JP2001504479A - 二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用 - Google Patents

二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用

Info

Publication number
JP2001504479A
JP2001504479A JP52334598A JP52334598A JP2001504479A JP 2001504479 A JP2001504479 A JP 2001504479A JP 52334598 A JP52334598 A JP 52334598A JP 52334598 A JP52334598 A JP 52334598A JP 2001504479 A JP2001504479 A JP 2001504479A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
carboxamide
disease
methoxy
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP52334598A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001504479A5 (ja
Inventor
ダイク，ヘイゼル・ジョーン
モンタナ，ジョン・ゲイリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Darwin Discovery Ltd
Original Assignee
Darwin Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9623860.5A external-priority patent/GB9623860D0/en
Priority claimed from GBGB9708062.6A external-priority patent/GB9708062D0/en
Application filed by Darwin Discovery Ltd filed Critical Darwin Discovery Ltd
Publication of JP2001504479A publication Critical patent/JP2001504479A/ja
Publication of JP2001504479A5 publication Critical patent/JP2001504479A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

(57)【要約】 構造式(ｉ)の化合物は、ＴＮＦあるいはホスホジエステラーゼの抑制を媒介とした治療的効用を持つ。ここで、(１)ＸはＮであり、および(ａ)Ｚは＝ＣＲ1−ＣＲ2＝であり、ＹはＮである、(ｂ)Ｚは＝ＣＲ1−であり、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ4である、または(ｃ)Ｚは＝ＣＲ1−Ｎ＝でありＹはＣＲ2である、もしくは、(２)ＸはＮＲ4であり、Ｚは−ＣＲ1＝であり、およびＹはＮである；ＱはＯまたはＳである；Ｒ1およびＲ2は同一あるいは異なっていても良く、おのおのＣＯＲ6、Ｃ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、アルキルＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、Ｒ6、ＣＯ−ｈｅｔであり、ここでｈｅｔは環中のＮ原子経由で結合している複素環式の環(モルフォリンやピペリジンのごとき)であって、１または複数のＲ14、あるいは環基(ａ)で任意に置換されるものであり、Ｒ3はＯＨ、チオアルキル、またはＣ1-6アルコキシもしくはシクロアルコキシであり、それぞれ任意に１もしくは複数のハロゲンと置換され、Ｒ4はＨまたはアルキルである；Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールであり、どちらもハロゲン、任意にハロゲン置換されたアルキル、ヒドロキシ、任意にハロゲン置換されたアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＲ10、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ8Ｒ9、およびＣＮより選択される１または複数の置換基で任意に置換されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用 技術分野 本発明は新規ヘテロ環化合物および製薬学的に許容されるその塩、製造方法お よび処方および医薬としての使用に関する。 背景技術 抗凝集作用を有する2-チエニルベンズオキサゾール類はユウロ・ジェイ・メド ・ケム(Euro．J．Med．Chem.)(1994)29：75に開示されている。 EP-A-0116938およびジェイ・メド・ケム(J．Med．Chem.)(1987)30 62はヘテロ アリールオキシカルボキシアミド類を、虚血性心臓疾患およびトリグリセリド過 剰症の治療に有用な、脂肪分解阻害剤として開示する。 WO-A-9406783およびWO-A-9406782は殺虫作用、殺線虫作用、殺ダニ作用および 殺カビ作用を有する、ヘテロアリールスルホンアミド類を開示する。 WO-A-9604251はブラジキニン阻害剤としてヘテロアリール化合物のアリールオ キシ誘導体を開示する。 ヘテロアリール化合物はフィブリノーゲンアンタゴニストとしてWO-A-9408962 に開示されている。 EP-A-0498722はヘテロアリール化合物の誘導体を開示する。 キノキサリンは動物のパフォーマンスエンハンサーとしてEP-A-0456067に開示 されている。 ベンジルイミダゾールはドーパミンアンタゴニストとしてWO-A-9422839に開示 されている。 DE-A-4237617はイミダゾールを抗寄生虫剤として開示する。 ホスホジエステラーゼ(PDE)および腫瘍壊死因子(TNF)の作用機構およびこれら の阻害剤の治療上の有用性はWO-A-9720833およびPCT/GB97/01361に開示されてお り、その内容は本明細書に引用により含まれる。同じ文献は、PDFおよびTNF阻害 剤としての有用性を有するカルボキサミドを開示する。 発明の概要 本発明は、疾患状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾患 状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの 抑制によって処置するのに使用できる新規な化合物の発見に基づく。即ち、本発 明は次式(ｉ)で表される新規な化合物： [式中、 (１)ＸはＮであり、および(ａ)Ｚは=ＣＲ1-ＣＲ2=であり、ＹはＮである、(ｂ )Ｚは=ＣＲ1−であり、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ4である、または(ｃ)Ｚは=ＣＲ1- Ｎ=であり、ＹはＣＲ2である、もしくは(２)ＸはＮＲ4、Ｚは−ＣＲ1＝であり、 ＹはＮである； ＱはＯまたはＳである、 Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＣＯＲ6、Ｃ(＝ＮＯＲ6 )Ｒ13、アルキル−Ｃ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、ＮＲ8Ｒ9,ＣＯＮ(Ｒ6)2、ハロゲン、Ｃ Ｆ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、Ｒ6、ＣＯ−ｈｅｔ(ｈｅｔはヘテロ環、例え ばモルホリンまたはピペリジンなど、であってヘテロ環中のＮ原子を介して結合 しており、任意に１または複数のＲ14または環基 にて置換される、 Ｒ3はＯＨ,チオアルキル、またはそれぞれが任意に１または複数のハロゲンで 置換されていてもよいＣ1-6アルコキシもしくはシクロアルオキシである、 Ｒ4はＨまたはアルキルである、 Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも任意にハロゲン、任意 にハロゲンで置換されているアルキル、ヒドロキシ、任意にハロゲン置換されて いるアルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12,ＣＯＲ10,ＳＯ2Ｒ10,Ｓ Ｏ2ＮＲ11Ｒ12,ＮＲ8Ｒ9およびＣＮから選択される１または複数の置換基にて置 換されている、 各Ｒ6は独立してＨまたはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ ール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロ シクロアルキルから選択される基である、各基は任意にいずれかの部位がＲ7で 置換されていてもよい、 Ｒ7はアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ10、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10 、ＣＯＮＲ11Ｒ12、またはＣＯＲ10である、 Ｒ8はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシ クロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ ニル、ヘテロアリールスルホニルまたはヘテロシクロスルホニルである、Ｒ9は Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ア ラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル、もしくはＮＲ8 Ｒ9は複素環(モルホリン環またはピペリジン環など)で任意にＲ14にて置換され ている、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであ る、 Ｒ11およびＲ12は同一または異なっていてもよく、それぞれＨまたはＲ10であ る。 Ｒ13は１または複数のＲ7で置換されているＲ10である、 Ｒ14はアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである； および Ｒ15はアルキルである、ＶはＯまたはＳである、ｎは２から４である］ および、製薬学的に許容されるその塩。 本発明の化合物は、二環式アリール核を有する。Ｘ、ＹおよびＺの定義によっ て、本発明の化合物は(１ａ)キノキサリン類、(１ｂ)ベンズオキサゾール類、ベ ンズチアゾール類またはベンズイミダゾール類、(１ｃ)キナゾリン類または(２) ベンズイミダゾール類(１ｂとは異なる置換がされている)となる。好ましい化合 物は、従属クレイムにて規定している。 発明の説明 製薬学的に許容される塩は製薬学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩で ある。式(ｉ)で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成する 。製薬学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトリウム塩のような アルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成される 塩等が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する。 適当な酸付加塩には製薬学的に許容され得る無機塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩等、および製薬学的に許容され 得る有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ ハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグル タル酸、α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩)が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物の製薬学的に許容され得る塩は常套法によって調製され る。 当業者には明らかなように、式(ｉ)で表される化合物の一部のものは１または 複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された炭素原子を含 んでいてもよい。式(ｉ)で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存 在するときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマー を含むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包 含されている。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素 原子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルコキシ 」はアルキル−Ｏ−基(アルキルは上述の意義を有する)を意味する。「シクロア ルキル」は約３から１０炭素原子の非芳香族環状または多環性基を含む。環状ア ルキル基は任意に一部が不飽和であってもよい。「シクロアルキコキシ」はシク ロアルキル−Ｉ-基(シクロアルキルは上述の意義を有する)を意味する。「アリ ール」は約６から１０炭素原子の芳香族単環式または多環式基を意味する。「ア リールアルキル」はアリール-アルキル基(アリールおよびアルキルは上述の意義 を有する)を意味する。「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキ ル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘテロシクローアルキル基を意味す る。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ−基を意味する(アルキル基は前 記の意義を有する)。「アリールカルボニル」はアリール−ＣＯ−基を意味する( アリールは前記の意義を有する)。「ヘテロアリールカルボニル」はヘテロアリ ール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」はヘテロシクロ−ＣＯ− 基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2−基を意味する(アリ ールは前記の意義を有する)。「ヘテロアリールスルホニル」はヘテロアリール −ＳＯ2−基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシクロ−ＳＯ2−基 を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基を意味する(ア ルコキシは前記の意義を有する)。「アルキルスルホニル」は アルキル−ＳＯ2−基を意味する(アルキルは前記の意義を有する)。「ヘテロ環 系」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単 環系もしくは多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原 子および硫黄原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「 ヘテロアリール」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多環系で あって、環系の１個または複数この環原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する(所望により、Ｎ原子 はＮ−オキシドの形態であってもよい)。