz-eburnamonin
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagkén 3,85 g ( ± )-l-etil-l-(2'-etoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya 2,7 g. . Kitermelés: 91,8%.
Olvadáspont: 199—200 °C.
[a]p: ±0 (c=l, kloroformban).
példa
Racém-cisz-eburnamonin
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4,07 g (±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénkloridot és a 0,8 g szilárd nátriumhidroxid helyett
1,2 g (0,03 mól) szilárd nátriumhidroxidot használunk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya 2,71 g,
Kitermelés: 91,9%.
Olvadáspont: 198—200 °C.
[α]θ: ±0 (c=l, kloroform).
példa (—)-Cisz-eburnamonin
3,69 g (0,01 mól) (—)-la-etil-l [3-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 10 ml etilénglikol és 0,8 g (0,02 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét 160 °C-on 5 percig keverjük, majd 15,0 ml víz hozzáadása után 3,2 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítunk. Az oldatot 60 °C-on 30 percig keverjük, majd 10 ml diklórmetánt és 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután keverés közben 1,7 ml tömény vizes ammóniumhidroxiddal pH 9 értékre lúgosítunk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékhoz 5,5 ml metilalkoholt adunk. Az oldatot 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, a kivált terméket szűrjük, kétszer 1,5 ml hideg metanollal mossuk, szárítjuk.
Az így előállított (—)-cisz-ebumamonin súlya 2,72 g.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 174—175 °C.
[aJd : —93,1° (c=l, kloroformban).
12. példa (+)-Cisz-eburnamonin
Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3,69 g (+)-1 β-etil-1 a-(2 '-metoxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b [j-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.
Az így előállított (+)-cisz-eburnamonin súlya 2,72 g.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 175 °C.
[a]“: +94° (c=l, kloroformban).
13. példa
Racém-1 -etil-1 -(2 '-hidroxikarbonil-2 '-hidroxiimino-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahídro-indolo[2,3-ajkinolizin
-4182411
9,25 g (0,025 mól) ( ±)-l-etil-l-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 8,0 g (0,2 mól) szilárd nátriumhidroxid, 100 ml etilalkohol és 5,0 ml víz elegyét 16 g citromsav 150 ml vízben készült oldatával pH 6,3 értékre savanyítjuk. Az oldatot hatszor 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 50 ml étert adunk és felforraljuk, majd hűtjük, a kivált terméket szűrjük, szárítjuk.
Az így előállított cím szerinti vegyület súlya 7,2 g.
Kitermelés: 81%.
Olvadáspont: 124 °C (bomlik).
IR (KBr): v=3400 (NH, OH); 1635 (COOH) cm-1· NMR (DMSO-d6): 8=9,9 s (COOH); 3,5 s (3-as helyzetű H); 1 s (CH3); 6,95—7,35 m, 4 (aromás H).
14. példa
Racém-cisz-eburnamonin
3,55 g (0,01 mól) (±)-l-etil-l-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, 15 ml etilénglikolt, 1,2 g (0,03 mól) szilárd nátriumkloridot összekeverünk és az elegyet 135 °Con 30 percig keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és körülbelül 3,5 ml tömény vizes sósav-oldattal pH 1—1,5 értékre savanyítjuk, majd 60 °C-on 30 percig keverjük, ezután tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk és háromszor 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, a szárítószert 5 szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert légköri nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, a maradékhoz 5 ml metanolt adunk. Az elegyet hűljük és a kivált terméket szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk.
Az így előállított racém-cisz-eburnamonin súlya
2,65 g.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 198—200 °C.
[a]o; i θ (c= 1. kloroformban).

