JPH11514668A

JPH11514668A - ホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）ｉｖ型および腫瘍壊死因子（ｔｎｆ）阻害物質としての置換インダゾール誘導体及びその使用法

Info

Publication number: JPH11514668A
Application number: JP10502589A
Authority: JP
Inventors: マーファット，アンソニー
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 1999-12-14
Anticipated expiration: 2017-06-02
Also published as: MY116915A; CA2258285C; PL330974A1; OA10934A; CZ423398A3; ATE244713T1; MA24225A1; CO4900056A1; EA002274B1; NZ332752A; PA8432301A1; HK1018700A1; HN1997000079A; TW434237B; YU60198A; AR007456A1; PT912558E; HRP970350B1; IS4910A; BR9712782A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩（ここで、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は、本明細書で定義する通りである）に関する。本発明は、更に、哺乳類におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための、一般式（Ｉ）の化合物または許容することのできるその塩を含有する医薬組成物および使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害物質としての置換インダゾール誘導体及びその使用法本発明は、新規なインダゾール類似体に関する。本化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の選択的阻害物質であり、それだけで、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、および他の炎症性疾患、うつ病および多発梗塞性痴呆のような中枢神経系疾患、エイズ、敗血症ショックならびにＴＮＦの産生が関与する他の疾患の治療に有用である。また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける前述の疾患の治療におけるこのような化合物の使用法、及びこのような化合物を含む医薬組成物に関する。環式アデノシン燐酸（ＡＭＰ）が、細胞内第二メッセンジャーであるという認識（Ｅ．Ｗ．スザーランド(E.W.Sutherland)およびＴ．Ｗ．ラール(T.W.Rall)，Pharmacol ．Rev. ，12，265，(1960)）以来、ホスホジエステラーゼ類の阻害が、疾患過程の或る範囲における調節、よって治療的介入の標的であった。更に最近では、異なるクラスのＰＤＥが認識され（Ｊ．Ａ．ビーボ(J.A.Beavo)等,Trends in Pharm ．Sci． (TIPS)，11，150，(1990)）、その選択的阻害は、改善された薬物治療（Ｃ．Ｄ．ニコルソン(C.D.Nicholson),Ｍ．Ｓ.ハヒッド(M.S.Hahid)， TIPS，12，19，(1991)）をもたらしてきた。更に詳しくは、ＰＤＥＩＶ型の阻害は、炎症性メディエーター放出阻害（Ｍ.Ｗ.バーギース(M.W.Verghese)等，J. Mol.Cell Cardiol. ，12(Suppl．II)，S61，(1989)）および気道平滑筋弛緩（ＴＪ．トーフィー(T.J.Torphy),"Directions for New Anti-Asthma Drugs",eds S. R．O'Donnell and C.G.A．Persson，1988，37 Birkhauser-Verlag）をもたらし得ることが認められた。従って、ＰＤＥＩＶ型を阻害するが他の型のＰＤＥに対する活性が低い化合物は、心血管作用または抗血小板作用を起こすことなく、炎症性メディエーターの放出を阻害し気道平滑筋を弛緩させるであろう。また、ＰＤＥＩＶ型阻害物質は、尿崩症（Kidney Int．37:362，1990; Kidney Int. 35:494）ならびにうつ病および多発梗塞性痴呆のような中枢神経系疾患（ＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／１９５９４（１９９２年１１月１２日に公開された））の治療に有用であることも開示されている。ＴＮＦは、多数の感染性および自己免役疾患に関与することが認められている（Ｗ．フリーヤーズ(W.Friers)，Fed.Of Euro.Bio.Soc.（FEBS）Letters，285,1 99，(1991)）。更には、ＴＮＦが、敗血症および敗血症ショックに見られる炎症性応答の主要なメディエーターであることが示されてきた（Ｃ．Ｅ．スプーナー (C.E．Spooner)等，Clinical Immunology and Immunopathology，62，S11，(199 2)）。本発明は、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容することのできるその塩に関する：［ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、− （ＣＨ₂）_m（Ｃ₃−Ｃ₉複素環イル）｛ここで、ｍは、０から２である｝、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、または−（Ｚ₁）_b （Ｚ₂）_e（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）｛ここで、ｂおよびｃは、独立に０または１であり、Ｚ₁は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニレンであり、Ｚ₂は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＮＲ₁₀である｝であり｛ここで、このＲ基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁および−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁から成る群から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換される｝；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、フェニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであり｛ここで、このアルキル、アルケニルおよびフェニルＲ₁基は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびハロから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換される｝；Ｒ₂は、２−オキソ−４−ピロリル、ピラゾリル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジル、２− オキソ−テトラヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テトラヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−４−ピリミジル、または２−オキソ−５−ピリミジル｛ここで、このＲ₂基のそれぞれは、１個から４個のＲ₆基により任意に置換される｝であるか；またはＲ₂は、であり｛ここで、これら一般式（Ｉａ）−（Ｉｔ）において、ｑは、一般式（Ｉｂ）中で０または１であり、ｎは、一般式（Ｉｃ）中で０から２であり、一般式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｏ）にある破線部分は、二重結合もしくは単結合を表し；Ｘ₁は、ＯまたはＳであり；Ｘ₂は、一般式（Ｉｋ）中および一般式（Ｉｊ）の破線部分が二重結合を表す場合、ＣＲ₅、ＣＲ₆、ＣＲ₁₆、もしくはＣＯＣ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₂であり、または一般式（Ｉｊ）の破線部分が単結合を表す場合、Ｘ₂は、ＣＲ₅Ｒ₉、ＣＲ₆Ｒ₉、もしくはＣＲ₁₆Ｒ₉であり；Ｘ₃は、Ｃ（＝Ｚ₃）、Ｃ（Ｓ）もしくはＣＲ₆Ｒ₁₀であり；Ｘ₄は、−（ＣＨ₂）_m−（ここで、ｍは、０から２である）であり；Ｘ₅は、結合または−ＣＨ₂−であり；Ｘ₆は、−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ₃は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＣＨＲ₇（Ｏ）_q（ＣＨ₂）_m Ａ（ここで、ｑは０もしくは１であり、ｍは０から２である）であり；Ｒ₄は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニルもしくは（フェニル）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであり；Ｒ₅は、Ｈ、ヒドロキシ、ｍが０から２である−（ＣＨ₂）_mＡ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₂−Ｃ₃アルカノイルであり（ここで、このアルキル基は、ハロ、ニトロ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、シアノ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｙ）Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₁₀、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₀、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₀、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、イミダゾリルおよび１−（ＮＨＲ₁₀）−２−イミダゾリルから独立に選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換される）；それぞれのＲ₆は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒ₁₃、Ｒ₉により任意に置換されたシクロプロピル、−ＯＲ₁₀、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＣＨ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁ 2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₉、−Ｃ≡ＣＲ₉ および−Ｃ（＝Ｚ₃）Ｈから成る群から独立に選ばれ；Ｒ₇は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはイミダゾリジニルであり；それぞれのＲ₈は、独立に、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₂またはＲ₁₃であり；それぞれのＲ₉は、独立に、Ｈ、ハロ、または１個から３個のフッ素により任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₀およびＲ₁₁は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれ；それぞれのＲ₁₂は、独立に、−ＯＲ₁₀またはＲ₁₀であり；Ｒ₁₃は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₄は、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₆、−ＮＲ₁₆Ｒ₁₂、− Ｃ（＝Ｚ₃）Ｒ₈、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₃、−ＯＲ₁₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（ＮＲ₁₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＳＲ₁₃、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれ；それぞれのＲ₁₅は、独立に、水素、または１個から３個のフッ素により任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₆は、独立に、Ｈ、Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₃、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₁₃、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₂）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₂）ＳＲ₁₃ 、または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂であり；それぞれのＲ₁₇は、独立に、Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり（ここで、これらのＲ₁₇複素環式基のそれぞれは、１個または２個のＣ₁ −Ｃ₂アルキル基により任意に置換される）；Ｒ₁₈は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、ベンジル、またはフェネチルであり；Ｒ₁₉は、Ｈ、Ｃ_1-Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイル、またはベンゾイルであり；Ｒ₂₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、カルボキシにより任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）、またはｍが０から２である−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり；Ｒ₂₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ₂₂、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＨＲ₂₂、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₂、または−（ＣＨ₂）_nＸ₇（ピリジル）（ここで、ｎは、０から５であり、Ｘ₇は、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、このピリジル部分は、ハロにより任意に置換される）であり；Ｒ₂₂は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆− Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_nＸ₇（ピリジル）（ここで、ｎは、０から５であり、Ｘ₇は、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、このピリジル部分は、ハロにより任意に置換される）であり；Ｒ₂₃は、Ｈ、Ｒ₁₅、ヒドロキシにより置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキオキシ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₄は、Ｈ、Ｒ₁₅、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルキオキシ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁により置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルであるか；またはＲ₂₃およびＲ₂₄は、共に−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−を形成し；Ｒ₂₅は、Ｈ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_mＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂ ）_mＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₃、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −（ＣＨ₂）_mＰＯ₃Ｈ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₃または− （ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）（ここで、ｍは、０から４である）であり；Ｒ₂₆は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、または−ＮＲ₁₀（Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル）であり；Ｒ₂₇は、Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₁₃または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；Ｒ₂₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₉ヘテロアリール）、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、シアノ、ニトロ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₀、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、 −ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀または−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり；Ｒ₂₉は、Ｒ₁₅、シアノ、カルボキシ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、またはＣ₁ −Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ₃₀は、シアノ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₉ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、または−ＣＯ₂Ｒ₁ ₀ であり；Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＮＨＣＯ₂Ｒ₁₀、または −ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀であり；Ａは、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、フェニルまたはナフチルであり、ここで、これらＡ基のそれぞれは、１個もしくは２個のＲ₁₄基により、または１個のＲ₁₅基により任意に置換され；Ｚ₃は、Ｏ、ＮＲ₁₂、ＮＯＲ₁₀、Ｎ（ＣＮ）、Ｃ（ＣＮ）₂、ＣＲ₁₀ＮＯ₂、ＣＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃、ＣＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃またはＣ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；そして、Ｙは、ＯまたはＳである｝］。一般式Ｉの化合物の特定の具体例としては、Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒ₂ が、一般式（Ｉａ）の置換基（ここで、Ｘ₁はＯであり、Ｒ₆およびＲ₃は、両方ともＨである）であるものが挙げられる。一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｂ）の置換基（ここで、Ｘ₁はＯであり、ｑは１であり、破線部分は、単結合を表し、そしてＲ₄およびＲ₅は、両方ともＨである）であるものが挙げられる。一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｄ）の置換基（ここで、破線部分は、単結合を表し、Ｒ₂₀はメチルであり、Ｒ₂₁は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である）であるものが挙げられる。一般式Ｉの他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｏ）の一部分（ここで、破線部分は、単結合を表し、Ｘ₆は、−ＣＨ₂− であり、そしてＲ₁₀およびＲ₂₇は、両方ともＨである）であるものが挙げられる。一般式Ｉの他の特定の具体例としては、Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、好ましくはエチルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｐ）の一部分（ここで、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、両方ともＨであり、Ｒ₂₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、または−ＮＲ₁₀ＳＯ₂ Ｒ₁₀であり、Ｒ₂₉は、Ｒ₁₀または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀であり、Ｒ₆はＨであり、そしてＲ₃₀は、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀である）である化合物が挙げられる。この群に入る他の特定の化合物としては、Ｒ₆、Ｒ₃₁、およびＲ₃₂ が、Ｈであり、Ｒ₃₀が、−ＣＯ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₂₈が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃であり、そしてＲ₂₉が、−ＣＨ₃であるものが挙げられる。一般式Ｉの化合物の他の特定の具体例としては、Ｒ₂が、一般式（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）または（Ｉｔ）の置換基であるものが挙げられる。特定の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン：（＋）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；（−）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；及びこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩。他の特定の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる：ラセミ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン：（＋）−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；（−）−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；及びこれらの化合物の薬学的に許容することのできる塩。本発明は、更に、薬学的に効果的な量の上記で定義した通りの一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできる担体を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための医薬組成物に関する。本発明は、更に、効果的な量の上記で定義した通りの一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を患者に投与することにより、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する方法に関する。本発明は、更に、薬学的に許容することのできる担体と共に、薬学的に効果的な量の上記で定義した通りの一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を含む、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染症に次ぐ悪液質またはヒト後天性免役不全症候群（エイズ）に次ぐ悪性悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、多発性硬化症、１型糖尿病、尿崩症、自己免役糖尿病、全身性エリテマトーデス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、うつ病または多発梗塞性痴呆の予防または治療用医薬組成物に関する。本発明は、更に、効果的な量の上記で定義した通りの一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容することのできるその塩を患者に投与することにより、前述の特定の疾患および症状を治療または予防する方法に関する。本明細書で用いる"ハロ"とは、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。本明細書で用いる"アルキル"としては、特に断らない限り、直鎖、環状または分枝鎖部分を有する飽和した一価の炭化水素基が挙げられる。本明細書で用いる"アルコキシ"としては、特に断らない限り、アルキルが上記で定義した通りである−Ｏ−アルキル基が挙げられる。本明細書で用いる"アルカノイル"としては、特に断らない限り、アルキルが上記で定義した通りである−Ｃ（Ｏ）−アルキル基が挙げられる。本明細書で用いる"シクロアルキル"としては、特に断らない限り、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルを含む、飽和した一価のシクロ炭化水素基が挙げられる。本明細書で用いる"アリール"としては、特に断らない限り、フェニルまたはナフチルのような、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が挙げられる。本明細書で用いる"複素環イル"としては、特に断らない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族および非芳香族複素環基が挙げられる。複素環基としては、ベンゾ縮合した環系およびオキソ部分で置換された環系が挙げられる。Ｃ₃複素環基の一例は、チアゾリルであり、Ｃ₉複素環基の一例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有する複素環基としては、ベンズイミダゾリルが挙げられる。本明細書で用いる"ヘテロアリール"としては、特に断らない限り、複素環が、上記で定義した通りである芳香族複素環基が挙げられる。本明細書で用いる用語"薬学的に許容することのできる塩"としては、特に断らない限り、一般式Ｉの化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基の塩が挙げられる。一般式Ｉの特定の化合物は、不斉中心を有することができ、従って、異なる鏡像異性形で存在する。本発明は、一般式Ｉの化合物の全光学異性体および立体異性体並びにその混合物の使用法に関する。一般式Ｉの化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は、全てのこのような互変異性体及びその混合物の使用法に関する。以下の反応模式図１−３は、本発明の化合物の調製法を具体的に説明する。特に断らない限り、反応模式図中のＲおよびＲ₁は、上記の通りに定義される。模式図１模式図１続き模式図２模式図３模式図３続き一般式Ｉの化合物の調製は、上記模式図１−３および下記に述べる実施例で概説した１つ以上の合成方法に従い当業者により実施することができる。模式図１の工程１において、公知の市販源から入手可能であるか又は当業者等に公知の方法により調製することのできる一般式ＩＩのカルボン酸を、ニトロ化の標準条件下（ＨＮＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄、０℃）でニトロ化し、その結果できた一般式ＩＩＩのニトロ誘導体を、模式図１の工程２で、標準水素化法（加圧下でＨ₂−Ｐｄ／Ｃ）を用い室温（２０−２５℃）で数時間（２−１０時間）水素化して一般式ＩＶの化合物を得る。模式図１の工程３において、一般式ＩＶのアミノ安息香酸を、水性条件下で炭酸ナトリウムのような塩基と反応させ、大部分が溶解するまで穏やかに加熱する。反応混合物を、より低温（約０℃）に冷却し、水中の硝酸ナトリウムで処理する。約１５分後、反応混合物を、砕いた氷および塩酸のような強酸を入れた適切な容器に徐々に移す。反応混合物を１０−２０分間攪拌し、次いで、室温で、エタノールのような非プロトン性溶媒中の過剰のｔ−ブチルチオールの溶液に加える。反応混合物を、無機塩基、好ましくは飽和水性Ｎａ₂ＣＯ₃の添加を通じて４−５のｐＨへと酸性にし、反応混合物を、室温で１−３時間攪拌する。反応混合物への食塩水の添加、続いて濾過により、一般式Ｖの硫化物を得る。模式図１の工程４において、一般式Ｖの硫化物と強塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドとをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で室温で反応させることにより、一般式Ｖの硫化物を一般式ＶＩの相当するインダゾールカルボン酸に変換する。数時間（１−４時間）攪拌後、反応混合物を、塩酸または硫酸のような強酸で酸性にし、次いで、従来法を用いて抽出する。模式図１の工程５において、一般式ＶＩのインダゾールカルボン酸を、当業者等に公知の従来法により、一般式ＶＩＩの相当するエステルに変換する。模式図１の工程６において、室温または高温（２５−２００℃）で約６−２４時間、好ましくは約１２時間、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性非プロトン性溶媒中で、従来のアルキル化条件（強塩基／種々のアルキル化剤および任意にＣｕＢｒ₂のような銅触媒）に一般式ＶＩＩのエステルを供することにより、このエステルのアルキル化を介して一般式ＶＩＩＩの化合物を得る。模式図１の工程７において、エステルをアルコールに還元する当業者等に公知の従来法に従うことにより、一般式ＶＩＩＩの化合物を、一般式ＩＸの相当するアルコールに変換する。好ましくは、還元は、低温（約０ ℃）で極性非プロトン性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属還元剤の使用を介して達成する。模式図１の工程８において、一般式ＩＸのアルコールを、当業者に公知の従来法により一般式Ｘの相当するアルデヒドに酸化する。例えば、酸化は、無水溶媒、好ましくは塩化メチレン中で、J.Chem.Soc .，Chem．Commun.，1625(1987)に記載のように触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよび過剰のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドの使用を介して達成することができる。模式図２は、一般式Ｘのアルデヒドを調製する代替法を提供する。模式図２の工程１において、一般式ＸＩの化合物を、従来のニトロ化条件(硝酸および硫酸) を用いてニトロ化して一般式ＸＩＩの化合物を得る。模式図２の工程２において、一般式ＸＩＩのニトロ誘導体を、当業者等に公知の従来法により、一般式ＸＩＩＩの相当するアミンに還元する。好ましくは、一般式ＸＩＩの化合物を、エタノールのような無水非プロトン性溶媒中で無水塩化第一錫を用い一般式ＸＩＩＩのアミンに還元する。模式図２の工程３において、Ａ．ロー（A.Roe）,Organic Reactions ，５巻，Wiley，New York，1949，198-206頁に記載のように相当するテトラフルオロ硼酸ジアゾニウムを調製し、続いてＲ．Ａ．バルシュ（R．A．Ba rtsch）およびＩ．Ｗ．ヤング（I.W.Yang），J．Het．Chem．21，1063(1984)に記載のような相間移動触媒環化により、一般式ＸＩＩＩのアミンを、一般式ＸＩＶの相当するインダゾールに変換する。模式図２の工程４において、一般式ＸＩＶの化合物のアルキル化を、当業者等に公知の標準法（即ち、強塩基、極性非プロトン性溶媒およびハロゲン化アルキル）を用いて実施して一般式ＸＶのＮ−アルキル化化合物を得る。模式図２の工程５において、一般式ＸＶの化合物を、低温（−５０℃から１００℃（−７８℃が好ましい））でＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中でｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムを用いる金属ハロゲン交換に供し、続いて低温でＤＭＦで反応停止し、室温に温めて一般式Ｘのアルデヒド中間体を得る。模式図３は、一般式Ｉの化合物（ここで、ＲおよびＲ₁は、上記で定義した通りであり、Ｒ₂は、一般式（Ｉａ）の置換基であり、そしてＸ₁はＯである）の調製法を具体的に説明する。模式図３の工程１において、アルデヒド中間体Ｘを、ピペリジンのような有機塩基の存在下、トルエンのような極性無水溶媒中でジエチルマロン酸塩と反応させる。反応混合物を加熱還流し、反応中に生成する水を、ジーン−スターク(Dean-Stark)トラップを用いて集める。反応を約１２−３０時間行ってマロン酸ジエチルエステル中間体ＸＶＩを得る。模式図３の工程２において、マロン酸ジエチルエステル中間体ＸＶＩを、エタノールのような無水極性溶媒中で室温（２０−２５℃）で一当量のシアン化ナトリウムで処理し、酸性仕上げ後、シアノ中間体ＸＶＩＩを得る。模式図３の工程３において、シアノ中間体ＸＶＩＩを、四工程手法に従うことにより、ピロリジン−２−オン誘導体に環化する。一番目、シアノ中間体ＸＶＩＩを、白金のような金属触媒および酢酸のような酸性溶媒を用い高圧（２０−５０ｐｓｉ）で水素化する。二番目、一番目の工程から得た中間体を、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、トルエンのような非プロトン性溶媒中で、約１０−２４時間加熱還流する。三番目、二番目の工程から得た中間体を、アルコール、好ましくはエタノールのような極性プロトン性溶媒中で水酸化ナトリウムのような強塩基で処理し、約３０分から１時間加熱還流する。四番目、三番目の工程から得た中間体を、不活性雰囲気下で１５−３０分間または全ての泡立ちが収まるまで、高温、好ましくは１５０−２００℃に加熱する。粗生成物は、当業者等に公知の標準クロマトグラフィー法を用いて精製してピロリジン−２−オン誘導体ＸＶＩＩＩを得ることができる。ピロリジン−２−オン誘導体ＸＶＩＩＩは、ラセミ体であり、当業者等に公知の分離技法を用いてその相当する個々のエナンチオマーに分離（または分割）することができる。このような方法は、Ｊ．マーチ(J.March)，Advanced Organic Chemistry ，(4版，J．Wiley & Sons)，1992，118-125頁に述べられている。模式図３の工程４において、このような分割は、下記で述べる実施例２に記載のようなキラルＨＰＬＣ分割を用いて達成する。一般式Ｉの化合物も、公開された特許出願物または発行された特許に開示されている１つ以上の合成法に従って調製することができる。特に、上述の模式図１ −３で述べた中間体、特に一般式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＶおよびＸＶＩＩＩの中間体を用い、当業者等は、一般式Ｉの化合物中のインダゾール環がフェニル環に置換されている化合物のために述べられた類似の合成法を用いて一般式Ｉの化合物を調製することができる。このような類似の合成法は、米国特許５，２７０，２０６（１９９３年１２月１４日発行）および以下の公開特許出願物：ＥＰ４２８３１３（１９９４年２月２日公開）；ＥＰ５１１８６５（１９９２年１１月４日公開）；ＥＰ６７１３８９（１９９５年３月３０日公開）；特公平７−２１５９５２（１９９５年８月１５日公開）；特公平７−０１７９５２（１９９５年１月２０日公開）;ＰＣＴ出願ＷＯ８７／０６５７６(１９８７年１１月５日公開)；ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０７１７８（１９９１年５月３０日公開）；ＰＣＴ出願９１／１５４５１（１９９１年１０月１７日公開）；ＰＣＴ出願ＷＯ９１／１６３０３（１９９１年１０月３１日公開）；ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０７５６７（１９９２年５月１４日公開）；ＰＣＴ出願９２／１９５９４（１９９２年１１月１２日公開）；ＰＣＴ出願９３／０７１１１（１９９３年４月１５日公開）；ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０７１４１（１９９３年５月１５日公開）；ＰＣＴ出願９４／１２４６１（１９９４年６月９日公開）；ＰＣＴ出願ＷＯ９５／０８５３４（１９９５年３月３０日公開）；ＰＣＴ出願ＷＯ９５／１４６８０（１９９５年６月１日公開）；およびＰＣＴ出願ＷＯ９５／１４６８１（１９９５年６月１日）に開示されている。前述の米国特許および前述の公開された特許出願物のそれぞれは、参照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする。前述の公開されたＰＣＴ出願物のそれぞれは、米国を指定している。特に、Ｒ₂が、２−オキソ−４−ピロリル、ピラゾリル、２−オキソ−３，４ −ジヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テトラヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テトラヒドロ−５ −ピリミジル、２−オキソ−４−ピリミジル、または２−オキソ−５−ピリミジルである一般式Ｉの化合物は、上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉａ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６、ＷＯ９１／１６３０３、ＷＯ９４／１２４６１、ＷＯ９２／１９５９４、またはＷＯ９３／０７１４１に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｂ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６、米国特許５，２７０，２０６、ＷＯ９４／１２４６１、ＷＯ９２／１７５６７、ＷＯ９１／０７１７８、またはＥＰ４２８３１３に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式(Ｉｃ) の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されたＷＯ８７／０６５７６に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｄ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されたＥＰ５１１８６５に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６またはＷＯ９４／１２４６１に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｉ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ９１／１５４５１またはＷＯ９３／０７１１１に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｊ）または（Ｉｋ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されているＷＯ９３／０７１１１に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（ＩＩ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ９５／１４６８０またはＷＯ９５／１４６８１に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されている特公平７−２１５９５２に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｏ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されている特公平７−０１７９５２に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｐ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、それぞれが上記で言及されているＷＯ９５／０８５３４またはＥＰ６７１３８９に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。Ｒ₂が、一般式（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）または（Ｉｔ）の置換基である一般式Ｉの化合物は、上記で言及されているＷＯ８７／０６５７６に開示されている類似の合成法に従うことにより調製することができる。事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に許容することができねばならないが、実際には、初めに反応混合物から一般式Ｉの化合物を薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで単純に後者をアルカリ試薬での処理により遊離の塩基化合物に戻し、次いで、後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で塩基化合物を実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒の蒸発により、所望の固形塩が、容易に得られる。所望の酸付加塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより沈殿させることもできる。一般式Ｉの化合物のカチオン性塩は、Ｒ₂₄がカルボキシである場合のようなカルボキシ基とナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミン、またはジエタノールアミンのような適切なカチオン性塩試薬との反応を介することを除いては同様に調製される。炎症性疾患の治療的または予防的処置でのヒトへの投与には、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩（活性化合物）の経口用量は、通常、１回または分割量で平均成人患者（７０ｋｇ）に対し１日０．１から１０００ｍｇの範囲である。活性化合物は、１回または分割量で投与することができる。個々の錠剤またはカプセル剤は、通常、適切な薬学的に許容することのできる賦形剤または担体中に０．１から１００ｍｇの活性化合物を含有すべきである。静脈投与のための用量は、代表的には、必要に応じて１回量当たり０．１から１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内または吸入投与には、通常、０．１から１％（ｗ／ｖ）溶液としての量で処方される。実際には、医師が、個々の患者にとって最も適切である実際の用量を決定し、それは、年齢体重および特定の患者の応答と共に変化する。上記の用量は、平均の場合の例であるが、当然のことながら、より高い又は低い用量範囲が優れている個々の場合があってもよく、このような用量の全てが、本発明の範囲内に入る。ＴＮＦの阻害のためのヒトへの投与には、経口、非経口、局所、および経直腸（坐剤）を含む種々の従来経路を用いることができる。通常、活性化合物は、１回または分割量で、１日当たり約０．１から２５ｍｇ／ｋｇ治療しようとする患者の体重、好ましくは約０．３から５ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は非経口的に投与する。しかしながら、治療しようとする患者の症状に依存して用量のいくらかの変動は、必然的に生じる。いずれにしろ、投与に責任のある人が、個々の患者の適切な用量を決定する。ヒトへの使用には、本発明の活性化合物は、単独で投与することができるが、通常、意図する投与経路および標準製薬慣習に関して選ばれた製薬希釈剤または担体と混合して投与する。例えば、デンプンもしくは乳糖のような医薬品添加物を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは医薬品添加物と混合してのいずれかでカプセル剤で、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。非経口的に、例えば、静脈、筋肉内または皮下により注射することができる。非経口投与には、他の物質、例えば、溶液を等張にするのに十分な塩またはブドウ糖を含有することのできる滅菌水溶液の形態で最善に用いられる。更に、活性化合物は、皮膚の炎症症状を治療する場合、局所的に投与することができ、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、および軟膏剤により行うことができる。また、本治療化合物は、ヒト以外の哺乳類に投与することもできる。哺乳類に投与する用量は、動物種および治療しようとする疾患または障害に依存する。本治療化合物は、カプセル剤、大形丸剤、錠剤または液剤水薬の形態で動物に投与することができる。本治療化合物は、注射により、または移植片として動物に投与することもできる。このような処方物は、標準獣医学慣習により従来法で調製される。別の選択として、本治療化合物は、動物飼料と共に投与することができ、この目的には、普通の動物飼料と混合するための濃縮飼料添加物またはプレミックスを調製することができる。ＰＤＥＩＶを阻害する一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩の能力は、以下の測定法により測定することができる。３０から４０グラムのヒト肺組織を、５０ｍｌのｐＨ７．４のトリス／フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）／ショ糖バッファーに入れ、テクマルチオハイオ45249）を用い全速で３０秒間均質にする。このホモジネートを、４℃ で４８，０００ｘｇで７０分間遠心分離する。上澄を、０．２２μｍのフィルターを介して２回濾過し、ｐＨ７．４トリス／ＰＭＳＦバッファーで予め平衡にしたモノ−Ｑ(Mono-Q)ＦＰＬＣカラム（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー(P harmacia LKB Biotechnology)，800 Centennial Avenue，Piskataway，ニュージャージー08854）に供する。１ｍｌ／分の流速を用いて試料をカラムに供し、続いて引き続く洗浄および溶出には２ｍｌ／分の流速を用いる。ｐＨ７．４トリス／ＰＭＳＦバッファー中の段階的に増加するＮａＣｌ勾配を用いて試料を溶出する。８ｍｌずつの画分を集める。［³Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解により測定される特異的ＰＤＥ_IV活性及びその加水分解を阻害する公知のＰＤＥ_IV阻害物質（例えば、ロリプラム(rolipram)）の能力に関して画分を測定する。適切な画分をプールし、エチレングリコールで希釈し（２ｍｌのエチレングリコール／５ｍｌの酵素プレップ）、使用するまで−２０℃で貯蔵する。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭの濃度で溶解し、水中に１：２５で希釈する（４００μＭの化合物、４％のＤＭＳＯ）。所望の濃度に達するよう更なる連続希釈を４％ＤＭＳＯで行う。測定チューブ中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％である。重複して、１２ｘ７５ｍｍのガラスのチューブに、順次、以下のものを加える(全ての濃度は、測定チューブ中の最終濃度として示す) 。ｉ）２５μｌの化合物またはＤＭＳＯ（１％、対照およびブランク用）ｉｉ）２５μｌのｐＨ７．５のトリスバッファーｉｉｉ）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ）ｉｖ）２５μｌのＰＤＥＩＶ酵素（ブランク用、酵素は、沸騰水中で５分間予めインキュベートする）。反応液のチューブを震盪し、２０分間水浴（３７℃）に入れ、その時点で、チューブを沸騰水浴に４分間入れることにより反応を停止させる。洗浄バッファー（０．５ｍｌ、０．１Ｍの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．５）を、氷浴上の各チューブに加える。各チューブの内容物を、洗浄バッファーで予め平衡にしたＡＦＦ−ゲル６０１カラム（バイオラッドラボラトリーズ(Biorad Laboratori es)，P．O．Box 1229，85A Marcus Drive，Melvile，ニューヨーク11747）（ボロナート親和性ゲル、１ｍｌの床容量）に供する。［³Ｈ］ｃＡＭＰを、２ｘ６ｍｌの洗浄バッファーで洗浄し、次いで、［³Ｈ］ｃ５´ＡＭＰを、４ｍｌの０．２５Ｍ酢酸で溶出する。攪拌後、１ｍｌの溶出液を、適切なバイアルに入れた３ｍｌのシンチレーション液に加え、攪拌し、［³Ｈ］をカウントする。ＩＣ₅₀は、［³Ｈ］ｃＡＭＰの［³Ｈ］ｃ５´ＡＭＰへの特異的加水分解の５０％を阻害する化合物濃度と定義される。ＴＮＦ産生を阻害し、その結果、ＴＮＦの産生が関与する疾患を治療する有効性を示す化合物Ｉまたは薬学的に許容することのできるその塩の能力は、以下のインビトロ測定により示される：ヒト志願者から得た末梢血（１００ｍｌ）を、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中に集める。単核細胞を、フィコール／ハイパック（FICOLL/Hypaque）により分離し、不完全ＨＢＳＳ中で３回洗浄する。細胞を、予め温めたＲＰＭＩ（５％ＦＣＳ、グルタミン、ペン／ステップおよびナイスタチンを含有する）中にｍｌ当たり１ｘ１０⁶細胞の最終濃度で再懸濁する。単球を、２４−ウェルのプレートに１．０ｍｌ中に１ｘ１０⁶細胞としてプレーティングする。細胞を３７ ℃で（５％二酸化炭素）インキュベートし、２時間プレートに付着させた後、付着していない細胞を、穏やかに洗浄することにより除去する。次いで、試験化合物（１０μｌ）を、それぞれ３−４つの濃度で細胞に加え、１時間インキュベートする。ＬＰＳ（１０μｌ）を、適切なウェルに加える。プレートを、３７℃ で一晩（１８時間）インキュベートする。インキュベーションの最後に、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄクォンチキンキット（Quantikine Kit））によりＴＮＦを分析する。線形回帰分析に基づいて各化合物のＩＣ₅₀決定を行う。以下の実施例は、本発明を具体的に説明する。調製例１１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− カルボン酸メチルエステルＡ．３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸．９．４４ｇ（５７．５ミリモル、１．０当量）の４−プロピル安息香酸を、５０ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄に部分的に溶解し、氷浴中で冷却した。１０ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄中の４．７ｍＬ（７４．７ミリモル、１．３当量）の濃ＨＮＯ₃の溶液を、１−２分にわたって滴下した。０ ℃で１時間攪拌後、反応混合液を、半分氷を入れたＩＬのビーカーに注ぎ入れた。１０分攪拌後。形成した白色固形物を濾過し、１ｘＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥して１２．０１ｇ（１００％）の標記化合物を得た：融点１０６−１０９℃；IR(KBr )3200−3400，2966，2875，2667，2554，1706，1618，1537，1299，921cm^-1;¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz),1.59(m，2H),2.82(m，2H)，7. 63(d，1H，J＝8.0Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，8.33(d，1H，J＝1.7Hz) ；¹³C NMR（75.5MHz,DMSO-d₆）δ14.2，23.7，34.2，125.4，130.5，132.9，133 .6，141.4，149.5，165.9; C₁₀H₁₁NO₄・1/4H₂Oから算定した理論値：C，56.20; H ，5.42; N，6.55．測定値：C，56.12; H，5.31; N，6.81. Ｂ．３−アミノ−４−プロピル−安息香酸．２５０ｍＬのＣＨ₃ＯＨ中の１１．９６ｇ（５７．２ミリモル）の３−ニトロ−４−プロピル−安息香酸および１．５ｇの５０％水分含有１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、パーの水素化装置に入れ、室温（２０−２５℃）で２５ｐｓｉのＨ₂下で震盪した。１時間後、反応混の淡黄色結晶固形物を得た：融点１３９．５−１４２．５℃；IR（KBr）3200−2 400，3369，3298，2969，2874，2588，1690，1426，1260，916，864cm^-1; ¹H NM R (300 MHz，DMSO-d₆)δ0.90(t，3H，J＝7.2Hz)，1.52(m,2H)，2.42(m，2H)，5.08 (br s，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.20(d， 1H，J＝1.7Hz)，MS（Cl，NH₃）m/z 180(M＋H⁺，塩基)；C₁₀H₁₃NO₂・1/3H₂Oから算定した理論値：C，64.85; N，7.89; N，7.56．測定値：C，64.69；H，7.49; N ，7.86. Ｃ．３−カルボキシ−６−プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィド．５５ｍＬのＨ₂Ｏ中の８．８０ｇ（４９．１ミリモル、１．０当量）の３ −アミノ−４−プロピル−安息香酸および２．３４ｇ（２２．１ミリモル、０．４５当量）の炭酸ナトリウムの混合物を、大部分が溶解するまでヒートガンで穏やかに加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２７ｍＬのＨ₂Ｏ中の３．７３ｇ（５４．０ミリモル、１．０当量）の亜硝酸ナトリウムを滴下した。１５分後、反応混合物を滴下漏斗に移し、５５ｇの砕いた氷および１０．６ｍＬの濃ＨＣｌを入れたビーカーに１０分にわたって加えた。１０分攪拌後、ビーカーの内容物を、滴下漏斗に移し、１３０ｍＬのエタノール中の５．３１ｍＬ（４７．１ミリモル、０．９６当量）のｔ−ブチルチオールの室温溶液に５分にわたって加えた。飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液の添加によりｐＨを４−５に調整し、反応混合液を室温（２０−２５℃）で１時間攪拌した。２００ｍＬの食塩水を加え、混合液を濾過した。固形物を１ｘＨ₂Ｏで洗浄し、一晩乾燥して１２．２５ｇ（８９％）の褐色／赤褐色粉末（注意−悪臭）を得た：融点１０２℃（分解）；IR（KBr）320 0−2400，2962，2872，2550，1678，1484，1428，1298，1171cm^-1;¹H NMR(300MH z，DMSO-d₆)δ0.84(t，3H，J＝7.3Hz)，1.48(m，2H)，1.55(s，9H)，2.42(m，2H )，7.29(d，1H，J＝1.6Hz)，7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.7，7. 9Hz)，13.18(br s，1H)；MS（サーモスプレー，NH₄OAc）m/z 281(M＋H⁺，塩基) ；C₁₄H₂₀N₂O₂Sから算定した理論値：C，59.96;H，7.19;N，9.99.測定値：C，59. 71; H，7.32; N，10.02. Ｄ．３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸．１５０ｍＬのＤＭＳＯ中の１２．０ｇ（４２．８ミリモル、１．０当量）の３−カルボキシ−６ −プロピル−ベンゼンジアゾｔ−ブチルスルフィドの溶液を、２００ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の４４．６ｇ（３９８ミリモル、９．３当量）のカリウムｔ−ブトキシドの室温溶液に１５分にわたって滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合液を１．５Ｌの０℃の１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、５分攪拌し、次いで、２ｘ３５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液（注意− 悪臭）を合わせ、２ｘ２５０ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、黄褐色の固形物を得、これを１Ｌの１：３のＥｔ₂Ｏ／ヘキサン類でこね、乾燥して７．０８ｇ（８７％）の黄褐色の結晶粉末を得た：融点２４８−２５１℃；IR（KBr）3301，3300-2400，2973，2504，17 02，1455，1401，1219cm^-1；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.31(t，3H，J＝7.6Hz) ，2.94(q，2H，J＝7.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.1，8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4 Hz)，8.06(d，1H，J＝1.1．Hz)，12.95(br s，1H)；MS(Cl，NH₃)m/z 191(M＋H⁺ ，塩基)；C₁₀H₁₀N₂O₂から算定した理論値：C，63.14; H，5.30; N，14.73．測定値：C，62.66; H，5.42; N，14.80. Ｅ．３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル．８．７８ｇ（４５．８ミリモル、１．１当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、２５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の７．９２ｇ（４１．６ミリモル、１．０当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−カルボン酸、１６．９ｍＬ（４１６ミリモル、１０当量）のメタノールおよび５．５９ｇ（４５．８ミリモル、１．１当量）のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の室温溶液に一度に加えた。室温で１８時間後、反応混合液を１５０ｍＬに濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２ｘ１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、１ｘ１００ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ１００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により７．８ｇの褐色固形物を得、シリカゲルカラム（３０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して６．４１ｇ（７５％）の黄褐色固形物を得た：融点１０７−１０８℃; IR（KBr ）3100−2950，1723，1222cm^-1; ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.19(m，1H)，7.7−7 .8(m，2H)，3.96(s，3H)，3.05(q，2H，J＝7.7Hz)，1.43(t，3H，7.7Hz)；MS（C l，NH₃）m/z205(M＋H⁺，塩基)；C₁₁H₁₂N₂O₂から算定した理論値：C，64.70;H，5 .92; N，13.72．測定値：C，64.88; H，6.01; N，13.96. Ｆ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル．１．１７ｇ（２９．４ミリモル、１．０５当量）の水素化ナトリウム６０％油分散液を、１２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の５．７ｇ（２７．９ミリモル、１．０当量）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの室温溶液に一度に加えた。２０分後、３．８９ｍＬ（３６．６ミリモル、１．３当量）の臭化シクロペンチルを滴下し、反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を、次いで、ＩＬのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、３ｘ４５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、３ｘ４００ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ２００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により琥珀色の油状物質を得、シリカゲルカラム（１０％の酢酸エチル／ヘキサン類、重力）により精製して５．４８ｇ（７２％）の透明な油状物質を得た：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.16(d，1H，J＝1.0Hz)，7.7(m，2H)，5.00(五重線，1H ，J＝7.5Hz)，3.97(s，3H)，3.01(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H) ，1.8(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.6Hz)；C₁₆H₂₀N₂O₂から算定したHRMS理論値：2 72.1526．測定値：272.15078. Ｇ．（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル） −メタノール．ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液７ｍＬ（７．０ミリモル、１．０当量）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．０２ｇ（７．０５ミリモル、１．０当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの０℃溶液に加えた。２０分後、１ｍＬのメタノールを慎重に加え、次いで、反応混合液を５００ｍＬの５％Ｈ₂ＳＯ₄ に注ぎ入れ、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、２ｘ４０ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ４０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により１．５８ｇの透明な油状物質を得、シリカゲルカラムにより精製して１．５３ｇ（８９％）の透明な油状物質を得た：IR(CHC I₃)3606，3411，3009，2972，2875，1621，1490cm^-1; ¹H NMR(300Mhz，CDCl₃)δ 7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(s，1H)，7.06(dd，1H，J＝1.0，8.2Hz)，4.92(五重線，1H，J＝7.7Hz)，4.84(s，2H)，2.98(q，2H，J＝7.6Hz)，2.2(m，4H)，2.0 (m，2H)，1.7(m，3H)，1.38(t，3H，J＝7.6Hz);MS（サーモスプレー，NH₄OAc）m /z 245(M＋H⁺．塩基); C₁₅H₂N₂O₂+Hから算定したHRMS理論値：245.1654．測定値:245.1675. Ｈ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド．１０６ｍｇ（０．３０１ミリモル、０．０５当量）の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＶＩＩ）を、１２ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．４７ｇ（６．０２ミリモル、１．０当量）の（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メタノール、１．０６ｇ（９．０３ミリモル、１．５当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび３．０１ｇの４Ａ分子ふるいの室温懸濁液に加えた。２０分後、反応混合液を、シリカゲルの短いカラムを介して濾過した（ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出した）。生成物を含有する画分を濃縮し、残分をシリカゲルカラム(１５％酢酸エチル／ヘキサン類、フラッシュ)に上でクロマトグラフィーにかけて９２４ｍｇ（６３％）の淡黄色固形物を得た：融点４１℃; IR（KBr）3053，2966，2872，2819，1695cm^-1;¹H NMR(300MH z，CDCl₃)δ10.13(s，1H)，7.93(d，1H，J＝0.9Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7 .60(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，5.00(五重線，1H，J＝7.5Hz)，3.01(q，2H，J＝7 .6Hz)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.5Hz); MS(Cl ，NH₃)m/z 243(M＋H⁺，塩基)；C₁₅H₁₈N₂Oから算定した理論値:C，74.35;H，7.49 ;N，11.56．測定値:C，74.17;H，7.58;N，11.79. 調製例２１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ− インダゾール−６−カルボアルデヒドＡ．４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼン．１２５ｇ（６２８ミリモル、１．０当量）の１−ブロモ−４−プロピル−ベンゼンを、６００ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄および２００ｍＬのＨ₂Ｏの１０℃溶液に一度に加えた。激しく機械的に攪拌しながら、１５０ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄および５０ｍＬのＨ₂Ｏ中の４３．２ｍＬ（６９１ミリモル、１．１当量）の濃ＨＮＯ₃（６９−７１％、１６Ｍ）の室温混合液を３０分にわたって滴下した。氷浴を室温に温め、反応液を室温で６８時間攪拌した。反応混合液を４Ｌのビーカーに注ぎ入れ、ほとんどいっぱいになるまで砕いた氷を入れた。１時間攪拌後、混合液を４Ｌの分液漏斗に移し、４ｘ８００ｍＬのイソプロピルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、３ｘ８００ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ５００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、１５０ｍＬの黄色液体を得、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製（２個のカラム、各３ｋｇのシリカゲル、２％酢酸エチル／ヘキサン類）して６３．９ｇ（４２％）の黄色液体を得た。所望の位置異性体は、１：１の比率で形成される２つの内の極性がより小さい方である。沸点１０８℃、２．０ｍｍ；IR（CHCl₃）3031，2966，2935，2875，1531 ，1352cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ8.01(d，1H，J＝2.1Hz)，7.62(dd，1H ，J＝2.1，8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，2.81(m，2H)，1.67(m，2H)，0.98( t，3H，J＝7.4Hz)；¹³C NMR（75.5MHz，CDCl₃）δ13.94，23.74，34.43，119.6 ，127.4，133.3，135.7，136.4，149.8;GCMS(EI)m/z245/243(M⁺.)，147(塩基); C₉H₁₀NO₂Br+Hから算定したHRMS 理論値: 243.9973．測定値：243.9954. Ｂ．５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミン．１２１ｇ（６３９ミリモル、３．０当量）の塩化第一錫（無水）を、１２００ｍＬの無水エタノールおよび１２ｍＬ（６当量）のＨ₂Ｏ中の５１．９ｇ（２１３ミリモル、１．０当量）の４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピル−ベンゼンの室温溶液に一度に加えた。室温で２４時間後、ロータリーエバボレーターによりほとんどのエタノールを除去した。残分を、３／４のところまで砕いた氷およびＨ₂Ｏを入れた４Ｌのビーカーに注ぎ入れた。１５０ｇのＮａＯＨのペレットを、ＰＨ＝１０になり大半の水酸化錫が溶解するまで、攪拌しながら少しづつ加えた。混合物を半分に分け、それぞれの半分を２ｘ７５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。４つ全ての酢酸エチル抽出液を合わせ、それぞれ１ｘ５００ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ、および食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により黄色液体を得、１．２ｋｇのシリカゲルカラム（１：１２酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して４１．８３ｇ（９２％）の淡黄色液体を得た： IR（CHCl₃）3490，3404，3008，2962，2933，2873，1620，1491cm^-1;¹H NMR（30 0MHz，CDCl₃）δ6.8−6.9(m，3H)，3.90(br s，2H)，2.42(m，2H)，1.62(m，2H) ，0.99(t，3H，J＝7.3Hz)；GCMS（EI）m/z 215/213(M⁺.)，186/184(塩基); C₉H₁ ₂ NBrから算定した理論値: C，50.49; H，5.65; N，6.54．測定値: C, 50.77; H，5.70; N，6.50. Ｃ．６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール．４９．２２ｇ（２３０ミリモル、１．０当量）の５−ブロモ−２−プロピル−フェニルアミンを、３Ｌのフラスコに入れ、氷浴中で冷却した。１６５ｍＬのＨ₂Ｏ中の５７．５ｍＬ（６９０ミリモル、３．０当量）の濃ＨＣｌの０℃溶液を加え、その結果形成した固形物の塊を、細かい白色懸濁液になるまで摩砕した。更に１００ｍＬのＨ₂ Ｏを加え、次いで、７５ｍＬのＨ₂Ｏ中の１５．９ｇ（２３０ミリモル、１．０当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、１０分にわたって滴下した。氷浴を取り除き、反応液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、次いで、焼結ガラス漏斗を介して濾過し、０℃に予め冷却した。濾液を氷浴中で冷却し、機械的に攪拌しながら、１１０ｍＬのＨ₂Ｏ中の３２．８ｇ（３１３ミリモル、１．３６当量）のテトラフルオロ硼酸アンモニウムの０℃溶液／懸濁液を、１０分にわたって滴下した。形成した濃厚な白色懸濁液（テトラフルオロ硼酸アリールジアゾニウム塩）を、０℃で１．５時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、固形物を１ｘ２００ｍＬの５％水性ＮＨ₄ＢＦ₄（０℃で冷却した）、１ｘ１５０ｍＬのＣＨ₃ＯＨ（０℃で冷却した）、次いで１ｘ２００ｍＬのＥｔ₂Ｏで洗浄した。高真空で室温で１時間乾燥することにより、５４．４７ｇ（７６％）のオフホワイトの固形物のジアゾニウム塩を得た。１５００ｍＬのエタノール非含有クロロホルムを、三つ首フラスコに入れ、次いで、３４．１６ｇ（３４８ミリモル、２．０当量）の酢酸カリウム（粉末にして乾燥した）および２．３ｇ（８．７ミリモル、０．０５当量）の１８−クラウン−６を加えた。１０分後、ジアゾニウム塩を一度に加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。混合物を、次いで、濾過し、固形物をＣＨＣｌ₃で２回洗浄し、濾液を濃縮して４７ｇの粗生成物（褐色結晶）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１．２ｋｇのシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン類勾配１５％、２０％、４０％）により、２１．６ｇ（第二工程としては５５％、全体では４２％）の黄褐色結晶を得た：融点１１２−１１４℃; IR（KBr）320 5，3008，2969，2925，1616，1340，1037cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ9.86 (brs，1H)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd， 1H，J＝1.5，8.6Hz)，2.99(q，2H，J＝7.6Hz)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(Cl ，NH₃)m/z227/225(M＋H⁺，塩基)；C₉H₉N₂Brから算定した理論値:C，48.02;H，4. 03；N，12.45．測定値: C,48.08; H，3.87; N，12.45. Ｄ．６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール．５００ｍＬの無水ＤＭＦ中の１３．１７ｇ（５８．５ミリモル、１．０当量）の６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾールの１０℃溶液に、２．４６ｇ（６１．４ミリモル、１．０５当量）の水素化ナトリウム６０％油分散液を０．５ｇずつ加えた。混合液を室温で２０分間攪拌し、次いで、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の８．８ｍＬ（８１．９ミリモル、１．４当量）の臭化シクロペンチルの溶液を滴下した。１８時間後、反応混合液を２ＬのＨ₂Ｏに注ぎ入れ、２ｘ１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、２ｘ７５０ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ５００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、２０．７ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラム（１．１ｋｇのシリカゲル、３％の酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して１０．６ｇ（６２％）の琥珀色の液体を得た：IR（CHCl₃）2972，2875，1606，1501，1048cm^-1; ¹H NMR（3 00MHz，CDCl₃）δ7.56(d，1H，J＝1.3Hz)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.17(dd，1 H，J＝1.5，8.5Hz)，4.83(五重線，1H，J＝7.6Hz)，2.96(q，2H，J＝7.6Hz)，2. 15(m，4H)，2.0(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.7Hz)；MS(サーモスプレー，NH₄OAc）m/z295/293(M+H+，塩基);C₁₄H₁₇N₂Brから算定した理論値：C，57 .35;H，5.84;N，9.55．測定値: C，57.48; H，5.83；N，9.90 Ｅ．１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド．ヘキサン類中の１１．６ｍＬ（２８．４ミリモル、１．０当量）のｎ−ＢｕＬｉ２．４５Ｍを、２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の８．３２ｇ（２８．４ミリモル、１．０当量）の６−ブロモ−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールの−７８℃溶液に加えた。−７８℃で３０分後、８．８ｍＬ（１１４ミリモル、４．０当量）の無水ＤＭＦを滴下し、反応混合液を、−７８℃ で更に３０分攪拌した。混合液を１時間にわたって室温に温め、次いで、１２５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた。１０分間攪拌後、大部分のＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去した。残分を５００ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、２ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、１ｘ１００ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ１００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、黄色油状物質を得、シリカゲルカラム（１５％の酢酸エチル／ヘキサン類、重力）により精製して４．７０ｇ（６８％）の黄色結晶固形物を得た：調製例１の標記化合物のスペクトルと同一である¹H NMR(300MHz，CDCl₃)。実施例１ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール −６−イル）−ピロリジン−２−オンＡ．２−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル６０ｍＬの無水トルエン中の３．７４ｇ（１５．４ミリモル、１．０当量）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド、２．３３ｍＬ（１５．４ミリモル、１．０当量）のマロン酸ジエチル、および１．５２ｍＬ（１５．４ミリモル、１．０当量）のピペリジンの混合物を加熱還流した。ジーン−スタークトラップを用いて反応を完了させた。２４時間後、反応混合液を室温に冷まし、トルエンをロータリーエバポレーターにより除去した。残分を、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２ｘ１５０ｍＬの飽和水性ＮＨ₄ Ｃｌ、１ｘ１５０ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ１５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、６．８７ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラム（１０％の酢酸エチル／ヘキサン類、フラッシュ）により精製して３．０１ｇ（５１％）の黄色油状物質を得た：IR（CHCl₃）2974，2940，2 874，1724，1257cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.87(s，1H)，7.63(d，1H，J ＝8.4Hz)，7.52(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，4.88(五重線，1H，J＝ 7.6Hz)，4.3(m，4H)，2.96(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7( m，2H)，1.3(m，9H); MS(Cl，NH₃)m/z385(M+H⁺，塩基); C₂₂H₂₈N₂O₄から算定した理論値:C,68.74;H，7.34;N，7.27．測定値:C，68.50; H，7.15; N，7.23. Ｂ．２−［シアノ−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル３７５ｍｇ（７．６５ミリモル、１．０当量）のシアン化ナトリウムを、５０ｍＬの無水エタノール中の２．９４ｇ（７．６５ミリモル、１．０当量）の２−（１−シクロペンチル− ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチレン）−マロン酸ジエチルエステルの室温溶液に一度に加えた。室温で１４時間後、反応混合液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残分を、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。２００ｍＬのＨ₂Ｏを加え、混合液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性にした。層を分離し、有機層を１ｘ１００ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ１００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、オレンジ色の油状物質を得、シリカゲルカラム（１５％−２５％の酢酸エチル／ヘキサン類勾配）により精製して２．８４ｇ（９０％）の透明な油状物質を得た：IR(CHCl₃)3032，2 974，2941，2875，2250，1752，1736，1244cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7. 67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝1.4，8.4Hz)，4.89(五重線，1H，J＝7.6Hz)，4.66(d，1H，J＝9.5Hz)，4.3(m，2H)，4.1(m，2H)，3.96(d ，1H，J＝9.5Hz)，2.97(q，2H，J＝7.6Hz)，2.15(m，4H)，2.0(m，2H)，1.36(t ，3H，J＝7.5Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz)，1.06(t，3H，J＝7.1Hz)；MS（Cl，N H₃）m/z412(M+H⁺，塩基);C₂₃H₂₉N₃O₄から算定した理論値: C,67.13; H，7.10; N ，10.21．測定値: C，67.29; H，6.97; N，10.06. Ｃ．ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−イル）−ピロリジン−２−オン．３．０ｇの酸化白金（ＩＶ）および時間震盪した。２．７９ｇ（６．７８ミリモル、１．０当量）の２−［シアノ− （１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを加え、４０ｍＬの酢酸に溶解し、次いで、混を介して濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、トルエンで３回共沸した。高真空、室温での乾燥により、３．３７ｇの黄色油状物質を得た。この油状物質を１００ｍＬのトルエンに溶解し、１０ｍＬのトリエチルアミンを加え、混合液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。１７時間後、反応混合液を室温に冷まし、トルエンを、ロータリーエバポレーターにより除去した。残分を２５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３ｘ５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ、１ｘ５０ｍＬのＨ₂ Ｏ、１ｘ５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、２．８４ｇの琥珀色の油状物質を得た。この二回目の油状物質を６０ｍＬのエタノールに溶解し、２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた。３０分の還流後、反応混合液を室温に冷まし、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残分を、２００ｍＬのＨ₂Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性にし、２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、１ｘ５０ｍＬのＨ₂Ｏ、１ｘ５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥した。濾過、濾液の濃縮および乾燥により、２．４５ｇの黄褐色無定形固形物を得た。この固形物を、窒素雰囲気下、油浴中で１８０℃（外部）に加熱した。１８０℃で２０分後、全ての泡立ちが収まり、形成した褐色の液体を室温に冷ました。冷めた時点で、黄褐色固形物として結晶化した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、フラッシュ）により１．４１ｇの白色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶化して１．２１ｇ（全体で６０％）の白色銀色のフレーク状物質を得た：融点１９７−１９８℃；IR（KBr ）3197，3093，2967，2874，2818，1705，1682cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃） δ7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，6.09( br s，1H)，4.89(五重線，1H，J＝7.7Hz)，3.85(m，2H)，3.5(m，1H)，2.97(q， 2H，J＝7.6Hz)，2.85(m，1H)，2.55(m，1H)，2.14(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m ，2H)，1.37(t，3H，J＝7.5Hz)；MS（Cl,NH₃）m/z298(M+H⁺，塩基)；C₁₈H₂₃N₃O から算定した理論値: C,72.69;H，7.80;N，14.13.測定値: C，72.39; H，7.84; N，14.33. 実施例２（＋）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オンおよび（−）−４−（１−シクロペンチル−３− エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン９５８ｍｇのラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オンを、５ｃｍ内径ｘ５０ｃｍ長さのキラセル(Chiracel)ＯＤカラム上でクロマトグラフィーを用いて分割した。移動相は、添加物として０．０５％ジエチルアミンを加えた８８：１２のヘプタン：イソプロパノールであった。各サイクルの供給物は、４ｍＬのイソプロパノール中の６０ｍｇのラセミ化合物であった。流速は、７０ｍＬ／分であり、分離は、２３０ｎｍで監視した。２つのピークが、５０および５５分で溶出した。５０および５５分の核心部分。５０分のピークの核心部分をプールし、９６％エナンチオマー過剰率で測定した。この画分（８Ｌ）を濃縮し、残分をシリカゲルカラム（５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、フラッシュ）により精製して３７１ｍｇの白色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶化して２９５ｍｇの銀色がかった白色のフレーク状物質を得た：融点１３２−１３５℃；IR（KBr）3204，3097，296 7，2873，1702cm^-1; ¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23( s，1H)，6.99(dd，1H，J＝1.2，8.3Hz)，5.94(br s，1H)，4.89(五重線，1H，J ＝7.6Hz)，3.85(m，2H)，3.49(m，1H)，2.98(q，2H，J＝7.7Hz)，2.8(m，1H)，2 .6(m，1H)，2.2(m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)；MS （Cl，NH₃）m/z298(M+H⁺，塩基)；C₁₈H₂₃N₃Oから算定した理論値：C,72.69; H， 7.80; N，14.13．測定値: C，72.41; H，7.87; N，14.17；[a]D＝-34.3℃(c＝1. 15，CHCl₃)．５５分のピークの核心部分をプールし、９４％エナンチオマー過剰率で測定した。この画分（１３Ｌ）を濃縮し、残分をシリカゲルカラム（５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、フラッシュ）により精製して４００ｍｇの白色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶化して２５６ｍｇの白色結晶を得た：融点１３２．５−１３５．５℃; IR（KBr）3203，3097，2967，2872，1703cm^-1;¹H NMR（300MHz，CDCl₃）δ7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(s，1H)，6.99(dd，1H， J＝1.2，8.3Hz)，5.94(br s，1H),4.89(五重線，1H，J＝7.6Hz)，3.85(m，2H)， 3.49(m，1H)，2.98(q，2H，J＝7.7Hz),2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，4H)，2 .0(m，2H)，1.7(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.4Hz)；MS(Cl，NH₃)m/z 298(M+H⁺，塩基); C₁₈H₂₃N₃Oから算定した理論値：C,72.69；H,7.80；N，14.13．測定値：C ，72.76；H，7.94；N，14.20; [a]D＝+32.9°(c＝1.19，CHCl₃).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６１７Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７６１９６１９６２６６２６６２９６２９６３１６３１６３５６３５６４３６４３Ｄ 31/415 ６０４ 31/415 ６０４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩：［ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、− （ＣＨ₂）_m（Ｃ₃−Ｃ₉複素環イル）｛ここで、ｍは、０から２である｝、（Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、または−（Ｚ₁）_b （Ｚ₂）_c（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）｛ここで、ｂおよびｃは、独立に０または１であり、Ｚ₁は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニレンであり、Ｚ₂は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂またはＮＲ₁₀である｝であり｛ここで、当該Ｒ基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₃− Ｃ₆シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁および−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁から成る群から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換される｝；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、フェニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであり｛ここで、当該アルキル、アルケニルおよびフェニルＲ₁基は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、およびハロから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換される｝；Ｒ₂は、２−オキソ−４−ピロリル、ピラゾリル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジル、２− オキソ−テトラヒドロ−４−ピリミジル、２−オキソ−テトラヒドロ−５−ピリミジル、２−オキソ−４−ピリミジル、または２−オキソ−５−ピリミジル｛ここで、当該Ｒ₂基のそれぞれは、１個から４個のＲ₆基により任意に置換される｝であるが；またはＲ₂は、であり｛ここで、当該一般式（Ｉａ）−（Ｉｔ）において、ｑは、一般式（Ｉｂ）中で０または１であり、ｎは、一般式（Ｉｃ）中で０から２であり、一般式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｏ）にある破線部分は、二重結合もしくは単結合を表し；Ｘ₁は、ＯまたはＳであり；Ｘ₂は、一般式（Ｉｋ）中および一般式（Ｉｊ）の破線部分が二重結合を表す場合、ＣＲ₅、ＣＲ₆、ＣＲ₁₆、もしくはＣＯＣ（Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₂であり、または一般式（Ｉｊ）の破線部分が単結合を表す場合、Ｘ₂は、ＣＲ₅Ｒ₉、ＣＲ₆Ｒ₉、もしくはＣＲ₁₆Ｒ₉であり；Ｘ₃は、Ｃ（＝Ｚ₃）、Ｃ（Ｓ）もしくはＣＲ₆Ｒ₁₀であり；Ｘ₄は、−（ＣＨ₂）_m−（ここで、ｍは、０から２である）であり；Ｘ₅は、結合または−ＣＨ₂−であり；Ｘ₆は、−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ₃は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＣＨＲ₇（Ｏ）_q（ＣＨ₂）_m Ａ（ここで、ｑは０もしくは１であり、ｍは０から２である）であり；Ｒ₄は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニルもしくは（フェニル）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルであり；Ｒ₅は、Ｈ、ヒドロキシ、ｍが０から２である−（ＣＨ₂）_mＡ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルもしくはＣ₂−Ｃ₃アルカノイルであり（ここで、当該アルキル基は、ハロ、ニトロ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−ＯＲ₁₀、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、シアノ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｃ（＝Ｙ）Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₁₀、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₀、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₀、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、イミダゾリルおよび１−（ＮＨＲ₁₀）−２−イミダゾリルから独立に選ばれる１個から３個の置換基により任意に置換される）；それぞれのＲ₆は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒ₁₃、Ｒ₉により任意に置換されたシクロプロピル、−ＯＲ₁₀、−ＣＨ₂ＯＲ₁₀）−ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＣＨ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁ 2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＣＨ＝ＣＲ₉Ｒ₉、−Ｃ≡ＣＲ₉ および−Ｃ（＝Ｚ₃）Ｈから成る群から独立に選ばれ；Ｒ₇は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはイミダゾリジニルであり；それぞれのＲ₈は、独立に、−ＯＲ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₂またはＲ₁₃であり；それぞれのＲ₉は、独立に、Ｈ、ハロ、または１個から３個のフッ素により任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₀およびＲ₁₁は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから独立に選ばれ；それぞれのＲ₁₂は、独立に、−ＯＲ₁₀またはＲ₁₀であり；Ｒ₁₃は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₄は、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₆、−ＮＲ₁₆Ｒ₁₂、− Ｃ（＝Ｚ₃）Ｒ₈、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₃、−ＯＲ₁₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（ＮＲ₁₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＳＲ₁₃、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、−ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₇、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれ；それぞれのＲ₁₅は、独立に、水素、または１個から３個のフッ素により任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；それぞれのＲ₁₆は、独立に、Ｈ、Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂、ｍが０から２である−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₃、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₁₃、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₂）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₂）ＳＲ₁₃ 、または−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₂であり；それぞれのＲ₁₇は、独立に、Ｒ₁₃、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであり（ここで、当該Ｒ₁₇複素環式基のそれぞれは、１個または２個のＣ₁− Ｃ₂アルキル基により任意に置換される）；Ｒ₁₈は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、ベンジル、またはフェネチルであり；Ｒ₁₉は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイル、またはベンゾイルであり；Ｒ₂₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、カルボキシにより任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）、またはｍが０から２である−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり；Ｒ₂₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ₂₂、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＨＲ₂₂、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₂、または−（ＣＨ₂）_nＸ₇（ピリジル）（ここで、ｎは、０から５であり、Ｘ₇は、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、当該ピリジル部分は、ハロにより任意に置換される）であり；Ｒ₂₂は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆− Ｃ₁₀アリール）または−（ＣＨ₂）_nＸ₇（ピリジル）（ここで、ｎは、０から５であり、Ｘ₇は、結合または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ここで、当該ピリジル部分は、ハロにより任意に置換される）であり；Ｒ₂₃は、Ｈ、Ｒ₁₅、ヒドロキシにより置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキル、または（Ｃ₁−Ｃ₃アルキオキシ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂₄は、Ｈ、Ｒ₁₅、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃アルキオキシ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、または−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁により置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキルであるか；またはＲ₂₃およびＲ₂₄は、共に−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−を形成し；Ｒ₂₅は、Ｈ、ヒドロキシ、ヒドロキシにより任意に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_mＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂ ）_mＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₃、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀ Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −（ＣＨ₂）_mＰＯ₃Ｈ₂、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₃または− （ＣＨ₂）_mＳＯ₂ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）（ここで、ｍは、０から４である）であり；Ｒ₂₆は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、または−ＮＲ₁₀（Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル）であり；Ｒ₂₇は、Ｒ₁₀、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₁₃または−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；Ｒ₂₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₉ヘテロアリール）、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、シアノ、ニトロ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₀、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、 −ＮＨＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀または−ＮＨＣＯ₂（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）であり；Ｒ₂₉は、Ｒ₁₅、シアノ、カルボキシ、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、またはＣ₁ −Ｃ₄アルカノイルであり；Ｒ₃₀は、シアノ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₃−Ｃ₉ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、または−ＣＯ₂Ｒ₁ ₀ であり；Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、それぞれ独立に、Ｈ、シアノ、ニトロ、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＮＨＣＯ₂Ｒ₁₀、または −ＮＨＳＯ₂Ｒ₁₀であり；Ａは、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、フェニルまたはナフチルであり、ここで、当該Ａ基のそれぞれは、１個もしくは２個のＲ₁₄基により、または１個のＲ₁₅基により任意に置換され；Ｚ₃は、Ｏ、ＮＲ₁₂、ＮＯＲ₁₀、Ｎ（ＣＮ）、Ｃ（ＣＮ）₂、ＣＲ₁₀ＮＯ₂、ＣＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃、ＣＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、Ｃ（ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃またはＣ（ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁であり；そして、Ｙは、ＯまたはＳである｝］。２．Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉａ）の置換基（ここで、Ｘ₁はＯであり、Ｒ₆ およびＲ₃は、両方ともＨである）である、請求項１の化合物。３．Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｂ）の置換基（ここで、Ｘ₁はＯであり、ｑは１であり、破線部分は、単結合を表し、そしてＲ₄およびＲ₅は、両方ともＨである）である、請求項１の化合物。４．Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｄ）の置換基（ここで、破線部分は、単結合を表し、Ｒ₂₀はメチルであり、Ｒ₂₁は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である）である、請求項１の化合物。５．Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｏ）の一部分（ここで、破線部分は、単結合を表し、Ｘ₆は、−ＣＨ₂−であり、そしてＲ₁₀およびＲ₂₇は、両方ともＨである）である、請求項１の化合物。６．Ｒが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₁が、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルであり、Ｒ₂が、一般式（Ｉｐ）の一部分（ここで、Ｒ₃₁およびＲ₃₂は、両方ともＨであり、Ｒ₂₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、−ＣＯ₂Ｒ₁₀、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール）、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、または−ＮＲ₁₀ＳＯ₂Ｒ₁₀であり、Ｒ₂₉は、Ｒ₁₀または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀であり、Ｒ₆はＨであり、そしてＲ₃₀は、シアノ、−ＣＯ₂Ｒ₁₀または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀ である）である、請求項１の化合物。７．Ｒ₆、Ｒ₃₁、およびＲ₃₂が、Ｈであり、Ｒ₃₀が、−ＣＯ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₂₈が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃であり、そしてＲ₂₉が、−ＣＨ₃である、請求項６の化合物。８．Ｒ₂が、一般式（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）または（Ｉｔ）の置換基である、請求項１の化合物。９．以下の群から選ばれる請求項１の化合物：ラセミ４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン：（＋）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；（−）−４−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；および当該化合物の薬学的に許容することのできる塩。１０．以下の群から選ばれる請求項１の化合物：ラセミ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピロリジン−２−オン：（＋）−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；（−）−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６− イル）−ピロリジン−２−オン；および当該化合物の薬学的に許容することのできる塩。１１．Ｒ₂が、一般式（Ｉａ）の置換基（ここで、Ｘ₁はＯである）である、請求項１の化合物。１２．Ｒが、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである、請求項１１の化合物。１３．Ｒ₁が、１個から３個のフッ素により任意に置換されたＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項１２の化合物。１４．Ｒ₁がエチルである、請求項１３の化合物。１５．哺乳類におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。１６．哺乳類におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害するための方法であって、当該哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。１７．哺乳類における、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、感染症による発熱および筋肉痛、感染症に次ぐ悪液質またはヒト後天性免役不全症候群（エイズ）に次ぐ悪性悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、多発性硬化症、１型糖尿病、自己免役糖尿病、尿崩症、全身性エリテマトーデス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、うつ病、多発梗塞性痴呆または皮膚炎の予防または治療用医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項１の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。１８．哺乳類における、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛、感染症に次ぐ悪液質またはヒト後天性免役不全症候群（エイズ）に次ぐ悪性悪液質、エイズ、ＨＩＶ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱、多発性硬化症、１型糖尿病、尿崩症、自己免役糖尿病、全身性エリテマトーデス、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、ベーチェット病、紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、白血病、アレルギー性鼻炎、うつ病、多発梗塞性痴呆または皮膚炎の治療方法であって、当該哺乳類に治療上効果的な量の請求項１の化合物を投与することを含む、前記方法。