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部 分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系で あって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ハロゲン」はフッ素原 子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。 「ＴＮＦ仲介疾患もしくは疾患状態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴ ＮＦによる他のサイトカイン、特に限定的ではないか、例えばＩＬ−１またはＩ Ｌ−６、の放出においてＴＮＦが役割を果たす疾患状態のいずれかを意味する。 例えば、ＩＬ−１が主要な要因である疾患状態であって、ＩＬ−１の生産または 作用がＴＮＦに応答して悪化するもしくは分泌されるものは、ＴＮＦによって仲 介される疾患状態である。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケ クチンとしても知られているＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、い ずれも類似の生物学的反応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、Ｔ ＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。 従って、本明細書においては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で 示す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制する方法、および哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じ て抑制する方法であって、式(ｉ)で表される化合物または製薬学的に許容され得 るその塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾患を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾患の処置に有用である：喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞疾患、慢性肺 炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎 、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉 芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマトシス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎 、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎およびその他の関節炎症状(例えば 、リューマチ性脊髄炎および骨関節炎)、敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸 炎、クローン病、心筋と脳の再潅流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよ び成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代 替抑制に関連する症状、例えば、脳老衰、老年性痴呆(アルツハイマー病)、パー キン ソン病に関連する記憶障害、うつ病および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用であ る。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神経保護活性によって改善される症状、例えば 、心拍停止、発作および間欠性跛行症の著血にも有用である。ＰＤＥ ＩＶイン ヒビターは晩発性運動異常症、虚血およびハンチントン病の処置にも有用である 。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは胃保護剤としても有用である。本発明に よる治療法の好ましい態様は喘息の処置である。 処置の対象となるウィルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウィルス、ま たは式(ｉ)で表されるＴＮＦインヒビターによる抑制に対して、直接的または間 接的に感受性で、例えば複製が低下するようなウィルスである。特に限定的では ないが、この種のウィルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイ トメガロウィルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウィルス、アデノウィルスおよびヘ ルペス属のウィルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウィルスおよび 単純疱疹ウィルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウィルス(ＨＩＶ)で感染された哺乳動物に式(ｉ) で表される化合物または製薬学的に許容され得る該化合物の塩の、ＴＮＦ抑制有 効量を投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 患には前述の疾患、特にウィルス性感染症が含まれる。この種のウィルスとして 、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウィルス(ＦＩＶ)またはその他の感染症 レトロウィルス、例えば、馬鼻疸感染症貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィルス、ビ スナウィルス、マエディウィルスおよびその他のレンチウィルスが例示される。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、ま た、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。好適に処置される疾患状態は真菌性髄 膜炎である。 本発明による式(ｉ)で表される化合物は製薬学的に許容され得る処方のものが 好ましい。製薬学的に許容され得る処方とは、特に、通常の投与量において毒性 を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤(例えば、希釈剤およびキャリア ー)を除いた純度が製薬学的に許容されるレベルにあることを意味する。製薬学 的に許容される純度(通常の製剤用添加剤を含まない)は少なくとも５０％、好ま しくは７５％、より好ましくは９０％、特に好ましくは９５％である。 本発明は式(ｉ)(式中、Ｒ1−Ｒ15、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同意義である )で表される化合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物中に存在 する官能基であって保持することが必要な基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル 基またはカルボキシル基はいずれかの反応に付す前に保護することが必要な場合 がある。この場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階で行えばよい。この種 の官能基の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば、 次の文献を参照されたい：「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサ イエンス発行、Ｔ.Ｗ.グリーン著。従って、式(ｉ)(式中、Ｒ1は−ＯＨを有する )で表される化合物の製造法には、式(ｉ)[式中、Ｒ3は適当な基−ＯＰ(Ｐは適当 な保護基、例えば、ベンジルまたはアセチルを示す)を有する」で表される化合 物を、例えば、水素化分解または加水分解によって脱保護する工程が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物の製造法には、式(ｉｉ)で表される適当なカルボン酸 を式(iii)で表される適当なアミンと反応させる工程が含まれる。 (Ｒ3ａは式(ｉ)の場合と同意儀を有するＲ3またはＲ3に変換し得る基を示し、ま たＲ4ａおよびＲ5ａは同様にそれぞれＲ4およびＲ5またはＲ4およびＲ5に変換し 得る基を示す。Ｘ’、Ｙ’およびＺ’はそれぞれＸ、ＹおよびＺまたはＸ、Ｙお よびＺに変換し得る基を示す。)所望により上記の反応後、Ｒ3ａをＲ3に変換し 、および／またはＲ4ａをＲ4に変換し、および／またはＲ5ａをＲ5に変換 し、および／またはＸ’をＸに変換し、および／またはＹ’をＹに変換し、およ び／またはＺ’をＺに変換してもよい。式(ii)で表されるカルボン酸と式(iii) で表されるアミンとの反応は当業者には既知の適当ないずれの条件下で行っても よい。式(iii)のアミンと反応させるまえに、このカルボン酸を酸クロライド、 混合酸無水物もしくは他の活性化中間体に変換させておくのが好ましい。式(iii )のアミンとの反応は、適当な塩基、例えば、アミン(例えば、トリエチルアミン )の存在下において適当な溶剤、例えばジクロロメタン中で行うのが好ましい。 より強い塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび極性溶剤、例えばジメチルホルム アミドが必要となる場合もある。 式(ii)で表されるカルボン酸および式(iii)で表されるアミンは市販品であっ ても、先に開示されたものであってもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方 法によって調製してもよい。例えば、式(ii)で表されるカルボン酸は通常、式(i v)で表される化合物から、ホルミル化により式(v)で表されるアルデヒドを得、 次いで酸化により式(ii)の化合物を得る方法、あるいはブロモ化により式(vi)に 示される臭素化物を得、次いでカルボキシル化によって式(ii)の酸を得る方法の いずれかによって調製される。 式(iv)で表される化合物のホルミル化は、当業者に知られる標準的な条件下で 行えばよく、例えばリン酸塩化物とジメチルホルムアミドを用いて高温下で行え ばよい。式(ｖ)のアルデヒドの酸化は、当業者に知られる標準的な条件下で行え ばよく、例えば亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを用い、水／ｔ−ブ タノール中で２−メチル−２−ブテンなどの酸スカベンジャーの存在下で行えば よい。式(iv)で表される化合物のブロモ化は、標準的な条件にて行えばよく、例 えばメタノールなどの適当な溶媒中で臭素を用いて行えば良い。式(iv)の臭化物 のカルボキシル化は、便宜的には、パラジウム触媒のごとき有機金属触媒を用い 、適当な塩基の存在下に適した溶媒中にて行えば良い。 式(iv)の化合物は市販品であっても、先に開示されているものであっても、ま たは当業者に公知の標準的な条件下で調製してもよい。調製方法は例えば、EP-A -0701907，EP-A-0116938，DE-A-4237417，ジェイ・メド・ケム(J.Med.Chem.)(19 87)30 62，ジェイ・ケム・ソク・パーキン・トランス1(J.Chem．Soc．Perkin Tr ans．1)(1982)357およびジェイ・ケム・ソク・パーキン・トランス1(1949)3012 、ジェイ・ケム・ソク(1928)2393およびジェイ・ケ ム・ソク(1964)4645に開示されている。 式(iii)のアミン類は既に市販のものを用いても、先に開示されたものを用い ても、当業者に公知の標準的な条件下で調製してもよい。 式(ｉ)の化合物はまたは、他の式(ｉ)の化合物の相互転換により調製してもよ い。例えば、Ｒ1がアルコール基を含有する化合物は、式(ｉ)の化合物でＲ1にカ ルボニル基を有する化合物から調製すればよい。 更なる例示としては、Ｒ1および／またはＲ2がオキシムを含有する化合物は、 Ｒ1および／またはＲ2がカルボニル基を含有する化合物から調製できる。この転 換は当業者に公知のいずれかの適当な標準的手法を使って行えばよい。式(ｉ)の 化合物中、Ｒ1および／またはＲ2にカルボニル基を含むものを当業者に公知の標 準的な方法を用いて還元し(例えば、適当な溶媒中、ホウ化水素ナトリウムを用 いる)、Ｒ1および／またはＲ2にアルコール基を含む化合物を得てもよい。Ｒ1お よび／またはＲ2がアルキルである化合物は、Ｒ1および／またはＲ2がCO−アル キルである化合物を当業者に公知の標準的方法(例えば適当な溶媒中、好ましい 塩基の存在下で、ヒドラジンヒドレートを用いる)にて還元して得ればよい。他 の転換は、式(ｉ)の化合物にてＲ1および／またはＲ2がカルボニル基を含有する 化合物に対して行ってもよい。かかる転換には、還元的アミン化およびアルキル 化が含まれる。上記のいずれの転換も、合成の最終段階でもしくは、適当な中間 体の段階で行い得る。式(ｉ)の化合物中、ＺがＣＳであるものは、ＺがＣＯであ る式(ｉ)の化合物から、当業者に公知のいかなる適当な条件を用いて調製しても よく、例えばローソンズ試薬(Lawesson's reagent)を用いて行えばよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製薬学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製薬学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体で 投与してもよく、あるいは製薬学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤組 成物として投与してもよい。 従って、本発明は式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製 薬学的に許容され得る塩および／または該化合物の製薬学的に許容され得る溶媒 和物並びに製薬学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供する 。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾患状態に応じ左右され、好ましく は単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合調 製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、また は気道を通して投与するのが有利である。製剤は、活性成分の放出が遅延するよ うデザインされているものであってもよい。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内 注射または点滴（infusion）が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ 、イヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処 置にも有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(via l)、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、座薬、再形成性パウダーまたは液状 製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製し てもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与を行うために、本発明による組成物は単位投与形態に調製するのが 好ましい。 経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであってもよく、これら は常套の結合剤のような賦形剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソル ビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン)、フィラー(例えば、微結 晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、 ソルビトールおよびグリシン)、錠剤化用潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシ ウム)、崩壊剤(例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール 酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース)、製薬学的に許容され得る潤滑剤(例え ばラウリル硫酸ナトリウム)含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復して行ってもよ く、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。 このような操作は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製 剤分野で周知の方法に従って被覆、特に結腸性コーティングによって被覆してよ い。 経口投与用液状製剤は、例えば、エマルション、シロップもしくはエリキシル の形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用い て再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤 、例えば、沈殿防止剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、 ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア リン酸アルミウムゲルおよび水素化食用脂肪)、乳化剤［例えば、レシチン、ソ ルビタンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、 例えば、アーモンドオイル、分留ココナッツオイルおよび油性エステル(例えば 、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル)］、 防腐剤(例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルおよびソルビン酸)、および所望により香味剤もしくは着色剤を含有してい てもよい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー(例えば、ラク トース)と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の 粒径は５０ミクロン以下、例えば、０.１〜５０ミクロン、好ましくは１０ミク ロン以下、例えば、１〜１０ミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜５ミクロンで ある。適当な場合、少量の他の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮 性アミン(例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニル エフェリンおよびエフェドリン)、コルチコステロイド(例えば、プレドニソロン )および副腎興奮薬(例えば、ＡＣＴＨ)を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填し て封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために。液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理は行わない。活性化合物は無菌ビヒ クルを懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性剤ま たは潤滑剤を組成物に配合するによって活性化合物の均一分散化を促進させるの が有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０.１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製薬学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製薬学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所 用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮 膚軟化薬(軟膏およびクリーム場合)を含有していてもよい。さらに該組成物は相 溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタノ ールもしくはオレイルアルコール(ローションの場合)を含有していてもよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製薬学的に許容され 得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏 、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハリ ーのコスメチコロジー」(レオナルド・ヒル・ブックス社発行)および「レミング トンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国薬局 方に記載されている。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製薬学的に許容され 得る塩の配合量は該組成物の約０.５〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量 ％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾患の程度、患者の体 重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、 一般的な規準としての適当な単位投与量は０.１〜１０００ｍｇ、例えば、０.５ 〜２００ｍｇ、０.５〜１００ｍｇまたは０.５〜１０ｍｇ、例えば、０.５ｍｇ 、 １ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇであり、このような単位投与量で の投与は１日に１回以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または６回で あるが、好ましくは１日に１回もしくは２回とすることによって１日あたりの全 投与量が体重７０ｋｇの成人に対して約０.１〜１０００ｍｇになるようする。 このような投与量は約０.００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０.００７〜３ ｍｇ／ｋｇ／日、０.００７〜１.４ｍｇ／ｋｇ／日、０.００７〜０.１４ｍｇ／ ｋｇ／日または０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０.０１ｍｇ／ｋｇ／ 日、０.０２ｍｇ／ｋｇ／日、０.０４ｍｇ／ｋｇ／日、０.０５ｍｇ／ｋｇ／日 、０.０６ｍｇ／ｋｇ／日、０.０８ｍｇ.ｋｇ／日、０.１ｍｇ／ｋｇ／日または ０.２ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。上記投与量による処置は、数週間または数ヶ 月間にわって行ってもよい。 「製薬学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合す る化合物に関して使用する。 以下の実施例により本発明を説明する。中間体１ 2−アミノ−3−ニトロアニソール ヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.４ｇ)と水酸化ナトリウム(４.０ｇ)の水 溶液(４０ｍｌ)およびヨードメタン(３.４ｍｌ)を、２−アミノ−３−ニトロフ ェノール(４.０ｇ)のテトラヒドロフラン溶液(８０ｍｌ)中に、室温下で添加し た。混合物を一晩攪拌し、真空下で濃縮した。水(２００ｍｌ)中に注ぎ、これを 酢酸エチル(２×２００ｍｌ)で抽出し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液(１０ ０ｍｌ)と飽和塩水(１００ｍｌ)にて洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムに て乾燥させ、ろ過し、真空下でエバポレーションして標題化合物を褐色固体(４. ４ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.７(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２ ２,３−ジアミノアニソール ２−アミノ-３−ニトロアニソール(４.３ｇ)を酢酸エチル(２００ｍｌ)中で、 チャーコール(charcoal)上の１０％パラジウム触媒を用いて、水素雰囲気下、室 温にて水素化した。反応完了後、反応混合物はセライトを通し、ろ過物を真空下 でエバポレートして標題化合物を茶色液体(３.６０ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.６５(酢酸エチル)中間体３ ５−メトキシキノキサリン グリオキサール亜硫酸水素ナトリウム(Glyoxal sodium bisulphite hyerate)( １０.０ｇ)の水溶液(８０ｍｌ)を６０℃に温め、２,３−ジアミノアニソール(３ .４０ｇ)のエタノール溶液(４０ｍｌ)を加えた。次いで攪拌混合物を、濃塩酸( ６滴)を加える前に８０℃にまで１時間加熱した。加熱を１時間続けた。一晩冷 却し、真空下で濃縮し、炭酸カリウム水溶液(４０ｍｌ)に注いだ。酢酸エチル( ３×１００ｍｌ)抽出物を水(１００ｍｌ)と飽和塩水(５０ｍｌ)で洗い、次いで 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして標題化合 物を黄色固体(３.０７ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４０(酢酸エチル)中間体 ４ ８−メトキシキノキサリン−５−カルボン酸 臭素(０.７６ｍｌ)のメタノール溶液(１０ｍｌ)を−２０℃不活性ガス下で５ −メトキシキノキサリン(２.３ｇ)のメタノール溶液(５０ｍｌ)中に１５分以上 加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を−２０℃で一晩保存した。メタ亜硫酸 ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エ チル(３×１００ｍｌ)で抽出した。これら抽出物を水(１００ｍｌ)と飽和塩水( ５０ｍｌ)で洗い、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、真空下 でエバポレートし、茶色固体(２.４５ｇ)を得た。５０％酢酸エチル(ヘキサン中 )を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−ブロ モおよび５,６−ジブロモ(５,６−dibrominated)生成物としてオフホワイトの固 体(０.４６ｇ)を得た。この固体、トリフェニルホスフィン(０.５ｇ)、ビス(ト リフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１.０ｇ)とトリエチルアミン (６ｍｌ)をテトラヒドロフラン(２００ｍｌ)中に溶解し、パール装置中で１３８ ０ｋＰａ(２００ｐｓｉ)にて一酸化炭素雰囲気下、８０℃に加熱した。６日後、 混合物を室温にまで冷却し、真空下で濃縮した。１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を 用いてｐＨ１４まで塩基性化し、酢酸エチル(２×２００ｍｌ)で抽出した。これ ら抽出物は１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２×１００ｍｌ)で再抽出し、合わせた水 相を氷酢酸を用いてｐＨ５に酸性化した。この酸性水相の酢酸エチル(２ ×２００ｍｌ)抽出物は水(１００ｍｌ)と飽和塩水(５０ｍｌ)で洗い、次いで無 水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、真空下でエバポレートし、標題化合 物を固体(０.１９ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２０(酢酸エチル)中間体５ ４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール ２,３−ジアミノアニソール(１.０ｇ)のトリフルオロ酢酸溶液(１５ｍｌ)を５ 時間還流し、次いで室温で一晩攪拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を真空中で取 り除き、残存物を酢酸エチル(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)の間に分配した。有機相 を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)で洗浄した。無水硫酸ナ トリウムによる乾燥と真空下での溶媒の除去により茶色残存物を得た。５０％酢 酸エチル(ヘキサン中)にて溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製により 、標題化合物を黄色固体(１.４ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.６４(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体６ ２−(１−ヒドロキシエチル)−４−メトキシベンゾイミダゾール ２,３−ジアミノアニソール(５.８８ｇ)と乳酸(５.６ｍｌ)を合わせ、濃塩酸( ４５ｍｌ)で処理し、１００℃で１８時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、水 酸化アンモニウム溶液で中和し、酢酸エチル(３×４５ｍｌ)で抽出した。合わせ た有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、真空下でエバポレートし、 残存物を酢酸エチルで、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー抽出により 精製し、目標産物を赤茶けた固体(４.９１ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.１２５(酢酸エチル)中間体７ ２−アセチル−４−メトキシベンゾイミダゾール ２−(１−ヒドロキシエチル)−４−メトキシベンゾイミダゾール(２.１８ｇ) の酢酸溶液(８.５ｍｌ)を１００℃に熱し、クロム三酸化物(０.８５ｇ)の水溶液 (３ｍｌ)で処理した。１０分後、反応物を水(１１０ｍｌ)に注ぎ、沈殿物をセラ イト栓を通したろ過により除去し、生成物をジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で 抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、真空下で エバポレートし、目標産物をライトブラウンの固体(１.４ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.６(酢酸エチル)中間体８ ７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾイミ ダゾール ４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(１.４ｇ)のテト ラヒドロフラン溶液(４０ｍｌ)に窒素下で水素化ナトリウム(０.３２ｇ；オイル 中６０％分散)を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、ヨウ化メチル(１.３ ５ｇ)を加えた。攪拌を一晩続けた。水(１０ｍｌ)を加えることにより反応を停 止させ、溶液を真空下で除去した。酢酸エチル(５０ｍｌ)を加え、有機相を飽和 重炭酸ナトリウム溶液(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)と塩水(２０ｍｌ)で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムによる乾燥の後、真空下での溶液の除去を行うことにより 標題化合物(１.６ｇ)を常態で凝固したオイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.７５(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中)) 以下の化合物を同じ手順で作成した。中間体９ ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール ２−アセチル−７−メトキシベンゾイミダゾール(０.５ｇ)より作成。５０％ 酢酸エチル(ヘキサン中)にて溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製により標題化合物を白色固体(０.２４ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３８(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１０ ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイ ミダゾール ４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(２.４ｇ)とプロ ピルブロマイド(３.０２ｇ)より作成。15％酢酸エチル(ヘキサン中)にて溶離す るシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を 白色固体(２.０３ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４(２０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１１ ４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチ ルベンゾイミダゾール ７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(１. ４ｇ)のクロロホルム溶液(５０ｍｌ)に窒素下で、Ｎ-ブロモサクシニミド(１.２ ｇ)を加えた。５％メタ亜硫酸ナトリウム溶液(５０ｍｌ)を加える前に混合物を ２０分間撹拌し、有機相を分離した。水(５０ｍｌ)による洗浄、無水硫酸マグネ シウムによる乾燥、および真空下での溶液の除去により、橙色のオイルを得た。 ５０％酢酸エチル(ヘキサン中)にて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ る精製により標題化合物を橙色固体(１.７３ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.７９(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中)) 以下の化合物を同じ手順で作成した。中間体１２ ２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルベンゾイ ミダゾール ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール(０.２４ｇ)よ り作成。５０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたシリカ上でのフラッシュクロマ トグラフィー抽出による精製により、目的産物を白色固体(０.２３ｇ)として得 た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１３ ４−ブロモ−７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメ チルベンゾイミダゾール ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール( ２.０３ｇ)より作成。１５％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたシリカ上でのフラ ッシュクロマトグラフィー抽出による精製により、標題化合物を白色固体(０.６ ９ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４(２０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１４ ７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾイミ ダゾール−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベゾイミダ ゾール(１.７ｇ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０ .２６ｇ)、トリフェニルホスフィン(０.４８ｇ)およびトリエチルトリエチルア ミン(７.７ｍｌ)の混合物のテトラヒドロフラン溶液(３０ｍｌ)と水(１０ｍｌ) をパール装置中で１２４０ｋＰａ(１８０ｐｓｉ)にて一酸化炭素ガス下、８０℃ に熱した。３日後、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。１Ｍ水酸化ナ ト リウム溶液を用いてｐＨ１４まで塩基性化し、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出 した。水相は氷酢酸を用いてｐＨ５に酸性化した。結果的に生じた沈殿をろ過し 、水で洗い、標題化合物(０.８１ｇ)をオフホワイトの固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３７(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中)) 以下の化合物を同じ手順で作成した。中間体１５ ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール− ４−カルボン酸 ２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾールよ り作成。５０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたシリカ上でのフラッシュクロマ トグラフィー抽出による精製により目的産物を白色固体(１.３８ｇ)として得た 。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.７５(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１６ ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイ ミダゾール−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイ ミダゾール(０.６９ｇ)より作成。ｔ−ブチルメチルエーテルと粉砕することに より標題化合物を白色固体(０.２９ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１７ ４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロベンゾイミダゾー ル ７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(５.０ｇ)のクロ ロホルム溶液(１００ｍｌ)を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモサクシニアミド(４.５ｇ )を加えた。混合物を２時間撹拌した。次いで、５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶 液(５０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレートし 、２５％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出に より精製し、標題化合物を白色固体(１.０ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２９(２０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１８ ４−ブロモ−７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２− トリフルオロメチルベンゾイミダゾール 水素化ナトリウム(０.１６ｇ；オイル中６０％分散)を４−ブロモ−７−メト キシ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール(１.０ｇ)のＮ,Ｎ-ジメチル ホルムアミド溶液(２０ｍｌ)に加えた。４−メトキシベンジルクロライド(０.５ ６ｍｌ)と触媒ヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える前に混合物を室温で１ ０分間攪拌した。反応物を９０℃で６時間加熱し、水(１００ｍｌ)中に注ぎ、酢 酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を水(１００ｍｌ)と塩水 (５０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空中でエバポレートし、 ３３％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、標題化合物を白色固体(０.５２ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３１(２０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体１９ ７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−トリフルオロ メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸 ４−ブロモ−７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−トリフルオロ エチル−ベンゾイミダゾール(５２０ｍｇ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ ジウム(II)クロライド(９０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(１１０ｍｇ)および トリエチルアミン(１.８ｍｌ)の混合物のテトラヒドロフラン溶液(５０ｍｌ)と 水(１５ｍｌ)をパール装置中、１２４０ｋＰａ(１８０ｐｓｉ)、一酸化炭素ガス 下で８０℃に加熱した。５日後、混合物を室温にまで冷却し、真空下で濃縮した 。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出し た。水相を氷酢酸を用いてｐＨ６まで酸性化し、酢酸エチル(２×７５ｍｌ)で抽 出した。合わせた抽出物は硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレー トし、標題化合物をクリーム色の固体(３１０ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.１２(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２０ ２−エチル−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール 塩酸２−アミノレゾルシノール(５.０ｇ)およびトリエチルオルトプロピオン 酸(１３.７ｍｌ)の混合物を、水(１４０ｍｌ)とエタノール(３５ｍｌ)の混合液 に注ぐ前に、１５０℃まで２時間加熱した。混合物を３０分間室温で強く攪拌し た。結果的に生じた沈殿物をろ過により除去し、乾燥させ、標題化合物をベージ ュの固体(４.１１ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４０(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２１ ４−ヒドロキシベンゾオキサゾール 塩酸２−アミノレゾルシノール(２g)およびトリエチルクロロホルメイト(４. ５ｍｌ)を加熱し、窒素下で３時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合 物を水(７０ｍｌ)とエタノール(２０ｍｌ)の混合液に注いだ。混合液を30分間強 く撹拌し、一晩室温下に放置した。形成されたベージュの沈殿をろ過で集め、ト ルエンと共に共沸蒸留処理を施すこと(azeotroping)により乾燥させ、標題化合 物をベージュ固体(1.2g)として得た。中間体２２ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール ２−エチル−４−ヒドロキシベンゾオキサゾール(４.１７ｇ)を室温下でテト ラヒドロフラン(７３ｍｌ)に溶解した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.４ ｇ)を加え、水酸化ナトリウム(３.８９ｇ)水溶液(４０ｍｌ)を次いで加えた。ヨ ウ化メタン(３.１３ｍｌ)を加える前に、混合物を１０分間攪拌した。次いで攪 拌を一晩続けた。未完成の混合物をシリカ上でエバポレートし、２５から５０％ の酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 、標題化合物を麦わら色の液体(３.０５ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０５０(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中)) 以下の化合物を同じ手順で作成した。中間体２３ ４−メトキシベンゾオキサゾール ４−ヒドロキシベンゾオキサゾールより作成し、標題化合物(９０ｍｇ)を茶色 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４１(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２４ ２−(１−ヒドロキシエチル)−４−メトキシベンゾオキサゾール ４−メトキシベンゾオキサゾール(６.０ｇ)をテトラヒドロフラン(２２５ｍｌ )に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２６.５ｍｌ１. ６Ｍ溶液(ヘキサン中))を加え、臭化マグネシウムエーテル(１１.５ｇ)を加える 前に、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。結果的に生じた異成分からなる混 合物を−４５℃で１５分間攪拌し、次いで−７８℃にまで冷却した。アセトアル デヒドの溶液(２.３ｍｌ)をあらかじめ冷却しておいた注射器から加えた。 混合物を−７８℃で３時間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。重炭酸ナトリ ウム水溶液(５０ｍｌ、徐々に)で停止させ、テトラヒドロフランを真空下でエバ ポレートした。残存物をジクロロメタン(３×１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた 有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレートし、３０％から ５０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出によ り精製し、標題化合物を茶色固体(６.２５ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.１４(３０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２５ ２−アセチル−４−メトキシベゾオキサゾール 塩化オキサリル(０.２５ｍｌ)のジクロロメタン溶液(６.５ｍｌ)を窒素下で− ５５℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(０.４４ｍｌ)のジクロロメタン溶 液(１.３ｍｌ)を滴下し、２−(１−ヒドロキシエチル)−４−メトキシベンゾオ キサゾール(０.５ｇ)のジクロロメタン(２.５ｍｌ)溶液を加える前に混合物を５ 分間、−５５℃で攪拌した。攪拌を１５分間−５５℃にて継続し、次いでトリエ チルアミン(１.８ｍｌ)を加えた。混合物を−５５℃で５分間攪拌し、次いで室 温まで温めた。これを水中(２５ｍｌ)に注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメ タン(２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、 真空下でエバポレートし、３０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュク ロマトグラフィー抽出により精製し、標題混合物を白色固体(３５０ｍｇ)として 得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４５(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２６ ４−メトキシ−２−(２−メチル−[１,３]−ジオキソラン−２− イル)ベンゾオキサゾール ２−アセチル−４−メトキシベンゾオキサゾール(２００ｍｇ)、ｐ−トルエン スルホン酸(２３９ｍｇ)、エチレングリコール(０.２９ｍｌ)およびトルエン(１ ０ｍｌ)を加熱し、デーンースターク(Dean−Stark)条件下で２時間還流した。室 温にまで冷却した後、トルエンをエバポレートし、残存物を水(２０ｍｌ)と酢酸 エチル(２０ｍｌ)の間に分別した。水相を酢酸エチル(２０ｍｌ)で抽出した。合 わせた有機相を水(４０ｍｌ)、重炭酸ナトリウム水溶液(２×４０ｍｌ)および水 (４０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレートし、 ３０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出によ り精製し、標題化合物を白色固体(１２９ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３２(３０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２７ ７−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール(２.８１ｇ)を窒素下でメタノ ール中(８０ｍｌ)に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。臭素(０.７３ｍｌ) を滴下した。混合物をゆっくりと室温にまで温め、３.５時間攪拌した。メタノ ールを真空下でエバポレートし、残存物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液 の間に分配した。合わせた有機相を５％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し 、シリカ上でエバポレートし、２５％から５０％の酢酸エチル(ヘキサン中)を用 いたフラッシュクロマトグラフィー抽出により精製し、標題化合物と２−エチル −４−メトキシベンゾオキサゾールの混合物を淡黄色液体(２.２８ｇ)として得 た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５０(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２８ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボン酸 ７−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール(０.７ｇ)、トリ フェニルホスフィン(０.２７３ｇ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II )クロライド(０.１２５ｇ)およびトリエチルアミン(３.９ｍｌ)の混合物のテト ラヒドロフラン溶液(１９ｍｌ)と水(６.２ｍｌ)をパール装置中、一酸化炭素ガ ス下、１４０ｐｓｉで３日間、８０℃まで温めた。混合物を次いで室温まで冷却 し、真空下で濃縮した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４まで塩基 性化し、酢酸エチル(２×５０ｍｌ)で抽出した。水相を氷酢酸を用いてｐＨ５ま で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥 させ(硫酸マグネシウムにて)、真空下でエバポレートし、標題化合物をベージュ 固体(０.４０ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３０(５０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体２９ ７−ブロモ−４−メトキシ−２−(２−メチル−[１,３]−ジオキ ソラン−２−イル)ベンゾオキサゾール ４−メトキシ−２−(２−メチル−[１,３]−ジオキソラン−２−イル)ベンゾ オキサゾール(１２９ｍｇ)、Ｎ-ブロモサクシニイミド(１０７ｍｇ)およびアセ トニトリル(５ｍｌ)を合わせ、室温にて窒素下、４時間攪拌した。混合物を水( ２０ｍｌ)と酢酸エチル(２０ｍｌ)の間に分配した。水相を酢酸エチル(２０ｍｌ )で抽出した。合わせた有機相を水(２×５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウム にて乾燥させ、真空下でエバポレートし３０％酢酸エチル(ヘキサン中)にて溶離 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体(９５ ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４１(３０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中)) 以下の化合物を同じ手順で作成した。中間体３０ ７−ブロモ−４−メトキシベンゾオキサゾール ４−メトキシベンゾオキサゾールから作成し、標題化合物(６３５ｍｇ)を得た 。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５１(３０％酢酸エチル溶液(ヘキサン中))中間体３１ ４−メトキシ−２−(２−メチル−[１,３]−ジオキソラン−２− イル)エンゾオキサゾール−７−カルボン酸 ７−ブロモ−４−メトキシ−２−(２−メチル−[１,３]−ジオキソラン−２− イル)ベンゾオキサゾール(４８０ｍｇ)、酢酸パラジウム(３４ｍｇ)１,３−ビス (ジフェニルホスフィノ)プロパン(１２６ｍｇ)、トリエチルアミン(０.２１ｍｌ )、水(１５ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)を合わせ、パール装置中 、一酸化炭素の１０３５ｋＰａ(１５０ｐｓｉ)下で３日間９０℃に加熱した。室 温にまで冷却した後、テトラヒドロフランを真空下でエバポレートした。残存物 を酢酸エチル(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)の間に分別した。水相を酢酸エチル(５ ０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空 下でエバポレートし、酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出に より精製し、標題化合物を白色固体(１９０ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５１(酢酸エチル)中間体３２ ４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボン酸 ７−ブロモ−４−メトキシベンゾオキサゾール(６３０ｍｇ)、トリエチルアミ ン(３.８５ｍｌ)トリフェニルホスフィン(２９０ｍｇ)、ビス(トリフェニルホス フィン)パラジウムクロライド(８８ｍｇ)水(２０ｍｌ)およびテトラヒドロフラ ン(４０ｍｌ)をパール装置中、一酸化炭素の１０３５ｋＰａ(１５０ｐｓｉ)下で ３日間、９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、テトラヒドロフランをエバポ レートした。残存物を酢酸エチル(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)の間に分別した。水 相を酢酸でｐＨ４に酸性化し、相を分離した。水相を酢酸エチル(２×３０ｍｌ) で抽出し、ジクロロメタン(２×３０ｍｌ)を加えた。合わせた有機相を硫酸マグ ネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレートした。酢酸エチルを用いたフラッ シュクロマトグラフィー抽出による精製とジエチルエーテルとの粉砕により、標 題化合物を白色固体(１２５ｍｇ)として得た。続けて、ろ過により除去された水 相中に白色固体を沈殿させ、真空下で４５℃にて１時間乾燥させ、標題化合物の 大部分を白色固体(４９ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５０(酢酸エチル)実施例１ ８−メトキシキノキサリン−５−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４ −イル)]カルボキシアミド 不活性ガス下、ジクロロメタン(１６ｍｌ)に溶解した８−メトキシキノキサリ ン−５−カルボン酸(０.１９ｇ)を塩化オキサリル(０.３ｍｌ)で、ついで２滴の Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドで処理し、室温下で一晩攪拌した。反応混合物を真 空下でエバポレートし、乾燥トルエン(２×１５ｍｌ)と共に共沸蒸留処理を施し 、酸性クロライドジヒドロクロライドを茶色固体(０.３ｇ)として得た。４−ア ミノ−３,５−ジクロロピリジン(０.１６ｇ)、水素化ナトリウム(０.１５ｇ；オ イル中６０％分散)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)の、すでに室 温下で１時間攪拌した混合物に、この固体の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 溶液(１０ｍｌ)を６０℃で加えた。２時間後、真空下でエバポレートする前に混 合物を一晩冷却し、残存物を熱酢酸エチルを用いてシリカのパッドを通してろ過 し、ろ過物を真空下でエバポレートし、他の残存物を得た。溶離剤として１０％ メタノールの酢酸エチル溶液を用いたカラムクロマトグラフィーを用いてこれを 精製し、標題化合物をオフホワイトの固体(０.０９ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.６５(１０％メタノール(酢酸エチル中)) ｍｐ２０５−２０８℃ 以下の化合物を、同じ手順で作成した。実施例２ ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４− [Ｎ−(ピリジン−４−イル)]カルボキシアミド ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４−カルボン 酸(０.５０ｇ)および４−アミノピリジン(０.１８ｇ)より作成。１０％メタノー ルの酢酸エチル溶液を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー抽出に よる精製により標題化合物をオフホワイトの固体(０.１０ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３１(１０％メタノール(酢酸エチル中)) ｍｐ２７４−２７５℃実施例３ ７−メトキシ−３−メチル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾ ール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド 窒素下でジクロロメタン(２０ｍｌ)中に溶解した７−メトキシ−３−メチル− ２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(０.４０ｇ)を塩 化オキサリル(０.２８ｍｌ)で、次いで２滴のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドで処 理し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空下でエバポレートし、酸性クロ ライドヒドロクロライドを茶色固体として得た。この固体の乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチル ホルムアミド溶液(１０ｍｌ)を室温下で４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン( ０.２９ｇ)、水素化ナトリウム(０.３０ｇ；６０％分散)およびＮ,Ｎ-ジメチル ホルムアミド(１０ｍｌ)の、すでに室温下で１時間攪拌した混合物に加えた。２ 時間後、混合物を一晩放置して冷却し、次いで真空下でエバポレートした。溶離 剤として５０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたカラムクロマトグラフィーによ り残存物を精製し、標題化合物を白色固体(０.１６ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３４(５０％酢酸エチル(ヘキサン中)) ｍｐ ２２８−２２９℃ 以下の化合物を同じ手順で作成した。実施例４ ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダ ゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]カノレボキシアミド ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール− ４−カルボン酸(０.２８ｇ)および４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(０.１ ８ｇ)より作成。４０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたシリカ上でのフラッシ ュクロマトグラフィー抽出による精製により、標題化合物を白色固体(０.００６ ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２１（４０％酢酸エチル(ヘキサン中)） ｍｐ２４６−２４７℃実施例５ ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４− [Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４−カルボン 酸(１.３８ｇ)より作成。１０％メタノールのジクロロメタン溶液を用いたフラ ッシュクロマトグラフィー抽出による精製により標題化合物(０.７５ｇ)をベー ジュの固体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.５（１０％メタノール(ジクロロメタン中)） ｍ.ｐ.２９０−２９１℃実施例６ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ−(４−ピリ ジル)]カルボキシアミド 室温にて窒素下、２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボ ン酸(０.４０ｇ)のジクロロメタン(２０ｍｌ)溶液に塩化オキサリル(０.３２ｍ ｌ)を加えた。１０分間攪拌した後、乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２滴)を 加えた。攪拌を一晩続け、黄色の溶液を得、これを乾燥状態まで真空下でエバポ レートした。残存物をジクロロメタン(２０ｍｌ)に溶解した。トリエチルアミン (０.５３ｍｌ)を加え、４−アミノピリヂン(０.２０ｇ)を加え、混合物を室温で 一晩攪拌した。シリカ上でエバポレートし、ジクロロメタン、次いで１０％メタ ノールのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出により 精製し、標題化合物を黄褐色個体(０.０８ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.４５（１０％メタノール（酢酸エチル中)） ｍｐ１４０−１４２℃実施例７ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ−(３,５− ジクロロピリド−４−イル)カルボキシアミド ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボン酸(１.２４ｇ) 、４−ジメチルアミノピリジン(触媒)、４−ニトロフェノール(１.１７ｇ)およ び １−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライ ド(１.６ｇ)のジクロロメタン溶液(６０ｍｌ)を室温下で４８時間攪拌した。混 合物をシリカ上でエバポレートし、クロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチ ル(ヘキサン中)で抽出し、４−ニトロフェニル２−エチル−４−メトキシベンゾ オキサゾール−７−カルボン酸を得た。室温にて窒素下、４−アミノ−３,５− ジクロロピリジン(０.５７ｇ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)に溶解 した。酢酸ナトリウム(０.２０ｇ；６０％分散)を加え、混合物を５時間攪拌し 、４−ニトロフェニルエステル(１.２ｇ)を加え、更に１８時間以上攪拌した。 反応混合物をシリカ上でエバポレートし、５０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用い たフラッシュクロマトグラフィー抽出により精製し、標題混合物を白色固体(０. ４４ｇ)として分離した。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２０（５０％酢酸エチル(ヘキサン中)） マススペクトラム(ＣＩ)[Ｍ＋Ｈ]+を観察した。実施例８ ２−エチル−４−メトキシエンゾオキサゾール−７−[Ｎ-(３,５−ジ クロロピリヂン−４−イルＮ−オキシド)]カルボキシアミド ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ-(３,５−ジクロロピ リジン−４−イル)]カルボキシアミド(０.０５ｇ)のクロロホルム溶液(１０ｍ) を３６−４０％ペル酢酸の酢酸溶液(０.０３ｍｌ)で処理し、１４日間室温にて 攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)の間に分配し た。有機相を分離し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過し、ろ過物を真空下 でエバポレートした。１０％メタノールの酢酸エチル溶液を用いたシリカ上での フラッシュクロマトグラフィ一抽出による精製により目標産物を白色固体(０.０ １８ｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３８（１０％メタノール(ヘキサン中)） ｍｐ２０１−２０３℃実施例９ ４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリジ ン−４−イル)]カルボキシアミド ４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボン酸(０.１６ｇ)、ジメチルア ミノピリジン(触媒)、４−ニトロフェノール(０.１７ｇ)および１−エチル−３ −(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(０.１７ｇ) の混合物のジクロロメタン溶液(３０ｍｌ)を室温にて窒素下で一晩攪拌した。混 合物をジクロロメタン(２０ｍｌ)で希釈し、水(２×５０ｍｌ)で洗浄した。合わ せた有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、真空下でエバポレートし、４−ニ トロフェニル４−メトキシベンゾオキサゾール−７−カルボン酸を得た。４−ア ミノ−３,５−ジクロロピリジン(０.１５ｇ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ ｍｌ)に室温にて窒素下で溶解した。水素化ナトリウム(４０ｍｇ；オイル中６０ ％分散)を加え、４−ニトロフェニルエステル(０.２６ｇ)をＮ,Ｎ-ジメチルホル ムアミド(２０ｍｌ)に加える前に、混合物を１時間攪拌した。６０時間攪拌した 後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを真空下でエバポレートし、残存物を酢酸エチ ル(４０ｍｌ)と水(４０ｍｌ)の間に分配した。合わせた有機相を水(２×４０ｍ ｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、シリカ上でエバポレートし、５ ０％酢酸エチル(ヘキサン中)を用いたフラッシュクロマトグラフィー抽出により 精製し、標題化合物を白色固体(５１ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.１９（５０％酢酸エチル(ヘキサン中)） ｍｐ１９３−１９４.５℃ 以下の混合物を同じ手順で作成した。実施例１０ ７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−トリフルオロメ チルベンゾイミダゾール−４−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]カル ボキシアミド ７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−トリフルオロメチルベンゾ イミダゾール−４−カルボン酸から作成し、標題化合物(１４０ｍｇ)を白色固体 として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３５（５０％酢酸エチル(ヘキサン中)） ｍｐ１８４.５−１８６℃実施例１１ ２−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−４−メトキ シベンゾオキサゾール−７−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]カルボ ン酸塩 ２−(２-メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−４−メトキシベンゾオ キサゾール−７−カルボン酸から作成し、標題化合物(５８ｍｇ)を白色固体とし て得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.６１(酢酸エチル) ｍｐ１５５−１５７℃実施例１２ Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−７−メトキシ−２−ト リフルオロメチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド ７−メトキシ−３−(４-メトキシベンジル)−２−トリフルオロメチルベンゾ イミダゾール−４−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド (５０ｍｇ)をトリフルオロ酢酸(３ｍｌ)中で２時間室温にて攪拌した。過剰トリ フルオロ酢酸を真空下で除去し、残存物を酢酸エチル(２５ｍｌ)と重炭酸ナトリ ウム水溶液の間に分配した。水相を酢酸エチル(２５ｍｌ)で抽出した。合わせた 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下でエバポレートして固体を得、 これをジエチルエーテルと共に粉砕して、標題化合物をクリーム色の固体(１９ ｍｇ)として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.３０（５０％酢酸エチル(ヘキサン中)） ｍｐ３００−３０１℃実施例１３ ２−(１−ヒドロキシイミノ)エチル−７−メトキシ−３−メチル− ベンゾイミダゾール−４−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリジル)]カルボキシアミド ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４−[Ｎ−３, ５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド(０.６０ｇ)、塩酸ヒドロキ シルアミン(１.０５ｇ)およびピリジン(１.２２ｍｌ)の混合物のトルエン溶液( ４０ｍｌ)を加熱し、デーンスターク条件下、２１時間還流した。溶液を真空下 でエバポレートし、残存物を水で粉砕し、ろ過除去した。沈殿物を真空下で乾燥 させ、標題化合物(０.５７ｇ)をベージュ固体として得た。 ｍ.ｐ.２７２−２７３℃ マススペクトラム[Ｍ＋Ｈ]+を観察した。実施例１４ ３−メチル−２−(１−(２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ )イミノエチル)−７−メトキシベンゾイミダゾール−４−[Ｎ-(３,５−ジク ロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド ２−(１−ヒドロキシイミド)エチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダ ゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジル)]カルボキシアミド(２００ｍｇ) のジエチルホルムアミド溶液(２０ｍｌ)に室温にて不活性ガス下で水素化ナトリ ウム(６０％,４３ｍｇ)を加えた。１時間後、４−クロロメチル−２−メチルチ アゾール(２１７ｍｇ)およびジメチルホルムアミド(５ｍｌ)を加え、室温下で１ ８時間攪拌を継続した。水(２５ｍｌ)を加えることにより反応を抑え、酢酸エチ ル(３×２５ｍｌ)中で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム にて)、ろ過し、シリカゲル上でエバポレートした。酢酸エチルを用いたフラッ シュクロマトグラフィー抽出による精製により標題化合物(２８ｍｇ)を白色固体 として得た。 ｍ.ｐ.２２０−２２１℃ マススペクトラム[Ｍ＋Ｈ]+を観察した。 以下の化合物を同じ手順で作成した。実施例１５ ３−メチル−２−[１−(３−ジメチルアミノプロピルオキシ)イミ ノエチル]−７−メトキシベンゾイミダゾール−４−[Ｎ-(３,５−ジクロロピリ ド−４−イル)カルボキシアミド ２−(１−ヒドロキシアミノ)エチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダ ゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジル)]カルボキシアミド(３３０ｍｇ) およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノプロビルクロライドヒドロクロライド(３８３ｍｇ) を用いて作成。２０％メタノールのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュクロ マトグラフィー抽出による精製により標題化合物(９６ｍｇ)をオフホワイトの固 体として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ ０.２５（２０％メタノール(ジクロロメタン中)） ｍ.ｐ.１８６−１８７℃ 分析方法 構造式(ｉ)の化合物のホスホジエステラーゼIV抑制的活性を確認するのに用い られる製法は、シリング(Schilling)ら、アナロ・バイオケム(Anal.Biochem.)２ １６ ：１５４(１９９４)、トンプソン・アンド・ストラダ(Thompson and Strada)、アドバ・サイクル・ヌクレ・レス(Adv.Cycl.Nucl.Res.)８：１１９(１ ９７９)およびグリストウッド・アンド・オーウェン(Gristwood and Owen)、ブ ル・ジェイ・ファーマコル(Br.J.Pharmacol.)８７：９１Ｐ(１９８６)等により 開示されている標準製法手順である。 構造式(ｉ)の化合物はこれらのアッセイにおいてホスホジエステラーゼIV関連 疾病症状を治療するのに有用と考えられるレベルの活性を示した。 構造式(ｉ)の化合物の、ヒトの白血球におけるTNF産生を抑制する能力を以下 のように測定する。神経末梢血単核細胞を、新たに採取した血液から標準的手法 により調製する。抑制剤を含むＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中および抑制 剤を含まないＲＰＭＩ１６４０＋１％牛胎児血清中で、細胞を培養する。ＬＰＳ (１００ｎｇ／ｍｌ)を加え、培養液を２２時間、３７℃で９５％空気/５％ＣＯ2 のガス雰囲気下で培養する。市販の有効なキットを用いたＥＬＩＳＡにより、Ｔ ＮＦαの有無をみるために上清を分析する。 皮膚好酸球増加症モデルにおけるイン・ビボ活性を、ヘルウェル(Hellewell) らによるブル・ジェイ・ファーマコル１１１：８１１(１９９４)およびブル・ジ ェイ・ファーマコル１１０：４１６(１９９３)に開示されている方法を用いて判 定する。肺モデルにおける活性を、カロス・アンド・カロス(Kallos and Kallos )、イント・アークス・アレルギー・アプル・イミュノル(Int.Archs.Allergy Ap pl.Immunol.)７３：７７(１９８４)、およびサンジャー(Sanjar)ら、ブル・ジェ イ・ファーマコル９９：６７９(１９９０)により開示されている方法を用いて測 定する。 さらなる肺のモデル(これにより初期および後期喘息反応の抑制と気管過剰反 応の抑制を測定できる)はブロードレイ(Broadley)ら、パルモナリー・ファーマ コル(Pulmonary Pharmacol.)７；３１１(１９９４)、ジェイ・イミュノロジカ ル・メソッズ(J.Immunological Methods)１９０：５１(１９９６)およびブリテ ィッシュ・ジェイ・ファーマコル(British J.Pharmacol.)１１６：２３５１(１ ９９５)に開示されている。本発明の化合物はこのモデルにおける活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 17/00 17/00 19/00 19/00 25/00 25/00 27/00 27/00 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般構造式(ｉ) ［式中、(１)ＸはＮであり、および(ａ)Ｚは＝ＣＲ1−ＣＲ2＝であり、ＹはＮ である、(ｂ)Ｚは＝ＣＲ1−であり、ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ4である、または、 (ｃ)Ｚは＝ＣＲ1−Ｎ＝であり、ＹはＣＲ2である、もしくは(２)ＸはＮＲ4であ り、Ｚは−ＣＲ1＝であり、およびＹはＮである、 ＱはＯあるいはＳである、 Ｒ1とＲ2は同一または異なっていても良く、それぞれＣＯＲ6、Ｃ(＝ＮＯＲ6) Ｒ13、アルキルＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮ(Ｒ6)2、ハロゲン、ＣＦ3 、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、Ｒ6、Ｃ０−ｈｅｔであり、ここでｈｅｔは環中 のＮ原子経由で結合している複素環式の環(モルフォリンやピペリジンのごとき) であって、１もしくは複数のＲ14あるいは環基 で任意に置換されるものである、 Ｒ3はＯＨ、チオアルキル、またはそれぞれ任意に１もしくは複数のハロゲン と置換されていても良いＣ1-6アルコキシもしくはシクロアルコキシである、 Ｒ4はＨまたはアルキルである、 Ｒ5はアリールまたはヘテロアリールであり、どちらもハロゲン、任意にハロ ゲン置換されたアルキル、ヒドロキシ、任意にハロゲン置換されたアルコキシ、 ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12 、ＮＲ8Ｒ9およびＣＮから選択される１または複数の置換基で任意に置換されて もよい、 各Ｒ6は独立してＨ、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア リール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテ ロシクロアルキルより選択される基である、これらの基のいずれも、いずれかの 位置がＲ7で任意に置換される、 Ｒ7は、アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ10、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ1 0 、ＣＯＮＲ11Ｒ12またはＣＯＲ10である、 Ｒ8はＨ,アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク ロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アル キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール カルボニル、ヘテロシクロカルボニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフ ォニル、ヘテロアリールスルフォニルまたはヘテロシクロスルフォニルである； Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク ロ、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルである； あるいはＮＲ8Ｒ9は任意にＲ14で置換される複素環式環(モルフォリン、あるい はピペリジンのごとき)である、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであ る、 Ｒ11およびＲ12は、同一または異なっていても良く、それぞれはＨあるいはＲ10 である、 Ｒ13は１もしくは複数のＲ7で任意に置換されるＲ10である、 Ｒ14はアルキル、アリールアルキルあるいはヘテロアリールアルキルであり、 および Ｒ15はアルキル、ＶはＯまたはＳであり、およびｎは２−４である］ で表される化合物、またはその製薬学的に許容される化合物の塩。 ２．Ｒ3がメトキシである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ4がＨである、請求項１または請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ5が任意に置換された４−ピリジルまたは任意に置換された４−ピリジル −Ｎ−オキシドである、前記請求項いずれかに記載の化合物。 ５．ＸがＮである、前記請求項いずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ1とＲ2が独立してＣＯＲ6、Ｃ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、ＣＦ3、ＣＮ、Ｒ6あるい は前述の環基である、前記請求項いずれかに記載の化合物。 ７．Ｒ1とＲ2が同一あるいは異なっていても良く、それぞれがＣＯＲ6、Ｃ(＝Ｎ ＯＲ6)Ｒ13、アルキルＣ(＝ＮＯＲ6)Ｒ13、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮ(Ｒ13)2、ハロゲン 、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10またはＲ6であり、および Ｒ3がＯＨ、チオアルキルまたは任意に置換されたアルコキシであり、 Ｒ5がどちらもハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ＮＲ8Ｒ9お よびＣＮより選出された１または複数の置換基で任意に置換されていてよいアリ ールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ7はアルキルではなく、および Ｒ8とＲ9が独立している、前記請求項いずれかに記載の化合物。 ８．ＱがＯであり、 Ｒ1とＲ2が同一あるいは異なっていても良く、それぞれがＣＯＲ13、Ｃ(＝ ＮＯＲ10)Ｒ13、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ11Ｒ12、またはＲ6であり 、 Ｒ3が、ｌまたは複数のハロゲンで任意に置換されたＣ1-6アルコキシであり 、 Ｒ6がＨ、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ア リールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ば れた基であり、これらの基のいずれも、いずれかの位置が任意にＲ7で置換され れおり、 Ｒ10がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアル キル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、および、 Ｒ11およびＲ12が同一または異なっていても良く、それぞれはＨまたはＲ10 である、請求項７記載の化合物。 ９．８−メトキシキノキサリン−５−[Ｎ−(２,６−ジクロロピリド−４−イル) ]カルボキシアミドである、請求項１記載の化合物。 １０．２−トリフルオロメチル−３−メチル−７−メトキシベンゾイミダゾール −４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド、 ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ−(４−ピリジル )]カルボキシアミド、および ２−エチル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジク ロロピリド−４−イル)]カルボキシアミドより選択される、請求項１記載の化合 物。 １１．２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルエンゾイミダゾール−４−[Ｎ −(ピリジン−４−イル)]月カルボキシアミド、 ７−メトキシ−３−プロピル−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾー ル−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]」カルボキシアミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−４−[Ｎ −(３,５−ジクロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド、 ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ−(３,５−ジク ロロピリド−４−イル)]カルボキシアミド、 ２−エチル−７−メトキシベンゾオキサゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジク ロロピリジン−４−イルＮ−オキシド)]カルボキシアミド、 ４−メトキシベンゾオキサゾール−７−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン −４−イル)]カルボキシアミド、 ７−メトキシ−３−(４−メトキシベンジル)−２−トリフルオロメチルベ ンゾイミダゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]カルボキ シアミド、 ２−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−４−メトキシベン ゾオキサゾール−７−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジン−４−イル)]カルボン酸 、 Ｎ−(３，５−ジクロロピリド−４−イル)−７−メトキシ−２−トリフル オロメチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド、 ２−(１−ヒドロキシイミノ)エチル−７−メトキシ−３−メチル−ベンゾ イミダゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリジル)]カルボキシアミド、 ３−メチル−２−１−(２−メチルチアゾール−４−イルメトキシ)イミノ エチル)−７−メトキシベンゾイミダゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリド −４−イル)]カルボキシアミド、および ３−メチル−２−[１−(３−ジメチルアミノプロピロキシ)イミノエチル] −７−メトキシベンゾイミダゾール−４−[Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４− イル)]カルボキシアミドより選択される、請求項１記載の化合物。 １２．エナンチオマーの形態である、前記請求項いずれかに記載の化合物。 １３．前記請求項の化合物および製薬学的に許容される担体あるいは賦形剤を含 む、治療上の使用のための医薬組成物。 １４．ホスホジエステラーゼIVあるいは腫瘍壊死因子の阻害により調節が可能な 疾患の治療、あるいは、ホスホジエステラーゼIVの機能、好酸球の集積あるいは 好酸球の機能と関わりのある病理学的症状の疾患の治療に用いられる薬剤の製造 に関する、請求項１から１２いずれかの化合物の使用。 １５．疾患が炎症性疾患または自己免疫性疾患である、請求項１４記載の使用。 １６．疾患が、喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎、慢性閉鎖性気管支炎、アトピー 性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癖、関節炎、リューマチ関節炎、関節炎、潰瘍 性大腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、卒中、骨粗鬆症、多発性硬化症および 、炎症性腸炎から選択される、請求項１４記載の使用。 １７．疾患が、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春の結膜炎、目の炎症、目のアレ ルギー反応、好酸性肉芽腫、痛風性関節炎およびその他の関節炎症状、成人呼吸 障害症候群、尿崩症、ケラトーシス、大脳老衰、多梗塞痴呆、老衰痴呆、パーキ ンソン病に関わる記憶障害、鬱病、心停止、間欠脈跛行、リューマチ性脊椎炎、 骨関節症、敗血症、敗血ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症 、毒ショック症候群、大脳マラリア、珪肺症、肺サルコイドーシス、再灌流障害 、移植片対ホスト反応、同種移植片拒絶反応、感染熱、あるいは筋肉痛、マラリ ア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、ケロイド生成、瘢痕組織生成、パ イレ シス(pyresis)、全身性エリテマドーデス、１型糖尿病、ベーチェット病、アナ フィラキシー様の紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、白血病、遅発性ジスキネジア、イ ーストまたは真菌感染、胃保護を要する症状、および炎症と痛みを伴う神経性炎 症病から選択される、請求項１４記載の使用。 １８．疾患が喘息である請求項１４記載の使用。 １９．疾患が、慢性閉塞性気管障害、慢性気管支炎、または慢性肺炎症性疾患で ある、請求項１４記載の使用。
JP52334598A 1996-11-15 1997-11-17 二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用 Ceased JP2001504479A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9623860.5A GB9623860D0 (en) 1996-11-15 1996-11-15 Novel compounds
GB9623860.5 1996-11-15
GBGB9708062.6A GB9708062D0 (en) 1997-04-22 1997-04-22 Novel compounds
GB9708062.6 1997-04-22
PCT/GB1997/003154 WO1998022460A1 (en) 1996-11-15 1997-11-17 Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001504479A true JP2001504479A (ja) 2001-04-03
JP2001504479A5 JP2001504479A5 (ja) 2005-07-14

Family

ID=26310411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52334598A Ceased JP2001504479A (ja) 1996-11-15 1997-11-17 二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6353010B1 (ja)
EP (1) EP0944616B1 (ja)
JP (1) JP2001504479A (ja)
KR (1) KR20000053274A (ja)
CN (1) CN1114604C (ja)
AT (1) ATE242234T1 (ja)
AU (1) AU726590B2 (ja)
BR (1) BR9713507A (ja)
CA (1) CA2268037A1 (ja)
CZ (1) CZ158299A3 (ja)
DE (1) DE69722656T2 (ja)
DK (1) DK0944616T3 (ja)
ES (1) ES2200163T3 (ja)
HU (1) HUP0000189A3 (ja)
ID (1) ID21698A (ja)
IL (1) IL129337A0 (ja)
NO (1) NO992337L (ja)
NZ (1) NZ335197A (ja)
RU (1) RU2176642C2 (ja)
SK (1) SK283534B6 (ja)
TR (1) TR199901730T2 (ja)
WO (1) WO1998022460A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010209070A (ja) * 2002-07-19 2010-09-24 Abbott Biotechnology Ltd ＴＮＦα関連疾患の治療
JP2015519381A (ja) * 2012-06-11 2015-07-09 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ−アルファ調節ベンゾイミダゾール

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000198734A (ja) * 1998-12-30 2000-07-18 Pfizer Inc 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬
GB0003254D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
GB0003256D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
KR20040010713A (ko) * 2001-06-15 2004-01-31 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 페닐피리딘 카보닐 피페라진 유도체
CA2548172A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
WO2005087749A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ２−アミノキナゾリン誘導体
NZ560969A (en) 2005-02-17 2010-08-27 Albany Molecular Res Inc Benzoxazole carboxamides for treating chemotherapy-induced vomiting and irritable bowel syndrome
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
CN101500607B (zh) 2005-05-16 2013-11-27 阿布维生物技术有限公司 TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途
ZA200806983B (en) * 2006-02-20 2009-11-25 Astellas Pharma Inc Amide derivative or salt thereof
US9624295B2 (en) 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US7553846B2 (en) * 2006-08-07 2009-06-30 Albany Molecular Research, Inc. 2-alkylbenzoxazole carboxamides as 5-HT3 modulators
CA2661850A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
CA2663100A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
EP2171451A4 (en) 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
ES2456275T3 (es) 2009-02-27 2014-04-21 Ambit Biosciences Corporation Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos
CN103298805A (zh) 2010-09-01 2013-09-11 埃姆比特生物科学公司 喹唑啉化合物及其使用方法
WO2014037340A1 (de) * 2012-09-05 2014-03-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 2-amidobenzimidazole, 2-amidobenzoxazole und 2-amidobenzothiazole oder deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
CN108440333A (zh) * 2018-03-29 2018-08-24 江苏道博化工有限公司 分散染料中间体的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50140442A (ja) 1974-04-16 1975-11-11
ZA841076B (en) 1983-02-14 1984-09-26 Usv Pharma Corp Benzoheterocyclic carbamates
DE3835660A1 (de) * 1988-03-25 1989-10-12 Bayer Ag 7-substituierte 2-carbonamido-benzthiazol-3-oxide
DE4014937A1 (de) 1990-05-10 1991-11-14 Bayer Ag 2,3-disubstituierte chinoxaline als leistungsfoerderer fuer tiere
GB9219634D0 (en) 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9219632D0 (en) 1992-09-16 1992-10-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2144763A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
DE4237617A1 (de) 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Verwendung von substituierten Benzimidazolen
GB9301660D0 (en) 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9306578D0 (en) 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2991595A (en) 1994-08-03 1996-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
ATE248153T1 (de) * 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
US5665737B1 (en) 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010209070A (ja) * 2002-07-19 2010-09-24 Abbott Biotechnology Ltd ＴＮＦα関連疾患の治療
JP2013056892A (ja) * 2002-07-19 2013-03-28 Abbott Biotechnology Ltd ＴＮＦα関連疾患の治療
JP2015221798A (ja) * 2002-07-19 2015-12-10 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド ＴＮＦα関連疾患の治療
JP2015519381A (ja) * 2012-06-11 2015-07-09 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ−アルファ調節ベンゾイミダゾール

Also Published As

Publication number Publication date
TR199901730T2 (xx) 1999-09-21
KR20000053274A (ko) 2000-08-25
HUP0000189A3 (en) 2002-01-28
WO1998022460A1 (en) 1998-05-28
HUP0000189A2 (hu) 2001-04-28
CA2268037A1 (en) 1998-05-28
DE69722656D1 (de) 2003-07-10
AU4960297A (en) 1998-06-10
CN1114604C (zh) 2003-07-16
EP0944616A1 (en) 1999-09-29
ES2200163T3 (es) 2004-03-01
AU726590B2 (en) 2000-11-09
NO992337D0 (no) 1999-05-14
NO992337L (no) 1999-05-14
US20020094987A1 (en) 2002-07-18
ID21698A (id) 1999-07-15
EP0944616B1 (en) 2003-06-04
RU2176642C2 (ru) 2001-12-10
SK283534B6 (sk) 2003-09-11
US6353010B1 (en) 2002-03-05
DK0944616T3 (da) 2003-09-29
DE69722656T2 (de) 2004-05-13
BR9713507A (pt) 2000-02-29
CZ158299A3 (cs) 1999-09-15
IL129337A0 (en) 2000-02-17
NZ335197A (en) 2000-11-24
CN1237168A (zh) 1999-12-01
ATE242234T1 (de) 2003-06-15
SK64499A3 (en) 2000-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001504479A (ja) 二環式アリールカルボキシアミド及びその治療的使用
US5925636A (en) Benzofuran carboxamides and their therapeutic use
JP2000510865A (ja) Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンカルボキサミド
US6069151A (en) Quinolines and their therapeutic use
AU711587B2 (en) Quinolines and their therapeutic use
JP2001504130A (ja) キサンチン類およびこれらの治療的使用
JPH11513021A (ja) キノロン類およびその医療上の使用
JP2000505451A (ja) キノロン類およびこれらの治療的使用
US6313116B1 (en) Benzothiazole compounds and their therapeutic use
JP2000505450A (ja) キノロン類およびこれらの治療的使用
CZ171498A3 (cs) Benzofuranové karboxamidy a sulfoamidy
JP2003522771A (ja) Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤としてのベンゾオキサゾール誘導体
US5792774A (en) Quinolones and their therapeutic use
JP2003526601A (ja) フロピリジン誘導体およびその治療的使用
US6066657A (en) Benzofuran-4-carboxamides and their therapeutic use
JP2002504925A (ja) Ｐｄｅ ｉｖおよび／又はｔｎｆインヒビターとしてのキノリン誘導体
JP2003522770A (ja) ベンゾフランカルボキシアミドおよびそれらの治療的使用
JP2002528541A (ja) Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する複素環式化合物のｎ−オキシド
MXPA00007632A (es) Benzofuran-4-carboxamidas y su uso terapeutico
MXPA00006346A (en) N-oxides of heterocyclic compounds with tnf and pde-iv inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041115

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041115

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080624

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080924

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081031

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081024

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081209

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20090420

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090602