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás I általános képletű eburnamonin-származékok 20 — mely képletben R1 jelentése etil-csoport —, előállítására azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékot — mely képletben R* jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése 1—4 szén25 atomos alkil-csoport vagy hidrogénatom — illetve savaddíciós sóját egy- vagy többértékű alkoholban, ezek monoalkilétereiben vagy az előzőek elegyeiben valamilyen alkálifémhidroxiddal, adott esetben 1—10 mólekvivalens víz vagy pH: 1—4 értékű vizes ásványi sav hoz30 záadása mellett 60—200 °C hőmérsékleten reagáltatunk.
    1 lap képlettel
HU813274A 1981-03-11 1981-11-03 Process for preparing eburnamonine derivatives HU182411B (en)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU813274A HU182411B (en) 1981-11-03 1981-11-03 Process for preparing eburnamonine derivatives
FR8218181A FR2515651B1 (fr) 1981-11-03 1982-10-29 Procede de preparation de derives de l'eburnamonine et nouvelles quinolizines utilisees comme produits de depart de cette preparation
AU90068/82A AU554278B2 (en) 1981-11-03 1982-11-01 Preparation of eburnamonine and hydroxy-imino-octahydro- indolo (2,3-alpha) quinazoline derivatives
US06/438,288 US4464535A (en) 1981-03-11 1982-11-01 Process for the preparation of eburnamonine derivatives
CH6372/82A CH651563A5 (de) 1981-11-03 1982-11-02 Hydroxyimino-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung.
SE8206229A SE452464B (sv) 1981-11-03 1982-11-02 Sett att framstella eburnamoninderivat
ES517030A ES517030A0 (es) 1981-11-03 1982-11-02 Procedimiento para la preparacion de derivados de eburnamonina.
CU8235754A CU21480A3 (en) 1981-11-03 1982-11-02 Procedure for the production of eburnamonine derivatives
AT0398482A AT382618B (de) 1981-11-03 1982-11-02 Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten
NO823637A NO155693C (no) 1981-11-03 1982-11-02 Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater.
DK486382A DK160555C (da) 1981-11-03 1982-11-02 Fremgangsmaade til fremstilling af eburnamoninderivater
DE19823240448 DE3240448A1 (de) 1981-11-03 1982-11-02 Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten
GB08231301A GB2110667B (en) 1981-11-03 1982-11-02 Eburnamonine derivatives
IL67157A IL67157A0 (en) 1981-11-03 1982-11-02 Preparation of eburnamonine derivatives
ZA828026A ZA828026B (en) 1981-11-03 1982-11-02 Process for the preparation of eburnamonine derivatives
NZ202362A NZ202362A (en) 1981-11-03 1982-11-02 Process for the preparation of eburnamonine and indolo(2,3-a)quinolizine derivatives
CA000414666A CA1252467A (en) 1981-11-03 1982-11-02 Process for the preparation of eburnamonine derivatives
NL8204234A NL8204234A (nl) 1981-11-03 1982-11-02 Werkwijze voor de bereiding van eburnamoninederivaten.
PL1982238843A PL138274B1 (en) 1981-11-03 1982-11-03 Process for preparing derivatives of eburnammonine
BE0/209390A BE894901A (fr) 1981-11-03 1982-11-03 Procede de preparation de derives de l'eburnamonine et nouvelles quinolizines utilisees comme produits de depart de cette preparation
PT75784A PT75784B (en) 1981-11-03 1982-11-03 Process for the preparation of eburnamonine derivatives
FI823750A FI72517C (fi) 1981-11-03 1982-11-03 Foerfarande foer framstaellning av eburnamoninderivat samt mellanprodukt anvaend vid foerfarandet.
IT24053/82A IT1157334B (it) 1981-11-03 1982-11-03 Procedimento per la preparazione di derivati di eburnamonina
GR69715A GR77052B (hu) 1981-11-03 1982-11-03
JP57192597A JPS58103387A (ja) 1981-11-03 1982-11-04 エブルナモニン誘導体の製造方法
ES526949A ES8504797A1 (es) 1981-11-03 1983-10-31 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de hidroxiimino-octahidro-indolo(2,3-a)quinolizina
SE8700597A SE461656B (sv) 1981-11-03 1987-02-13 1-(2'-hydroxikarbonyl-2'-hydroxiimino-etyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b-okta-hydrojindolo 2, 3- a kinoliziner och saett att framstaella dessa

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU813274A HU182411B (en) 1981-11-03 1981-11-03 Process for preparing eburnamonine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182411B true HU182411B (en) 1984-01-30

Family

ID=10963411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813274A HU182411B (en) 1981-03-11 1981-11-03 Process for preparing eburnamonine derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4464535A (hu)
JP (1) JPS58103387A (hu)
AT (1) AT382618B (hu)
AU (1) AU554278B2 (hu)
BE (1) BE894901A (hu)
CA (1) CA1252467A (hu)
CH (1) CH651563A5 (hu)
CU (1) CU21480A3 (hu)
DE (1) DE3240448A1 (hu)
DK (1) DK160555C (hu)
ES (2) ES517030A0 (hu)
FI (1) FI72517C (hu)
FR (1) FR2515651B1 (hu)
GB (1) GB2110667B (hu)
GR (1) GR77052B (hu)
HU (1) HU182411B (hu)
IL (1) IL67157A0 (hu)
IT (1) IT1157334B (hu)
NL (1) NL8204234A (hu)
NO (1) NO155693C (hu)
NZ (1) NZ202362A (hu)
PL (1) PL138274B1 (hu)
PT (1) PT75784B (hu)
SE (2) SE452464B (hu)
ZA (1) ZA828026B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
HU191403B (en) * 1984-04-02 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane
US4735943A (en) * 1984-06-29 1988-04-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same
AT384222B (de) * 1985-06-03 1987-10-12 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von 7-amino-3alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeuren
JP2851133B2 (ja) * 1989-06-21 1999-01-27 リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法
FR2706143B1 (fr) 1993-06-07 1995-08-11 Oreal Procédé de moulage d'une composition de maquillage et produit de maquillage obtenu.
FR2713644B1 (fr) * 1993-12-14 1996-02-09 Adir Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6419935B1 (en) 1998-07-30 2002-07-16 L'oreal S.A. Cosmetic skin treatment method and cleansing treatment patch
FR2804870B1 (fr) * 2000-02-16 2002-08-16 Oreal Structure composite a matrice adhesive contenant un ou plusieurs actifs
FR2805720B1 (fr) 2000-03-03 2002-08-16 Oreal Dispositif comprenant un applicateur et/ou un organe d'essorage magnetique
ES2249451T3 (es) 2000-07-12 2006-04-01 L'oreal Dispositivo de acondicionamiento y/o de aplicacion que contiene unas fibras que comprenden por lo menos un cuerpo imantado o imantable.
FR2822711B1 (fr) * 2001-03-28 2003-06-13 Oreal Dispositif de traitement comportant une enveloppe definissant une cavite dans laquelle peut-etre engagee une partie du corps
FR2825246B1 (fr) * 2001-06-05 2004-06-04 Oreal Dispositif de conditionnement et/ou d'application comprenant des fibres comportant des particules capables d'absorber un liquide ou un compose en solution dans ce liquide ou de se dissoudre dans un liquide

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
HU166766B (hu) * 1972-12-08 1975-05-28
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
FR2398746A1 (fr) * 1977-07-25 1979-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et leur application a la synthese de produits du groupe de l'eburnamonine
FR2459799A1 (fr) * 1979-06-22 1981-01-16 Synthelabo Synthese de la ()-vincamine
HU181495B (en) * 1979-05-31 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
HU180927B (en) * 1979-07-13 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid

Also Published As

Publication number Publication date
FI72517B (fi) 1987-02-27
ATA398482A (de) 1986-08-15
FR2515651A1 (fr) 1983-05-06
NO823637L (no) 1983-05-04
DE3240448A1 (de) 1983-05-11
NO155693B (no) 1987-02-02
PT75784B (en) 1985-07-26
AU9006882A (en) 1983-06-02
US4464535A (en) 1984-08-07
CU21480A3 (en) 1987-06-09
IT8224053A0 (it) 1982-11-03
FI823750A0 (fi) 1982-11-03
CA1252467A (en) 1989-04-11
IT1157334B (it) 1987-02-11
JPH0378394B2 (hu) 1991-12-13
SE452464B (sv) 1987-11-30
NO155693C (no) 1987-05-13
NZ202362A (en) 1985-07-31
FR2515651B1 (fr) 1985-12-20
DK486382A (da) 1983-05-04
FI823750L (fi) 1983-05-04
BE894901A (fr) 1983-05-03
SE8700597L (sv) 1987-02-13
AT382618B (de) 1987-03-25
GR77052B (hu) 1984-09-05
SE8206229L (sv) 1983-05-04
PL238843A1 (en) 1983-10-24
JPS58103387A (ja) 1983-06-20
PT75784A (en) 1982-12-01
ZA828026B (en) 1983-09-28
DK160555C (da) 1991-09-16
GB2110667B (en) 1985-07-03
DK160555B (da) 1991-03-25
FI72517C (fi) 1987-06-08
PL138274B1 (en) 1986-08-30
IL67157A0 (en) 1983-03-31
SE8206229D0 (sv) 1982-11-02
ES8403127A1 (es) 1984-03-01
GB2110667A (en) 1983-06-22
ES526949A0 (es) 1985-05-01
ES517030A0 (es) 1984-03-01
SE461656B (sv) 1990-03-12
ES8504797A1 (es) 1985-05-01
AU554278B2 (en) 1986-08-14
CH651563A5 (de) 1985-09-30
NL8204234A (nl) 1983-06-01
SE8700597D0 (sv) 1987-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0220601B1 (en) Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof
HU182411B (en) Process for preparing eburnamonine derivatives
JP2014516072A (ja) アピキサバン製造方法
JPH0236595B2 (hu)
JPS6014030B2 (ja) 抗抑うつ症剤の製造方法
EP0373949B1 (en) Mono esters of dicarboxylic acids, their preparation and use
US4223143A (en) Quinazoline derivatives
NO137999B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre
SU982544A3 (ru) Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли
US3888865A (en) Process for the preparation of eburnamonines
JPH03279348A (ja) ２，４，５―トリフルオロ―３―アルコキシ安息香酸の製造方法
HU181941B (en) Process for producing apovincaminic acid ester derivatives
HU193781B (en) Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof
HU180930B (en) Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid
HU191401B (en) Process for production of racem and optically active eburnamonin
US3578670A (en) Nicotinamide intermediates and process for preparing same
CA1192189A (en) E-homo-eburnane derivatives and a process for preparing same
JP2869745B2 (ja) 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法
JP2898029B2 (ja) セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶
HU183207B (en) Process for preparing apovincaminic acid esters
AU4357700A (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPH0228177A (ja) イミダゾピリジン誘導体の新規製造法
JPS58164573A (ja) １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法
HU182432B (en) Process for producing new 9-halogeno-1-alkyl-1-alkyloxycarbonylethyl-oktahydro-indoloquinolysines
JPS62149675A (ja) ビンカミンおよびその誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee