BG65128B1 - Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване - Google Patents

Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG65128B1
BG65128B1 BG103512A BG10351299A BG65128B1 BG 65128 B1 BG65128 B1 BG 65128B1 BG 103512 A BG103512 A BG 103512A BG 10351299 A BG10351299 A BG 10351299A BG 65128 B1 BG65128 B1 BG 65128B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
alkyl
radicals
pyridyl
alkoxy
Prior art date
Application number
BG103512A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103512A (bg
Inventor
Ulrike Spohr
Michael Malone
Nathan Mantlo
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of BG103512A publication Critical patent/BG103512A/bg
Publication of BG65128B1 publication Critical patent/BG65128B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Новите съединения са ефективни за профилактика и лечение на болести, протичащи с посредничеството на TNF-алфа, IL-1бета, IL-6 и/или IL-8, за облекчаване на болки и при диабет. Изобретението се отнасядо нови съединения, до техни аналози, пролекарствени средства и фармацевтично приемливи соли, фармацевтични състави и до методи за профилактика и лечение, както и до процеси за получаване на съединенията и до междинни продукти.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до заместени пиримидинови съединения и техни фармацевтично приемливи соли, до фармацевтични състави и до използване на тези съединения за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на болести, произтичащи с посредничеството на TNF-алфа, IL-1 бета и/или IL-6 и/или IL-8 и други страдания от рода на болки и диабет.
Предшестващо състояние на техниката
Заявката е производна на предварителна заявка на САЩ под сериен номер 60/032,128, подадена на 5 декември 1996, на предварителна заявка на САЩ сер. номер 60/050,950, подадена на 13 юни 1997 и заявка за патент на САЩ под номер 08/976,054, подадена на 21 ноември 1997, които заявки са включени в това описание за справка в своята цялост. Изобретението обхваща нов клас съединения, полезни при лечение на средно леки заболявания, като тези, които протичат с посредничеството на TNF-алфа, IL1бета, IL-6 и/или IL-8 и други страдания, от рода на болки и диабет. По-конкретно, съединенията на изобретението са полезни за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на заболявания или възпалителни процеси.
Интерлевкин-1 (IL-1) и туморно-некротизиращият фактор алфа (TNF-алфа) са провъзпалителни цитокини, отделяни в секрети на разни клетки, включително моноцити и макрофаги, като реакция по отношение на много стимулатори на възпаления (напр. липополизахарид - LPS) или външно-клетъчен стрес (напр. осмотичен шок или прекис).
Повишени концентрации от TNF-алфа и/ или IL-1 над основните нива участват в подбуждане или усилване на редица болестни състояния, включително на ревматоиден артрит, болест на Paget, остеопороза, множествена миелома, увеититис, остра и хронична миелогенна левкемия, разрушаване на панкреатични бета-клетки; остеоартрит; ревматоиден спондилит; подагрозен артрит; възпаление на червата; синдром на респираторна недостатъчност при възрастните (ARDS); псориазис; болест на Кроон; алерги чен ринитис; язвен колит; анафилаксия; контактен дерматит; астма; мускулна атрофия; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; резорбция на костите; защитни реакции срещи присаждане на органи; исхемично реперфузно увреждане; атеросклероза; мозъчна травма; множествена склероза; церебрална малария; сепсис; септичен шок; синдром на токсичен шок; висока температура и миалгия при инфектиране, HIV-
I, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус, херпес-вируси (вкл. HSV-1, HSV-2), и херпес зостер, също се активират от TNF-алфа.
Докладвано е, че TNF-алфа играе роля при травма на главата, инсулт и исхемия. Например, при животински модели на травма в главата (плъхове), в контузеното полукълбо се повишава съдържанието на TNF-алфа (Shohami et al.,
J. Cereb. Blood Metab. 14, 615 (1994)). В модел на плъх за болестта исхемия, при която средната мозъчна артерия се оказва запушена, се повишава концентрацията на факторите TNF-алфа mRNA от TNF-алфа (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Докладвано е, че предписването на TNF-алфа с въвеждане в мозъчната кора на плъх води до значително натрупване на неутрофил в капилярите и слепване на малките кръвоносни съдове. TNF-алфа подпомага инфилтрацията на други цитокини (IL-1 бета, IL6), а също и на хемокини, които промотират инфилтрацията на неотрофил в инфарктната област (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)), освен това е съобщено, че TNF-алфа играе роля при диабет тип II (Endocrinol. 130,43-52,1994; и Enfocrinol. 136, 1474-1481, 1995).
Оказва се, че TNF-алфа играе роля в утвърждаването на жизнения цикъл на някои вируси и болестни състояния, свързани с тях. Например, TNF-алфа секретиран от моноцити предизвиква повишени концентрации на експресия на HIV в хронично инфектиран клон на клетка Т (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) обсъждат ролята на TNF-алфа в състоянията, свързани с HIV, при кахексия и разграждане на мускулите.
TNF-алфа е напред в каскадата възпалителни процеси от цитокини. Като резултат, повишени концентрации от TNF-алфа могат да доведат до повишени нива на други възпалителни или провъзпалителни цитокини, като IL-1, IL-6 и IL8, установени като посредници и ускорители на редица болестни състояния, включително ревматоиден артрит, остеоартрит, ревматоиден спондилит; артрит вследствие подагра; възпаление на червата; синдром на респираторна недостатъчност при възрастните (ARDS); псориазис; болест наКроон; язвен колит; анафилакс; атрофия на мускулите; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; болести на резорбция на костите; исхемично реперфузно страдание; атеросклероза; мозъчна травма; множествена склероза; сепсис; септичен шок; и синдром на токсичен шок. IL-1 влияят също и на вирусите, чувствителни инхибиране чрез TNFалфа, като напр. HIV-1, HIV-2, HIV-3.
Оказва се, че TNF-алфа и IL-1 играят роля при разлагането на панкреатичните бета-клетки и при диабета. Панкреатичните бета-клетки произвеждат инсулин, който помага за регулиране на хомеостазиса на кръвната захар. Изменението на панкреатичните бета-клетки често съпровожда диабета тип I. Функционални смущения в панкреатичните бета-клетки могат да се получат при пациенти с диабет тип II. Диабетът тип II се характеризира с функционална устойчивост спрямо инсулин. Освен това, диабетът тип II също често се съпровожда от повишени концентрации на кръвен глюкагон и повишени скорости на производство на чернодробна захар. Глюкагонът е регулиращ хормон, който отслабва инхибирането на чернодробната глюконогенеза, предизвикана от инсулина. Установени са рецептори на глюкагона в черния дроб, бъбрека и адипозните тъкани. Следователно, антагонистите на глюкагон са полезни за намаляване на кръвната захар (WO 1997/016442, вписан в този текст изцяло като цитиран източник). Счита се, че чрез противопоставяне на рецепторите на глюкагона, реакцията на инсулина в черния дроб ще се подобри, при което ще намалее глюконогенезата и ще се понижи скоростта на производство на чернодробна захар.
При животинските модели на ревматоиден артрит, многократно инжектиране на IL-1 в ставите на животни води до остра и деструктивна форма на артрит (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol. Immunopathol. 55, 382 (1990)). B изследвания, при които се използват култивирани ревматоидни синовиални клетки, IL-1 е по силен индуктор на стромелизин, отколкото TNFалфа (Firestem, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). В места на локална инжекция се наблюдава емиграция на неутрофили, лимфоцити и моноцити. Тази емиграция се отдава на индуциране на хемокини (напр. IL-8), и на регулирането на молекулите на адхезия (Dinerello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
Оказва се също, че IL-1 играе роля при промотиране на жизнения цикъл на някои вируси. Например, повишаването на експресията на HIV в хронично инфектирани линии на макрофаги, индуцирано от цитокини, се свързва с едновременно и селективно повишаване на производството на IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) обсъждат ролята на IL-1 при кахексия. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) обсъждат ролята на IL-1 при атрофия на мускулите.
При ревматоидния артрит, както IL-1, така и TNF-алфа предизвикват синовиоцитите и хондроцитите да произвеждат колагеназа и неутрални протеази, което води до тъканна деструкция в заболелите стави. В един модел на артрит (артрит, предизвикан от колаген (colagen-induced arthritis, CIA) в плъхове и мишки), вътрешно-ставното въвеждане на TNF-алфа, преди или след индуциране на CIA довежда до ускорено проявяване на артрита, както и до един по-суров ход на заболяването (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11,253 (1992); и Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992).
Установено е, че IL-8 е замесен в изострянето и/или в предизвикването на много болестни състояния, (при които масивното инфилтриране на неутрофили в местата на възпаление или нараняване (напр. исхемия) се извършва с участие на IL-8, благодарение на неговата хемотактична природа), включително, но без ограничение до това, на: астма, възпаление на червата, псориазис, синдром на респираторна недостатъчност при възрастни хора; сърдечно и бъбречно реперфузно увреждане, тромбоза и гломерулонефрит. В допълнение към ефекта на хемотаксис върху неутрофилите, IL-8 притежава и свойството да активира неутрофилите. Така че намалението на концентрацията на IL-8 би могло да доведе до намаление на инфилтрацията на неутрофили.
За блокиране на въздействието на TNF-алфа са възприети няколко подхода. Един от тях предвижда използване на разтворими рецептори на TNF-алфа (напр. TNFR-55 или TNFR-75), които демонстрират ефикасност в животинските 5 модели на заболявания, протичащи с посредничество на TNF-алфа. Един втори подход за неутрализиране на TNF-алфа, като се използват моноклонални антитела специфични за TNF-алфа, сА2, демонстрира подобрение в бройката на по- 10 дутите стави във фаза II на хуманно лечение на ревматоиден артрит (Feldmann et al., Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Тези подходи блокират въздействията на TNF-алфа и IL-1 или чрез протеинова секвестрация или чрез 15 рецепторен антагонизъм.
Bennet et al. (J. Med. Chem. 21,623 (1978)) синтезират редица пиримидини c обща формула:
където, inter alia, Ra‘ е 2-, 3-, или 4пиридил, Ra 2 е Н, метил, или фенил, и Ra 3 е Н, 25 аминогрупа. Те докладват, че нито едно от тези съединения, тествано по отношение на едема на плъх, предизвикана чрез спомагателни средства, не проявява ниво на активност, достатъчно да гарантира по-нататъшно изследване и че допълни- 3 0 телното тестване потвърждава, че съединенията показват поредица от фалшиви позитиви в модел на едема, предизвикан от карагенан.
Ife et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 543 (1995)) съобщават, че друг пиримидин (Ra’ = 2- 35 метилфенил, Ra 2 = 2-пиридил и Ra3 = η-пропил, където RJ, Ra2 и Ra 3 са радикали в структурна формула I, дадена по-горе) притежава няколко пъти по-ниска Н+/К+-АТР-азна инхибираща активност, отколкото тази, свързана със съеди- 40 ненията 4-(2-пиридил)-5-фенилтиазол.
WO 1997/003388 описва заместени пиримидинови съединения, които са полезни при лечение на болести, протичащи с участие на цитокини. 45
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до един нов клас съединения, полезни за профилактика та и лечението на заболявания и други страдания, като диабет и болки, които протичат с участието на TNF-алфа, IL-16era, IL-6 и/или IL-8. По-конкретно, съединенията на изобретението са полезни за профилактика и лечение на болести или условия, засягащи възпаления. Съответно, изобретението се отнася също и до фармацевтични състави, съставени от съединения, и до използване на тези съединения за приготвяне на медикамент за профилактика и лечение на болести, протичащи с посредничество на TNFалфа, IL-16eTa, IL-6 и/или IL-8, като възпаления, болки и диабет, използвайки съединения и състави на изобретението, както и междинни вещества и процеси, полезни за получаване на съединенията на изобретението.
Съединенията на изобретението се представляват от следната обща структурна формула:
в която R1, R2, R11 и R12 са дефинирани по-долу.
Гореспоменатият текст обобщава известни аспекти на изобретението и няма предназначение, нито следва да се счита, като ограничаващ текст за изобретението по какъвто и да е начин. Всички патенти и други публикации, цитирани тук, са включени в текста изцяло като източници за справка.
Техническа същност на изобретението
В съответствие с настоящото изобретение, предоставят се съединения с обща формула r2
(I) или фармацевтично приемливи соли на същите, в която формула всеки един от радика лите R( и R2 може да бъде независима верига тип -Ζ-Y, стига (1) общият брой от арилни, хетероарилни, циклоалкилни и хетероциклилни радикали във всяка верига -Ζ-Y- да бъде 0-3; за предпочитане да е 0-2; а още по-добре да бъде 0-1;
(2) комбинираният общ брой от арилни, хетероарилни, циклоалкилни и хетероциклилни радикали в Rj и Rj да е 0-4; за предпочитане да бъде 0-3, още по-добре да бъде 0-2; и най-добре да бъде 0-1;
с предпочитание, It, може да бъде радикал от водород, С]-С4 алкилрадикал, хало, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С2 халоалкоксирадикал от 1-3 халорадикали, тиол, С]-С4 алкилтио, аминосулфонил, С^-С, алкиламиносулфонил, ди(С,-С4 алкил)аминосулфонил, амино, Cj-C4 алкиламино, ди-СС^С^, алкил)амино, C^-Cj алканоиламино, (Ц-Q, алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино или С,-С2 халоалкил група от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, R2 е радикал от: водород, С,-С4 алкил, хало, хидрокси, C^-Q, алкокси, трифлуорметокси, тиол, Cj-C4 алкилтио, амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) трифлуорметокси, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино или трифлуорометил група;
с най-голямо предпочитание, R2 е радикал от водород или хидроксигрупа;
при което всяко Z може да бъде независимо:
(1) химична връзка;
(2) алкил, алкенил или алкинилрадикал, заместени по избор с (а) 1-3 радикала, от аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио или халогрупа, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала като амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, хало, алкидна или халоалкилна група;
(3) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкил или халоалкилна група; или (4) арил или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкидна или халоалкилна група;
с предпочитание, всяко Z, може да бъде независимо:
(1) химична връзка;
(2) С(-С8 алкил, С2-С8 алкенил или С2-С8 алкинилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикали от аминогрупа, С(-С4 алкиламино, ди-СЦ-С^ алкил) амино, Cj-Cj алканоиламино, (С1-С4 алкокси) карбониламино, С3-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио или хало групи, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна групи, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Сг-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, Cj-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С3-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, хало, Cj-C4 алкил или Ц-С, халоалкилони групи на 13 халорадикали;
(3) хетероциклилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, С1-С4 алкилсулфониламино, хидроксилна, Cj-C4 алкокси, С.-С. алкилтио, С.-С. алкидна или С.-С, халоалкилна група от 1-3 халорадикали; или (4) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С5-С4 алкил)амино, С3-С3 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, С}-С4 алкилсулфониламино, хидроксилна, С^С, алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, С^С4 алкидна или СГС4 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химична връзка;
(2) С]-С8 алкил-, С2-С8 алкенил- или С2-С8 алкинилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C3 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидроксилна, Cj-C4 алкокси, С]-С4 алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (C,-C4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, хало, Ц-С4 алкил или С(-С4халоалкилови групи от 1-3 хало радикали;
(3) хетероциклил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидроксилна, Ц-Ц алкокси, С,-С. алкилтио, С.-С. алкил или С,-Сл халоалкилна група на 1-3 халорадикали; или (4) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С^Ц алкиламино, ди-(С1-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкидна или С]-С4 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химическа връзка;
(2) Ct-C8 алкил или С2-С8 алкенилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала на аминогрупа, на СГС4 алкиламино, ди-(С(-С4 алкил) амино, С]-Ц алканоиламино, (Ц -С4 алкокси) карбониламино, хидроксилна, С1-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио или халогрупи, и (Ь) 1-2 радикала хетероциклилен, арилен или хетероарилен, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С,-Ц алкил) амино, C^Cj алканоиламино, (С4-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С]-С4 алкилтио, хало, Ц-С4 алкил или Cj-C4 халоалкилова група на 1-3 халорадикали;
(3) хетероциклилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от аминогрупа, ди-(С]-С4 алкил) амино, (С^Ц алкокси) карбониламино, хидроксилна, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, или С,-Ц алкилни радикали; или (4) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикали от аминогрупа, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (С,-Ц алкокси) карбониламино, Ct-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-Ц алкидна или С]-С2 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химична връзка;
(2) С,-С4 алкил-, С2-С5 алкенилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала на аминогрупа, flH-(Cj-C2 алкил) амино, С^Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Cj-C2 алкилтио или халорадикал, и (Ь) 1-2 радикала от хетероциклилна, арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Cj-Ц алкиламино, ди-(Ц-С2 алкил) амино, C]-Cs алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, хало, Ц-Ц алкидна група или трифлуорметил-радикал;
(3) хетероциклилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикали от амино, ди-(С]-С2 алкил) амино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, С(-С2 алкилтио, С^Ц алкил радикали; или (4) арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, ди(Ц-Ц алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С2 алкокси, Ц-С2 алкилтио, циано, хало, Ц-Ц алкил илитрифлуорметилрадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химическа връзка;
(2) Ц-Ц алкил, С2-С5 алкенил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на амино, ди(С]-С2 алкил) амино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ц-Ц алкилтио или хало групи, и (Ь) 1-2 радикала от арилна или хетероарилна група, заместени по избор с 1-2 радикала от амино, ди-(С]-С2 алкил) амино, ацетамидо, (С1-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-С2 алкокси, Ct-C2 алкилтио, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметилрадикали;
(3) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С]-С2 алкил) амино, ацетамидо, Ц-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, хало, Ц-С4 алкил или трифлуорметилрадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химична връзка;
(2) Ц-Ц алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино-, ди-(Ц-С2 алкил) амино, (Ц-С4 алкокси) карбониламино, хидрок си, Ct-C2 алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало или арил или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-2 радикала от хидрокси, Сг-С2 алкокси, Ц-Ц алкилтио, хало, Ц-Ц алкил или трифлуорметилов радикал; и с най-голямо предпочитание, всяко Z може да бъде независимо (1) химична връзка; или (2) Ц-Ц алкилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, t-бутоксикарбониламино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио или халорадикали;
всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) хало- или нитрорадикал;
(3) радикалите -C(O)-R,0 или -С (NR5)NRjR,,;
(4) радикал, като -OR21, -O-C(O)-R21, -ОC(O)-NR5R21 или O-C(O)-NR,2-
S(O)2-R20;
(5) радикал -SR21 -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -SiOj-NRjR,,, -S(O)2-NR22-C(O)-R21,
-S(O)2-NR22-C(O)-OR20 или -S(O)2-NR22C(O)-NR5R21; или (6) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -nr22C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 или -NR^-SCO),NRA, c предпочитание, всяко Y може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) хало радикал;
(3) радикалите -C(O)-R20 или -C(NR5)МУЦ;
(4) радикал- OR21, -O-C(O)-R21, -О-С(О)NRA,;
(5) радикал -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(O)2-NR5R21, или (6) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -nr22C(NRs)-NR5R21, -NR^-SCO)^ или -NR^-SCO),NRA, c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде:
(1) водороден радикал;
(2) радикал -C(O)-R20;
(3) радикал -OR2I, -SR21, -S(O)-R20, или -S(O)2-R20 -S(O)2-NRsR21, или (4) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR20, -nr22-c(O)-nr5r21, -nr22S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2-NR5R21;
c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде:
(1) водороден радикал;
(2) радикал -C(O)-R20;
(3) радикал -OR2I, -SR2), -S(O)-R20, или -S(O)2-R20, -SCOVNRjR,,, или (4) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-S(O)2-OR20;
c по-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде:
(1) радикал -C(O)-R20;
(2) радикал -OR2|, -SR,,, -S(O)-R20, -S(O)2Rj0, или S(O)2-NR5R2I, или (3) радикал -NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-S(O)2-OR20;
c най-голямо предпочитание, всяко Y може да бъде независимо един радикал, като -OR21, -SR21 или -NR5R2);
при което всяко Rs може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) алкил-, алкенил- или алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, -SO3H или халогрупа; или (3) арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил, или циклоалкилалкил радикали, по избор заместени с 1-3 радикала от типа на амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилна, или халоалкилна група;
за предпочитане, всяко Rs може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) Ц-Ц алкил, Ц-Ц алкенил или Ц-Ц алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, -SO3H, или (3) арил, хетероарил, арил-Ц-Ц алкил, хетероарил-Ц-Ц алкил, хетероциклил, хетероциклил-Ц-Ц алкил, Ц-Ц циклоалкил или Ц-Ц -циклоалкил-Ц-Ц алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкил радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-Ц алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С]-С4 алкилтио, -SO3H, или хало групи; или (3) арил, хетероарил, арил-С^Ц алкил, хетероарил-С]-С4 алкил, хетероциклил, хетероциклил-С]-С4 алкил, Ц-Ц циклоалкил или С3-С8 циклоалкил-С]-С4 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, хидрокси, С]-Ц алкокси, С,-С4 алкилтио, Ц-Ц алкил или С,-С4 халоалкил от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водородни радикали;
(2) С[-С4 алкил, С2-С3 алкенил или С2-С5 алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, -SO3H, или хало групи;или (3) фенил-С]-С2-алкил, хетероарил-С]-С2алкил, хетероциклил-С]-С2-алкил, или Ц-С6-циклоалкил-С]-С2-алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С]-С4 алкил) амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С,-Ц алкилтио, С,-С4 алкил или С]-С2 халоалкил от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водороден радикал;
(2) С]-С4 алкилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С]-С2алкил)амино, хидрокси, С]-С2 алкокси, С3-С2 алкилтио, или халогрупа; или (3) фенил-С^Ц-алкил, хетероарил-С,-С2алкил, хетероциклил-С1-С2-алкил, С3-С6 циклоалкил-Ц-С2-алкил - радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, ди-(С]-С4алкил)амино, хидрокси, С]-С2-алкокси,
С]-С2 алкилтио, метокси, метилтио, Cj-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо:
(1) водороден радикал;
(2) Cj-C4 алкилрадикал, заместен по избор с 1 -3 халорадикала; или (3) фенил-Ц-С2 алкил, или хетероарил-Ц-Ц алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметиламино, хидрокси, метокси;
метилтио, метил, или трифлуорметил радикали; с по-голямо предпочитание, всяко R5 може да бъде независимо водороден или С]-Ц алкилрадикал и, с най-голямо предпочитание, всяко Rs може да бъде водороден радикал;
в която формула всяко R20 може да бъде независимо (1) алкил, алкенил или алкинил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали на аминогрупа, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, N(алкоксикарбонил)-М-(алкил)амино, аминокарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хало или аралкокси, аралкилтио, аралкилсулфонил, циклоалкил, хетероциклил, арил или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, алканоил, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, хало, алкил или халоалкилова група;
или (2) хетероциклил-радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкил или халоалкилна група;
или (3) арил- или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала на амино-, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, алкоксикарбонил, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, хало, азидо-, алкил или халоалкилна група;
с предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-Ц алкокси) карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, Cj-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси,
С]-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С]-Ц алкилсулфонил, хало, С^Ц алкил или С,-Ц халоалкилни групи от 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, С^Ц алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси,
С.-С. алкилтио, С.-С. алкил или C.-C, халоалкилна група на 1-3 халорадикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино-, CjС4 алкиламино, flH-(Cj-C4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (С (-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, (С\-С4 алкокси) карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, азидо-, С]-С4 алкидна или С(-С4 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко може да бъде независимо (1) Cj-Cg алкил, С2-С5 алкенил или С2-С5 алкинилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала на амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, ЬЦЦ-С^алкокси) карбоншО-ЬТ-СЦ-С^ алкил)амино, аминокарбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, хало- или арилС]-С4 алкокси, арил-С]-С4 алкилтио, арил-С[-С4 алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкил, хетероциклилни, арилни, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-Cj алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C алкилсулфониламино, С,-С5 алканоил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С(-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, хало-, Cj-C4 алкил или С]-С4 халоалкилни групи от 1-3 халорадикали;
(2) хетероциклил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С}-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С^С.. алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, С]-С4 алкил или С,-С4 халоалкилна група на 1-3 халорадикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (С,-С алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, (Cj-C4 алкокси) карбонил, хидрокси, С}-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, азидо-, Cj-C4 алкидна или С]-С4 халоалкилна група на 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Cj-C8 алкил, или С2-С5 алкенилра дикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, N-((C[-C4 алкокси) карбонил)N-(Cj-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, хало или арил-С^С* алкокси, арил-С]-С4 алкилтио, арил-С]-С4 алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-Cj алканоиламино, (С3-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, С,-С5 алканоил, хидрокси, С,-С4 алкокси, алкилтио, С,-С4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, хало, С,-^ алкил или Cj-C2 халоалкилни групи от 1-3 халорадикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, С]-С4 алкил или С,-С4 халоалкил на 1-3 хало радикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, СГС4 алкиламино, диЦЦ-С^, алкил) амино, C^Cj алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, (Cj-C4 алкокси) карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, 0,-0, алкилтио, циано, хало, азидо-, 0,-04 алкидна или С,-С2 халоалкилна група на 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) С,-С8 алкил, или С2-С5 алкенилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (0,-04 алкокси) карбониламино, N-(C,-C4 алкокси) карбонил)-М(0,-04 алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, С,-С4 алкилсулфинил, С,-С4 алкилсулфонил, хало или арил-С,-С4 алкокси, арил-С,-С4 алкилтио, арилС,-С4 алкилсулфонил, С3-С6 циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, алкилсулфониламино, С]-С5 алканоил, хидрокси,
С.-С. алкокси, С.-С. алкилтио, хало, С,-С„ алкил ’14 ’ ’14 или Cj-C2 халоалкилови групи от 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали от амино, ди-(С]-С4 алкил)амино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С,-С4 алкил; или (3) арилни или хетероарилни радикали заместени по избор с 1-2 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, ацетамидо, (С1-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, (С,-С4 алкокси) карбонил, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, азидо-, С]-С4 алкилна или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Ц-Cg алкилрадикали, или С2-С5 алкенилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, N-(Cj-C4 алкокси) карбонил)-М-(С1-С4 алкил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, С1-С4 алкокси, Ct-C4 алкилтио, С1-С4 алкилсулфинил, Ц-С^ алкилсулфонил, хало или арил-Ц-Ц-алкокси, арил Ct-C4 алкокси, арил Сх-С4 алкилтио, арил-Cj-С4 алкилсулфонил, С3-С6 циклоалкил, хетероциклил, арил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 аалканоиламино, (С4-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, хало, С]-С4 алкил или С,-С2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
(2) хетероциклил-радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от хидрокси или Ct-C4 алкил; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорометилови радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R20 може да бъде независимо (1) Cj-Cg алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N-(tбутокси) карбонил)-М-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил, или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1 -2 радикала от амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил, или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал, (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко Rj0 може да бъде независимо (1) С,-С6 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, t-бутоксикарбониламино, N-(tбутокси)карбонил)-Ь1-(метил) амино, аминокарбониламино, хидрокси, бутокси, метокси, бутилтио, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хало или С5-С6 циклоалкил, хетероциклил, фенил, или хетероарил радикали, по избор заместени с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал, или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
с най-голямо предпочитание всяко R20 може да бъде независимо (1) С]-С6 алкил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали на амино, метиламино, диметиламино, хидрокси или фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-2 радикали на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
(2) хетероциклил радикал; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-2 радикала на амино, диметиламино, хидрокси, метокси, метилтио, хало, метил или трифлуорметил радикали;
всеки радикал R2] може да бъде независимо водороден радикал или R20;
всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) алкилрадикал, заместен по избор с ра дикал от хетероциклил, арил, или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил, или халоалкил; или (3) хетероциклил, арил, или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала, като амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил, или халоалкил; стига, когато Z е химична връзка и Y е -NR^ -C(O)-NH2, тогава R22 да не бъде арилрадикал, заместен по избор;
с предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал;
(2) С,-С4 алкилрадикал, заместен по избор с радикал от хетероциклил, арил, или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-Cg алканоиламино, (Ο3-Ο4 алкоксикарбониламино, Cj-C алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С,-С4 алкилтио Cj-C4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, циано, хало, Cj-C4 алкил или Cj-C4 халоалкилрадикал от 1-3 хало радикали; или (3) хетероциклил, арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С3-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, циано, хало, С,-С4 алкил или Ct-C4 халоалкил група от 1-3 халорадикали; стига, когато Z е химична връзка и Y е -NR22 -C(O)-NH2, тогава R22 да не бъде заместен по избор арилрадикал;
с по-голямо предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо (1) водороден радикал; или (2) Cj-Cj алкил радикал, заместен по избор с радикал, като фенил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от амино група, ди-(С1-С2 алкил) амино, Cj-Cs алканоиламино, (С]-С4 алкоксикарбониламино, хидрокси, С3-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил, или Cj-C2 халоалкил на 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всеки радикал R22 може да бъде независимо водороден или С]-С4 алкил радикал;
а с най-голямо предпочитание всеки радикал R22 може да бъде независимо водороден или метил-радикал;
Радикалите R, 1 и R12 могат да бъдат, всеки независимо, арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от радикалите (1) R30 (2) хало - или цианорадикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR31R32 (4) радикалите -OR29, -O-C(O)-R29, -OCCOJ-NR^R,, или -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30;
(5) радикалите -SR29, -S(O)-R30, -SCO^-R^, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(0)2NR33-C(O)-OR30, или -SiO^-NR^-CtOLNR^, или (6) радикали -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33C(NR31)-NR31R32, -NR33-S(O)2-R30 или -NR33SCO^-NR^;
стига да е валидно, че (1) Rn е всичко друго, но не и 4-пиридил, 4-пиримидил, 4-хинолил или 6-изохинолинил-радикал, заместен по избор с 1-2 заместителя, както и че (2) общият брой на арилни, хетероарилни, циклоалкилни и хетероциклилни радикали, заместени поотделно в RH и R12 е 0-1;
с предпочитание, RH и R12 всеки независимо може да бъде арилен или хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от (1) R30 (2) хало- или циано радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR3I)-NR3]R32 (4) радикалите -OR29, -O-C(O)-R29, -OC(O)-NR31R32 или -O-C(O)-NR33- S(O)2-R30;
(5) радикалите -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(0)2NR33-C(O)-OR30, или -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32, или (6) радикали -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(O)-OR30, -NR33-C(O)-NR31R32, -NR33C(NR31)-NR3,R32, -NR33-S(O)2-R30 или -NR33SCO^-NR^ стига да е валидно, че (1) Rn е всичко друго, но не и 4-пиридил, 4-пиримидил, 4-хинолил или 6-изохинолил радикал, заместен по избор с 1-2 заместителя, както и (2) общия брой на арил, хетероарил, циклоалкил, и хетероциклил радикалите, заместени поотделно в Ц ] и R]2 е 0-1;
с по-голямо предпочитание, радикалите Rj t и R)2, всеки поотделно, могат да бъдат независимо арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като
d)R30 (2) хало- или циано радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR31R32 (4) радикалите -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, NR31R32, -NR33-C(O)R29HnH-NR33-C(O)-OR30, c по-голямо предпочитание, RH е арил радикал, докато R12 е хетероарил радикал, при което арилният и хетероарилният радикал са заместени по избор с 1-2 радикала, като (1) R30 (2) хало- или циано радикали;
(3) радикалите -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR31R32 или, (4) радикалите -OR29, -SR29, -5(O)-R30, -s(O)2-r30, -S(O)2-NR31R32, -nr31r32, -NR33-C(O)^29’ c по-голямо предпочитание, Rn e арилрадикал, докато R12 е хетероарил радикал, при което арилният и хетероарилният радикал са заместени по избор с 1-2 радикала, като (1) R30 (2) хало- или цианорадикали; или (3) радикалите -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, nr31r32, -NR33-C(O)-R29, c по-голямо предпочитание, Rn e арилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като (DRao;
(2) хало- или цианорадикали; или (3) радикалите -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -s(O)-r30, - s(O)2-r30, -s(O)2-nr31r32, nr31r32, -NR33-C(O)-R29;
c по-голямо предпочитание, Rn е арил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание Rn е един незаместен фенил или нафтил радикал или фенилрадикал, заместени с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, аминокарбонил, метил, или трифлуорметил радикали;
и с най-голямо предпочитание, RH е един незаместен фенилрадикал или фенилрадикал, заместен с 1-2 радикала на амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метилтио, метилсулфонил, метил, или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, радикалът R12 е хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала, като (ί) R30;
(2) хало или цианорадикали; или (3) радикалите -C(O)-NR3)R32, -OR29, -SR29,NR31R32,-NR33-C(O)-R29;
с по-голямо предпочитание, R12 е хетероарилен радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание R12 е 4пиридил, 4- хинолинил, 4-имидазолил или 4-пиримидинил радикал, заместен по избор с радикал, като амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил, или трифлуорметил-радикали;
и с най-голямо предпочитание, R12 е един 4-пиридилрадикал, заместен с радикал от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, циано, метокси, метил, или трифлуорметил радикали;
където всеки R30 може да бъде независимо (1) алкил, алкенил или алкинил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите NR31R31, -OC(O)2-R23, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало или аралкокси, аралкилтио, аралкилсулфонил, хетероциклил, арил, или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил;
(2) хетероциклилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, циано, хало, алкил или халоалкил група; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, хало, алкилна или халоалкилна група;
за предпочитане всяко R30 може да бъде независимо (1) Cj-C4 алкидни, С2-С4 алкенилни или С2-С4 алкинилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от NR31R3], -OC(O)2-R23, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C^ алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, циано, хало или арил-С^-С* алкокси, арил-Ц-С^ алкилтио, арил-Ц-С^ алкилсулфонил, хетероциклил, арил, или хетероарил-радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Cj-C) алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, Cj-C4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, циано, хало, Ct-C4 алкил или С]-С4 халоалкилрадикали от 1-3 халорадикали;
(2) хетероциклилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикали от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (Cf-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С1-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, Cj-C4 алкил или С]-С4 халоалкилна група от 1-3 хало радикали; или (3) арилни или хетероарилни радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, C,-C4 алкидна или Ct-C4 халоалкилна група от 1-3 хало радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо
1) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от групите (a) -NR31R31, (b) (Ct-C4 алкокси) карбонил или феноксикарбонил или фенилметоксикарбонил, заместени по избор с 1-3 радикала, като амино, алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, C,-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, С1-С4 алкил или трифлуорметил; или (c) хидрокси, С)-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, или фенил-С1-С4 алкокси, фенил-С1-С4 алкилтио, хетероциклил, фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, Cj-C5 алканоиламино, (Ц-С,, алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкилна или С]-С4 халоалкилна група от 1-3 халорадикали;
(2) С]-С4 халоалкилна група от 1-3 халорадикали; или (3) арил- или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, Ct-C5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) Cj-C4 алкилрадикал, заместен по избор с 1-3 радикала от (a) амино, С]-С4 алкиламино, или ди-СЦ-С, алкил) амино, радикали; или (b) хидрокси, С]-С4 алкокси, хетероциклил-, фенил- или хетероарилрадикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, C^-Cj алканоиламино, (С]-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Ct-C4 алкилтио, циано, хало, С]-С4 алкил или трифлуорметилрадикали;
(2) С]-С2 халоалкилна група от 1-3 халорадикала; или (3) арил- или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, хало, Cj-C4 алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) Cj-C4 алкилрадикал, заместен по из бор с фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, ди-(С,-С2 алкил) амино, ацетамидо, хидрокси, С,-С2 алкокси, хало, С3-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3- радикали, от амино, ди-(С|-С2 алкил) амино, ацетамидо-, хидрокси, С]-С2 алкокси, хало, С,-С4 алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала, като амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R30 може да бъде независимо (1) С,-С4 алкилрадикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1 -2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
(2) трифлуорметил радикал; или (3) арил или хетероарил радикали, заместени по избор с 1 -3 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
всяко R29 може да бъде независимо водороден радикал или R30;
и с най-голямо предпочитание R29 може да бъде арил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, хало, метокси, метил или трифлуорметил радикали;
всяко R31 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) алкилрадикали, заместен по избор с радикалите циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфонил амино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от радикалите амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикали;
за предпочитане, всяко R31 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-С4 алкилен радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкил, арил, хетероциклил, или хетероарил радикал, заместен по избор с 1 -3 радикала от радикалите амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил) амино, С3-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, С(-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С3-С4 алкилтио, циано, Cj-C4 алкил или Ct-C4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арилен, хетероарилен, хетероциклилен или циклоалкилен радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С,-С4 алкиламино, ди-(С,-С4 алкил) амино, Ц-С.. алканоиламино, (С(-С4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, циано, С]-С4 алкил или С(-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R31 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) С]-С4 алкилрадикал, заместен по избор с фенил- или хетероарилен радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от аминогрупа, С3-С4 алкиламино, flH-(Cj-C4 алкил) амино, С]-С5 алканоиламино, (С}-С4 алкокси) карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, Cj-C^ алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание всяко R31 може да бъде независимо водород или С]-С4 алкил радикали; и с най-голямо предпочитание, всяко R31 може да бъде независимо водород, метилов или етилов радикал;
всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) алкилрадикал, заместен по избор с циклоалкил, арил, хетероциклил, или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил, или халоалкил радикал; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали, като амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил или халоалкил радикал;
за предпочитане, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Cj-C4 алкил радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкил, арил, хетероциклил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С1-С4 алкил) амино, С,-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или С3С8 циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с един Ц-Ц циклоалкил, арил, хетероциклил, или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или (3) арил, хетероарил, хетероциклил или Ц-Ц циклоалкил радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкил или Ц-Ц халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 мо же да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-Ц алкил радикал, заместен по избор с фенил или хетероарил радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкил или трифлуорметилрадикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил) амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкил или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 може да бъде независимо (1) водородни радикали;
(2) Ц-Ц алкилрадикал или Ц-Ц алкилрадикал, заместени по избор с фенил- или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали; или (3) фенил или хетероарил радикал, заместен по избор с 1-3 радикали от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали;
с по-голямо предпочитание, всяко R32 може да бъде независимо (1) водород или Ц-Ц алкилрадикал; или (2) фенил или хетероарилрадикал, заместен по избор с 1-2 радикала от амино, диметиламино, ацетамидо, хидрокси, метокси, метил, или трифлуорметил радикали; и в която формула всяко R33 може да бъде независимо (1) водороден радикал, или (2) алкилрадикал, заместен по избор с хетероциклил-, арилен или хетероарилрадикал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино, хидрокси, алкокси, алкилтио, циано, алкил или халоалкилгрупи;
за предпочитане всяко R33 може да бъде независимо (1) водороден радикал; или (2) Ц-Ц алкилрадикал, заместен по избор с хетероциклил, арил, или хетероарилради кал, заместени по избор с 1-3 радикала от амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил) амино, алканоиламино, (С,-С4 алкокси) карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С -С4 алкокси, Ц-С, алкилтио, циано, С(-С4 алкил или С{-С4 халоалкилни радикали от 1-3 халорадикали; или с по-голямо предпочитание, всяко R33 може да бъде независимо водород или С]-С4 алкилрадикал; а с най-голямо предпочитание, всяко R33 може да бъде независимо водород или метилрадикал;
Следните условия (уговорки) се отнасят само до съединения на изобретението, а не до фармацевтични състави или методи на употреба, които обхващат пълната широта от съединения, цитирани по-горе (освен ако изрично не е заявено друго):
1. Когато R1 и R12 са еднакви и са 5- или 6атомен пръстен, притежаващ от 1 до 3 хетероатома, независимо подбрани между N, S и О, към който пръстен е прикачено чрез сливане бензолово ядро, R11 представлява фенил- или нафтилрадикал, заместен по избор с радикалите хало, С]-С6 алкил, С^С4 алкокси, С,-С4 алкилтиол-, хидрокси, амино, Ц-С4 алкиламино или диалкиламино, или R11 представлява 5- или 6атомен пръстен, притежаващ от 1-3 хетероатома, подбрани независимо между N, S и О, към който пръстен е прикачено бензолово ядро и който пръстен е заместен по избор с Cj-C6 алкил, тогава R2 е различен от ОН или NH2;
2. Когато R2 е Н, R11 е фенил и R12 е фенил или 4-пиридил, тогава R1 е различно от Н, метил или аминогрупа;
3. Когато R2 е Н, R11 е 2-метилфенил и R12 е 2-пиридил, тогава R1 е различно от п-пропил; и (4) Когато R11 и R12 всеки представлява заместен по избор фенилрадикал, тогава R1 е различен от 2-пиридилрадикал, заместен по избор.
Съединенията на това изобретение могат да имат най-общо няколко асиметрични центъра и типично се разглеждат под формата на рацемични смеси. Това изобретение е предназначено да обхване рацемични смеси, частични рацемични смеси и отделни енантиомери и диастереомери.
Съединенията, представляващи интерес, включват представители със следната обща
структурна формула:
r2
Ru>r k
д
R12 N Rx
където R2 е Н, a R11, R12 и R1 представля-
ват една от комбинациите, дадени в таблицата по-долу:
R11 R12 R1
фенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-флуорфвнил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-диметилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметилфенил 4-пиридил 1-пиперазинил
фенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-фенилметил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-фенилметил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил '
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-дихдорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 1-пиперазинил
фенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 1-пиперазинил
фенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил ’
2-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлоурметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-амино-4-п иридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-толил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлоурметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлоурметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
фенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 2- (2-хлорфенил) етиламйно
2-флуорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-толил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-толил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-толил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2- (2-хлорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 3-(3-флуорфенил) пропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-(3-флуорфенил) пропиламино
бензил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
бензил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-тиенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-тиенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
циклохексил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
циклохексил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
терц.-бутил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
терц.-бутил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 4-пиперидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиперидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 4-пиранил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиранил 2-(4-флуорфенил)етиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил) етиламино
4-ТОЛИЛ 2-амино-4-пиридил 2- (2-хлорфенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2- (2-хлорфенил) етиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
З-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил)етиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил) етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил) етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2- (2-хлорфен ил) етиламино
З-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2- (2-хлорфенил) етиламино
фенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 2- (4-флуорфе нил) етиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 2- (4-флуорфенил) етиламино
4-ТОЛИЛ 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-толил 4-пиридил 2-(4-Флуорфбнил)етиламино
2-толил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)етиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-Флуорфенил)етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
4-трифлуорметидфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-дихдорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)етиламино
фенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-толил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-толил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-толил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-дихлорметил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенилпропиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
З-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенилпропиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил. 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
З-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенилпропиламино
фенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропилам ино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-д ихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-имидазолилпропиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламйно
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-имидазолилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 2-(2-хлорфенил-1 -метил) етил)амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(2-хлорфенил-1 -метил) етил)амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(2-хлорфенил-1 -метил) етил)амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3-(4-флуорфенил)пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(4-флуорфенил)пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(4-флуорфенил)пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3-(4-флуорфенил)-1 -метилпропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(4-флуорфенил) -1 -метилпропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(4-флуорфенил)-1 -метилпропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (1,1-диметил-3-(4флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1,1-диметил-3-(4флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-3-(4флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3- (2-флуорфенил) пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(2-флуорфенил)пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(2-флуорфенил)пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (З-метил-З-фенилпропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (З-метил-З-фенилпропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (З-метил-З-фенилпропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (2-метил-З-фенилпропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-метил-З-фенилпропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-метил-З-фенилпропил) амино
3-флуорфенил 4-пиридил (з)-тетрахидроизохинол-Зил-метиленамино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (з)-З-бензилпиперазинил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (з)-2-М-изопропиламино-3фенилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (з)-2-1Ч-глициламино-3фенилпропиламино
4-толил 4-пиридил (з)-2-амино-3фенилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил (П)-2-амино-3фенилпропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил З-амино-Зфенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (з)-2-амино-3-(2-флуорфенил) пропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил (s) -2-амино-З- (2-метил фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-амино-3-(2-флуорфенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-амино-3-(2-метилфенил) пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-амино-2-метил-3фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 3-ам ино-2-метил-Зфенилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (s)-2-aMHHO-3фенилпропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (з)-2-амино-3-(2-флуорфенил) пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (з) -2-амино-З- (2-метилфенил) пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил (з)-2-М-изопропиламино-3фенилпропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил (з)-2-М-глициламино-3фенилпропиламино
3-ТОЛИЛ 2-ацетамидо-4-пиридил 2-амино-2-метил-3фенилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил (А)-2-амино-3фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-амино-З-фенилпропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-амино-3-(2флуорфенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-амино-3-(2метилфенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил З-амино-2-метил-Зфенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил (8)-тетрахидроизохинол-3ил-метиленамино
3,4-диметилфенил 4-пиридил (з)-З-бензилпиперазинил
където
R2 е -ОН и R11, R12 и R1 са една от комбинациите, дадени в следващата таблица:
R11 R12 R1
фенил 4-пиридил 4-пиридил'
4-флуорфенил 4-пиридил 4-пиридил
3-флуорфенил 4-пиридил 4-пиридил
2-флуорфенил 4-пиридил 4-пиридил
4-хлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
3-хлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
2-хлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
4-толил 4-пиридил 4-пиридил
3-толил 4-пиридил 4-пиридил
2-толил 4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 4-пиридил
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 4-пиридил
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметилфенил 4-пиридил 4-пиридил
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
3,4-диметилфенил 4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 4-пиридил
2,4-диметилфенил 4-пиридил 4-пиридил
фенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-толил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-толил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-пиридил
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-пиридил
фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-пиридил
фенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-флуорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-флуорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-флуорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-хлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-хлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-хлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-толил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-толил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-толил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-диметилфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-диметилфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-диметилфенил 4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
фенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-толил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-толид 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-толил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-метил сулфинилфенил
фенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3-флуорфенил 2-амино4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2-флуорфенил 2-амино4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-метил сулфинилфенил
фенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-хлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-толил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
3-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
2-толил 2-амино-4-пиридил 1-пиперазинил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2,6-дихлорбензил
фенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2,6-дихлорбензил
фенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-толил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-толил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-толил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиХамино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил) етиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил) етиламино
фенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-толил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил 3-фенил-пропиламино
фенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-ам ино-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
З-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино 4
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
З-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил 3-фенил-пропиламино
фенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
З-трифлуорметилфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
фенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
фенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1-метил-З-фенил) пропиламино
фенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-толил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-толил 2-амино-4-пиримидинил · (1-метил-З-фенил) пропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
3,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
2,4-диметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (1-метил-З-фенил) пропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 4-флуорбензиламино
4-флуорфенил 4-пиридилнил (2-(4-флуорфенил)-1 -метил-етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-(4-флуорфенил) -1 -метил-етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-(4-флуорфенил)-1 -метил-етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (1,1 -диметил-2-(4-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1,1 -диметил-2-(4-флуорфенил)етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-2-(4-флуорфенил)етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-2-метил-етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-2-метил-етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-флуорфенил)-2-метил-етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (2-метил-2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-метил-2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-метил-2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил метил-(2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил метил-(2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил метил-(2-фенилетил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (2-(4-трифлуорметил-фенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-(4-трифлуорметил-фенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-(4-трифлуорметил-фенил)етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил 2-(4-толил) етиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-(4-толил) етиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-(4-толил) етиламино
4-флуорфенил 4-пиридил (2-(3-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-(3-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-(3-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (2- (2-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2- (2-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2- (2-флуорфенил) етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил метил-(2-(2-пиридил)етил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил метил-(2-(2-пиридил)етил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил метил-(2-(2-пиридил)етил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (1,1 -диметил-3-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1,1-диметил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3-(4-флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(4-флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(4-флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3-(4-флуорфенил) -1 -метилпропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(4-флуорфенил)-1 -метилпропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3 - (4-флуорфенил)-1-метилпропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (1,1-диметил-3-(4-флуор-фенил) пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (1,1-диметил-3-(4-флуор-фенил) пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (1,1-диметил-3-(4-флуор-фенил) пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3-(2-флуорфенил)-пропил)амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3-(2-флуорфенил)-пропил)амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3- (2-флуорфенил) -пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (З-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (З-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (З-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (2-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2-метил-З-фенил-пропил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил (3,3-диметилбутил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (3,3-диметилбутил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3,3-диметилбутил) амино
4-флуорфенил 4-пиридил изоамиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил изоамиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил изоамиламино
4-флуорфенил 4-пиридил амиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил амиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил амиламино
4-флуорфенил 4-пиридил (2,5-диметил)пентиламино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (2,5-диметил)пентиламино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (2,5-диметил)пентиламино
4-флуорфенил 4-пиридил пиперазинил
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил пиперазинил
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил пиперазинил
4-флуорфенил 4-пиридил (З-(З-флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (З-(З-флуорфенил)-пропил) амино
4-флуорфенил 2-амино-4-пиримидинил (3-(3-флуорфенил)-пропил) амино
бензил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
бензил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
2-тиенил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
2-тиенил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
циклохексил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
циклохексил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
терц.-бутил 4-пиридил 3-фенилпропиламино
терц.-бутил 4-пиридил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
4-флуорфенил 4-пиперидинил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиперидинил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
4-флуорфенил 4-пиранил 3-фенилпропиламино
4-флуорфенил 4-пиранил 2-(4-флуорфенил)-етиламино
фенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
4-толил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3-толил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2-толил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
2,4-диметилфенилфенил 4-пиридил З-фенил-2-амино-пропиламино
фенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
4-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2-флуорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
4-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
4-толил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3-толил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2-толил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2,6-дихлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2,6-диметилфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2,4-дихлорфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
2,4-диметилфенил 4-пиридил З-фенил-З-амино-пропиламино
3-флуорфенил 4-пиридил (в)-тетрахидроизохинол-Зил-метиленамино
2-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (з)-З-бензилпиперазинил
2-хлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (е)-2-М-изопропиламино-3фенилпропиламино
2-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (е)-2-1Ч-глициламино-3фенилпропиламино
4-толил 4-пиридил (в)-2-амино-3-фенилпропиламино
3-толил 2-амино-4-пиридил (FO-2-амино-З-фенилпропиламино
2-толил 2-ацетамидо-4-пиридил З-амино-З-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиримидинил (е)-2-амино-3-(2-флуорфенил)пропиламино
З-трифлуорметилфенил 4-пиридил (е)-2-амино-3-(2-метилфенил)пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-амино-4-пиридил 3-амино-3-(2-флуорфенил)пропиламино
2,6-диметилфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-амино-3-(2-метилфенил)пропиламино
3,4-дихлорфенил 2-амино-4-пиримидинил 2-амино-2-метил-3фенилпропиламино
3,4-диметилфенил 4-пиридил 2-амино-2-метил-3фенилпропиламино
3-флуорфенил 2-амино-4-пиридил (е)-2-амино-3-фенилпропиламино
2-флуорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил (в)-2-амино-3-(2-флуор фенил)пропиламино
3-хлорфенил 2-амино-4-пиримидинил (з)-2-амино-3-(2-метилфенил)пропиламино
2-хлорфенил 4-пиридил (з)-2-1М-изопропиламино-3фенилпропиламино
4-ТОЛИЛ 2-амино-4-пиридил (Б)-2-М-глициламино-3фенилпропиламино
3-толил 2-ацетамидо-4-пиридил 2-амино-2-метил-3фенилпропиламино
2-толил 2-амино-4-пиримидинил (Я)-2-амино-3-фенилпропиламино
4-трифлуорметилфенил 4-пиридил З-амино-З-фенил-пропиламино
З-трифлуорметилфенил 2-амино-4-пиридил 3-амино-3-(2-флуор-фенил) пропиламино
2,6-дихлорфенил 2-ацетамидо-4-пиридил 3-амино-3-(2-метилфенил) пропиламино
2,6-диметилфенил 2-амино-4-пиримидил З-амино-2-метил-З-фенилпропиламино
3,4-дихлорфенил 4-пиридил (в)-тетрахидроизохинол-3ил-метиленамино
3,4-диметилфенил 4-пиридил (з)-З-бензилпиперазинил
Допълнително предпочитани съединения са изброени в примерите от текста.
Както са използвани в текста, следните понятия трябва да се разбират, както следва:
“Алкил”, самостоятелно или в комбинация, означава алкилов радикал с права или разклонена верига, съдържащ за предпочитане 1-15 въглеродни атома с по-голямо предпочитание 1-8 въглеродни атома (Cj-Cg), с още по-голямо предпочитание 1-6 въглеродни атома (С^ С6), и с все по-голямо предпочитание 1-4 въглеродни атома (С,-С4), и още по-добре с 1-3 въглеродни атома (Ц-СД а с най-голямо предпочитание 1-2 въглеродни атома (С]-С2). Примери на такива радикали включват метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, секундерен-бутил, третичен-бутил, пентил, изоамил, хексил, октил и други подобни радикали.
“Хидроксиалкил”, самостоятелно или в комбинация, означава един алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден радикал е заместен с хидроксилен радикал, за предпочитане 1-3 водородни радикали са заместени с хидроксилни радикали, с по-голямо предпочитание 1 -2 водородни радикала са заместени с хидроксилни радикали, и с най-голямо предпочитание един водороден радикал е заместен с един хидроксилен радикал. Примери за такива радикали са хидроксиметилния, 1-, 2хидроксиетилния, 1-, 2-, 3-хидроксипропил, 1,3дихидрокси-2-пропил, 1,3 -дихидрокси-бутил, 1,2,3,4,5,6-хексахидрокси-2-хексилрадикал и др. подобни.
“Алкенил”, самостоятелно или в комбинация, означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига, в който присъстват една или повече двойни връзки, за предпочитане 1-2 двойни връзки и с по-голямо предпочитание една двойна връзка, и съдържащ за предпочитане 2-15 въглеродни атома (С2-С15), с по-голямо предпочитание 2-8 въглеродни атома (С2-С8), даже с по-голямо предпочитание 2-6 въглеродни атома (С2-С6), и все пак с по-голямо предпочитание 2-4 въглеродни атома (С2-С4), и с още по-голямо предпочитание 2-3 въглеродни атома (С2-С3). Примери за такива алкенил радикали са етенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и други подобни.
“Алкокси” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-O-”, където R е един алкилрадикал, като дефинирания по-горе, а “О” представлява кислороден атом. Примери на такива алкокси радикали представляват метокси, етокси, n-пропокси, изопропокси, пбутокси, изобутокси, секундерен бутокси, терциерен бутокси-радикалите и други подобни.
“Алкоксикарбонил”, самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-OС(О)-”, където “R-O-” представлява алкоксирадикал, както е дефиниран по-горе, а “С(О)” е карбонилрадикал.
“Алкоксикарбониламино”, самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “RO-C(O)-NH”, където “R-O-C(O)-” представлява алкоксикарбонилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който аминорадикалът може да бъде заместен по избор с алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил радикали и други подобни.
“Алкилтио”, самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S-”, в който R представлява алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, a S е серен атом. Примери за такива алкилтиорадикали представляват метилтио, етилтио, п-пропилтио, изопропилтио, п-бутилтио, изобутилтио, секундерен бутилтио, терциерен бутилтио и други подобни групи.
“Алколсулфинил” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S(O)-”, където “R” представлява алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, a “S(O)” представлява един моноокислен серен атом. Примери на такива алкилсулфинилрадикали са метилсулфинил, етилсулфинил, п-пропилсулфинил, изопропилсулфинил, п-бутилсулфинил, изобутилсулфинил, секундерен бутилсулфинил, терциерен-бутилсулфинилрадикали и други подобни групи.
“Алкилсулфонил” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-S(O)2-”, където “R” представлява алкилен радикал, както е дефиниран по-горе, a “S(O)2” представлява двойно окислен серен атом. Примерите на такива алкилсулфонилрадикали включват метилсулфонил, етилсулфонил, п-пропилсулфонил, изопропилсулфонил, n-бутилсулфонил, изобутилсулфонил, секундерен-бутилсулфонил, терциерен бутилсулфонил, и други подобни радикали.
“Арил”, самостоятелно или в комбинация, означава фенил или бифенилрадикал, който по избор може да бъде бензо-фузен или хетероцикло-фузен и който по избор е заместен с един или повече заместители, подбрани измежду радикалите алкил, алкокси, халоген, хидрокси, амино, азидо, нитро, циано, халоалкил, карбокси, алкоксикарбонил, циклоалкил, алканоиламино, амидо, амидино, алкоксикарбониламино, Nалкиламидино, алкиламино, диалкиламино, алиноалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, N-алкиламидо, Ν,Ν-диалкиламидо, аралкоксикарбониламино, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, оксо-, и други подобни радикали. Примери на арилови радикали са фенил отолил, 4-метоксифенил, 2-(терц.-бутокси)фенил, З-метил-4-метоксифенил, 2-СБ3-фенил, 2-флуорфенил, 2-хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3-ацетамидофенил, 2-амино-3-(аминометил)фенил, 6-метил-З-ацетамидофенил, 6-метил-2-аминофенил, 6-метил-2,3-диаминофенил, 2-амино-З-метилфенил, 4,6-диметил-2аминофенил, 4-хидроксифенил, З-метил-4хидроксифенил, 4-(2-метоксифенил)фенил, 2амино-1-нафтил, 2-нафтил, З-амино-2-нафтил, 1метил-З-амино-2-нафтил, 2,3-диамино-1 -нафтил, 4,8-диметокси-2-нафтил, и други подобни радикали.
“Аралкил” и “арилалкил”, самостоятелно или в комбинация означават един алкилрадикал, както е дефиниран горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-2, е заместен от арилов радикал, както е дефиниран по-горе, като бензилов, 1-, 2-, фенилетил, дибензилметил, хидроксифенилметил, метилфенилметил, дифенилметил, дихлорфенилметил, 4-метоксифенилметил и други подобни радикали.
“Аралкокси”, самостоятелно или в комбинация, означава алкоксирадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-2, са заменени от арилов радикал, както е дефиниран по-горе, като бензилокси-, 1-, 2-фенилетокси, дибензилметокси-, хидроксифенилметокси-, метилфенилметокси-, дихлорфенилметокси-, 4-метоксифенилметокси-, и други подобни радикали.
“Аралкоксикарбонил”, самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-OС(О)-”, където “R-O-” представлява алкоксирадикал, както е дефиниран по-горе, а -С(О)- е карбонилрадикал.
“Алканоил”, самостоятелно или в комби нация, означава радикал от типа “R-C(O)-”, където “R” представлява алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, а “-С-(О)-” представлява карбонилрадикал. Като примери могат да се посочат ацетил, трифлуорацетил, хидроксиацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и други подобни радикали.
“Алканоиламино” самостоятелно или в комбинация, означава радикал от типа “R-C-(O)NH-”, в който “R-C(O)-” представлява един алканоилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който аминорадикалът може по избор да бъде заместен с групи, като алкилна, арилна, аралкилна, циклоалкилна, циклоалкилалкилна и други подобни.
“Аминокарбонил”, самостоятелно или в комбинация, означава аминозаместен карбонил (карбамоил) радикал, при което аминорадикалът може по избор да бъде моно- или двузаместен с радикали, като алкилен, арилен, аралкилен, циклоалкилен, циклоалкилалкил, алканоил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, и други подобни.
“Аминосулфонил”, самостоятелно или в комбинация, означава аминозаместен сулфонилен радикал.
“Бензо”, самостоятелно или в комбинация, означава бивалентен радикал С6Н4 = производен на бензол. “Бензо-фузният” образува пръстенна система, в която бензола и циклоалкилната или арилна групи имат два общи въглеродни атома, например, тетрахидронафталин и други подобни.
“Бициклен” се употребява за означаване, както на фузийни пръстенни системи, като нафтил и бета-карболинил, така и на заместени пръстенни системи, като бифенил, фенилпиридил и дифенилпиперазинил.
“Циклоалкил”, самостоятелно или в комбинация, означава наситен или частично наситен, за предпочитане с една двойна връзка, моноциклен, двуциклен или трициклен карбоциклен алкилрадикал, за предпочитане моноциклен, съдържащ за предпочитане 5-12 въглеродни атома (С5-С12), с по-голямо предпочитание 5-10 въглеродни атома ((С5-С10), даже с по-голямо предпочитание 5-7 въглеродни атома ((С5-С7), който по избор е бензофузен или хетероциклофузен и който радикал е по избор заместен, както е дефинирано тук по отношение на определението за арил. Като примери на такива циклоалкилни ра дикали се включват циклопентил, циклохексил, дихидроксициклохексил,етилендиоксициклохексил, циклохептил, октахидронафтил, тетрахидронафтил, октахидрохинолинил, диметокситетрахидронафтил, 2,3-дихидро-1Н-инденил, азабицикло [3, 2, 1] октил и други подобни радикали.
“Хетероатоми” означава азотни, кислородни и серни хетероатоми.
“Хетероциклофузен” образува пръстенна система, в която една хетероциклилна или хетероарилна група от 5-6 атома и една циклоалкилна или арилна група, имат два общи въглеродни атома, например, индол, изохинолин, тетрахидрохинолин, метилендиоксибензол и други подобни съединения.
“Хетероциклил” означава наситен или частично ненаситен, за предпочитане с една двойна връзка, моноциклен или бициклен, за предпочитане моноциклен, хетероциклен радикал, съдържащ поне един, за предпочитане - до 4, с поголямо предпочитание от 1 до 3, даже с по-голямо предпочитание 1-2 азотни, кислородни или серни атомни пръстенни елементи, като за предпочитане има 3-8 пръстенни елемента във всеки пръстен, с по-голямо предпочитание 5-8 елемента в пръстен и даже с по-голямо предпочитание 5-6 елемента във всеки пръстен. Понятието “хетероциклил” е предназначено да включва сулфонови и сулфоксидни производни на серните пръстенни атоми и N-оксиди на третично-азотните пръстенни атоми, както и карбоциклено-фузни, за предпочитане 3-6 пръстенни въглеродни атома и с по-голямо предпочитание 5-6 пръстенни въглеродни атома и бензофузни пръстенни системи. “Хетероциклил”-ните радикали могат по избор да бъдат заместени при поне един, за предпочитане 1-4, с по-голямо предпочитание 1-3, даже с поголямо предпочитание 1-2, въглеродни атома от халоген, алкил, алкокси-, хидрокси-, оксо-, тиоксо, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, амидино, N-алкиламидино, алкоксикарбониламино, алкилсулфониламино и други подобни радикали и/или при вторичен азотен атом, от хидроксил, алкил, аралкоксикарбонил, алканоил, алкоксикарбонил, хетероаралкил, арил, или аралкил радикали. С по-голямо предпочитание “хетероциклил”-ната група, самостоятелно или в комбинация, представлява радикал на моноциклена или двуциклена наситена хетероциклена пръстенна система, имаща 5-8 атома в пръстен, в който 1-3 атома са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е по избор частично ненаситена или бензофузийна и по избор заместена от 1 -2 оксо- или тиоксорадикали. Като примери за такива хетероциклилни радикали могат да се посочат пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 4бензилпиперазин-1 -ил, пиримидинил, пиридазинонил, пиролидонил, тетрахидротиенил, и неговите сулфоксидни и сулфонови производни, 2,3-дихидроиндолил, тетрахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-1 -оксоизохинолинил, 2,3-дихидробензофурил, бензпиранил, метилендиоксифенил, етилендиоксифенил, и други подобни радикали.
“Хетероарил” означава моноциклен или бициклен, за предпочитане моноциклен, ароматен хетероциклен радикал, който има поне един, за предпочитане - 1 до 4, с по-голямо предпочитание -1 до 3, даже с по-голямо предпочитание - 1-2, азотни, кислородни или серни пръстенни атоми, и имащ за предпочитане 5-6 атома във всеки пръстен, който по избор може да бъде наситен карбоцикленофузен, за предпочитане с 3-4 въглеродни атома ((С3-С4), образуващи 5-6-атомни пръстени и който по избор може да бъде заместен, както е дефинирано по-горе при описанието на арил. Като примери на такива хетероарилни групи могат да се посочат имидазолил, 1 -бензилоксикарбонилимидазол-4ил, пиролил, пиразолил, пиридил, 3-(2метил)пиридил, 3-(4-трифлуорметил)пиридил, пиримидинил, 5-(4-трифлуорметил) пиримидинил, пиразинил, триазолил, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, хинолинил, 5,6,7,8тетрахидрохинолил, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензфурил, бензимидазолил, бензоксазолил, и други подобни.
“Хетероаралкил” и “хетероарилалкил”, самостоятелно или в комбинация означава алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-2 атома, са заместени с хетероарилрадикал, както е дефиниран по-горе, като 3-фурилпропил, 2-пиролилпропил, хлорхинолинилметил, 2тиенилетил, пиридилметил, 1-имидазолилетил, и други подобни групи.
“Халоген” или “Хало”, самостоятелно или в комбинация, означават флуоро-, хлоро-, бромо- или йодорадикали. “халоалкил”, самостоятелно или в комбинация, означава алкилрадикал, както е дефиниран по-горе, в който поне един водороден атом, за предпочитане 1-3 атома, са заместени с халогенен радикал “4 (ЗН) пирамидинон” (А) и “4-хидрокси-пиримидин” (В) са имената на два тавтомера от едно и също съединение, които могат да се използват взаимозаменяемо. Има се предвид, че използването на един от тези два термина се подразбира, че включва и другия.
О ОН
(Λ) <в>
“Фармакологично приемлива сол” означава сол, получена по традиционните начини, известни на специалистите в областта. “Фармакологично приемлива сол” включва основните соли на органичните и неорганичните киселини, които включват и не се ограничават до солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метилфосфинова киселина, етансулфинова киселина, ябълчна киселина, оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, салицилова киселина, бензолна киселина, фенилоцетна киселина, бадемна киселина и други подобни.
Когато съединения на изобретението имат киселинни функции като въглеродната група, тогава подходящи фармацевтично приемливи катионни двойки за въглеродната група са известни на специалистите в областта и включват алкален радикал, амониев радикал, четвъртични амониеви катиони и други подобни. Задруги примери на “фармакологично приемливи соли” виж infra and Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
“Цитокин” означава отделен протеин, който влияе на функциите на другите клетки, особено когато се отнася до модулацията на взаимодействията на клетките на имунната система или клетките, включени във възпалителния процес.
Примери, но не единствени за цитокини са (IL1), за предпочитане 1Ь-1бета, (IL-6), (IL8) и TNF, за предпочитане TNF-алфа (тумореннекротизиращ фактор - алфа).
“TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8 междинна болест или болестно състояние” означава всички болестни състояния, където TNF, IL-1, IL-6, и/ или IL-8 участват или директно като TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8 самостоятелно или чрез TNF, IL-1, IL-6, и/или IL-8 индуциращи освобождаването на други цитокини. Например болестно състояние при което IL-1 играе главна роля, но в което произвеждането или действието на IL-1 е резултат от TNF, ще се счита междинно от TNF.
“Напускаща група” обикновено се отнася до групи, които се редуцират лесно от следните нуклеофили: амин, тиол или алкохол нуклеофил.
Такива напускащи групи са добре известни в областта. Примери, но не единствени за такива напускащи групи са: N-хидроксиамид на янтърната киселина, N-хидроксибензолтриазол, халиди, трифлати, тозилати и други подобни. Предпочитаните напускащи групи са посочени тук, където е удачно.
“Защитните групи” се отнасят главно до групи добре известни в областта, които се използват за да предпазят определени реактивни групи като карбоксилни, амино, хидрокси, меркапто и други подобни, от протичащи нежелани нуклеофилни, електрофилни реакции, окисление, редукция и други. Предпочитаните защитни групи са посочени, където това е удачно.
Примери, но не единствени за аминозащитни групи са аралкил, заместен аралкил, циклоалкенилалкил и заместен циклоалкенил алкил, алил, заместен алил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, силил и други. Примери, но не единствени за аралкил са бензил, ортометилбензил, тритил и бензхидрил, които могат да бъдат заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, алкокси, хидрокси, нитро-група, ациламино група, ацил и други подобни, както и със соли като фосфинова и амониева. Примери за арилни групи са фенил, нафтил, инданил, антраценил, 9-фенилфлуоренил, фенантренил, дуренил и други подобни. Примери за циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил радикали, които за предпочитане имат 6-10 въглеродни атома, включват но не са ограничени само до това, циклохексенил, метил и други подобни. Подходящи групи ацил, алкоксикарбо нил и аралкоксикарбонил включват бензилоксикарбонил, m-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, заместен бензоил, бутирил, ацетил, три-флуороацетил, три-хлороацетил, фталоил и други подобни. Смес от защитните групи може да се използва да защити същата амино група, така както първичната аминогрупа може да бъде защитена от двете групи - аралкилова и аралкилоксикарбонилова. Защитните аминогрупи може да формират хетероцикличен пръстен с азота, с който те са свързани. Например 1,2метиленбензен, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и други като тези хетероциклични групи могат да включат по-нататък съединен арилни и циклоалкилни пръстени. В допълнение, хетероцикличните групи могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени такива като нитрофталимидил. Амино групите могат да бъдат защитени срещу нежелани реакции, такива като окисление, чрез образуването на допълнителна сол хидрохлорид, толуолсулфонова киселина, трифлуороацетатна киселина и други. Повечето от защитните аминогрупи са подходящи за защита на карбонатните, хидрокси и меркапто групи. Например аралкилната група. Алкидните групи са подходящи за защита на хидрокси и меркапто групи, такива като тертбутил.
Защитните силилни групи са силициеви атоми заместени по избор от един или повече алкидни, арилни и аралкилни групи. Подходящите силилни групи включват, но не се ограничават само до триметилсилил, триетилсилил, триизопропилсилил, терт-бутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил) бензол, 1,2-бис(диметилсилил)етан и дифенилметилсилил. Силилацията на амино групите води до образуването на моно- и дисиламинови групи. Силилацията на аминоалкохолните съединения може да доведе до производните Ν,Ν,Ο-трисилил. Отстраняването на силиловата функция от силил етиловата функция се осъществява лесно, например чрез метален хидрооксид или чрез реактив на амониев флуорид или като отделен етап на реакцията или по време на реакция с алкохолна група. Подходящи силилиращи реактиви например са триметилсилил хлорид, терт-бутидиметилсилил хлорид, фенилдиметилсилил хлорид, дифенилметилсилил хлорид или техните продукти от комбинацията с имидазол или DMF. Методите за силилацията на амините и отстраняването на защитните силилни групи са добре известни на специалистите в областта. Методите за получаване на тези производни на амините от съответните аминокиселини, амидите на аминокиселините или от естерите на амино киселините са добре известни на специалистите в областта на органичната химия, включително химията, занимаваща се с аминокиселините, естерите на аминокиселинните или аминоалкохолната химия.
Защитните групи се отстраняват в условия, които не влияят на останалата част на молекулата. Тези методи са добре известни и включват киселинната хидролиза, хидрогенолиза и други. Предпочетеният метод включва отстраняване на защитна група, като например отстраняването на бензилоксикарбонилната група чрез хидрогенолиза на паладиум с въглерод в подходяща разтваряща система, като алкохол, оцетна киселина и други.
Бутоксикарбонилната група може да бъде отстранена като използва органична или неорганична киселина като хлороводород или трифлуороцетна киселина, в подходяща разтваряща система като диоксан или метален хлорид. Резултантната аминосол може лесно да се неутрализира за извличането на свободен амин. Карбооксидната защитна група като метиловата, етиловата, бензиловата, терт-бутиловата, 4-метоксифенилметил и други може да се отстрани чрез хидролиза и хидрогенеза, добре известни на специалистите в областта.
-CR*Ry-NRxRy
-NR-
-C(0)-C(NR)-S(0)2-
Лекарствата от съединенията на това изобретение са планирани също в него. Лекарството е активно или неактивно съединение, което е химически трансформирано чрез физиологичното действие на хидролизата, метаболизма и други процеси в съединение, резултат от изобретението, следвайки предписанията на лекарствата за пациента. Техниките, свързани с получаването и използването на лекарствата са добре известни на специалистите в областта. За обща дискусия върху лекарствата, включващи естери вижте Трудовете на Свенсон и Тюнек относно метаболизма на лекарствата - 165/1988/, както и Bungaard Design of prodrugs, Elsevier /1985/. Примери за замаскирани карбоксилатни аниони включват разнообразие от естери, такива като алкидните /метил, етил/, циклоалкилните /циклохексил/, аралкилни /бензил, пе-метоксибензил/ и алкилкарбонилоксиалкил /пивалоилоксиметил/.
Амините са маскирани като заместени производни на арилокарбонилоксиметил, които са разкъсани от естерази в освобождаването на лекарството и формалдехида /Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)/.
Освен това, лекарства, съдържащи киселинна NH група като имидазол, имид, индол и други, са замаскирани с N-ацилоксиметилни групи /Bungaard Design of prodrugs, Elsevier /1985/.
Хидрокси групите са маскирани като естери и етери. ЕР 039, 051 (Sloan and Little, 4/11/81) в този труд се разглежда получаването и използването на лекарствата Mannich-base хидроксамична киселина.
Съединения, свързани с изобретението, могат да се синтезират според един или повече от следните методи. Трябва да се отбележи, че са показани само основните процедури, отнасящи се до получаването на съединенията с неопределена стереохимия. Въпреки това, такива процедури се използват обикновено за тези съединения с определена стереохимия, за които стереохимията на групата е /S/ или ZR/. В допълнение, съединенията с една стереохимия /напр. R/ се употребяват за получаването на съединения с противоположна стереометрия /напр. S/, като се използват общо известни методи, например инверсията.
Пирамидини:
Основният метод за получаване на съединения от формула I включва кондензация на 1,3дикарбонил, полупродукта IV с N-C-N структура като амидин V, гванидин VI или уреа VII. /схема 1, за преглед на синтетичните методи виж D. J. Brown, Хетероциклични съединения: Пирамидините, Глава 3, 1994, John Wiley & Sons/.
Схема 1
Освен това, като 1,3-дикарбонил синтон, б-диметиламино-а, б-ненаситен кетон IX могат да реагират с амидин V или гванидин VI както е описано /G. В. Bennett et al., J. Med. Chem. 21, 623-628, 1978). Тези b-диметиламино-а, b-ненаСхема 2 ситени кетони IX могат да се получат чрез аминоформилация на активен метален кетон VIII с реактива на Бредерек, а именно бис/диметиламино/ метоксиметан /Н. Bredereck et al., Chem. Ber. 101, 41-50 (1968); G. B. Bennett et al., J. Org. Chem. 43, 221-225 (1977).
Схема 3
Според този подход схема 3 илюстрира преобразуването на 2-/4-флуорфенил/-1-/4пиридил/ етанон /VIII; Sheldrake, Synthetic communications 23, 1967(1993)/ в енамин IX. Полупродуктът IX може да се кондензира чрез разнообразие на амидини V и гванидини VI, за да се получи 2-заместен 5-/4-флуорфенил/-4/4-пиридил/-пиримидини I.
Освен това кетоните VIII могат да бъдат получени /например според Sheldrake, Synthetic communications 23 1967-1971 (1993)/, чрез използването на други хетероарилни карбоксалдехиди като начален материал, такива като 2-метилпиридин-4-сарбоксалдехид,2,6-диметилпиридин-4-карбоксалдехид /Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276 - 1283 (1955)/, квинолин-4карбоксалдехид, пиримидин-4-карбоксалдехид,
6-метил-пиримидин-4-карбоксалдехид,2-метилпиримидин-4-карбоксалдехид,2,6-диметилпиримидин-4-карбоксалдехид / Bredereck et al., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964).
Освен това, 2-нитропиридин-4-карбоксалдехид може да бъде получен от 2-нитро-4-метилпиридин /Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)/ чрез окисление на метилова група /Venemalm et al. Tet. Lett. 34, 5495 - 5496 (1993)/.
По-нататъшното преобразуване чрез кетон
VIII ще доведе до получаването на производна 12-нитро-4-пиридил /Схема 4/. Каталитичната редукция на нитро групата в амино група ще доведе до получаването на дериват I с R12 предста15 вен от 2-амино-4-пиридилната група. Стандартната ацетилация на амино групата води до получаване на производната 2-ацетамидо-4-пиридил.
Както е показано в схема 5, реактив IX може да бъде кондензиран с уреа VII, за да се получи 2/1Н/-пиримидинондериват X. X се трансформира в хлорид XI чрез реакция халогенни реактиви като фосфорен оксихлорид. Въздействието върху хлорид XI чрез първични и вторич ни амини, тиолати или алкохолати води до понататъшната подготовка на пиримидините I с R1 представени от заместените N, S или О групи, 4θ както е показано по-горе.
Също така хидразините могат да реагират с хлорид IX, за да се получи 2-хидразино заместени пирамидини I.
Схема 5
NH2
Схема 6
NH2
R1 = NH2
I R1 = NR22C(O)R21
R1 = NR22SO2R2°
Паладиум или никел катализираните двойки на хлорид XI кръстосани с арилборонична киселина или с халиди на арилцинка водят до получаването на съединения от формула I, където R1 е арил или хетероарил.
Схема 6 илюстрира реакцията на полупродукт IX с гванадин VI, за да се получи 2-амино заместитител 1.2-амино I е полезен полупродукт за по-нататъшното ацилиране.
И за сулфунирането на 2-амино групата, за получаването на ациламидо и сулфонамидо групи.
За синтезирането на 4-хидрокси-пиримидин II може да се следва подходът, показан на схема 7 /за преглед на синтетичния метод виж: D. J. Brown, Хетероциклични съединения: Пирамидини, спра/. Този подход включва цикличната реакция между естер XII на акрилната киселина и амидин V, последван от окисление резултантния дихидропиримидинон XIII за получаване на II.
Схема 7
За синтеза на 2-заместен-5/4-флуорфенил/ -6-/4-пиридил-4-хидрокси-пиримидин II /схема 8/, двузаместеният естер XII на акрилната киселина може да бъде получен по традиционния начин чрез кондензация на пиридин-4-карбоксалдехид с 4-флуорфенилацетатна киселина, последвана от естерификация. XII може да реагира с разнообразие от амидини V при повишена температура. Оцетната киселина /нитрита на содата е подходяща като дехидрогениращ реактив за преобразуването на XIII в II.
Следващите съединения на формула II, в които R12 е всеки друг хетероарилен пръстен, могат да бъдат получени чрез подходящ избор на начален материал. Такъв начален материал включва, но не само 2-метилпиридин-4карбоксалдехид, 2,6-диметилпиридин-4-карбок салдехид (Mathes and Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276 - 1283 (1955)/, квинолин-4-карбоксалдехид, пиримидин-4-карбоксалдехид, 6-метилпиримидин-4-карбоксалдехид,2-метилпиримидин15 4-карбоксалдехид, 2,6-диметилпиридин-4-карбоксалдехид /Bredereck et al., Chem. Ber. 97, 3407 3411 (1964)/.
Използването на 2-нитропиридин-4-карбоксалдехид ще доведе до производна на фор20 мула II с R12 представен от 2-нитро-4-пиридилната група. Каталитичната редукция на нитро групата в амино група ще доведе до получаването на 2-амино-4-пиридил производна II. Подходът показан на схема 8 е приложим за използването 25 на други арили на оцетната киселина, водещи до съединения на формула II с различни арилни групи като R11.
Схема 8
Друг подход /схема 9/ водещ до 5,6-диарил-4-хидрокси-пиримидин включва циклизацията на б-кето естер XIV с тиоуреа, за да се получи производна XV натиоурацил.
Реакция на XVI с първични и вторични 5 амини води до 2-аминозаместени 4-хидрокси-пиримидин II.
По-нататък производната на 2-тиоетерна II с R1 = SR21 може да бъде получена, например чрез алкилиране на XV с алкил халиди. Третирането на XV или XVI с никел Рани и молекула водород води до получаването на структура II, където R, е водород.
Схема 9
h2n
XIV
Въпреки че, схема 9 илюстрира синтеза, в който R12 е 4-пиридил, този подход може да бъде приложен по същия начин към всеки друг хетероарилен пръстен според определението за R12 чрез подходящия избор на начален материал, Такъв начален материал представлява, но не единствено етил 2-метил изоникотинат (Efimovski and Rumf, Bull. Soc. Chim. FR. 648-649 (1954), метил пиримидин-4-карбоксилат и метил 2,6-ди метил пиримидин-4-карбоксилат (Salaski et al., Heterocycles 13, 235 (1978) ). Също така, метил
2-нитроизоникотинат (Stannonis, J. Org. Chem. 22,475 (1957)) може да реагира с естер на арилната оцетна киселина, последвани от циклизация на резултантния б-кетоестер с тиуреа съответно показани на фигура 9.
Следващата каталитична редукция на нитро групата в аминогрупа ще доведе до получаването на 4-хидроксипиримидин II, в която R12 е представен чрез 2-амино-4-пиридилната група (Схема 10).
След това, метил 2-ацетамидо-изоникотинат (Схема 11) може да реагира според схема 9 след подходяща защита на азотния амид с тертбутилдиметилсилилоксиметилната група (Benneche et al., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), c терт-бутилдиметилсилилната група, c бензилоксиметилната група, c бензилната група 15 и други (РД
Схема 11
Отстраняването на защитната група Pj на резултантния пиримидин II с подходящ реактив (например тетрабутиламониев флуорид в случаите, в които Р]. е t-бутилдиметилсилилоксиметил) ще доведе до получаването на пиримидин II с R12 представен от 2-ацетамидо-4-пиридилната група. Не е необходимо да отбелязваме, че етил р-флуорфенил ацетат може да бъде заместен от всеки алкил арилацетат според процедурата, описана в схема 9, като по този начин се получават съединения от формула II с различни R11 арилни заместители.
По-нататък в процеса съединенията на пиримидин II могат да бъдат получени чрез съединяването на подходящи производни на XVIII (L е напускаща група като халогенния радикал и други, като Р2 е защитна група като бензил и други) с подходящ арилен еквивалент.
Такива арилни и хетероарилни двойки са добре известни на специалистите в областта и включват органични метални компоненти за реакция с реактивен дериват, например халогенен дериват, на второто съединение при наличието на катализатор. Метало-органичните видове могат да се получат или чрез пиримидинон като в този случай арилни компоненти води до получаването на реактивния халогенен еквивалент или пиримидинона може да бъде под формата на реактив 5-халогенен дериват за реакцията с метално органично арилно съединение. Съответно, 5бромо и 5-йодо деривати на XVIII (L = Br, I) могат да се третират с арилалкилни съединения на калая, като например триметилстанилбензен, в инертен разтвор като тетрахидрофуран при наличието на катализатор паладиум, такъв като ди (трифенилфосфин) паладиум (II) дихлорид. (Peters et al., J. Heterocyclic Chem. 27,2165-2173, (1990)).
Друг начин халогенната производна от XVIII може да бъде преобразувана в триалкилтин дериват (L = Bu3Sn) чрез реакция например с трибутилстанил хлорид с последваща литиация с бутиллитиум и тогава може да реагира с акрил
XVIII халид в присъствие на катализатор. (Sandosham and Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989). Двата подхода могат да доведат до пирамидини II, в които R11 е представен от акрил- и хетероакрилни групи. 5
Както е описано в литературата (Kabbe,
Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); DE 1271116
Схема 12 (1968)) и показани на схема 12, 5-акрил-2,6дипирадил-4-хидрокси-пирамидини II могат да бъдат приготвени в едноетапен синтез чрез реакция между цианопирамидин с естер на акрилацетила, като етил фенилацетат при наличието на соден метилат.
Аналогично на описаното (Kabbe, supra) и показано на схема 13,4-амино-5-(акрил)-2,6-дипиридил-пиримидини XIX са получени в едноСхема 13 етапен синтез чрез реакция между цианопирамидин с акрилацетонитрил, като 4-флуорофенилацетонитрил.
XIX
Модификацията на четвъртата позиция (R2 от формула I) на пиримидин II е възможно чрез преобразуването в хлоропроизводна XX чрез ре- 40 акция с фосфорен оксихлорид (Схема 14)-4-алкокси производна може да бъде получена от хлоро-производна XX чрез нуклеофилно заместване с алкоксид. Друг начин е вместо хлорогрупа, други напускащи групи, като тозилати, мезила- 45 ти и други подобни могат да бъдат използвани.
Също така напускащите групи могат да бъдат заменени от амино-, тиолати, алкохолати и други подобни нуклеофили. Например хлоропроизводната XX може да бъде редуцирана чрез каталитична хидрогенация, за да се получи пиримидин I, където R2e Н, или може да реагира с алкил или арил борова киселина или алкил или арил цинк халид да се получи пиримидин I, където R2 е алкил или арил.
Схема 14
XXI R2 а ОМе
I R2 = Η
Ha схема 15 съединенията на настоящото изобретение на формула XXXI могат лесно да бъдат получени от реакцията на полупродукта метилтио XXXI с амина NHR5R21, например чрез нагряване на сместа за предпочитане на температура по-висока от 100°С или между 150 и
210°С. По друг начин съединенията на формула XXX могат лесно да се получат чрез реакция на метилсулфонил и полупродукта XXXII с амина 15 NHR5R2, например чрез нагряване на сместа за предпочитане при температура по-висока от 40°С или между 50-210°С.
Схема 15
XXXI
XXXII
Амините от формула NHR5R2 са в търговската мрежа или лесно могат да се получат от специалистите в областта от начални материали, ко- 3θ ито също могат да се открият в търговската мрежа. Например амидната, нитро- и цианогрупите могат да се редуцират при наличието на редуциращи условия, като редуциращия реактив литий алуминиев хидрид и други, за да се поду- 35 чи съответния амин. Алкилирането и ацилирането на амино групите са добре известни в областта. Хирал и ахирал заместените амини могат да се получат от хирал амино киселини и аминокиселинни амиди (например алкил, арил, хетероарил, 40 циклоалкил, арилалкил, хетероарилалкил, циклоалкилалкил и други, заместени глицини, бета-аланини и т.н.) като се използват методи добре известни в областта като Н. Brunner, Р. Hankofer, U. Holsinger, В. Treyttinger and Н. Shcoenen berger, 45 Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger and R. B. Hasbroughck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Domow and Faust Chem. Ber. 87, 984,1954; M. Kojima and Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler and D. O’
Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; and S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara and I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Следващите примери са, за да илюстрират и не са планирани, нито трябва да бъдат тълкувани, за да не се ограничава откритието по никакъв начин. Специалистите в областта ще оценят, че модификациите и вариациите на веществата, изложени по-горе, могат да бъдат направени без да нарушават духът и целостта на откритието.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Основна процедура за получаване на двукомпонентни 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)пиримидини
а. 3-(диметиламино)-2-(4-флуорофенил)1-(4-пиридил)-3 пропен-1-едно:
(According to Bennet et al., J. Org. Chem. 43, 221 (1977)).
Смес от 2-(4-флуорофенил)-1-(4пиридинил) етанон (300 mg, 1.39 mmol) и бис (диметиламино) метоксиметан (300 ml, 1.95 mmol) се подгрява до 110°С за 1.5 h в присъствието на аргон. Микстурата се изпарява, а жълтото кристализирало вещество се изсушава в маслената вакуумна помпа, преди да се използва в следващата реакция. MS (m/z): 270.8 (М+Н)+;
C16H]5FN2O се препоръчва 270.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.57, 7.25 (2m, всеки 2Н, пиридин),
7.36 (s, 1Н, СН=), 7.13, 6.99 (2ш, всеки 2Н, PhF), 3,00 (bs, 6Н, 2СН3)
б. Основна процедура:
(According to Bennet et al., J. Med. Chem, 21, 623 (1978)).
Разтвор на 3-(диметиламино)-2-(4флуорофенил)-1 -(4-пиридинил)-3-пропен-1 -едно (1.39 mmol) в чист етанол (9 ml) се пренася в разтвор на Rl-C (ΝΗ) ΝΗ2 (1.67 mmol) в етанол (2 ml) получен от сода (1.67 mmol) и амидин или гуанидин хидрохлорид (1.67 mmol). При нагряване с обратен хладник от 1.5 до 24 h, разтворът се изпарява и полученото вещество бе приложено директно в ректификационна колона на колоидна силициева киселина (1-5% метанол/дихлорометан) или бе поставена в дихлорметан, с последващо измиване с вода, изсушаване на органичното съединение и изпаряване преди колонна хроматография.
Следващите пиримидини бяха получени по тези основни процедури чрез реакции на 3(диметиламино)-2-(4-флуорфенил)-1 -(4-пиридинил)-3 -пропен-1 -едно с амидините:
-1. 5-(4-флуорофенил)-2-метил-4(пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 266.0 (М+Н)+; C16H12FN3 се препоръчва265.3. Ή-NMR(CDC13): d 8.70, (d, 1Н, H-6, пиримидин), 8.59, 7.32 (2m, всеки 2Н, пиридин), 7.20-7.00 (m, 4Н, PhF), 2.88 ™ (s, ЗН, CHj).
R, = СН31 -2.5-(4-флуорфенил)-2-изопропил-4-(4пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 294.4 (М+Н)+; C18H16FN3 се препоръчва 293.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.73, (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 8.60, 7.35 (2т, всеки 2Н, пиридин), 7.20-7.04 (т, 4Н, PhF), 3.37 (т, 1Н, СН (СН3)2), 1.50, 1.47 (2S, всеки ЗН, 2СН3).
R] = (CH3)2CH1 -3.2-терт-бутил-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 307.8 (М+Н)+; C19H18FN3 се препоръчва 307.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.72, (s, 1Н, H-6, пиримидин), 8.59, 7.38 (2m, всеки 2H, пиридин), 7.21-7.06 (m, 4Н, PhF), 1.52, (s, 9H, ЗСН3).
R] = (CH3)3C
1-4. 2-(1-хлоро-2-метоксиетил)-5-(4флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z):
344.2 (М+Н)+; C18H15C1FN3 се препоръчва 343.8. Ή-NMR (CDC13): d 8.81, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.61, 7.35 (2m, всеки 2H, пиридин), 7.227.08 (m, 4H, PhF), 5.29, (dd, 1H, CHC1), 4.31,
4.04 (2dd, всеки 1H, CH2O), 3.47 (s, ЗН, CH3O).
R, = CH3OCH2CH(C1)1 -5. 2-(циклопропил)-5-(4-флуорфенил)4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 292.0 (М+Н)+; C18H14FN3 се препоръчва 291.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.60, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.57, 7.32 (2d, всеки 2H, пиридин), 7.16-7.00 (m, 4Н, PhF), 2.32, (m, 1H, -CH-), 1.2, 1.1 (2m, всеки 2H, 2 CH,).
R>= >1 -6.2-(адамант-1 -ил-)-5-(4-флуорфенил)4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 386.0 (M+H)+; C25H24FN3 се препоръчва 385.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.76, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.61, 7.51 (2m, всеки 2H, пиридин), 7.22-7.08 (m, 4H, PhF), ~ 1.9-1.5, (широк, 15H, CH2, CH).
-7. 2-бензил-5 -(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 342.2 (M+H)+; C22H16FN3 се препоръчва 341.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.71, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.60, 7.48 (2m, всеки 2H, пиридин), 7.42-7.04 (m, 9H, PhF, Ph), 4.42 (s, 2H, CH2, Ph).
R,. -1 -8. 2-(2,6-дихлорбензил)-5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 410.2 (M)+; C22H14C12FN3 се препоръчва 410.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.68, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.57, (d, 2H, пиридинил), 7.44-7.03 (m, 9H, пиридил, PhF, PhCl2), 4.93 (s, 2H, CH2).
Cl
-9. 5-(4-флуорфенил)-2-феноксиметил-4(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 358.2 (M+H)+; C22H16FN3O се препоръчва 357.4. ΉNMR (CDC13): d 8.83, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.60, (m, 2H, пирил), 7.36-6.98 (m, 11H, пири динил PhF, Ph), 5.43 (s, 2H, CH2).
E·1-10.5-(4-флуорфенил)-2-фенилтиометил4-(4-пиридинил)-пиримидин: MS (m/z): 374.2 (M+H)+; C22H16FN3S се препоръчва 373.5 . ΉNMR (CDC13): d 8.72, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.56, 7.49 (2m, всеки 2H, пиридинил), 7.32-7.02 (m, 9H, PhF, Pr), 4.50 (s, 2H, CH2).
E-Cr^
1-11. 5-(4-флуорфенил) 2-фенил-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 328.2 (M+H)+; C21H14FN3 се препоръчва 327.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.85, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.63, 7.4 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.56, 7.6-7.5, 7.25-7.05 (m, 9H, PhF, Ph).
R>=
1-12. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-хидроксифенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z):
344.2 (M+H)+; C21H]4FN3O се препоръчва 343.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 10.2, (bs, 1H, OH) 8.90, (s, 1H, H-6, пиримидин, пиримидин), 8.60, 7.42 (2m, всеки 2H), 8.35, 7.40-6.92 (m, 8H, PhF, PhOH).
R- «oXT
-13. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-аминофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 343.2 (M+H)+; C21H1SFN4 се препоръчва 342.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.75, (s, 1H, H-6, пиримидин), 8.60, 7.41 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.40, 7.22-6.79 (m, 8H, PhF, Ph), 4.00 (bs, 2H, NH2).
R1 =
1-14. 5-(4-флуорофенил)-2-(3-пиридил)4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 329.0 (M+H)+; C20H13FN4 се препоръчва 328.4. Ή-NMR (CDC13): d 9.80, (bs, H-2, 3-пиридинил), 8.90, (s, 1Н, H-6, пиримидин), 8.84, 8.80 (2m, всеки 1Н, 3-пиридинил) 8.66, 7.45 (2m, всеки 2Н, 4пиридинил), 7.50 (m, 1Н, 3-пиридинил), 7.28-7.10 (т, 4Н, PhF).
1-15.5-(4-флуорофенил)-2-(2-пиридил)-4(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 329.0 (М+Н)+; C20H]3FN4 се препоръчва 328.4. Ή-NMR (CDC13): d 9.01, (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 8.92, 8.66, 7.94, 7.48 (4т, всеки 1Н, 2-пиридинил), 8.66,7.47 (2т, всеки 2Н, 4-пиридинил), 7.26, 7.14 (2т, всеки 2Н, PhF).
1-16.5-(4-флуорофенил)-2-(2-пиразинил)4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 330.2 (М+Н)+; C19H12FN5 се препоръчва 329.3. Ή-NMR (CDC13): 9.84, (т, 1Н, Н-3, пиразинил), 9.01, (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 8.84, 8.76 (2т, всеки 1Н, Н-5, Н-6, пиразинил), 8.65, 7.44 (2т, всеки 2Н, пиридинил), 7.26, 7.13 (2т, всеки 2Н, PhF).
R1 = Ο
1-17. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-метилтиазол-4-ил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 349.0 (M+H)+; C19H13FN4S се препоръчва 384.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.90, (s, 1H, Н-6, пиримидин), 8.63, 7.42 (2m, всеки 2H, пиридил), 8.32 (s, 1H, Н-5, Тиазол), 7.22, 7.10 (2m, всеки 2H, PhF), 2.88 (s, 3H, CH3).
-18. 5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2(2-тиенил)-пиримидин: MS (m/z): 334.2 (M+H)+; C19Hl2FN3S се препоръчва 333.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.74, (s, 1H, Н-6, пиримидин), 8.63, 7.41 (2m, всеки 2H, пиридил), 8.13, 7.55 (2m, всеки Ш, тиофенил), 7.20 (m, ЗН, PhF, тиофенил),
7.10 (m, 2Н, PhF).
Пиримидините посочени по-долу са получени съгласно основните процедури, при които имаме реакция на 3-(диметиламини)-2-(4флуорофенил)-1 -(4-пиридинил)-3 -пропен-1 -едно с гуанадини:
1-19. 2-амино-5-(4-флуорофенил)-4-(4пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 267.0 (М+Н)+; C15HhFN4 се препоръчва 266.3. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.54, 7.26 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.35 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.227.12 (m, 4Н, PhF), 6.97 (s, 2Н, NH2).
Rj =NH21 -20.2-етиламино-5-(4-флуорофенил)-4(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 295.0 (M+H)+; C17H15FN4 се препоръчва294.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.56, 7.32 (m, всеки 2H, пиридинил),
8.36 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.12-6.99 (m, 4Н, PhF), 5.33 (неразтворим, 1Н, NH), 3.58 (m, 2H, CH2), 1.32 (1, 3H, CH3).
R, = CH3CH2-NH1-21.5-(4-флуорофениил)-4-(4-пиридил)2-(2-сулфоетиламино)-пиримидин: MS (m/z):
375.2 (M+H)+; C17H]5FN4O3S се препоръчва
374.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.51,7.25 (2d, всеки 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, Н-6, пиримидин), 7.32 (t, 1H, NH), 7.2-7.1 (m, 4H, PhF), 3.62 (q, 2H, CH2N), 2.72 (t, 2H, CH2).
Rj = HO3S-CH2-NH1-22. 2-(2-диетиламиноетиламино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 365.8 (M+H)+; C21H24FN5 се препоръчва
365.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.55, 7.28 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.34 (s, 1H, Н-6, пиримидин), 7.08-7.01 (2m, всеки 2H, PhF), 5.98 (bs, 1H, NH), 3.60 (q, 2H, CH2N), 2.76 (t, 2H, CH2), 2.65 (q, 4H, 2CH2CH3), 1.08 (t, 6H, 2CH3).
Rj = (CH3CH3)2 nch2ch2nh1 -23. (4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-2(тиоуреид)-пиримидин: MS (m/z): 326.2 (M+H)+; C16H12FN5S се препоръчва 325.4. Ή-NMR (DMSO-d^: d 10.84, 10.11, 9.20 (3s, всеки 1H,
NH, 5H), 8.75 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.59,7.32 (2m, всеки 2H, пиридинил), 7.28, 7.21 (2m, всеки 2H, Ph)F.
s Rl =
H
-24. 2-(2,6-дихлорфениламин)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 410.8 (M)+; C21H]3C12FN4 се препоръчва
411.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.54, 7.30 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.45 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.45 (d, 2H, PhCl2), 7.21, (t, IH, PhCl2), 7.12,7.04
1-25. 2-(2,6-диметилфениламино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 371.0 (M+H)+; C23H]9FN4 се препоръчва
370.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.56, 7.32 (2d, всеки 2H, пиридинил), 8.40 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.20 (s, 3H, PhCl2), 7.11, 7.04 (2m, всеки 2H, PhF), 6.66 (s, IH, NH), 2.20 (s, 6H, 2CH3).
-26. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин: MS (m/z): 373.0 (M+H)+; C22H17FN4O се препоръчва 372.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.62, 7.40 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.60 (m, IH, PhOMe), 8.52 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.99 (c, IH, NH), 7.18-6.94 (m, 7H, PhF, PhOMe), 3.96 (s, 3H, CH3O).
-27. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-флуорофениламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 361.0 (M+H)+; C21H]4F2N4ce препоръчва 360.4.
Ή-NMR (CDC13): d 8.58, 7.32 (m, 2H, пиридинил), 8.46 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.62 (m, 2H, PhF), 7.24 (bs, IH, NH), 7.13-7.00 (m, 6H, PhF).
-28.2-(4-етилфениламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4 пиридил)-пиримидин: MS (m/z):
371.2 (M+H)+; C23H19FN4 се препоръчва 370.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.61, 7.41 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.49 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.60, 7.23 (2d, всеки 2H, PhETh), ~ 7.28 (NH), 7.13, 7.06 (2m, всеки 2H, PhF), 2.67 (q, 2H, CH2), 1.27 (t, 3H, CHj).
-29. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-2(3-трифлуорометилфениламино)-пиримидин:М5 (m/z): 411.0 (M+H)+; C22H14F4N4 се препоръчва
410.4. Ή-NMR (CDClj): d 8.60, 7.35 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.52 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.23, 7.73, 7.46 (s, dd, t, всеки IH, PhCF3), 7.44 (s, IH, NH), 7.31 (dd, IH, PhCF3), 7.13, 7.05 (2m, всеки 2H, PhF).
I CF3
1-30. 2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4 пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 357.0 (M+H)+; C^H^FN, се препоръчва 356.0. Ή-NMR (CDClj): d 8.55,7.28 (2m, всеки 2H, пиридинил),
8.36 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.44-4.28 (m, 5H, Ph), 7.09, 7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 5.71 (t, IH, NH), 4.75 (d, IH, CH2).
1-31.5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетиламино)-4-(4 пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 371.0 (М+Н)+; C23H19FN4ce препоръчва 370.4. ΉNMR (CDC13): d 8.56 (m, 2H, пиридинил), 8.35 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.38-7.22 (m, 7Н, Ph, пиридинил), 7.08,7.02 (2т, всеки 2Н, PhF), 5.32 (t, IH, NH), 3.80 (q, 2H, CH2N), 2.92 (t, 2H, CH2).
1-35. 5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)2-(3,5-бис (трифлуорометил) бензенсулфамил)пиримидин: MS (m/z): 542.8 (М+Н)+; C23H13F7N4O2S се препоръчва 542.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.63 (s, IH, N-6, пиримидин), 8.56 (m, 2H, пиридинил), 8.49, 8.43 (2s, 2H, IH, Ph (CF3)2), 7.26-7.15 (m, 6H, PhF, пиридинил).
H
1-32.5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2пиролидино-пиримидин: MS (m/z): 321.2 (M+H)+; C19H]7FN4 се препоръчва 320.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.54, 7.32 (2d, всеки 2H, пиридинил), 8.37 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.06, 7.00 (2m, всеки 2H, PhF), 3.68, 2.05 (2m, всеки 4H, 4CH2).
R‘= Q·1 -33.5-(4-флуорофенил)-2-морфолино-4(4 пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 337.2 (M+H)+; C]9H17FN4O се препоръчва 336.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.56,7.31 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.40 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.10,7.03 (2m, всеки 2H, PhF), 3.94, 3.83 (2m, всеки 4H, 4CH2).
(/ n—
R1= λ
1-34. 2-(3,5-диметилпиразилил)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (т/ ζ): 346.0 (M+H)+; C20HlfjFN5 се препоръчва 345.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.80 (2s, IH, Н-6, пиримидин), 8.60, 7.35 (2m, всеки 2H, пиридинил), 7.18, 7.08 (2m, всеки 2H, PhF), 6.08 (s, IH, пиразил), 2.70, 2.30 (2s, всеки ЗН, 2CH3).
1-36. 2-(4-аминобензенсулфамил)-5-(4флуорфенил)-4-(4 пиридил)-пиримидин: MS (т/ ζ): 421.8 (М+Н)+; C21H16FN5O2 се препоръчва
421.5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.58 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.575 (m, 2H, пиридинил), 7.64, 6.56 (2d, всеки 2H, PhNH2), 7.28-7.15 (m, 6H, PhF, пиридинил), 5.99 (s, 2H, NH2).
1-37. 2-(2-диметиламиноетилтио)-5-(4флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин беше получен според основните процедури чрез реакция на 3-(диметиламино)-2-(4-флуорофенил)-
1- (4-пиридинил)-3-пропен-1-едно с S-(2диметиламиноетил) изотиокарбамид. MS (m/z):
355.2 (М+Н)+; C19H19FN4S се препоръчва 354.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.59, 7.32 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.58 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.16, 7.08 (2т, всеки 2Н, PhF), 3.40, 2.76 (2т, всеки 2Н, 2СН2), 2,37 (s, 6Н, 2СН3).
R3 = (CH3)2NCH2CH2SПример 2.
Основните процедури за получаване на
2- N заместен 2-амино-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидини
а. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-2 (1 Н)-пиримидинон:
Беше добавена урея (0.67 g, 11.15 mmol) кьм разбъркан етанолов 0.62 N соден етилатен разтвор (15 ml). Етаноловият разтвор (60 ml) на 3-(диметиламино)-2-(4-флуорофенил)-1-(4пиридинил)-3-пропен-1-едно (9.29 mmol) беше прибавен и сместа беше нагрята с обратен хладник за една нощ. Сместа беше изпарена, като последва колонална хроматография (5% метанол/дихлорометан към 100 % метанол). Образуваха се кристали (вероятно карбамидни) 20 в резултат на третиране на резултатния продукт дихлорметан/метанол, които бяха филтрирани. Филтратът беше изпарен и остатъка хроматографиран отново с колонална силициева киселина (хлороформ/метанол/вода = 70 :20 : 1), за да се 15 извлече основното съединение под формата на жълтеникава пяна.
MS (m/z): 286.2 (М+Н)+; C15H10FN3O се препоръчва 267.3. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.55, 7.24 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.22 (bs, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.20-7.10 (m, 4Н, PhF).
b. 2-хлоро-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин:
Смес от 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)2-(1Н)-пиримидинон (2.41 mmol) и фосфорен оксихлорид (3 ml) беше нагрят за 45 min. След това беше изпарен до сухо състояние на водна баня при температура > 50°С. Колбата беше охладена на ледена баня и беше добавена ледена вода. Ако все още pH стойността беше киселинна, то тогава сместа се неутрализира с 5% воден разтвор на амониевия хидрооксид. Веществото беше извлечено с дихлорметан, последвано от промиване на органичния разтвор с воден соден хлорид, подложен на изсушаване и изпаряване за извличане на основното съединение под формата на жълтеникава пяна, която се използва без по-нататъшни прочиствания.
MS (m/z): 286.1 (М+Н)+; C15H19CIFN3 се препоръчва 285.7. Ή-NMR (CDC13): d 8.68 (s, IH, Н-6, пиримидин), 8.62, 7.42 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 7.23-7.10 (m, 4Н, PhF).
Друг начин е: 2-хлоро-5-(3-метилфенил)4-(4-пиридил)-пиримидин MS (m/z): 282 (М+Н)+; C15H]2CIFN3 се препоръчва 281.7) и 2-хлоро-4(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин MS (m/z): 336.0 (М)+; C16H9C1F3N3 се препоръчва 335.7) са синтезирани чрез същата последователност на реакциите, но започвайки от 2-(3-метилфенил)-1-(4-пиридинил) етанон (получени според: I. Lantos et al., J. Org. Chem. 53, 4223-4227, 1988) и 1-(4-пиридинил)-2-(3трифлуорометилфенил) етанон (получени съобразно с: Р. W. Sheldrake, Synth. Commun. 23 (24), 1967-1971,1993); и WO 1997/012876). Също тионилхлорид /Ν,Ν-диметилформамид (излишък от / 3 eq., нагряване с обратен хладник) може да се използва вместо фосфорен оксихлорид.
С. Основна процедура:
Типично е, смес от 2-хлоро-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин (50-120 mg, 0.18-0.42 mmol) и аминът, HNR5R21, (0.5-5.5 mmol) бе нагрят до 50-100°С за 5-60 min (тънък слой за хроматографски анализ) сместа бе нанесена директно в колоната силикагел, който бе изведен с дихлорметан-метанол или дихлорметан / метанол / конц. амониев хидроокис.
Алтернативна процедура, която използва етанол като разтворител, бе използвана в случаите, описани в примерите 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 и 2-26. 20
Следващите пиримидини бяха получени съобразно тази процедура, използвайки съответния амин и заместения 2-хлоропиримидин:
2-1. 2-(2-аминоетиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: 25 MS (m/z): 310.2 (М+Н)+; C17H16FN5- НС1 се препоръчва 309.4 + 36.5. Ή-NMR (CD3OD): d 8.84, 8.10 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.58 (s, 1Н, Н6, пиримидин), 7.28, 7.15 (2m, всеки 2Н, PhF), 3.83 (t, 2Н, СН2), 3.27 (t, 2Н, СН2). 30
R3 = NH2CH2CH2NH2-2. 2-(3-аминопропиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 324.0 (М+Н)+; C18H18FN5- НС1 се 35 препоръчва 323.4 + 36.5. Ή-NMR (CD3OD): d 8.85, 8.10 (m, 2H, пиридинил), 8.54 (s, 1Н, H-6, пиримидин), 7.24,7.14 (2m, всеки 2Н, PhF), 3.84, 3.68 (2t, всеки 2Н, 2CH2N), 2.18 (m, 2Н, СН2).
R^NI^C^C^C^NH- 40
2-3.2-(4-аминобутиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 338.0 (М+Н)+; C19H20FN5 - НС1 се препоръчва 337.4 + 36.5. Ή-NMR (CD3OD): d 8.80, 45 8.05 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.50 (s, 1Н, Н6, пиримидин), 7.25, 7.14 (2m, всеки 2Н, PhF), 3.58 (bt, 2Н, СН,), 3.02 (bt, 1Н, СН2), 1.80 (т, 4Н, 2СН,).
R, = ΝΗ,ΟΗ^Η,ΟΗ^ΝΗ2-4.2-(2-диметиламиноетиламино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 338.2 (М+Н)+; C]9H20FN5 се препоръчва
337.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.57, 7.30 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.37 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.10, 7.03 (2т, всеки 2Н, PhF), 6.00 (t, 1Н, NH), 3.66 (q, 2H, CH,), 2.71 (t, 2H, CH,), 2.41 (s, 6H, 2CH3).
^ = (СН3)2ИСН2СН^Н2-5. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 386 (M+H)+; C23H,0FN5 се препоръчва
385.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.57, 7.28 (2m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.18 (t, 2H, Ph), 7.08, 7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 6.73 (t, 1H, Ph), 6.64 (d, 2H, Ph), 5.62 (bt, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH,), 3.47 (t, 2H, CH,).
2-6. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофениламино)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Разтвор на 2-хлоро-5-(4-флуорофенил)-4(4-пиридил)-пиримидин (103 mg, 0.36 mmol) и №(4-флуорофенил) етилендиамин (1 ml) в етанол (1 ml) бе нагрят до рефлукс за 3 h. Изпаряването бе последвано от колонна хроматография (3% метанол/дихлорметан), за да се получи основната част от веществото - жълтеникаво и твърдо. MS (m/z): 404.2 (М+Н)+; C23H]9F2N5 се препоръчва 403.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.60, 7.31 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.40 (s, 1Н, Н6, пиримидин), 7.11-7.02 (2ш, всеки 2Н, PhF), 6.90, 6.60 (t, dd, всеки 2Н, PhF), 5.62 (t, 1Н, NH), 3.82 (q, 2H, CH2), 3.44 (t, 2H, CH,).
449.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.58, 7.47 (m, 2H, пиридинил), 8.37 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.29, 7.17 (2d, всеки 2H, PhCl), 7.10, 7.02 (2d, всеки 2H, PhF), 5.34 (t, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH2N), 2.97 (t, 2H, CH2).
2-7. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-метилбензиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z):
371.2 (М+Н)+; C23H19FN4ce препоръчва 370.4. ΉNMR (CDC13): d 8.55, 7.34 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.307.18 (2d, всеки 2H, PhMe), 7.08, 7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 5.69 (bs, 1H, NH), 4.69 (d, 2H, CH2),
2.36 (s, ЗН, СН3).
2-8. 5-(4-(флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 389.2 (M+H)+; C23HlgF2N4 се препоръчва 388.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.57 (m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.327.20,7.12-6.98 (2m, 10H, 2PhF, пиридинил), 5.37 (br, 1H, NH), 3.79 (q, 2H, CH2N), 2.97 (t, 2H, CH2).
2-9. 2-(2-(4-хлорофенил)-етиламино)-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин:М8 (m/z): 405.0 (M+H)+; C23H18C1FN4 се препоръчва
404.9. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (bs, 2H, пиридинил), 8.34 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.29 (m, d, 4H, пиридил, PhCl), 7.20 (d, 2H, PhCl), 7.08, 7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 5.35 (t, 1H, NH), 3.78 (q, CH2N), 2.96 (t, 2H, CH2).
2-10. 2-(2-(4-бромфенил)-етиламино)-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин:М8 (m/z): 449.0 (M)+; C23H18BrFN4 се препоръчва
2-11. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-хидроксифенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Микстура от 2-хлоро-5-(4-флуорофенил)-4-(4пиридил)-пиримидин (63 mg, 0.21 mmol), тирамин хидрохлорид (186 mg, 1.01 mmol) и натриев хидрогенкарбонат (90 mg, 1.07 mmol) във воден разтвор на етанол (1 ml) бе нагрят до рефлукс за 1 h. След изпаряването на разтвора следва колонна хроматография (5% метанол/дихлорметан), за да се получи основната част от веществото - жълтеникаво и твърдо. MS (m/z):
387.2 (М+Н)+; C23H]9FN4O се препоръчва 386.4. Ή NMR (DMSO-d6): d 9.12 (bs, 1H, OH), 8.54, 7.26 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.38 (s, 1H, H6, пиримидин), 7.52 (t, 1H, NH), 7.20-7.10 (m, 4H, PhF), 7.05, 6.69 (2d, всеки 2H, PhOH), 3.52 (q, 2H, CH2N), 2.78 (t, 2H, CH2).
2-12.2-(2-(4-аминофенил)-етиламино)-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Разтворът от 2-хлоро-5-(4-флуорофенил)-4-(4пиридил)-пиримидин (71 mg, 0.25 mmol) и 2-(4аминофенил) етиламин (0.05 ml, 3.80 mmol) в етанол (1.5 ml) бе нагрят до рефлукс за 20 min. След изпаряването на разтвора следва колонна хроматография на силикагел (2% метанол /дихлорметан), за да се получи главната част на веществото под формата на жълт сироп. MS (т/ z): 386.4 (М+Н)+; C23H20FN5 се препоръчва 385.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56, 7,32 (2т, всеки 2Н, пиридинил), 8.35 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.126.99 (т, 6Н, PhF, PhNH2), 6.68 (d, 2Н, PhNH2),
5.37 (t, 1H, NH) 3.75 (q, 2H, CH2N), 2.88 (t, 2H, CH,).
2-13. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-флуорофенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 389.2 (М+Н)+; C23HlgF2N4 се препоръчва 388.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.57 (m, 2H, пиридинил), 8.35 (s, 1Н, H-6, пиримидин), 7.34-7.20, 7.14-7.00 (2m, 10Н, 2 PhF, пиридинил), 5.42 (bt, 1H, NH), 3.82 (q, 2H, CH2N), 3.05 (t, 2H, CH2).
2-14. 2-(2-(2-хлорофенил)-етиламино)-5(4-флу орофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 405.0 (M+H)+; C23H18C1FN4 се препоръчва
404.9. Ή-NMR (CDC13): d 8.57 (m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.40-7.00 (m, 10H, PhF, PHC12, пиридинил), 5.44 (bt, 1H, NH), 3.84 (q, 2H, CH2N), 3.15 (t, 2H, CH2).
2-15.5-(4-флу орофенил)-2-(2-(2-метоксифенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 401.2 (M+H)+; C24H2]FN4O се препоръчва 400.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56, 7.30 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.34 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.24, 7.08, 7.02, 6.92 (4m, всеки 2H, PhF, PhOMe), 5.50 (bt, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, CH3), 3.78 (q, 2H, CH2N), 3.02 (t, 2H, CH2).
2-16. 2-(2-(2,4-дихлорофенил)-етиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 439.0 (M)+; C23H17C12FN4 се пре поръчва 439.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (bs, 2H, пиридинил), 8.34 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.37 (s, 1H, PhCl), 7.30 (bd, 2H, пиридинил), 7.227.15 (m, 2H, PhCl), 7.08, 7.05 (2m, всеки 2H, PhF), 5,40 (1, 1H, NH), 3.80 (q, 2H, CH2N), 3.10 (t, 2H, CH2).
2-17. 2-(2-(2,6-дихлорофенил)-етиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 439.0 (M)+; C23H17C12FN4 се препоръчва 439.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.57 (m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.35 (d, 2H, PhCl), 7.11 (m, 3H, PhF, PhCl), 7.03 (m, 2H, PhF), 5.45 (t, 1H, NH), 3.86 (q, 2H, CH2N),
3.38 (t, 2H, CH2).
2-18. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-(3-метоксифенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O се препоръчва 400.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (m, 2H, пиридинил), 8.34 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.327.22,7.11-6.98,6.89-6.77 (3m, 10H, PhF, PhOMe, пиридинил), 5.38 (t, 1H, NH), 3.82 (m, 5H, CH2N, CH3), 2.96 (t, 2H, CH,).
2-19.2-(2-(3-хлорофенил)-етиламино)-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 405.4 (M+H)+; C23HlgClFN4 се препоръчва
404.9. Ή-NMR (CDC13): d 8.60 (d, 2H, пиридинил), 8.38 (s, 1H, H-6, пиримидин), 7.32-7.24 (m, 5H, пиридинил, PhCl), 7.18 (m, 1H, NH), 3.83 (q, 2H, CH2N), 3.00 (t, 2H, CH,).
5.38 (t, IH, NH), 3.58 (q, 2H, CH2N), 2.78 (t, 2H, CH2), 2.03 (m, 2H, CH2).
Cl
2-20. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-хидрокси-2-фенил)-етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Микстурата на 2-хлоро-5-(4-флуорофенил)4-(4-пиридил)-пиримидин (87 mg, 0.31 mmol) и
2-амино-1-фенилетанол (300 mg, 2.19 mmol) в етанол (2 ml) бе нагрят до рефлукс за 2 h. След изпаряването на разтвора следва колонна хроматография на силикагел (4% метанол/дихлорметан), за да се получи главната част на веществото под формата на жълтеникава пяна. MS (m/z): 387.0 (М+Н)+; C23H19FN4 се препоръчва
386.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.58 (d, 2Н, пиридинил), 8.38 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.47 (d, 2Н, Ph), 7.41 (t, 2Н, Ph), 7.34 (t, IH, Ph), 7.28 (d, 2H, пиридинил), 7.10, 7.02 (2m, 2H, PhF), 5.72 (t, IH, NH), 5.06 (m, CHOH), 4.02-3.92 (m, 2H, OH, 1CH2), 3.72 (ddd, IH, 1CH2).
2-21.5-(4-флуорофенил)-2-(метил-(2-фенилетил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 385.0 (M+H)+; C24H21FN4 се препоръчва
384.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.57, 7.35 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.40 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.34-7.21 (m, 5H, Ph), 7.10, 7.03 (2m, всеки 2H, PhF), 3.96 (t, 2H, CH2N), 3.23 (s, 3H, CH3), 3.00 (t, 2H, CH2).
CH3 r‘- O'
2-22. 5-(4-флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/ z): 385.2 (M+H)+; C24H21FN4 се препоръчва 384.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (2m, 2H, пиридинил), 8.34 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.34-7.20 (m, 7H, Ph, пиридинил), 7.08, 7.01 (2m, всеки 2H, PhF),
2-23. 5-(4-флуорофенил)-2-(( 1 -метил-3 фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 399.0 (M+H)+; C25H23FN4 се препоръчва 398.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (m, 2H, пиридинил), 8.32 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.32-7.17 (m, 7H, пиридинил, Ph), 7.09-7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 5.16 (d, IH, NH) 4.28 (m, IH, CH), 2.77 (m, 2H, CH2), 1.94 (m, 2H, CH2), 1.34 (d, 3H, CH3).
2-24. 5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 375.0 (M+H)+; C2]H19FN6 се препоръчва 374.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.57,7.26 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.36 (s, IH, Н-6, пиримидин),
7.56 (s, IH, Имид.), 7.16-6.96 (m, 6H, PhF, Имид.), 5.38 (br, IH, NH), 4.12 (t, 2H, CH2N),
3.56 (q, 2H, CH2NH), 2.20 (m, 2H, CH2).
2-25. 5-(4-флуорофенил)-2-((4-фенил-пбутил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/ z): 399.0 (M+H)+; C25H23FN4 се препоръчва 398.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.56 (m, 2H, пиридинил), 8.34 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.33-7.17 (m, 7H, Ph, пиридинил), 7.08,7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 5.33 (bt, IH, NH), 3.56 (q, 2H, CH2N), 2.71 (s, 2H, CH2), 1.76 (m, 4H, 2CH2).
H
2-26. 5-(4-флуорофенил)-2-( 1 -пиперази· нил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Микстурата на 2хлоро-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин (71 mg, 0.25 mmol) и пиперазин (214 mg, 2.48 mmol) в етанол (1 ml) бе нагрята до рефлукс за 5 min. След изпаряването на разтвора следва колонна хроматография на силикагел (5% метанол/дихлорметан), за да се получи главната част на веществото под формата на жълтеникаво и твърдо. MS (m/z): 336.2 (М+Н)+; C]9H18FN5 се препоръчва 335.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.54,7.29 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.37 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.08-7.00 (2т, всеки 2Н, PhF), 3.95 (t, 4Н, 2СН,), 3.01 (t, 4Н, 2СН,).
2-30. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-морфолиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 380.4 (M+H)+; C21H22FN5O се препоръчва
379.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.58, 7.30 (2m, 2H, пиридинил), 8.38 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.107.03 (2m, всеки 2H, PhF), 5.91 (ps, IH, NH), 3.79 (bs, 4H, 2CH2), 3.66 (bs, 2H, CH,), 2.71 (bs, 2H, CH,), 2.59 (bs, 4H, 2CH2).
H
2-27. 5-(4-флуорофенил)-2-(1-пиперидинил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 335.2 (М+Н)+; C20H19FN4 се препоръчва 334.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.55,7.30 (2т, всеки 2Н, пиридинил), 8.36 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.08,7.01 (2т, 2Н, PhF), 3.91 (t, 4Н, 2CH,N), 1.74, 1.68 (2т, 6Н, ЗСН2).
R1= θ-
2-28. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-метил-1 пиперазинил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (т/ z): 350.0 (М+Н)+; C20H20FN5 се препоръчва 349.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.58, 7.32 (2т, всеки 2Н, пиридинил), 8.40 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.10, 7.04 (2т, всеки 2Н, PhF), 4.00 (t, 4Н, 2СН2), 2.57 (t, 4Н, 2СН2), 2.42 (s, ЗН, СН,).
R1=
2-29. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-фенил-1 пиперазинил)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (т/ z): 412.2 (М+Н)+; C25H22FN5 се препоръчва 411.5. Ή-NMR (CDClj): d 8.58 (bd, 2Н, пиридинил), 8.42 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.38-7.30 (т, 4Н, пиридинил, Ph), 7.15-7.00 (т, 6Н, PhF, Ph), 6.94 (t, IH, Ph), 4.13 (t, 4H, 2CH,), 3.33 (t, 4H, 2CH2).
2-31. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-пиперидиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 378.2 (M+H)+; C22H24FN5 се препоръчва
377.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.54, 7.27 (2d, всеки 2H, пиридинил), 8.34 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.06, 7.000 (2m, всеки 2H, PhF), 6.04 (bt, IH, NH), 3.66 (q, 2H, CH2NH), 2.74 (t, 2H, CH2), 2.61 (bs, 4H, 2CH,), 1.68 (m, 4H, 2CH2), 1.50 (m, 2H, сн,).
2-32.5-(4-(флуорофенил)-4-(4-пиридил)2-(2-пиролидиноетиламино)-пиримидин: MS (m/ z): 364.0 (M+H)+; C2IH22FN5 се препоръчва 363.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.55, 7.28 (2m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, IH, Н-6, пиримидин), 7.08, 7.02 (2m, всеки 2H, PhF), 6.28 (t, IH, NH), 3.86 (q, 2H, CH2NH), 3.18 (t, 2H, CH,N), 3.10 (bs, 4H, 2CH,N), 2.02 (bs, 4H, 2CH2).
R,.
2-3 3. 5-(4-(флуорофенил)-2-(3 -морфолинопропиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин:М8 (m/z): 394.2 (M+H)+; C22H24FN5O се препоръчва
393.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.54, 7.27 (2m, всеки
2Н, пиридинил), 8.33 (s, 1Н, Н-6, пиримидин), 7.06, 7.00 (2m, всеки 2Н, PhF), 6.00 (t, 1Н, ΝΗ), 3.76 (t, 4Η, 2СН2О), 3.60 (q, 2Н, CH2NH), 2.52 (t, 2Н, CH2N), 2.50 (m, 4H, CH2N), 1.86 (m, 2H, CH2).
2-34. 5-(4-флуорофенил)-2-(3-(2-пиролидинон-1 -ил)-пропиламино)-4-(4-пиридил)пиримидин: MS (m/z): 392.2 (M+H)+; C22H22FN5O се препоръчва 391.5. Ή-NMR (CDC13): d 8.58, 7.30 (m, 2H, пиридинил), 8.36 (s, IH, H-6, пиримидин), 7.10,7.04 (m, 2H, PhF), 5.88 (t, IH, NH), 3.56 (q, 2H, CH2NH), 3.48, 3.45 (2t, всеки 2H, 2CH2), 2.46 (t, 2H, CH2), 2.08 (m, 2H, CH2), 1.90 (m, 2H, CH2).
2-35. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидинхидрохлорид: MS (m/z): 400.1 (M+H)+; C24H22FN5 се препоръчва 399.5. (свободен хидроокис).
2-36. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидинхидрохлорид: 2-хлоро-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин и (8)-1,2-бензилетилендиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (70°С за 75 min), за да се получи основното съединение: MS (т/ z): 450.4 (М+Н)+; C25H22F3N5 се препоръчва
4449.5. (свободен хидроокис).
2-37. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пири мидинхидрохлорид: 2-хлоро-5-(3-метил фенил)4-(4-пиридил)-пиримидин и (8)-1,2-бензилетилендиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 20 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 396.2 (М+Н)+; C25H25N5 се препоръчва 395.5. (свободен хидроокис).
2-38. 2-(((8)-2-К,К-диметиламино-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин: 2-хлоро-5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин и (S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропиламин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 45 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 427.8 (М+Н)+; C26H26FN5 се препоръчва 427.5.
2-39. 2-(((S)-2-N,N-flHMeTmiaMHHO-3фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин : 2-хлоро-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин и (S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропиламин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 424.2 (М+Н)+; C2?H29FN5 се препоръчва 423.6.
“ СОС8'
2-40. 2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид : 2-хлоро-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин и 1-фенил-1,3-пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 4001. (М+Н)+; C24H22FN5 се препоръчва 399.5.
ΝΗο
2-41.2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид : 2-хлоро-4-(4-пиридил)-5(З-трифлуорметилфенил)-пиримидин и 1-фенил1,3-пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 1 h), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 409.5 (М+Н)+; C25H22F3N5 се препоръчва 449.5. (свободен хидроокис).
ΝΗο
2-42.2-((3-амино-3-(2-флуорофенил) пропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид: 2-хлоро-4-(4пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин и 1 -(2-флуорфенил)филен-1,3-пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 468.4 (М+Н)+; C25H21F4N5 се препоръчва 467.5. (свободен хидроокис).
2-43. 2-((3-амино-3-фенилопропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид : 2-хлоро-5-(3-метилфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин и 1 -фенил-1,3-пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 396.1 (М+Н)+; C25H25N5 се препоръчва 395.5. (свободен хидроокис).
2-44. 2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин хидрохлорид: 2-хлоро-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин и 2-амино-2метил-3-фенилпропиламин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (т/ z): 410.2 (М+Н)+; C26H27N5 се препоръчва 409.5. (свободен хидроокис).
2-45. 2-((3-хидрокси-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин : 2-хлоро-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин и З-хидрокси-З-фенилпропиламин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 30 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 397.2 (М+Н)+; C25H24N4O се препоръчва 396.5.
2-46. 2-(((2К,ЗИ.)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид: 2хлоро-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин и (1 R,2R)-2-Meran-1 -фенил-1,3пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (50°С за 1 h), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 464.4 (М+Н)+; C26H24F3N5 се препоръчва 463.5 (свободен хидроокис).
2-47. 2-(((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид: 2хлоро-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин и (18,28)-2-метил-1-фенил1,3-пропанедиамин реагираха според основната процедура, стъпка С (90°С за 45 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z):
464.1 (М+Н)+; C26H24F3N5 се препоръчва 463.5 (свободен хидроокис).
2-48. 2-((8)-3-бензилпиперазинил)-4-(4- ю пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид : 2-хлоро-4-(4-пиридил)-5-(3трифлуорметилфенил)-пиримидин и (S)-2-6eHзилпиперазин реагираха според основната процедура, стъпка С (70°С за 30 min), за да се 15 получи основното съединение: MS (m/z): 475.5 (М+Н)+; C27H24F3N5 се препоръчва 476.1 (свободен хидроокис).
2-49.4-(4-пиридил)-2-(((8-тетрахидроизокуинол-3-илметилен)амино)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин хидрохлорид: 2-хлоро- 25 4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин и (8)-тетрахидроизокуинол-3-илметилена мин реагираха според основната процедура, стъпка С (50°С за 1.5 h), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 462.4 (М+Н)+; C26H22F3Ns се препоръчва 461.5 (свободен хидроокис).
2-50. 5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-2(((8-тетрахидроизокуинол-3-илметилен)амино)пиримидин хидрохлорид : 2-хлоро-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин и (8)-тетрахидроизокуинол-3-илметиленамин реагираха според основната процедура, стъпка С (100°С за 45 min), за да се получи основното съединение: MS (m/z): 408.2 (М+Н)+; C26H25N5 се препоръчва 407.5 (свободен хидроокис).
Пример 3.
Основна процедура за получаването на 2ациламино-5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
Хлоркарбонил R-C(O)C1 (0.57 mmol) се прибавя на капки към разтвор на 2-амино-5-(4флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин (0.38 mmol) в пиридин (3 ml) при ледена температурна баня. След това бе разбъркан в продължение на 3 h при стайна температура, филтриран през тънък хроматографен слой, налят в ледена вода, извлечен с дихлорметан, подложен на изсушаване и изпаряване. Суровият продукт може да се пречисти с хроматография на силикагел (хексан-ацетон) и кристализиран отново от подходящ разтвор като например етилацетат.
Бяха получени следните съединения чрез използване на подходяща хлорна киселина според следните процедури:
3-1.2-ацетамидо-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин:
MS (m/z): 309.0 (М+Н)+; C17H13FN4O се препоръчва 308.3. Ή-NMR (CDC13): d 8.63 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.60, 7.29 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 8.26 (bs, IH, NH), 7.14, 7.08 (2т, всеки 2Н, PhF), 2.58 (s, ЗН, СН3СО).
R = CH3-
3-2. 2-бутирамидо-5-(4-флуорфенил)-4(4-пиридил)-пиримидин:
MS (m/z): 337.2 (M+H)+; C19H]7FN4O ce препоръчва 336.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.64 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.60, 7.31 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.17 (bs, IH, NH), 7.14, 7.08 (2m, всеки 2H, PhF), 2.80 (t, 2H, CH2CO), 1.82 (m, 5 2H, CH2), 1.62 (t, 3H, CH3N).
R = CH3CH2CH23 -3.5-(4-флуорфенил)-2-пиваламид 0-4-(4пиридил)-пиримидин: IC
MS (m/z): 351.0 (M+H)+; C20H19FN4O ce препоръчва 350.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.69 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.60, 7.35 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.25 (bs, IH, NH), 7.15, 7.08 (2m, всеки 2H, PhF), 1.4 (s, 9H, 3CH3). 15
R = (CH3)3C3 -4. 2-бензамидо-5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 371.0 (M+H)+;
3-5. 5-(4-флуорфенил)-2-фенилацетамидо-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 385.0 (M+H)+; C23H17FN4O се препоръчва 384.4. ΉNMR (CDC13): d 8.66 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.59, 7.28 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.21 (bs, IH, NH), 7.43-7.30 (m, 5H, Ph), 7.14, 7.08 (2m, всеки 2H, PhF), 4.13 (s, 2H, CH2).
3-6.5-(4-флуорфенил)-2-хидроцинамамидо-4-(4-пиридил)-пиримидин: MS (m/z): 399.2 (M+H)+; C24H19FN4O се препоръчва 398.4. ΉNMR (CDC13): d 8.60 (s, IH, H-6, пиримидин), 8.54 (m, 2H, пиридинил), 8.20 (bs, IH, NH), 7.317.16 (m, 7H, Ph, пиридинил), 7.11,7.05 (2m, всеки 2H, PhF), 3.20, 3.09 (2t, всеки 2H, 2CH2).
C22H15FN4O се препоръчва 370.4. Ή-NMR (CDC13): d 8.75 (s, 2H, NH, H-6, пиримидин), 8.61, 7.36 (2m, всеки 2H, пиридинил), 8.00, 7.63, 7.55 (d, t, t, 2H, IH, 2H, Ph), 7.18, 7.10 (2m, всеки 2H, PhF).
Пример 4.
получаването на 2л)-6-(4-пиридил)70
a. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-пиридил)-акрилна киселина: Микстурата на 4-флуорофенилацетатна киселина (9 g, 58.4 mmol), 4-пиридинкарбоксалдехид (5.6 ml, 58.6 mmol), пиридин (6 ml) и оцетен анхидрид (6 ml) бяха загрети до 150°С за 1 h, последва изпаряване и кодестилация с вода. Резултатният продукт кристализира при добавянето на етанол. Твърдите частици бяха филтрирани и измити с етанол и етилацетат, за да се получи основното съединение.
MS (m/z): 244.0 (М+Н)+; C,4H10FNO2 се препоръчва 243.2. Ή-NMR (DMSO-dg): d 8.43, 6.98 (2d, всеки 2Н, пиридинил), 7.73 (s, 1Н, СН=), 7.21 (d, 4Н, PhF).
b. Етил 2-(4-флуорфенил)-3-(4-пиридил)акрилат:
Концентрирана сярна киселина (2.2 ml) се добавя внимателно към суспензия на 2-(4флуорфенил)-3 -(4-пиридил)-акрилна киселина (6.7 g, 27.5 mmol) в етанол (120 ml) и сместа се нагрява до рефлукс за 24 h. Разтворът бе подложен на изпарение, остатъкът реагира с дихлорметан и органичният разтвор взаимодейства с воден разтвор на натриевия хидрогенкарбонат и вода, последва изсушаване и изпаряване. Колонната хроматография на силикагел /хексанацетон 2:1/ доведе до получаването на чисто основно вещество.
MS (m/z): 271.8 (М+Н)+; C16H14FNO2 се препоръчва 271.3. Ή-NMR (CDC13): 8.44, 6.88 (2m, всеки 2Н, пиридинил), 7.72 (s, 1Н, СН=), 7.16,7.06 (2ш, всеки 2Н, PhF), 4.28 (q, 2Н, СН2), 1.28 (t, ЗН, СН3).
c. Основна процедура: Разбърканата смес на етил 2-(4-флуорфенил)-3-(4-пиридил)-акрилат (357 mg, 1,38 mmol), амидин хидрохлорид (2.61 mmol) и натриев метоксид (250 mg, 4.62 mmol) в етанол (5 ml) беше нагрята в запечатана камера при температура от 120°С за 3 h. Преди изпаряването беше неутрализирана с 2N солна киселина.
Утайката взаимодейства с оцетна киселина (25 ml) и третирана с натриев нитрит (670 mg, 9.71 mmol) при температура 44°С за 20 min. След изпаряването, резултатният продукт взаимодейства с дихлорметан и разтворът бе измит с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода преди изсушаването и изпаряването. Продуктът бе пречистен чрез повторна кристализация на метанол. Ако суровият продукт на нитратното окисление беше разтворим във вода, както се оказа за 5-(4-флуорфенил)-2-метил-6(4-пиридил)-4 (ЗН)-пиримидин, то тогава не са необходими водните процедури, а полученият материал при изпаряването се добавя към колонната силикагел (5% метанол/дихлорметан) преди рекристализацията.
Бяха получени следните съединения при използване на подходящ амидин хидрохлорид:
4-1. 5-(4-флуорфенил)-2-метил-6-(4пиридил)-4 (ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 282.2 (М+Н)+; C16H]2FN3O се препоръчва 281.3. ΉNMR (DMSO-d6): d 8.46 (m, 2Н, пиридинил), 7.27.03 (m, 6Н, PhF, пиридинил), 2.38 (s, ЗН, СН3).
R^CH3
4-2. 5-(4-флуорофенил)-2-изопропил-6(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 310.0 (М+Н)+; C18H16FN3O се препоръчва 309.4. Ή NMR (DMSO-d6), 8.45 (m, 2H, пиридинил), 7.21-7.03 (m, 6Н, PhF, пиридинил), 2.90 (m, IH, CH (CH3)2), 1.26, 1.24 (2s, всеки ЗН, 2 CH3).
R, = (CH3)2CH-
4-3. 2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуopoфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:М8 (m/z): 426.0 (М+Н)+; C22H]4C122FN3O се препоръчва 426.3. Ή NMR (DMSO-dg), 8.37 (m, 2H, пиридинил), 7.50 (d, 2H, PhCl2), 7.35 (t, IH, PhCl2), 7.18-7.08 (m, 4H, PhF), 6.96 (m, 2H, пиридинил), 4.36 (s, 2H, CH2).
4-4. 5-(4-флуорофенил)-2-фенил-6-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 344.2 (M+H)+; C21H14FN3O се препоръчва 343.4. Ή NMR (DMSO-dg), 8.49 (d, 2H, пиридинил), 8.20 (d, 2H, Ph), 7.66-7.50 (m, ЗН, пиридинил, Ph), 7.32-7.11 (m, 6H, PhF, Ph).
4-5. 5-(4-флуорофенил)-2-(4-фенилбутил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: Етил 2 (4-флуорофенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)-пропионат (293 md, 1.02 mmol), 4-фенилбутанкарбоксамидин (315 mg, 1.79 mmol) и пиридиниум рестер на толуолсулфоновата киселина (10 mg) бяха суспендирани в р-ксилол (10 ml). Чрез ефективно разбъркване, сместа бе нагрята до рефлукс с използване на Дийн-Старк апарат е непрекъснато отстраняване на вода. След 16 h, разтворителят се изпари и полученият продукт бе пречистен чрез колонна хроматография на силикагел (3% метанол/дихлорометан) с последваща рекристализация на ацетон. MS (m/z): 400.3 (М+Н)+; C25H22FN3O се препоръчва 399.5.
R1 = Ph(CH2)4Пример5.
Основна процедура за получаването на 5(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоалкил-4 (ЗН)-пиримидинони
Стъпка А. Етил 2-(4-флуорофенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)-пропионат:
(Съгласно: Legrand and Lozac’ Н, Bull. Soc. 20 Chim. Fr., 79-81 (1955)).
Смес от етил 4-флуорофенилацетат (13 g, 71.35 mmol), етил изоникотинат (10.7 ml, 71.4 mmol) и натриеви зърна (1.64 g, 71.34 mmol) бе нагрята до 90-95°С в присъствието на аргон. 25 Сместа започна да рефлуксира и постепенно се превърна в твърдо вещество. След 2.5 h, сместа бе неутрализирана с разредена оцетна киселина с охлаждане, последвано от извличане с дихлорметан. Органичният разтвор бе измит с вода, изсушен и изпарен. Мигновена хроматог рафия на колона от силикагел (хексан-ацетон = 4:1, 3:1, 2:1), осигурява основната част от веществото под формата на масло. MS (m/z): 287.8 (М+Н)+; C16H14FNO3 се препоръчва 287.3. ΉNMR (CDC13), (кетон:енол = 1:0.33): d 13.50 (s, 0.3 Н, OH - Е), 8.81 (m, 2H, пиридинил-К), 7.38 (m, 2Н, PhF-К), 7.14-7.04 (m, 2Н, PhF-K; ~ 0.65Н, пиридинил-Е; —0.65 h, PhF-E), 6.96 (t, 0.64 Η, PhF-Е), 5.51 (s, 1Η, CH-K), 4.23-4.2(m, CH2- K, Е), 1.26 (t, СН3- К, Е).
Стъпка В: 5-(4-флуорофенил)-6 0 (4пиридил)-2-тиоурацил:
Разбърканата смес от етил 2-(4-флуорофенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)-пропионат (22.3 ml, 77.6 mmol) и тиокарбамид (5.9 g, 77.6 mmol) реагира при 190°С в присъствието на аргон за 40 45 min. Реагиралата смес бе оставена да достигне стайна температура, разтворена в ацетон и утайката бе филтрирана, за да се получи основната част от веществото. MS (m/z): 300.2 (М+Н)+; Ci5H10FN3OS се препоръчва 299.3. Ή NMR 59 (DMSO - dg): d 12.74,12.65 (2s, 2H, пиридинил), 7.26 (m, 2H, пиридинил), 7.09 и 7.03 (2m, всеки 2H, PhF).
В другия вариант етил 2-(4-флуорофенил)-
3-оксо-(4-пиридил)-пропионат (2.87 g, 10 mmol) и тиокарбамид (2.28 g, 30 mmol) бяха суспендирани в анхидро р-ксилен (50 ml) с много ефективно бъркане. Към сместа р-естер на толуолсулфоновата киселина (100 mg) бяха добавени и рефлуксирани за 12-16 h, използвайки ДийнСтарк апарат с непрекъснато отстраняване на вода (0.2 ml). Реагиралата смес бе охладена и тъмнокафявото твърдо вещество бе филтрирано с помощта на фуния на Бухер. Полученото твърдо вещество бе суспендирано в ацетон (25 ml) и филтрирано. Измитият от ацетона продукт съдържаше незначително количество тиокарбамид, който бе отстранен с гореща вода (20-30 ml). Продуктът бе филтриран и изсушен.
Стъпка С. Основна процедура:
Арилалкил бромид (0.36 mmol) бе добавен на капки към разбърквана смес от 5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоуразил (100 mg, 0.33 mmol) и калиев карбонат (46 mg, 0.33 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (4.6 ml). След 3 h разбъркване започна изпарението. Мигновена хроматография на колона от силикагел (хексанацетон = 3:1, 2:1, 1:1) и рекристализация от горещ метанол осигуряват получаването на желаното вещество.
Бяха получени следните вещества с използване на подходящ арилалкил бромид, съгласно следната процедура:
5-1.5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетил)тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (т/ z): 404.2 (М+Н)+; C23H18FN3OS се препоръчва 403.4. Ή-NMR (DNSO-d6): d 13.08 (bs, 0.7Н), 8.49 (т, 2Н, Пиридинил), 7.30-7.06 (т, 11Н, Пиридинил, Ph, PhF), 3.41 (dd, 2Н, 2Н, CH2S), 3.00 (t, 2Н, СН2).
ri- С''
5-2. 5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилпропил) тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 418.0 (М+Н)+; C24H20FN3OS се препоръчва417.5. Ή-NMR(DMSO-dgkd 13.10 (bs,0.7H), 8.47 (т, 2Н, Пиридинил), 7.29-7.06 (т, 11Н, Пиридинил, Ph, PhF), 3.18 (t, 2Н, CH2S), 2.71 (t, 2H, CH2Ph), 2.03 (m, 2H, CH2).
5-3. 5-(4-флуорофенил)-2-(2-феноксиетил) тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 420.0 (M+H)+; C23HlgFN3O2S се препоръчва 419.5. Ή-NMR (DMSO-dg):d 13.20 (bs,0.7H),
8.46 (m, 2H, Пиридинил), 7.24-7.07 (m, 8H, Пиридинил, PhF, Ph), 6.95 (d, 2H, Ph), 6.92 (t, припокрит, IH, Ph), 4.30 (t, 2H, CH2O), 3.58 (t, 2H, CH2S).
5-4.5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетил) тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 419.0 (M+H)+; C23H]9FN4OS се препоръчва 418.5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 13.20 (bs, 0.8H), 8.48,7.22 (2m, всеки 2H, Пиридинил), 7.16-7.10 (2m, всеки 2H, PhF), 6.89 (t, 2H, Ph), 6.54 (d, 2H, Ph), 6.48 (t, IH, Ph), 5.90 (bs, 0.6H, NH), 3.43-3.25 (m, 2CH2).
Пример 6.
Основна процедура за получаването на 2N заместен 2 амино-5-(4-флуорофенил)-6-(4пиридил)-4(ЗН) пиримидинони:
Стъпка А. 5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-
6-(4 пиридил )-4(ЗН)-пиримидинон:
Метил йодид (90 ml, 1.44 mmol) бе прибавен на капки към разбърканата смес на 5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (430 mg, 1.44 mmol) калиев карбонат (198 mg, 1.43 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (13 ml) при температура на ледена баня. След 40 min се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография на колона силикагел (хексан -ацетон = 2 1, 1:1, 1:2), за да се получи основното съединение в твърдо състояние. MS (m/z): 314.2 (М+Н)+; C16H12FN3OS се препоръчва 313.3. ΉNMR (DMSO-d6): d 13.10 (bs), 8.47, 7.22 (2m, всеки 2H, Пиридинил), 7.16,7.10 (2m, всеки 2Н, PhF), 2.56 (s, ЗН, СН,).
Стъпка В. Основна процедура:
F·
F
Смес на 5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (100 mg, 0.32 mmol) и амин HMR5R21 (1 mmol) бе нагрята при температура 180°С за 2 h. Резултантният продукт бе пречистен чрез флаш хроматография на колона силикагел (хексан-ацетон или етанон-дихлорометан или дихлорометан-метанон-концентрат на амониев хидроокис), за да се получи желаното съединение. Бяха получени следните вещества като бе използвана основната процедура, посочена по-горе и подходящ амин:
6-1.2-(2-(2-хлорофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 421.2(М+Н)+; C23H18C1FN4O се препоръчва 420.9. Ή-NMR (DMSO-d6): d 11.24 (bs), 8.44,7.16 (2m, всеки 2H, Пиридинил), 7.43, 7.38 (2dd, всеки IH, PhCl), 7.30, 7.26 (2dt, всеки IH, PhCl), 7.10-7.00 (m, 2Н, PhF), 6.74 (bs, IH, NH), 3.60 (q, 2H, CH2N), 3.03 (t, 2H, CH2).
H
6.94 (m, 2H, PhF), 5.67 (bs, IH, NH), 4.08 (m, IH, CHCH3), 2.61 (t, 2H, CH2Ph), 1.67 (m, 2H, CH,), 1.08 (d, 3H, CH3).
6-4. 5-(4-(флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 391.0 (М+Н)+; C2)H19FN6O се препоръчва 390.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 11.24 (bs) 8.42,7.12 (2т, всеки 2Н, Пиридинил), 7.62, 7.18 (2s, всеки 1Н, Имид.), 7.06-6.99 (т, 4Н, PhF), 6.88 (s, 1Н, Имид.), 4.02 (t, 2Н, CH,N), 3.28 (припокрити от воден сигнал, CH2NH), 2.00 (m, 2Н, СН,).
6-5. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(4-флуотфенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон хидрохлорид: Реакцията, протече при температура 170°С за 7 h. MS (m/z): 416.1 (М+Н)+; C22H22FN5O се препоръчва 415.5.
6-2. 5-(4-(флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 401.2 (M+H)+; C24H21FN4O се препоръчва 400.5. Ή-NMR (DMSO-d6): d 11.16 (bs), 8.44, 7.14 (2m, всеки 2H, Пиридинил), 7.32-7.01 (m, 9H, Ph, PhF), 6.78 (bs, NH), 3.36 (q, 2H, CH2N), 2.67 (t, 2H, CH2Ph), 1.89 (m, 2H, CH,).
6-3.5 -(4-флуорофенил)-2-(( 1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Времето за протичане на реакцията, което се изисква е 15 h при температура 180°С. MS (m/z):415.0 (М+Н)+ ; C25H23FN4O се препоръчва 414.5. Ή-CDCp: d 8.48 (m, 2Н, Пиридинил), 7.28-7.08 (m, 9Н, Пиридинил, Ph, PhF),
Пример 7.
5-(4-флуорофенил)-2-хидразино-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Смес от 5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-2-тиоурацил (500 mg, 1.66 mmol) и хидразин хидрат (800 ml, ~ 14 mmol) бе нагрята при температура 120°С за 40 min. Тя бе подложена на изпарение и продуктът от реакцията рекристализира от топъл метанол, за да се получи основното съединение. MS (m/z): 298.0 (М+Н)+ ; C15H12FN5O се препоръчва 297.3. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.41, 7.12 (2m, всеки 2Н, Пиридинил), 7.05, 7.00 (2т, всеки 2Н, PhF).
Rl =NH-NH2
Пример 8.
Основна процедура за получаването на 5арил-2,6 дипиридил-(ЗН)-пиримидинони:
Тези съединения бяха получени съгласно литературата (Kabbe, supra; German Patent 1271116 (1968)), както следва:
Разбъркана смес на етил фенилацетат (3.13 mmol), циано пиридин (6.24 mmol) и натриев ме- 35 токсид (3.5 mmol) в п-бутанол (1.2 ml) бе нагрята при температура 110°С за 2 h. Сместа от реакцията беше концентрирана и разтворена във вода (4 ml), последвана от добавяне на водно наситен амониев хлорид (2 ml). Утайката беше фил- 40 трирана и рекристализирана от топъл метанол.
Съединенията по-долу са получени съгласно тази процедура, като са използвани подходящите начални материали:
8-1.5-фенил-2,6-бис-(4-пиридил)-4-(ЗН)- 45 пиримидинон: MS (m/z): 327.2 (М+Н)+; C20H14N4O се препоръчва 326.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.78, 8.47, 8.13 (3m, всеки 2Н, Пиридинил), 7.40-7.14 (m, 7Н, Ph, Пиридинил).
8-2. 5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(4пиридил)-4-(ЗН) пиримидинон: MS (m/z): 345.2 (М+Н)+; C20H]4N4O се препоръчва 344.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.80, 8.49, 8.13 (Зт, всеки 2Н, Пиридинил), 7.40-7.08 (т, 6Н, PhF, Пиридинил).
8-3.2,5,6,-трис-(4-пиридил )-4-(3 Н)-пиримидинон: Беше получен според основната процедура при реакцията на етил 4-пиридилацетат и
4-цианопиридин при наличието на натриев метоксид. MS (m/z): 328.2 (М+Н)+ ; C19H13N5O се препоръчва 327.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 8.65, 8.45, 8.35, 8.18, 7.25, 7.13 (6m, всеки 2Н, Пиридинил).
8-4. 5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(3-пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон: MS (m/z): 345.2 (М+Н)+; C20H]3N4O се препоръчва 344.4. Ή-NMR (DMSO-d6): d 9.34, 8.77, 8.54, 8.48, 7.78, 7.60, 7.34 (7m, Зх 1 Η, 2Н, Зх 1X, Пиридинил), 7.26,7.15 (2т, всеки 2Н, PhF).
Пример 9.
4-амино-5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(4пиридил)-пиримидин .2
4-амино-5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(4пиридил)-пиримидин беше получен, съгласно ли- 15 тературата (Kabbe, supra):
Натриев метоксид (180 mg, 3.33 mmol) бе добавен към разбъркания разтвор на 4-цианопиридин (650 mg, 6.24 mmol) и 4-флуорофенилацетонитрил (375 ml, 3.12 mmol) в п-бутанол (1.5 20 ml). Сместа се разбърква 20 min при стайна температура преди да бъде нагрята до 110°С за 1 h и 30 min. След връщането на сместа към стайна температура, към нея се добавя етанол. Утайката се филтрира и рекристализира от оцетна киселина /вода (3.5/10 ml), за да се получи основното съединение. MS (m/z): 344.2 (М+Н)+; C20H]4FN5 се препоръчва 343.4. Ή-NMR (DMSO-d6): 8.76, 8.47, 8.22 (3m, всеки 2Н, Пиридинил), 7.4,7.16 (m, 6Н, PhF, Пиридинил).
Пример 10.
4-метокси-5-фенил-2,6-бис-(4-пиридил)пиримидин
Смес от 5-фенил-2,6-бис-(4-пиридил)-44(ЗН)-пиримидинон (360 mg, 1.10 mmol) и фосфорния оксихлорид (2 ml) бяха нагрети до рефлукс за 1 h и 30 min. Смесването бе извършено според описанието за получаване на 2-хлоро-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин.Към разтвора на суровия 4-хлоро-5-фенил-2,6-бис-(4пиридил)-пиримидин (250 mg, 0.73 mmol) в метанол бе добавен метанолов 0.5 N натриев метоксид (1.45 ml, 0.73 mmol) и бе нагрят до рефлукс за 1 h. След изпарението резултантния материал бе разделен между етил ацетат и вода. Органичният разтвор бе промит с вода, подло40 жен на изсушаване и изпаряване. Основното съединение бе получено чрез хроматография на суровия продукт на колона силикагел (етил ацетат). MS (m/z): 340.4 (М+Н)+; C21H16N5O се препоръчва 340.4. Ή-NMR (CDC13): 8.82, 8.54, 8.40 (3m, всеки 2Н, Пиридинил), 7.40-7.18 (т, 7Н, Ph, Пиридинил), 4.15 (s, ЗН, СН3О).
Пример 11. Процедура за получаване на
5-(4-флуорофенил)-2,4-бис-(4-пиридил)пиримидин.
Стъпка А. 4-хлоро-5-(4-флуорофенил)2,6-бис-(4-пиридил)-пиримидин:
Смес от 5-(4-флуорофенил)-2,6-бис-(4пиридил)-4-(ЗН)-пиримидинон (760 mg, 2.21 mmol) във фосфорен оксихлорид (3 ml) беше нагрята до рефлукс за 1 h.
Смесването бе извършено според описанието за получаване на 2-хлоро-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин. Част (290 mg) от резултантния продукт (495 mg) бе пречистена чрез флаш хроматография (етил ацетат, малка част триетил амин) на силикагел. MS (m/z): 363.2 (М+Н)+; C2OH12C1FN4 се препоръчва 362.8. Ή-NMR (CDC13): d 8.84,8.60,8.38, 7.30 (4m, всеки 2Н, Пиридинил), 7.22,7.13 (2т всеки 2Н, PhF).
Стъпка Б. 5-(4-флуорофенил)-2,4-бис-(4пиридил)-пиримидин:
Разбърканата смес от 4-хлоро-5-(4флуорофенил)-2,6-бис-(4-пиридил)-пиримидин (99 mg, 0,27 mmol) и 10 % паладиум върху въглерод (70 mg) в етанол (10 ml) беше хидрирана под атмосфера на хидроген за 28 h. Филтрацията и изпарението на разтворителя беше последвана от флаш хроматография (етил ацетат) на колона силикагел, за да се получи основното съединение. MS (m/z): 329.2 (М+Н)+; C20H13FN3 се препоръчва 328.8. Ή-HMR (CDC13): d 8.91(s, 1Н, H-6, Пиримидин), 8.83,8.65,8.40,7.45 (4m, всеки 2H, Пиридинил), 7.30-7.06 (m, всеки 2Н, PhF).
Пример 12.
Процедура за получаване Ha(((S)-2-N-rnnциламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометил-фенил)-пиримидин хидрохлорид
12-1. 2-(((8)-2-П-глициламино-3-фенил пропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин хидрохлорид:
Етил хлороформат (86 microl, 0.901 mmol) бе добавен при температура на ледена баня към разбърканата смес наП-(терт-бутокси карбонил) глицин (160 mg, 0.911 mmol) и 4-метилморфолин (110 microl, 1.00 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml). След 40 min разтвор на(((8)-2-амино-3фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3трифлуорометилфенил)-пиримидин (409 mg, 0.911 mmol) в тетрахидрофуран бе добавен при температура на ледена баня. За 1 h микстурата достигна стайната температура. Тя бе разредена с дихлорметан, промита с воден натриев хидрогенкарбонат, след което бе подложена на изсушаване на органичния разтвор и на изпаряване. Резултантният материал бе пречистен чрез колона на силикагел и (5% метанол/дихлорметан), след което бе разтворен в метанол (2 ml) и 4N хидроген хлорид/диоксан (2 ml) бе добавен. След 1 h при стайна температура, той бе подложен на изпарение и утайката реагира с дихрометан, след което бе промита с воден натриев хидрогенкарбонат, следва изсушаване на органичния разтвор и изпаряване. От хроматография на колона силикагел (дихлорметан-мета нол-концентрат на амониев хидроокис = 95:5:0; 90:10:0.6) се получи основното съединение като основен хидроокис, който бе превърнат в хидрохлорид чрез прибавяне на 4N хидроген хлорид/диоксан (85 microl) към метаноловия разтвор (3 ml) последвано от изпарение. MS (m/z): 329.2 (М+Н)+; C27H25F3N6O се препоръчва 506. 5 (свободен хидроокис).
Съединението по-долу бе получено като бе използвана гореспоменатата процедура и подходящите начални материали:
12-2 2-(((8)-2-Ь1-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-(4-пиридил)пиримидин хидрохлорид:
MS (m/z): 453.2 (М+Н)+; C27H28N6O се препоръчва 452.6 (свободен хидроокис).
Пример 13.
Процедура за получаване на (S)-l,2-6eHзилетилендиамин
(S)-1,2-бензилетилениамин:
Диаминът е получен съгласно литературата (Н. Brunner, Р. Hankofer, U. Holzunger, В. Treittinger and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem., 35-44, (1990)) чрез редукция на L-фенилаланин амид с литиев алуминиев хидрид. Rенантиомер бе получен по същия начин от Dфенилаланин амид.
Пример 14. Процедура за получаване на2(((8)-2-М-ацетамид-3-фенилпропил)-амино)-5(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-ацетамидо-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)4(ЗН) -пиримидинон:
Разтвор на 2-(((3)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4- 30 пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (25 mg, 0.058 mmol) и оцетен анхидрид (200 ml) в етанол (2 ml) бе поддържан при стайна температура за 1 h. Изпарение последвано от хроматография на колона силилагел (10 % метанол/дихлорометан) доведоха до 35 получаване на основното съединение. MS (m/z): 472.3 (М+Н)+; C27H26FN5O се препоръчва 471.5 .
Пример 15.
Процедура за получаване на 2-(((S)-2-Nизопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4- 40 пиридил)-5-(3-трифлуорометил фенил )-пиримидин хидрохлорид
15-1. 2-(((8)-2-1Ч-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин хидрохлорид:
Натриев триацетоксиборохидрид (184 mg, 0.868 mmol) бе добавен към разбъркваната смес на 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-4(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин (300 mg, 0.668 mmol) и ацетон (50 microl, 0.675 mmol) в 1,2-дихлороетан (4ml). След 16 h реакцията бе прекратена чрез добавяне на наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. след което стана извличане с дихлорметан, изсушаване на органичния разтвор и изпаряване.
Хроматография на колона от силикагел (5% метанол/хлороформ) осигурява изолирането на съединение, дадено в заглавието, под форма на свободна база, която се превръща в монохидрохлорид чрез прибавяне на 6N солна киселина (73 microl) към метаноловия му разтвор (3 ml) и последващо изпарение. MS (m/z): 491.7 (М)+; C28H28F2N5 изискване 491,6 (свободна база).
Посредством горната процедура и при използването на подходящи изходни суровини са получени следните съединения:
15-2. 2-(((8)-2-1М-циклохексиламино-3фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 532.0 (М+Н)+; C31H32F3N5 изискване 531.6 (свободна база).
478.3 (М+Н)+; C31H35N5 изискване 477.7 (свободна база).
R1
15-3. 2-(((8)-2-]М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 439.1 (М+Н)+; C28H3]N5 изискване 437.6 (свободна база).
15-6. 5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Мизопропиламино-3-фенил-пропил)-амино)-4-(4пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 442.1 (М+Н)+; C27H28FN5 изискване 441.6 (свободна база).
15-4. 2-(((8)-2-Н-бутиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метил-фенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 452.1 (М+Н)+; C29H33N5 изискване 451.6 (свободна база).
15-7. 5-(4-флуорфенил)-2-((3-Ь4-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 422.2 (М+Н)+; C27H28FN5 изискване 441.6 (свободна база).
R1
15-5. 2-(((8)-2-1Ч-циклохексиламино-3фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z):
Пример 16.
Методика за получаване на 2-(((S)-2-aMHно-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид
Етап А: 4-(4-пиридил)-2(1Н)-пиримидинон: Смес от 4-ацетилпиридин (25 ml, 26.0 mmol) и бис(диметиламино) метоксиметан (44 ml, 293.8 mmol) се нагрява на 85°С в продължение на 30 min, което се последва от изпарение до сухо с цел извличане кристален 3-(диметиламино)-1-(4пиридил)-3-пропен-1-он. Етаноловият му разтвор (200 ml) се превръща в етанолов 1.13 N натриев етоксид (200 ml), съдържащ урея (16.3 g, 271 mmol). Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на една нощ, след което се охлажда на ледена баня. Утайката се филтрува, разтваря се в минимално количество вода и водният разтвор се промива с дихлорометан. Титулното съединение се утаява из водния разтвор чрез неутрализация е 6N солна киселина и се филтрува. Допълнително количество се добива от филтрата, получен при основната реакция, който се концентрира, разрежда се с минимално количество вода и се промива с дихлорометан. Водният разтвор се неутрализира с 6N солна киселина и утайката се филтрува. MS (m/z): 174.1 (М+Н)+; C9H7N3O - изискване 173.2.
Етап В: 2-хлоро-4-(4-пиридил)-пиримидин: Чрез охлаждане до нулева температура в среда на аргон 4-(4-пиридил)-2(Н)-пиримидинон (13.45 g, 77.7 mmol) се свързва с (92 ml) тионил хлорид. Прибавя се бавно Ν,Ν-диметилформамид (13.2 ml, 170.5 mmol) и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 h, изпарява се и едновременно се дестилира с толуен. При 0°С към остатъка се добавя вода, а след това 10% амониев хидроксид до неутрална реакция, което се последва от екстракция с дихлорометан. Сушенето на органичния разтвор се последва от изпарение и полученият твърд остатък рекристализира от ацетон. MS (m/z): 192.1,194.0 (М+Н)+; C9H6C1N3 - изискване 191.6.
Етап С: 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин: Смес от 2-хлоро-4-(4-пиридил)-пиримидин (4.5 g, 23.7 mmol) и (8)-1,2-бензилетилендиамин (8.0 g, 53.3 mmol) се нагрява при 100°С за 25 min. Колонна хроматография с носител силикагел (дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидроксид = 95:5:0.4) осигурява изолирането на титулното съединение. MS (m/z): 306.5 (М+Н)+; C18H19N5 изискване 305.4.
Етап D: 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-бромо-4-(4-пиридил)-пиримидин: При разбъркване към разтвора на 2-(((8)-2-амино-
3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин (2.33 g, 7.64 mmol) 6 хлороформ (25 ml) се добавя бром (787 microl, 15.28 mmol). Разбъркването продължава два дена. Сместа се разпределя между дихлорометан и воден натриев хидрогенкарбонат. Органичният разтвор се промива със солна луга, изсушава се и се изпарява. Полученият продукт се пречиства на хроматографска колона с носител силикагел (дихлорометан-метанол-конц.амониев хидрохлорид = 92:8:0.6). MS (m/z): 384.0, 386.0 (М+Н)+; С18Н]8ВгЬ15-изискване 384.3.
Етап Е: 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4пиридил)-пиримидин хидрохлорид: Смес от 2((8)-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-бромо-4(4-пиридил) пиримидин (204 mg, 0.53 mmol), течен 2М натиев карбонат (1.6 ml, 3.32 mmol) и З-хлоро-4-флуоробензен борна киселина (103 mg, 0.637 mmol) в толуен (5 ml) се разбърква в среда на аргон. Сместа се обезгазява напълно (10 пъти) преди прибавянето на тетракс (трифенилфосфин) паладий (0) (18 mg, 0.016 mmol). След нагряване на обратен хладник в продължение на 16 h, реакционната смес с разрежда с толуен и се промива със солна луга. Органичният разтвор се изсушава и изпарява. Последващата колонна хроматография с носител силикагел (дихлорометан-метанол-концентриран амониев хидрохлорид = 95:5:0.4) Води до получаване на титулното съединение, което се превръща в хидрохлорид чрез добавяне на 6М солна киселина (64 microl) към метаноловия му разтвор (2 ml), последвано от изпарение. MS (m/z): 434.1 (М)+; С24Н21С1ЕМ5-изискване 384.3.
Посредством етап Е на посочената методика при използване на подходяща борна киселина и 5-бромопиридин са получени следните съединения:
16-2. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 400.1 (М+Н)+; изискване 399.5 (свободна основа).
16-3. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-изопропилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 424.2 (М+Н)+; C27H29N5- изискване 423.6 (свободна основа).
16-4. 5-(3-ацетамидофенил)-2-(((8)-2 амино-3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримвдин хидрохлорид: MS (m/z): 439.1 (М+Н)+; С26Н26К6О-изискване 423.6 (свободна основа).
16-5. 2-(((8)-2-амино-3-фенилдропил)амино)-5 -(4-хлорофенил)-4-(4-пиридил)-пири- 5 мидин хидрохлорид: MS (m/z): 416.3 (М+Н)+; С24Н22СШ5-изискване 415.9 (свободна основа).
16-6. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(бензотиенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 438.3 (М+Н)+; 10 C26H23N5S - изискване 437.6 (свободна основа).
16-7. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)амино)-5-(2-нафтил)-4-(4-пиридил)-пиримидин хидрохлорид: MS (m/z): 432.5 (М+Н)+; C28H25N5 изискване 431.5 (свободна основа). 15
Пример 17.
Методика за получаване на (8)-2-бензилпиперазин
(8)-2-бензилпиперазин: На ледена баня литиево алуминиев хидрид (1.6 g, 42.16 mmol) се прибавя на порции към смес от (8)-2-бензилпиперазин-3,6-дион (3.0 g, 14.70 mmol) и тетрахидрофуран (80 ml), подложена на непрекъснато разбъркване. След 30 min на ледена баня, сместа се поставя на обратен хладник при разбъркване в продължение на 4 h. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на достатъчно количество натриев сулфат декахидрат и метанол, докато престане отделянето на водород. Следва филтруване и промиване на твърдия остатък с дихлорометан. Обединените филтрати се изпаряват до получаване на бели кристали. MS (т/ z): 177.1 (М+Н)+; CnHI6N2 - изискване 176.3.
Пример 18.
Методика за получаване на (S)-2-N,N-flnметиламино-3 -фенилпропиламин
(8)-2-М,М-диметиламино-3-фенилпропиламин: Към смес от фенилаланинамид (3.6 g, 21.9 mmol) и 37% разтвор на формалдехид (4.4 ml, 58.7 mmol) в 1,2-дихлороетан (77 ml) при разбъркване се прибавя натриев триацетохидрид (13.0 g, 61.3 mmol). Разбъркването продължава 2 h, след което сместа се гаси чрез прибавяне на наситен воден натриев хидрогенкарбонат. Добавят се гранули калиев хидроксид, което се последва от екстракция с дихлорометан, сушене на органичния извлек и изпарение. Получения (8)-2-Ь1,М-диметиламино-3-фенилпропиламид се редуцира с литиево алуминиев хидрид по литературни данни (Н. Brunner, Р. Hankofer, U. Holzinger, В. Treittinger & Н. Schoenenberger, Eur, J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)) c цел получаване на желаното съединение.
Пример 19.
Методика за получаване на 2-(((S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
Етап А. 5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-метилсулфонил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Смес от 5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-6-(4пирвдил)-4(ЗН)-пиримидинон (400 mg, 1.22 mmol), OxoneR (натриев пероксимоносулфат, 2.3 g, 3.74 mmol) в метанол (100 ml) и бода (45 ml) се разбърква в продължение на 13 h. Солвентът се концентрирало около 50 ml обем, последвано от екстракция с дихлорометан, сушене на органичния извлек и изпарение. Полученият бял твърд остатък се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
Етап В. 2-(((8)-2-П,Н-диметиламино-3фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-3-метил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Смес от необработен 5-(4-флуорофенил)-3метил-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (430 mg g 1.19 mmol) и (S)-2-N,Nдиметиламино-3-фенилпропил)-амин (600 ml, ~3.4 mmol) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и след това бързо се нагрявало 50°С. Колонна хроматография със силикагел (3-5% метанол/хлороформ) осигурява изолирането на желаното съединение под форма на свободна база, която се превръща в монохидрохлорид чрез прибавяне на 4N солна киселина/ диоксан (160 ml, 0.64 mmol) към метаноловия му разтвор (4 ml) и последващо изпарение. MS (m/z): 458.0 (М+Н)+; C27H2gFN5O изискване 457.5 (свободна база).
Пример 20.
4-(4-флуорфенил)-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил)-2-тиоалкил-4(ЗН)-пиримидинони
Етап А. Етил 2-(4-флуорофенил)-3-оксо3-(4-(2-ацетамидо)-пиридил))-пропионат:
Смес от 2-хлороизоникотинова киселина (2.0 g, 0.16 mol) в 65 ml концентриран амониев хидроксид се нагрявало 205°С в стоманена бутилка в продължение на 72 h. След охлаждане до 23°С, разтворът се подкислява до pH 1 при използване на 6N солна киселина, след което се филтрува с цел отстраняване на нереагиралата изходна суровина. Разтворът се концентрира до една четвърт от първоначалния обем (прибл. 200 ml) под вакуум и внимателно се алкализира до pH 6 при използване на IH NaOH. След престой на мътния разтвор при 0°С в продължение на 20 h, желаната 2-аминоизоникотинова киселина се отфилтрува. Към суспензия от 2-аминоизоникотинова киселина в етанол (600 ml) се добавя 47.1 ml 4N безводна солна киселина в диоксан. След нагряване на обратен хладник в продължение на 20 h, се добавя допълнително количество от 47.1 ml 4N безводна солна киселина в диоксан. Реакцията продължава при нагряване на обратен хладник в продължение на още 20 h. Концентрирането в поток от азот в кожуха се последва от Концентриране под вакуум, разреждане на твърдия остатък с наситен бикарбонат (200 ml), екстракция с етилацетат (2x200 ml), сушене (натриев сулфат). След концентриране под вакуум се получава желаният етил-2-аминоизоникотинат. Към разтвор на етил-2-аминоизоникотинова киселина в пиридин (45 ml), при 0°С в атмосфера от аргон, внимателно на капки се добавя достатъчно количество ацетилхлорид за не по-малко от 5 min. След 2 h при 0°С реакционната смес се излива върху 300 g лед, екстрахира се с етилацетат (2x300 ml), промива се с вода (2x100 ml), а след това със солна луга (2x100 ml) и се суши (натриев сулфат). След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства чрез експресна хроматография (етилацетат-хексан 1:4, след това етилацетат-хексан 1:1) с цел получаване на етил-2-ацетамидоизоникотинат.
Към разтвор на диизопропиламин (14.15 ml, 101 mmol) и THF (40 ml) при -78°С се добавя пбутил литий (38.1 ml, 95 mmol) на капки за не по-малко от 5 min. След 10 min се добавя етил
4-флуорофенилацетат (17.3 g, 95 mmol) в 40 ml сух THF. След 10 min се добавя етил-2-ацетамидоизоникотинат (6.0 g, 29 mmol) в 20 ml сух THF. Реакционната смес се нагрява до 23°С в продължение на една нощ, след което наведнъж се добавя цялото количество оцетна киселина (95 mmol). Реакционната смес се концентрира под вакуум, след което се фракционира многократно между наситен бикарбонат (200 ml) и етер (300 ml), като обединените карбонатни слоеве се неутрализират с 10% лимонена киселина и се екстрахират с етилацетат (2x300 ml). Органичните слоеве се сушат (натриев сулфат) и се концентрират под вакуум с цел получаване на етил-2(4-флуорофенил)-3-оксо-3-(4-(2-ацетамидо) пиридил)-пропионат.
Етап В. 5-(4-флуорофенил-6-(4-(2-ацетамидо)пиридил))-2-тиоурацил:
Етил-2-(4-флуорофенил)-3-оксо-3-(4-(2ацетамидо)пиридил) пропионат (1.3 g , 3.78 mmol) и тиоурея (863 g, 11.3 mmol) се суспендират в безводен р-ксилен (15 ml) при енергично разбъркване. Към сместа се добавя пиридин р-толуенсулфонат (38 mg) и се концентрира в продължение на 12-16 h при използване на апарат на Дийн-Старк при непрекъснато отнемане на вода (0.1 ml). Реакционната смес се охлажда и тъмно кафявият твърд остатък се филтрува посредством Бюхнерова фуния. Полученият филтрат се суспендира в ацетон (25 ml) и отново се филтрува. Продуктът, промит с ацетон, съдържа следи от тиоурея, които се отстраняват чрез промиване с гореща вода (20-30 ml). Продуктът се филтрува и суши на въздуха, което се последва от образуване на ацеотропна смес с толуен.
Пример 21.
Методика за получаване на (S)-2-N-eTHламино-3-фенилпропиламин
(8)-2-М-етиламино-3-фенилпропиламин: Към разтвор на L-фенилаланин амид (1.0 g, 6.1 mmol) в метанол (25 ml) при разбъркваме се 35 прибавя оцетен анхидрид (1.2 ml, 12.7 mmol). След 1.5 h на стайна температура, се извършва изпарение, последвано от сушене с помощта на маслена вакуумна помпа. Полученият L-N-етилфенилаланин амид (6.1 mmol) се редуцира с литиево алуминиев хидрид (570 mg, 15.0 mmol) в тетрахидрофуран (65 ml) на 55°С в продължение на 4 h. Реакционната смес се излива в наситен воден натриев хидрогенкарбонат, което се последва от екстракция с дихлорометан, сушене и изпарение. Колонната хроматография със силикагел (хлороформ: метанол :триетиламин = 90:7:3) осигурява изолирането на амина под форма на маслообразна жълтеникава течност. MS (m/z): 179.1 (М+Н)+; CnHlgN2 изискване 178.3.
Пример 22.
Методика за получаване на 2-амино-2-метил-3 -фенил пропиламин
ОХ.“·
2-амино-2-метил-3-фенилпропиламин: Разтвор на достъпен в продажба DjL-6-метилфенилаланинов метилов естер (5.0 g, 25.7 mmol) във воден 28% амониев хидроксид (50 ml) се 45 съхранява на стайна температура в продължение на три дни. Получената бяла утайка от D,Lб-метилфенилаланин амид се филтрува и суши (2.5 g). Продуктът (2.0 g, 11.22 mmol) се редуцира с литиево алуминиев хидрид (1.3 g, 34.26 5θ mmol) във врящ тетрахидрофуран в продълже ние на 24 h. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на натриев сулфат декахидрат на ледена баня. Солите се отфилтруват, което се последва от изпарение с цел получаване на титулното съединение под формата на маслообразна течност. MS 5 (m/z): 165.1 (М+Н)+; C10H16N2 изискв. 164.2. Алтернативна методика за получаване се докладва от М. Freiberger & R. В. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960).
Пример 23. 10
Методика за получаване на 2-метил-З-фенилпропиламин
2-метил-З-фенилпропиламин: Смес от достъпен в продажба 2-метил-З-фенилпропиламид (4.32 g, 26.5 mmol) и литиево-алуминиев хидрид (1.3 g, 34.3 mmol) в тетрахидрофуран (184 ml) се разбърква при стайна температура 5 h. Тя се излива във воден наситен натриев сулфат и се екстрахира с дихлорометан, последвано от изсушаване на органичния разтвор и изпарение с цел получаване на амина под формата на маслообразна течност. Докладвани са и други методи на синтез, напр. Domow and Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Пример 24.
Методика за получаване на 5-(4флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил-3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
5-(4-флуорофенил)-3-метил-2-((2-метил- зо 3-фенилпропил)амино-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид:
Смес от необработен 5-(4-флуорофенил)3-метил-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон (520 mg, 1.45 mmol) и 2-метил-З- 35 фенилпропиламин (1.5 g, 10.1 mmol) се нагрява до 50°С в продължение на 30 min. Колонната хроматография с носител силилагел (2-5% метанол/дихлорметан; хексан-ацетон = 2:1) осигурява изолирането на титулното съединение. MS 40 (m/z): 429.4 (М+Н)+; C26H25FN4O изискване 428.5 (свободна основа).
Пример 25.
Методика за получаване на 1-фенил-1,3пропандиамин 45
-фенил-1,3-пропандиамин: З-фенил-Заминопропионова киселина (S. G.Cohen and S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 7255-728, 1964) се превръща в 1 -фенил- 1,3-пропандиамин по литературни данни (М. Kojima and J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Аналогично. 1 -(2-флуорофенил)- 1,3пропандиамин. 1 (метилфенил)-1,3-пропандиамин и 1-(2-хлорофенил)-1,3-пропандиамин се получават по описаната процедура при използване на подходящи изходни суровини.
Пример 26.
Методика за получаване на 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
3-етил-5-(4-флуорфенил)-2-метилтио-6(4-пиридил)-4(ЗН) пиримидинон: Етил бромид (600 ml, 8.03 mmol) се прибавя при стайна температура към смес от 5-(4-флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (1.8 5 g,5.97 mmol) и натриев хидрид (60% мастна суспензия, 320 mg, 8 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (60 ml), предварително подложена на разбъркване. След 2 и след 3.5 h се прибавят допълнителни количества етил бромид (2x600 ml, 10 2x8.03 mmol). След 8 h реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина и се изпарява. Остатъкът се извлича с дихлорометан, органичният разтвор се промива с вода, изсушава и изпарява, флаш хроматаграфия в колона от силикагел (хексан-ацетон=3:1,2:1) осигурява във втората основна фракция титулното съединение под форма на твърдо вещество.
Образец 27.
Методика за получаване на 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-етилсулфонил-(-6-(4-пиридил)4(ЗН)-пиримидинон
3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-метилсулфонил-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон: Смес от 3-етил-5-(4-флуорфенил)-2-метилтио-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (300 mg, 0.88 mmol) и OxoneR (натриев пероксимоносулфат, 2.54 g, 4.14 mmol) в метанол (71 ml) и вода (33 ml) се разбърква в продължение на 14 h. Солвентът се концентрира до около 35 ml, което се последва от екстракция с дихлорометан, сушене и изпарение. Полученото бяло твърдо вещество се използва без необходимост от пречистване в следващия етап.
Пример 28.
Методика за получаване на 2-(((S)-2-aMHно-3-фенил пропи л)-амино)-3-етил-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид на 190°С в продължение на 4.5 h. Колонна хроматография проведена на IatrobeatsR (хлороформ-метанол:триетиламин=90:7:3) осигурява изолиране на титулното съединение под форма на свободна основа, която се превръща в кристализационен монохидрохлорид чрез прибавяне на 2N солна киселина (165 ml, 0.33 mmol) и метанол (1.5 ml). Чрез филтрация се получава титулното съединение. MS (m/z): 444.0 (М+Н)+; C26H2?FN5O изискв. 443.5 (свободна основа).
Пример 29.
Методика за получаване на 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-((2-метил-3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)3-етил-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон хидрохлорид: Смес от 3-етил-5-(4флуорофенил)-2-метилтио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон (150 mg, 0.44 mmol) и (S)-l,2-6eHзилетилендиамин (200 ml,~ 1.3 mmol) се нагрява
3-етил-5-(4-флуорофенил)-2-((2-метил-3фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон хидрохлорид: Смес от необработен 3етил-5-(4-флуорофенил)-2-метилсулфонил-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон (320 mg, 0.89 mmol) и 2-метил-З-фенилпропиламин (600 ml, 4 mmol) се нагрява 2 h на 60°С. Колонна хрома45 тография с носител силикагел (хексан-ацетон=2:1; 2-5% метанол/дихлорометан) осигурява изолирането на титулното съединение. MS (m/z): 443.2 (М+Н)+; C27H27FN4O изискв. 442.5.
Образец 30.
Методика за получаване на 3-(2-метилфенил)пропиламин
3-(2-метилфенил)пропиламин: Диетил цианометилфосфонат (5.0 ml, 30.9 mmol) се прибавя при разбъркване към суспензия от натриев хидрид (60 % мастна суспензия, 1.24 g,31 mmol) в тетрахидрофуран (50 ml) в среда на аргон. След 30 min се прибавя 2-метилбензалдехид (3.6 ml, 31.1 mmol) и разбъркването продължава в продължение на час. Реакцията се прекратява чрез прибавяне на вода и екстракция с дихлорометан, което се последва от сушене и изпарение на органичния разтворител. Колонна хроматография (хексан; хексан:етилацетат=3:1) осигурява изолирането на 2-(2-метилфенил)акрилинитрил под формата на маслообразна течност. Полученият продукт (3.8 g), кат. 10 % паладий/въглерод (3.8 g) и 12N солна киселина (11.8 ml, 142 mmol) в метанол (125 ml) се хидрогенират с водород при налягане една атмосфера в продължение на два дни. Катализаторът се отстранява чрез филтрация и солвентът се изпарява. Полученият материал се фракционира между дихлорометан и вода. Водният слой се довежда до основно pH с 10N натриев хидроксид и се екстахира с дихлорометан, което се последва от сушене и изпарение. Полученият продукт се пречиства чрез колона с носител силикагел (хлроформ:метанол:триетиламин=85:10:5) с цел изолиране на титулното съединение под формата на маслообразна течност.
Пример 31.
Методика за получаване на 2-амино-3-(2флуорофенил)-пропиламин
Етап А: метил 2-амино-3-(2-флуорофенил)-пропионат: 5 g (27.3 mmol) (DL)-(2флуорофенил) аланин се суспендират в 50 ml метанолен разтвор на солна киселина и се разбъркват в продължение на три дни при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се суши до получаване на жълта маслообразна течност. MS (m/z): 198 (М+Н)+; C10H12FNO2-изискване 197.2.
Етап В: 2-амино-3-(2-флуорофенил)протюнамид: метил 2 амино-3-(2-флуорофенил)пропионат се суспендира в 50 ml 30 % амониев хидроксид при непрекъснато разбъркване в продължение на 18 h на стайна температура. Сместа се филтрува, промива се със студена вода и 2амино-3-(2-флуорофенил)-протюнамидът се получава под форма на бяло твърда маса. MS (т/ z): 183.1 (М+Н)+; C9HnFN2O - изискване 182.2.
Етап С: 2-амино-3-(2-флуорофенил)пропиламин: 2-амино-3-(2-флуорофенил)-пропионамид се добавя внимателно към изстудена (5°С) смес от LAH (1.0 g, 26.3 mmol) и 20 ml THF в аргонова атмосфера. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 10 h, след което се охлажда до 5°С и внимателно се обработва с Na2SO4.10 Н2О. Получената смес се разбърква в продължение на 18 h, след което се филтрува за отстраняване на твърдия остатък, филтратът се концентрира под вакуум с цел получаване на маслообразна течност с цвят на кехлибар. MS (m/z): 169 (М+Н)+; C9H(3FN2 - изискване 168.19.
Пример 32.
Методика за получаване на (1 R,2R)-2-Meтил-1 -фенил-1,3 -пропандиамин
Етап А: метил (2S,3R^4>aS)-3-(N-6eH3iuiМ-алфаметилбензиламино)-2-метил-3-фенилпропионат се полунчава по литературни данни аналогично на 2R,3S, б R-енантиомер (S). G. Davies and I. A. S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994).
Етап В: метил (28,ЗК)-3-амино-2-метил-3фенилпропионат: Смес от метил (2S,3R, 6S)-3(М-бензил-М-б-етилбензиламино)-2-метил-3-фенилпропионат (13 g, 33.55 mmol) и катализатор 10% паладий/въглерод (13.0 g) в ледена оцетна киселина (260 ml) се хидрогенира във водородна среда в стоманена бутилка в продължение на 24 h. Катализаторът се отстранява чрез филтрация последвана от изпарение и кодестилация с толуен с цел получаване на титулното съединение под форма на бяла твърда маса. MS (m/z): 194.2 (М+Н)+; СИН]5ТЮ2- изискване 193.3.
Етап С: метил (28,ЗК)-3-амино-2-метил3-фенилпропионамид: Разтвор на метил (2S,3R)З-амино-2-метил-З-фенилпропионат (6.3 g, 33 mmol) в 2N метанолов разтвор на амоняк (20 ml) и амониев хидроксид (28-30%, 40 ml) се разбърква на стайна температура. След четири дни се подлага на изпарение и колонна хроматография с носител силикагел (дихлоромета-метанолконц.амониев хидроксид = 93:7:0.7; 90:10:0.8), при което се изолира амида под форма на бяла твърда маса. MS (m/z): 179.2 (М+Н)+; C]0H]4N2O - изискване 178.2
Етап D: (lR,2R)-2-MeTnn-l-фенил-1,3пропандиамин: Литиево алуминиев хидрид (2.3 g, 60.60 mmol) се прибавя на порции към подложен на разбъркване разтвор на (2S,3R)-3-aMHно-2-метил-З-фенилпропионамид (2.6 g, 14.59 mmol) в тетрахидрофуран (54 ml) на ледена баня.
След 45 min сместа се нагрява 16 h на обратен хладник. При охлаждане на ледена баня реакцията се прекратява чрез добавка на достатъчно количество натриев декахидрат и метанол докато престане отделянето на водород. Твърдият остатък се отделя чрез филтрация и се промива с дихлорометан. Обединеният филтрат се подлага на изпарение, при което се получава титулните съединение. MS (m/z): 165.2 (М+Н)+; C10H]6N2изискване 164.3.
Аналогично, енантиомерът (2S,2S)-2-Meтил-1-фенил-1,3-пропандиамин се получава от метил (2R,3S, бК)-3-(М-бензил-14-б-метилбензиламино)-2-метил-3-фенилпротюнат. MS (m/z): 165.3 (М+Н)+; С10Н16Ь[2-изискване 164.3.
Аналогично, енантиомерите (1 S,2R)-2-Meтил-1 -фенил-1,3-пропандиамин и (1 R,2S)-2-Meтил-1 -фенил-1,3-пропан-диамин могат да бъдат получени четбъртичен бутил (2S,3S,6R)-h-(2R, 3R, алфа8)-3-(М-бензил-М-алфа-метилбензиламино)-2-метил-3 фенилпропионат. (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).
Пример 33.
Методика за получаване на 5-(4-флурофенил)-2-(4-фенилбутил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)пиримидинон
5-(4-флурофенил)-2-(4-фенилбутил)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон:
Етил-2-(4-флурофенил)-3-оксо-3-(4-пиридил)-пропионат (293 mg, 1.02 mmol) и 4-фенилбутанкарбоксамидин (315 mg, 1.79 mmol) и пиридин р-толуенсулфонат (10 mg) се суспендират в р-ксилен (10 ml). При енергично разбъркване, 5 сместа се нагрява на обратен хладник при използване на апарат на Dean-Stark при непрекъснато отнемане на вода. След 16 h солвента се изпарява и продуктът се пречиства на хроматографска колона със силикагел (3 % метанол/ 10 дихлорометан), което се последва от рекристализация из ацетон. MS (m/z): 400.3 (М+Н)+; C25H,2FN3O изискв. 399.5.
Пример 34.
Методика за получаване на 5-(4-флуро- 15 фенил)-2-(Л-метил-П-(2-фенилетил)амино)-6-(4пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флурофенил)-2-(Х-метил-Х-(2фенилетил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон се получава по описаните по-горе методи. MS (m/z): 401.2 (М+Н)+; C24H21FN4O изискв. 400.5.
Пример 35.
Съединенията, посочени в Табл. Ι-П могат да бъдат получени при използване на методики от образци 1-33
Таблица 1.
Таблица 2.
Пример 36.
Биологични изследвания
Посочените по-долу проби бяха използвани с цел да се характеризира способността на съединенията от изобретението да инхибират продукцията на туморен некротизиращ фактор THF-алфа и IL-1-бета . Втората проба измерва инхибирането на THF-алфа и/или IL-1-бета в мишки след орално приложение на тестовите съединения. Третата проба, глюкагоновото свързващо средство ин витро може да се използува, за да се характеризира способността на съединенията в изобретението да инхибират глюкагона. Инхибиращата способност на четвъртата проба ин витро, ензим циклооксигеназа (COX-1 и СОХ2), може да се използва за характеризиране на способността на съединенията от изобретението да инхибират СОХ-1 и/или СОХ-2.
Биологична проба на получения TNF от липополизахаридно-активирани моноцити
Изолиране на моноцитите
Беше направена оценка на тестовите съединения ин витро за тяхната способност да инхибират получения THF чрез активирани моноцити с бактериален липополизахарид (LPS). Прясна остатъчна левкоцитна култура, получена от местна кръвна банка и мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMCs) са изолирани чрез разделяне по градиента на плътността при центрофугиране във Ficol-Paque Plus (Pharmacia). PBMCs са суспендирани в 2 х 106/ml DMEM с добавка на 2% FCS, 10 тМ, 0.3 mg/ml глутамат, 100 U/ml пеницилин G и 100 mg/ml стрептомицин сулфат (пълноценна среда). Клетките са внесени в плоскодънни петри фалкон, 96 броя (200 microl/съд) и са култивирани за една нощ при
37°С и 6% СО2. Неадхезивните клетки бяха отстранени чрез промиване с 200 microl прясна среда за едно петри. Съдчетата, съдържащи адхезивни клетки (~70 % моноцити) бяха напълнени отново с 100 microl прясна среда.
Приготвяне на изходни разтвори на тестовите съединения
Тест съединенията се разтварят в DMZ. Еталонните разтвори се приготвят с изходна концентрация 10-50 microM, след което се разреждат до 20-200 microM в пълноценна среда. След това се приготвят девет двойни серийни разтвора на всяко тестово съединение в пълноценна среда.
Обработва на клетките с тестовите съединенията и активация на TNF продукцията от липополизахарида
Сто микролитра от всяко разредено тестово съединение се прибавят към микротитърни епруветки, съдържащи адхезивни моноцити и 100 microl пълноценна среда. Моноцитите се култивират с тест съединенията в продължение на 60 min, през което време към всеки съд се добавят 25 microl пълноценна среда, съдържаща 30 ng/ml липополизахарид от Е.coli К532. Клетките се култивират в продължение на още 4 h. Супернатантата се отстранява и наличието на TNF в супернатантата се определя количествено чрез метод ELISA.
Туморен некротизиращ фактор ELISA
При използване на плоскодънен съд Фалкон, върху 96 ямкови СНВ ELISA плочки се нанасят и престояват в продължение на 1 нощ (4°С) 150 microl/съд по 3 microg/ml миши античовешки THF-алфа Mab (R&D Systems # МАВ210). След това съдчетата се оставят за 1 h при стайна температура с 200 microl/съд свободен от СаС12 ELISA буфер, към който е добавен 20 mg/ml BSA (стандартен ELISA буфер: 20 mM, 150 тМ NaCl, 2 тМ СаС12,0.15 тМ тимерозал, pH 7.4). Плочките се промиват и се залагат отново със 100 microl тест супернатантите (разреждане 1:3) или със стандартен разтвор. Стандартните разтвори се състоят от единайсет 1.5-кратни серийни разреждания на еталонен разтвор на рекомбинантен човешки THF с концентрация 1 ng/ml (R&D Systems). Плочките се инкубират на стайна температура в продължение на час на орбитален вибратор (300 rpm), промиват се и се залагат със 100 microm/съд от 0.5 mirog/ ml кози анти-човешки THF-алфа (R&D Systems # АВ-210-ΝΑ) с концентрация в отношение 4:1. Плочките се инкубират за 40 min, промиват се и залагат със 100 microl/съд алкална фосфатаза-свързан стрептавидин (Jackson Immuno Research # 016-050-084) с концентрация 0.02 microg/ml. Плочките се инкубират за 30 min промиват се и се запълват отново с 200 microl/съд от 1 mg/ml р-нитрофенил фосфат. След 30 min плочките се прочитат при 405 nm с V отчитаг г max що устройство.
Анализ на данните
Стандартната крива на данните съответствува на полином от втори ред и търсените THFалфа стойности се определят от измерената екстинкция при решаването му спрямо концентрацията. THF концентрациите се извеждат като функция от концентрациите на тестовите съединения при използване на уравнението от втори ред, при което се изчислява концентрацията на тестовите съединения, причиняваща 50 % намаление на получения THF.
Може да бъде показано също така, че съединенията, предмет на настоящето изобретение, инхибират LPS-индуцираното отделяне на 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8 от моноцити, чрез измерване на концентрациите на IL-16eTa, IL-6 и/ или IL-8 по добре известни на специалистите методи. Така, съединенията от изобретението могат да понижат повишени нива на THF-алфа, IL1, IL-6 и IL-8. Намалявайки повишените нива на тези възпалителни цитокини до основни нива или по-ниски стойности е благоприятно при контролирането, забавяне на прогресирането и облекчаването на множество болестни състояния. Всички разглеждани съединения са приложими 6 методите на лечение на болестни състояния, при които THF-алфа, 1Ь-1бета, IL-6 и IL-8 играят роля 6 пълния смисъл на дефиницията на THF-алфа междинни заболявания, описани тук.
Инхибиция на LPS индуцирана TNF-алфа в мишки
Мъжки мишки DBA/1LACJ бяха инжектирани с разтворител или тестово съединение (разтворителят се състои от 0.5% трагакант в 0.03 N солна киселина) 30 min преди инжектиране на липополизахарида (2 mg/kg I.V.). Събрани са кръвни проби 90 min след инжектиране на липополизахарида и THF нивата в серу ма са анализирани посредством ELISA.
Описаните по-долу съединения показват активност в моноцитната проба (LPS индуцирано THF отделяне) със стойност на 1С50 по-ниска или равна на 20 microM:
5-(4-флуорофенил)-2-(4-пиридил)-4-(4пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-метилтиазол-4ил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-(2тиенил)-пиримидин
2-(2-диетиламиноетиламино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-аминоетиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(3-аминопропиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(4-аминобутиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2,6-дихлорофениламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2,6-диметилфениламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-метоксифениламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(4-флуорофениламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-фенилтиометил-4(4-пиридил)-пиримидин
2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(метил-(2-фенилетил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-((2-хидрокси-2фенилетил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-хидроксифенил)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(4-аминофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-флуорофенил)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-флуорофенил)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(2-хлорофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(4-хлорофенил)етил-амино)-5-(4 флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(3-хлорофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(2,4-дихлорофенил)етил-амино)-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(4-бромофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-метоксифенил)етил-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(3-метоксифенил)етил-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(( 1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
5- (4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-((4-фенилбутил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиролидино-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-морфолино-4-(4пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-( 1 -пиперазинил)-4(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-(2пиролидиноетиламино)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-морфолиноетиламино)-4-(4-пиридил)пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-пиперидиноетиламино)-4-(4-пиридил)пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(3-(2-пиролидинон1-ил)пропил-амино-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофениА)-2-(2-фенилетил)тио-
6- (4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилетил)тио-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
-(4-ф луорофенил)-2-(2-фено 1 лсиетил)тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетил)тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(2-(2-хлорофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(( 1 -метил-3фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
4- (4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
5- (3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-Ь(,К-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-(((8)-2-Н,М-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((3-амино-3-(2-флуорофенил)пропил)амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((3-хидрокси-3-фенилпропил)-амино)-5(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((2К,ЗК)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((8)-3-бензилпиперазинил)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
4- (4-пиридил)-2-(((8)-тетрахидроизохинол-3-илметилен)амино-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
5- (3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-2-(((8)тетрахидроизохинол-3-илметил)амино)-пиримидин
2-(((8)-2-Ь4-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-]Ч-циклохексиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-14-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-М-бутиламино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-Ь1-циклохексиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флурофенил)-2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)пиримидин
5-(4-флурофенил)-2-((3-Ь[-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-Ь[-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-М-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-изопропилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(3-ацетамидофенил)-2-(((8)-2-амино-3фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-хлорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(бензотиенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(2-нафтил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
Следните съединения демонстрират активност в моноцитния анализ (LPS индуциран TNF освобождабване) с 1С50 стойности по-ниски от или равни на 5 microM.
2-(2-аминоетиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(3-аминопропиламино)-5-(4-флуорофе нил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-4(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(Ь[-метил-М-(2фенилетил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-хидрокси-2-фенил-етил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-хидроксифенил)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-флуорофенил)етиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(2-хлорофенил)етиламино))-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(4-хлорофенил)етиламино))-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(2-(2,4-дихлорофенил)етиламино))-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилпропил)амино-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((8)-2-амино-3 -фенилпропил)амино-5 (4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(3-имидазолилпропил)амино-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-пирролидино-пиримидин
5-(4-флу орофенил)-2-( 1 -пиперазинил)-4(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетил)тио-6(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилпропил)тио-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(2-(2-хлорофенил)етил-амино))-5-(4флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилпропил)амино-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
5-(4-флуорофенил)-2-( 1 -метил-3-фенилпропил)амино-6-(4-пиридил)-4(ЗН)-пиримидинон
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
4- (4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-
5- (3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-НК-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-(((8)-2-К,П-диметиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((3 -амино-3 -(2-флуорофенил)пропил)амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((3-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-((3-хидрокси-3-фенилпропил)-амино)5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((28,38)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)- пиримидин
2-(((2Я,ЗК)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-((8)-3-бензилпиперазинил)-4-(4пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
4- (4-пиридил)-2-(((8)-тетрахидроизохинол-3-илметил)амино-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
5- (3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-2-(((8)тетрахидроизохинол-3-илметил)амино-пиримидин
2-(((8)-2-1\[-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-1\[-циклохексиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-И-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин
2-(((8)-2-М-бутиламино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-14-циклохексиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил) пиримидин
5-(4-флуорофенил)-2-((3-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-№глициламино-3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорометилфенил)-пиримидин
2-(((8)-2-Н-глициламино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-изопропилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
5-(3-ацетамидофенил)-2-(((8)-2-амино-3фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-хлорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(бензотиенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(2-нафтил)-4-(4-пиридил)-пиримидин
2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-(ЗН) пиримидинон.
Може да бъде показано, че съединенията, обект на настоящето изобретение, притежават противовъзпалителни свойства в животински модели на възпаление, вкл. карагеенова едема на лапата, колаген индуциран артрит и спомагателен артрит, подобно на модела на карагеенова едема. (С. A. Winter et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, p 544; K. F. Swingle, in R. A. Scherrer and M. W. Whitehouse, Eds., Antiinflamatori Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-11, Academic, New York, 1974, р.ЗЗ) и колаген индуциран артрит (D. Е. Trentham et al. J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p 857; J. S. Countenay, Nature (new Biol.) (1980), Vol 283,p 666)
Скрининг на 1251-глюкагоново свързване с CHO/hGLUR клетки. Анализът е описан в WO 1997/016442, който в настоящия материал е даден в неговата цялост за справка.
Реагенти
Реагентите могат да бъдат приготвени както следва:
(a) приготвяне на пресен 1М о-фенантролин (Aldrich) (198.2 mg/ml етанол);
(b) приготвяне на пресен 0.5 М DTT (Sigma);
(c) приготвяне на протеазно инхибиторна смес (1000Х): 5 mg левпептин, 10 mg бензамидин, 40 mg бацитрацин и 5 mg соев трипсинов инхибитор на ml DMSO и съхранение на аликвотните проби при -20°С;
(d) 250 microM човешки глюкагон (Peninsula): солюбилизиране на флакон от 0.5 mg в 575 microl 0.1 N оцетна киселина (1 microl дава microM крайна концентрация в анализа на неспецифично свързване) и съхранение на аликвотните проби при -20°С;
(e) буфер за пробата: 20 mM Tris (pH 7.8), 1 mM DTT и 3 тМ о-фенантролин;
(f) буфер за пробата с 0.1% BSA (проформа разреждане; краен процент в анализа 0.01%); 10 microl 10% BSA (актибиран с топлина) и 990 microl буфер за пробата;
(g) 1251-глюкагон (NEN, рецепторен клас, 2200 Ci/mmol): разреждане до 50,000 cpm/25 ml в буфера за анализ с BSA (около 50 рМ крайна концентрация в анализа).
Отчитане на резултатите от CHO/hGLUR клетки за анализа
1. Средата се отстранява от конфлуиращата колба, след което всяка се промива еднократно с PBS (Са, несъдържащ Mg) и несъдържащ ензими дисоцииращ флуид (Specialty Media, Inc.).
2. Добавят се 10 ml несъдържащ ензими дисоцииращ флуид, следва 4 min престой при 37°С.
3. Клетките се отделят внимателно, претриват се, отделя се аликвотна част за преброяване и остатъкът се центрофугира за 5 min при 1000 o6./min.
4. Гранулите се ресуспендират в буферна проба: 75 000 клетки на 100 microl.
Вместо цели CHO/hGLUR клетки може да се използва мембранен препарат при запазване на същия обем на пробата. Окончателната протеинна концентрация в мембранния препарат се определя на партида
Проба
Определянето на инхибицията на глюкагоновия биндер може да стане чрез измерване на намалението на 1251-глюкагоновия биндер в присъствието на съединения с обща формула 1. Реагентите се комбинират както следва:
Вещество/ носител 250 μΜ глюкагон ~I35j2----------- глюкагон CHO/h GLUR клетки
Общо свързване -/5 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
+ 5μ1/~ 25 μΐ 100 μΐ
Неспецифично свързване -/5 μΐ 125 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
Сместа се инкубира за 60 min при 22°С в миксер при 275 об/min. Сместа се филтрира през предварително намокрен (0.5% полиетилимин (PEI)) GF/С филтър, използувайки Innotech Harvester или Totec Harvester с 4 промивки с ледено студен 20 mM Tris буфер (pH 7.8). Радиоактивността на филтрите се определя с гама-сцинтилационен брояч.
И така, може също да се покаже, че съединенията от изобретението могат да инхибират свързването на глюкагон към глюкагонови рецептори.
Анализ на циклооксигеназната ензимна активност
Левкемична клетъчна линия от човешки моноцити, ТНР-1, диференцирана под въздействие на форболови естери, експресира само СОХ1; човешка остеосаркомна клетъчна линия 143В, експресира предимно СОХ-2. Клетките ТНР-1 са рутинно култивирани в RPMI пълноценна среда, обогатена с 10% FBS и човешка остеосаркомна клетъчна линия (HOSC), се култивират в минимално количество необходима среда, обогатена с 10% фетален телешки серум (MEM -10% FBS); инкубацията на клетките се извършва при 37 °C във влажна среда, съдържаща 5% СО2.
Анализ на СОХ-1
При подготовката за анализ на СОХ-1, ТНР-1 клетки нарастват до сливане, делят се 1:3 в RPMI, съдържащ 2% FBS и 10 тМ форбол 12миристат 13-ацетат (ТРА) и се инкубират за 48 h на вибратор с цел предотвратяване на слепването. Клетките се гранулират и ресуспендират в солев буфер на Ханк (HBS) до концентрация 2.5 х 106 клетки/ml и залагат в 96-гнездни плочки с плътност 5 х 105 клетки/ml. Тестовите съединения се разреждат в HBS и се добавят до желаната крайна концентрация и клетките се инкубират в продължение на допълнителни 4 h. Арахидонова киселина се добавя за последното разреждане с концентрация 30 тМ, клетките се инкубират за 20 min при 37°С и ензимната активност се определя по описания по-долу начин.
Анализ на СОХ-2
За целите на СОХ-2 субконфлуентните HOSC се трипсинизират и ресуспендират при концентрация 3 х 106 клетки/ml в MEM-FBS съдържащ 1 ng човешки IL-lb/ml, залагат се в 96гнездни плочки с тъканна култура с плътност 3 х 104 клетки/гнездо, инкубират се на вибратор за 1 h с цел равномерно разпределяне на клетките, след което следва допълнителна двучасова статична инкубация за осигуряване на сливането. След това средата се заменя с МЕМ съдържащ 2% FBS (MEM- 2% FBS); и 1 ng човешки IL-lb/ml и клетките се инкубират за 1822 h. След последваща замяна на средата с 190 ml MEM, 10 ml от тест-съединението, разредени в HBS се прибавят с цел достигане на желаната концентрация и клетките се инкубират за 4 h. Супернатантите се отстраняват и заменят с МЕМ, съдържащ 30 тМ арахидонова киселина, клетките се инкубират за 20 min при 37°С и ензимната активност се определя по описания по-долу начин.
Определяне на циклооксигеназната активност
След инкубацията с арахидоноба киселина, реакциите се прекратяват чрез прибавяне на 1N солна киселина, последвано от неутрализация с 1 N натриева основа и центрофугиране до гра50 нулиран клетъчен остатък. Циклооксигеназната ензимна активност в HOSC и ΤΉΡ-1 клетъчни супернатанти се определя чрез измерване на концентрацията на PGE2 (простагландин Е2) при използване на достъпен в продажба ELISA (Neogen # 404110). Стандартната крива на PGE, се използва за калибрация, като достъпни в продажба СОХ-1 и СОХ-2 инхибитори се включват като стандартни контроли.
Следователно, съединенията, обект на настоящето изобретение или тяхна фармацевтична комбинация, могат да намерят приложение за приготвяне на медикамент за профилактиката и лечението на ревматоидния артрит; болестта на Педжет; остеопороза; множествена миелома ; увеит; остра и хронична миелогенна левкемия; разрушаване на р клетките на пакреаса; остеоартрит; ревматоиден спондилит; подагрозен артрит; чревни възпаления; синдром на дихателна недостатъчност при възрастни (ARDS); псориазис; болест на Крон; алергични ринити; улцерозни колити; анафилаксия; контактни дерматити; астма; мускулна дегенерация; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; костна резорбция; реакция на отхвърляне натрансплантантата; исхемия при кръвопреливане; атерослероза; мозъчна травма; болест на Алцхаймер; удар; инфаркт на миокарда; множествена склероза; церебрална малария; сепсис; септичен шок; токсичен шоков синдром; треска и мускулни болки при инфекции. HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус, херпес вируси (вкл. HSV-1, HSV-2) и херпес зостер, всички от които са чувствителни на THF-б и/или IL-1 инхибиция или глюкагонов антагонизъм, могат да бъдат също положително повлияни от съединенията, обект на настоящето изобретение.
Съединенията също така биха могли да притежават аналгетични свойства и да намерят приложение за приготвяне на медикамент за лечението на болки, например при хипералгезия, която се дължи на повишаване нивото на IL-1. Посочените съединения също така биха могли да предотвратят производството на простагландини чрез инхибиция на ензими от простагландиновия път, следващ синтезата на арахидонова киселина при човека, включително циклооксигеназа (WO 1996/003387 приложен в настоящия материал с подробно указание).
Поради способността им да понижават кон центрациите на THF-алфа и IL-1 или да инхибират глюкагоновото свързване към рецепторите, съединенията обект на настоящето изобретение могат да намерят приложение като изследователски модели за изучаване на физиологията на блокиране на тези ефекти.
Методите включват определяне на ефективния дозировъчен режим на разглежданите съединения и съответно фармацевтично приемливите им соли или фармацевтична комбинация от тях, нададен субект (напр. животно, за предпочитане бозайник и особено човек) с необходимост от намаляване на нивата на THF-алфа, IL-
1, IL-6 и/или IL-8 и/или намаляване на плазмените нива на глюкозата, и/или който обект би могъл да страда от ревматоиден артрит; болест на Педжет; остеопороза; множествена миелома, увеит; остра и хронична миелогенна левкемия; разрушаване на р клетките на пакреаса; остеоартрит; ревматоиден спондилит; подагрозен артрит; чребни възпаления; синдром на дихателна недостатъчност при възрастни (ARDS); псориазис; болест на Крон; алергични ринити; улцерозни колити; анафилаксия; контактни дерматити; астма; мускулна дегенерация; кахексия; синдром на Райтер; диабет тип I и тип II; костна резорбция; реакция на отхвърляне на трансплантантата; исхемия при кръвопреливане; атеросклероза; мозъчна травма; болест на Алцхаймер; удар; инфаркт на миокарда; множествена склероза; церебрална малария; сепсис; септичен шок; токсичен шоков синдром; треска и мускулни болки при инфекции; или който субект би могъл да бъде носител на HIV-1, HIV-
2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус, херпес вируси (вкл. HSV-1, HSV2), херпес зостер.
В друго отношение настоящето изобретение включва приложението на съответните съединения и фармацевтично приемливите им соли в създаването на медикамент за лечение на острите или хронични THF-алфа, 1Ь-1бета, IL6 и/или IL-8 междинни болестни състояния, включително описаните по-горе. Също така, споменатите съединения могат да намерят приложение в създаването на аналгетичен медикамент и медикамент за лечение на болкови заболявания, като например хипералгезия. Съединенията, обект на настоящето изобретение, могат да намерят приложение при създаването на медикамент, предотвратяващ производството на простагландини чрез инхибирането на ензими от простагландиновия път при синтезата на арахидонова киселина у човека.
В още един аспект, настоящето изобретение предвижда фармацевтичен състав, състоящ се от ефективно количество съединение, понижаващо нивата на THF-алфа , 1Ибета, IL-6 и/ или IL-8 и ефективно количество, понижаващо плазмените нива на глюкозата съединение с фарцевтично приемлив носител или разреждащо помощно вещество, и ако е необходимо, други активни съставки. Съединенията, обект на настоящето изобретение, се прилагат по всички подходящи пътища, за предпочитане под формата на фармацевтичен състав, адаптиран към съответния път и в доза, ефективна за целите на лечението. Терапевтично ефективните дози на настоящите съединения, изискващи преустановяване на прогресирането или предотвратяване натъканните нарушения, свързани със заболяването, могат лесно да бъдат установени от специалиста по стандартни методи. За лечение на THFалфа, 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8 междинни заболявания и/или хипергликемия, съединенията, обект на настоящето изобретение, могат да се прилагат орално, парентерално, посредством спрей за инхалиране, ректално или локално в дозирани лекарствени форми, съдържащи конвенционални фармацевтично приемливи носители и помощни вещества. Терминът парентерален включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални или интраперитониални техники на вливане. Дозовият режим за лечение на ТНР7-алфа, 1Ь-1бета, IL-6 и/или IL-8 междинни заболявания и/или хипергликемия на съединенията, обект на настоящето изобретение и/или комбинация от тях, се основава на разнообразие от фактори, включващи типът на заболяването, възрастта, теглото, пола и здравния статус на пациента, тежестта на заболяването, пътят на приложение и конкретното съединение. Поради това, дозовият режим може да варира в широки граници, но би могъл да бъде определен рутинно по стандартни методи. Дозовите нива от порядъка на 0.01 mg до 30 mg на килограм телесно тегло на ден, за предпочитане от 0.1 mg до 10 mg/kg, а още повече от 0.25 mg до 1 mg/kg са приложими при всички методи, описани в настоящия материал.
Фармацевтично активните съединения, обект на настоящето изобретение, могат да бъдат обработвани в съответствие с конвенционалните фармацевтични методи с цел производство на лекарствени средства за хуманната и ветеринарна медицина.
Фармацевтичните състави за орално приложение могат да се приготвят под формата на капсули, таблетки, суспензии или течни лекарствени форми, фармацевтичният състав обикновено се приготвя под формата на дозирана лекарствена форма съдържаща дадено количество активно действащо вещество. Например дозираната лекарствена форма би могла да съдържа активно вещество от 1 до 2000 mg, за предпочитане от 1 до 500 mg, особено от 5 до 150 mg. Подходящата дневна доза при човек или друг бозайник може да варира в широки граници в зависимост от състоянието на пациента и други фактори, но, още веднъж, би могла да бъде определена при използване на рутинни методи.
Активно действащото вещество може да се приложи инжекционно под формата на състав с подходящи носители, включващи соли, декстроза или вода. Дневният парентерален дозов режим може да бъде от 0.1 до 30 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.1 до 10 mg на килограм и особено от 0.25 до 1 mg/kg.
Инжекционните лекарствени форми, като например стерилните инжекционни водни или мастни суспензии, могат да бъдат изготвени при използването на подходящи дисперсионни или омокрящи агенти. Стерилните инжекционни лекарствени форми могат да бъдат също така стерилни инжекционни разтвори или суспензии в нетоксични, подходящи за парентерално приложение разреждащи вещества или разтворители, например под формата на разтвор в 1,3-бутандиол. Към подходящите носители и разтворители се отнасят: вода, рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилните нелетливи масла традиционно се използват като разтворители или суспендиращи агенти. За тази цел може да се използва което и да е несъхливо масло, включително синтетични моно- или диглицериди.
Мастните киселини, като например олеинова, също намират приложение при изготвянето на инжекционни лекарствени форми. Супозиториите за ректално приложение могат да
100 бъдат приготвени чрез смесване на лекарственото средство с подходящ непредизвикващ дразнене ексципиент, като например какаово масло и полиетилен гликоли, които са твърди при стайна температура, но се втечняват при ректалната температура и следователно се стапят в ректума, освобождавайки лекарственото средство.
При локално приложение подходящата доза активно действащо вещество е от 0.1 до 150 mg, веднъж до четири пъти, за предпочитане един или два пъти дневно. Активното вещество може да съставлява от 0.001 до 10% от теглото на лекарствената форма , напр. от 1 до 2%, но може да достига до 10% mg/mg, за предпочитане не повече от 5% mg/mg и особено от 0.1 до 1% от лекарствената форма.
Лекарствените форми, подходящи за локално приложение, включват течни или полутечни препарати, добре пенетриращи през кожата (напр. линименти, лосиони, унгвенти, кремове,или пасти) и апки за приложение в окото, ухото или носа.
За целите на прилагането, съединенията, обект на настоящето изобретение, обикновено се комбинират с едно или повече помощни вещества, съобразени с показанията за пътя на приложение. Съединенията могат да бъдат смесвани с лактоза, захароза, нишесте, целулозни естери или алканоеви киселини, стеаринова киселина, талк, магнезиев стеарат, магнезиев оксид, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярна киселина, арабска гума, желатин, натриев алгинат, поливинил-пиролидин и/или полибинилов алкохол, таблетизирани или апсулирани за конвенционално приложение.
Освен това, съединенията обект на настоящето изобретение, могат да бъдат разтворени в солеви разтвори, вода, полиетилен гликол, пропиленгликол, етанол, памучно масло, сусамено масло, трагаканта, фъстъчено масло, царевично масло и/или различни буфери. Други помощни вещества и начини за приложение са добре известни във фармацевтичната практика. Носителите или разреждащите помощни вещества могат да включват удължаващи действието съставки, като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат самостоятелно или в комбинация с восък, или други материали известни в практиката.
Фармацевтичните състави могат да бъдат изготвени като твърда лекарствена форма (включително прахове, гранули или супозитории) или течна лекарствена форма (напр. разтвори, суспензии, емулсии). Те могат да бъдат подложени на конвенционални фармацевтични операции като стерилизация и/или могат да съдържат конвенционални помощни вещества, напр. консерванти, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, буфери и др.
Твърдите дозирани лекарствени форми за орално приложение могат да включват капсули, таблетки, дражета, прахове и гранули. В тях активните съставки могат да бъдат смесени с поне едно инертно разреждащо вещество като захароза, лактоза или нишесте. Твърдите дозирани форми могат да съдържат като практика и други помощни вещества осбен разреждащите, напр. хлъзгащи и смазващи като магнезиевия стеарат. Капсулите, таблетките и дражетата могат да съдържат и буфериращи агенти. Таблетките и дражетата могат да бъдат изготвени със стомашно устойчиво покритие.
Течните лекарствени форми за орално приложение могат да включват допустими от гледна точка на фармацевтичната практика емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири, съдържащи често използвани инертни разреждащи вещества, напр. вода. Могат да съдържат също така и други помощни вещества, напр. омокрящи, подслаждащи, ароматизиращи и други коригенси.
Съединенията обект на настоящето изобретение могат да притежават един или повече асиметрични въглеродни атома и поради това да могат да съществуват под формата на оптични изомери и рацемични или нерацемични смеси. Оптичните изомери могат да бъдат изолирани при разлагане на рацемичната смес чрез конвенционални процеси, напр. формиране на диастереомерни соли, обработка с оптично активни киселини или основи. Примери на подходящи за целта киселини са винена, диацетилвинена, дибензоилвинена, дитолуилвинена и камфорсулфонова, при което разделянето на диастереомерната смес чрез кристализация, последвано от освобождаването на оптично активни изомери се основава на техните соли. Друг процес на разделяне на оптично активни изомери включва използването на оптимално подбрана хирална хроматографс101 ка колона с цел да осъществи максимално разделяне на енантиомерите. Друг достъпен метод включва синтезата на ковалентни диастереомерни молекули на съединенията обект на настоящето изобретение с оптично чисти киселини в активна форма или оптично чист изоцианат. Синтезираните диастереомери могат да бъдат разделени чрез конвенционални средства като хроматография, дестилация, кристализация или сублимация и след това хидролизирани за получаване на енантиометрично чисто съединение. Оптично активните съединения могат също така да бъдат получени при използване на активни изходни суровини.Тези изомери могат да бъдат под формата на свободна киселина, свободна основа или сол.
Съединенията, обект на настоящето изобретение, могат да бъдат използвани под формата на соли на неорганични и органични киселини. Солите включват, без да изчерпват всички възможности, следните примери: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, палмоат, пектинат, персулфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Освен това базичните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани при използването на нискомолекулни алкилхалогениди, като метил, етил, пропил и бутил хлорид, бромид и йодид; диалкилсулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфат, дълговерижни халогениди като децил, лаурил, миристил и стеарил хлорид, бромид и йодид, арилалкилхалогениди като бензил и фенетил бромид, и други. По този начин се получават водо- или мастноразтворими или диспергиращи се продукти.
Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи соли, включват неорганични киселини като солна, сярна и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова, малеинова, янтарна и лимонена. Други примери включват соли с алкални или алкалоземни метали, като натрий, калий, калций, магнезий или други органични основи.
Съединенията, обект изобретението, могат да бъдат използвани като самостоятелни фармакологични агенти, в комбинация от едно или повече от настоящите вещества, или в комбинация с други фармакологични агенти. Когато се прилагат като комбинация, лекарствените средства могат да бъдат оформени като отделни състави, които да се приемат по различно или едно и също време, или могат да бъдат оформени като единен състав.
Предшестващите примери са една илюстрация към изобретението и нямат за цел да го ограничат до посочените съединения. Вариации и промени, които са очевидни за специалиста, целят да се вместят в мащаба и характера на изобретението, дефинирани в приложените претенции.
От изложеното описание специалистът в областта може с лекота да вникне в основните характеристики на настоящето изобретение и без да се отдалечава от духа и целите на изложеното, да осъществи множество промени и модификации за адаптирането му към разнообразни приложения и условия.

Claims (30)

    Патентни претенции
  1. (1) С,-С6 алкилови радикали по избор заместени на 1-3 място с аминов, метиламинов, диметиламинов, хидроксилов радикали или фенилов или хетероарилов радикали по избор заместени на 1-2 място с аминов, диметиламинов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали;
    (1) -C(O)-R20 радикал;
    (1) С,-С4 алкилови радикали по избор заместени на 1-3 място с аминов, метиламинов, диметиламинов, I-бутоксикарбониламинов, N((1-бутокси)карбонил)-14-(метил)аминов, аминокарбониламинов, хидроксилов, бутоксилов, метоксилов, бутилтиолов, метилтиолов, метилсулфинилов, метилсулфонилов, халогенен или С5-С6 циклоалкилов, хетероциклилен, фенилов радикали или хетероарилови радикали по избор заместени на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали;
    (1) водороден радикал;
    (1) връзка; или (2) С]-С4 алкилов радикал по избор за
    111 местен на 1-2 място с аминов, t-бутоксикарбониламинов, диметиламинов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов или халогенен радикали;
    Ye:
    (1) връзка; или (2) Cj-C4 алкилов радикал по избор заместен на 1-2 място с аминов, ди-(С]-С4 алкил)аминов, (С3-С4 алкокси)карбониламинов, хидроксилов, С1-С2алкоксилов, С]-С2алкилтиолов, халогенен, или арилов или хетероарилов по избор заместен на 1-2 място с хидроксилов, Cj-C, алкоксиловов, Ct-C2 алкилтиолов, халогенен, С,-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки Rs е независимо хидрогенен или Cj-C4 алкил радикал;
    всеки R,o независимо означава (1) Cj-Cg алкилови радикали по избор заместени на 1-3 място с аминов, C,-C4 алкиламинов, ди-(С]-С4 алкил) аминов, С3-С5 алканоиламинов, карбониламинов, N-(Cj-C4 алкокси) карбонил)^-ди-(С]-С4 алкил) аминов, аминокарбониламинов, хидроксилов, Cj-C4 алкоксилов, С]-С4 алкилтиолов, С]-С4 алкилсулфинилов, Cj-C4 алкилсулфонилов, халогенен или С3-С6 циклоалкилов, хетероциклилен, арилов или хетероарилов радикали по избор заместени на 1-2 място с аминов, ди-(С3-С4 алкил) аминов, С]-С5 алканоиламинов, (С]-С4 алкокси) карбониламинов, С]С4 алкилсулфониламинов, хидроксилов, С]-С4 алкоксилов, С3-С4 алкилтиолов, халогенен, Cj-C4 алкилов или трифлуорметилов радикали;
    (1) водороден или Cj-C4 алкилов радикал; или (2) фенилов или хетероарилов радикал по избор заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали.
    (1) С(-С4 алкилов радикал по избор заместен с фенилов или хетероарилов радикал факултативно заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки R,9 е независимо хидрогенен радикал или R30 и
    R32 независимо означава:
    (1) водородни радикали;
    (1) R30 радикали;
    (1) Cj-C8 алкилов или С(-С5 алкенилов радикали факултативно заместени на 1-3 място с аминов, Cj-C4 алкиламинов, ди-(С1-С4алкил)аминов, Cj-C5 алканоиламинов, (Cj-C4 алкокси)карбониламинов, N-(C1-C4 алкокси)карбонил)N-flH-CC^C,, алкил)аминов, аминокарбониламинов, хидроксилов, С3-С4 алкоксилов, Cj-C4 алкилтиолов, С]-С4 алкилсулфинилов, С1-С4 алкилсулфонилов, халогенен или арил- С1-С4 алкилсулфонилов, С3-С6 циклоалкилов, хетероциклен, арилов радикали или хетероарилови радикали факултативно заместени на 1-3 място с аминови, С,-С4 алкиламинов, ди-(С,-С4 алкил)аминов, Cj-C.. алканоиламинов, (С[-С4 алкокси) карбониламинов, С,-С4 алкилсулфонилов, С3-С5 алканоилов, хидроксилов, С,-С4 алкоксилов, С,-С4 алкилтиолов, халогенен, С,-С4 алкилов радикали или С}-С2 халогеналкилов радикали на 1-3 място с халогенни радикали;
    (1) водороден радикал;
    (1) водороден радикал;
    (1) връзка;
    (1) водороден радикал;
    (1) С,-С4 алкилов радикал по избор заместен с фенилов или хетероарилов радикал по избор заместен на 1-3 място с аминов, ди-(С,-С2 алкил)аминов, ацетамидов, хидроксилов, С,-С2 алкосилови, халогенен радикали, С,-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали;
    (1) водороден радикал;
    (1) връзка;
    (1) водородни радикали;
    (1) С]-С4 алкилов радикал, заместен по избор с (a) амино, Ц-Ц алкиламино или ди-(Ц-С4 алкил)амино радикали; или (b) хидрокси, Ц-Ц алкокси, хетероциклен, фенилов или хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкилови или трифлуорометилови радикали;
    (1) водороден радикал;
    (1) С]-С8 алкилов или С2-С8 алкенилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, С(-С5 алканоиламино, (Ц-С4 алкокси)карбониламино, N((С ]-С4алкокси)карбонил)-И-((С j -С4алкил)амино, аминокарбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, халогено или арил-С]-С4алкокси, арил-С]-С4-алкилтио, арил-С]-С4алкилсулфонил, С3-С6 циклоалкилови, хетероциклени, арилови или хетероарилови радикали с възможност за включване на 1-3 амино Ц-Ц алкиламино, ди-(С]-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (С1-С4алкокси)карбониламино, С]-С4 акил-сулфониламино, Ц-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, халогено, Ц-Ц алкилови или Ц-С2 алкилхалогениден от 1-3 халогено-рядикали;
    (1) водородни радикали;
    (1) водороден радикал;
    (1) връзка (2) Ц-Ц алкилов или Ц-Ц алкенилов радикал, заместени по избор с:
    (а) 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или халогенови радикали и (Ь) 1-2 хетероциклени, арилови или хетероарилови
    106 радикали, заместени по избор с 1-3 амино, С^Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С-Ц алкилтио, халогенови, Ц-Ц алкил или С]-С4алкилхалогенидни от 1 -3 халогено-радикали;
    (1) общият брой арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклични радикали във всяко R] е от 0 до 3;
    Ze:
    (1) водородни радикали;
    (1) водородни радикали; или (2) Ц-Ц алкилов радикал, заместени по избор с фенилов илихетероарилов радикал, от своя страна заместен с 1-3 амино, Ц-Цалкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкилови или трифлуорометилови радикали; и където всяко R32 независимо означава:
    (1) Ц-Ц алкилов радикал, заместен по избор с 1-3 радикала от типа:
    (a) -NR3]R31.
    (b) Ц-Ц алкоксикарбонил или феноксикарбонил или фенилметоксикарбонил, заместени по избор с 1-3 радикала от типа: амино, алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, ЦС4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, Ц-Ц алкил илитрифлурометил; или (c) хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, или фенил- Ц-Ц-алкокси, фенил-Ц-Цалкилтио, хетероциклени, фенилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 радикала оттипа амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, Ц-Ц алкилови или Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    (1) Cj-C8 алкилов, С2-С5 алкенилов или С2-С5 алкинилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, N-((Cj-C4 алкокси)карбонил)N-((Cj-C4 алкил)амино, аминокарбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, С,-С4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, халогено или арил-С]-С4алкокси, арил-С]-С4-алкилтио, арил-С]-С4алкилсулфонил, С3-С8 циклоалкилови, хетероциклени, арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4апкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Ц-С^алкокси^арбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, Cj-C5 алканоил, хидрокси,
    105
    С[-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио, C,-C4 алкилсулфинил, Ct-C4 алкилсулфонил, халогено, Ц-Ц алкилови или С]-С4 алкилхалогениден от 1-3 халогено-радикали;
    (1) водороден атом;
    (1) връзка (2) Cj-C8 алкилов, С2-С8 алкенилов или С2-С8 алкинилов радикал,заместени по избор с М (а) 1-3 амино, Ц-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С,-С4 алкилтио или халогенови радикали и (b) 1 -2 хетероциклени, арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси) карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, халогенови, С.-С. алкил или С.-С. алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикал и ;
    (1) когато R3 и R12 са едни и същи и представляват 5- или 6-членен пръстен, съдържащ 13 хетероатома, избрани независимо от N, S или О, към който пръстен е присъединено по избор бензолово ядро, Rn е фенил или нафтил, заместен по избор с халогено, Cj-C6 алкил, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтиол, хидрокси, амино, С3-С4 алкиламино, или диалкиламино;
    (1) водороден атом; или (2) С,-С4 алкилов радикал, заместени по избор с хетероцикличен, арилов или хетероари
    104 лов радикал, от своя страна заместен с 1-3 амино, С,-С4 алкиламино, ди-(С]-С4алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, С(-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, Cj-C4 алкилови или Cj-C4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; и където хетероцикличният радикал е моноциклична или бициклична наситена хетероциклична система, състояща се от 5 до 8 члена на пръстен, от които 1 -3 са хетероатоми на кислород, сяра или N, която е възможно да бъде частично ненаситена или присъединена към бензолно ядро и е заместена по избор с 1-2 оксо- или тиоксо-радикали; арил е фенилов или нафтилов радикал; а хетероарилът е моноциклична или бициклична ароматна 5-6 членна хетеро-пръстенна система, в която участват 1-3 хетероатома (О, S или N) и която е възможно да бъде присъединена по избор с бензол или наситен С3-С4 карбоцикличен присъединен радикал, при условие, че:
    (1) водороден атом;
    (1) Cj-C4 алкилов, С2-С4 алкенилов или С2-С4 алкинилов радикал, заместени по избор с 1-3 радикала от типа -NR31R31, хидрокси, С1-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил,
    Ct-C4 алкилсулфонил, циано, халогено или арилCj-С^алкокси, арил- С^Ц-алкилтио, арил-С^Цалкилсулфонил, хетероциклен, арилов или хетероарилов с възможност за включване на 1-3 радикала от типа амино, С(-С4 алкиламино, ди-(С]С4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, С1-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С1-С4 алкилтио, С]-С4 алкилсулфинил, Cj-C4 алкилсулфонил, циано, халогено, С]-С4 алкилови или С]-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    (1) R3o (2) халогено и циано радикали (3) -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(O)-NR3R32 или -C(NR31)-NR31R32 радикали;
    (1) водороден атом;
    (1) Ц-Ц алкилов, С2-С8 алкенилов или С2-С8 алкинилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, СГС4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, М-((Ц-С4алкокси)карбонил)-М-((Ц-С4 алкил)амино, аминокарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Цалкилсулфонил, халогено или арилЦ-Ц-алкокси, арил-Ц-Ц-алкилтио, арил-Ц-Ц -алкилсулфонил, Ц-Ц циклоалкилови, хетероциклени, арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, Ц-Ц алканоил, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилсулфинил, Ц-Ц алкилсулфонил, халогено, Ц-Ц алкилови или Ц-Ц алкилхалогениден от 1-3 халогеносъдържащи заместители;
    (1) водороден атом;
    (1) водороден атом;
    (1) връзка (2) С[-С8 алкилов, Ц-Ц алкенилов или C2-Cg алкинилов радикал, заместени с:
    (a) 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-Ц алкокси, С(-С4 алкилтио или халогенови радикали; и (b) 1-2 хетероциклични, арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, С]-С4алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, С(-С4 алкилтио, халогенови, Ц-Ц алкил или С]-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    1-3 хетероатома, избрани независимо от N, S или О, към който пръстен е присъединено по избор бензолово ядро, Rn е фенил или нафтил, заместен по избор с халогено, Ct-C6 алкил, Cj-Ц алкокси, С]-С4 алкилтиол, хидрокси, амино, Ц-Ц алкиламино, или диалкиламино;
    (1) когато R, и R12 са едни и същи и представляват 5- или 6-членен пръстен, съдържащ
    102
    (1) общият брой арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклични радикали във всяко -Ζ-Y е от 0 до 3; и (2) комбинираният общ брой арилови, хетероарилови,циклоалкилови и хетероциклични радикали в Rj и R2 е от 0 до 4;
    при условие, че:
    1. Заместени пиримидинови съединения с
    обща формула *2 Rll\ Ιί^Ν s' La *12 N Rx
    или съответно фармацевтично приемлива негова сол, където R] и R2 са означени независимо един от друг с -Ζ-Y, при положение, че:
  2. 2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5 -(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4(3 Н)пиримидинон или фармацевтично приемлива сол от това.
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(2-нафтил)-4-(4-пиридил)-пиримидин, или
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(бензотиенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(4-хлорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-изопропилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)5-(3-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-1Ч-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин,
    2-(((8)-2-Ь1-глициламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-1\[-бутиламино-3-фенилпропил)амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин,
    2-(((8)-2-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин,
    2-(((8)-2-]4-циклохексиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-(((8)-2-Н-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-((8)-3-бензилпиперазинил)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-(((28,28)-3-амино-2-метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-((3-хидрокси-3-фенилпропил)-амино)-5(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-((2-амино-2-метил-3-фенилпропил)амино)-5.(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(3метилфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-((3-амино-3-(2-флуорфенил)пропил (-амино)-4-(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-((3-амино-3-фенилпропил)-амино)-5-(4флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-((8)-2-Ь1,1\1-диметиламино-3-фенилпропил)-амино-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридил)пиримидин,
    2-((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-5(3-флуорфенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-((8)-2-амино-3-фенилпропил)-амино)-4(4-пиридил)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    2-(2-(2-хлорофенил)етил-амино)-5-(4
    113 флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    2-(2-(2-хлорфенил)етил-амино)-5-(4флуорфенил)-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    2-((2(8)-амино-3-фенилпропил)-амино-5(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(бензиламино)-5-(4-флуорофенил)-4(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(3-аминопропиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2-аминоетиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2-(2,4-дихлорофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2-(3-хлорфенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2-(4-аминофенил)етил-амино)-5-(4флуорофенил-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2,6-диметилфениламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2,6-дихлоробензил)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(4-аминобутиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    2-(2-диетиламиноетиламино)-5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    (2) хетероциклилен радикал; или (3) арилов или хетероарилов радикали по избор заместенина 1-2 място с аминов, диметиламинов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали;
    R21 е незаместен фенилов радикал или фенилов радикал по избор заместени на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидрок
    112 силов, халогенен, цианов, метоксилов, метилтиолов, метилсулфонилов, метилов или трифлуорметилов радикали; и
    R12 е 4-пиридилов радикал по избор заместен с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, цианов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали;
    (2) хетероциклилен радикал; или (3) арилов или хетероарилов радикали по избор заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали; и от своя страна всеки R21 е водороден радикал или R,o.
    (2) -OR,,, -SR,,, -S(O)-R,0, -S(O),-R,0 или —S(O)2-NR5R21 радикал;или (3) -NR5R„, -NR22-C(O)-R„ или -NR22S(O),-R,0 радикал;
    от своя страна всеки R20 е (1) С,-С6 алкилови радикали по избор заместени на 1-3 място с аминов, метиламинов, диметиламинов, t-бутоксикарбониламинов, N((t-бутокси) карбонил)-Ь1-(метил) аминов, аминокарбониламинов, хидроксилов, бутоксилов, метоксилов, бутилтиолов, метилтиолов, метилсулфинилов, метилсулфонилов, халогенен или С5-С6 циклоалкилов, хетероциклилен, фенилов радикали или хетероарилови радикали факултативно заместени на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали;
    (2) хетероциклилен радикал по избор заместен на 1-2 място с хидроксилов или С,-С4 алкилов радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикали по избор заместени на 1-2 място с аминов, диметиламинов, хидроксилов, метоксилов, метилтиолов, халогенен, метилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
    всеки R22 е независимо водороден или метилов радикал;
    R,, е незаместен фенилов или нафтилов радикал или фенилов радикал по избор заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, цианов, метоксилов, метилтиолов, метилов или трифлуорметилов радикали; и
    R,2 е 4-пиридилов, 4-квинолинилов, 4имидазолилов или 4-пиримидинилов радикал по избор заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, цианов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали.
    (2) -C(O)-R20 радикал;
    (2) хетероцеклен радикал по избор заместен на 1-2 място с хидроксилов, ^-ΰ4 алкоксилов, Cj-Ch алкилтиолов или C,-C4 алкилов радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикали по избор заместени на 1-2 място с (С]-С4 алкокси) карбонилов, аминов, С]-С4алкиламинов, ди-(С]-С4 алкил) аминов, хидроксилов, С]-С4алкоксилов, С]-С4 алкилтиолов, цианов, халогенен, азиден, С]-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
    R2 е водороден, метилов, етилов, флуорен, хлорен, хидроксилов, метоксилов, трифлуорметоксилов, аминов, метиламинов, диметиламинов, ацетиламинов или трифлуорметилов радикал;
    Rn е арилов радикал факултативно заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, цианов, метоксилов, метилтиолов, метилсулфинилов, метилсулфонилов, аминокарбонилов, метилов или трифлуорметилов радикали; и
    R12 е хетероарилов радикал по избор заместен на 1-2 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, цианов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали;
    (2) халогенен или цианов радикали; или (3) -C(O)-NR3]R32, -or29, -SR,,, -NR^, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
    при условие, че общият брой на арилов, хетероарилов, циклоарилов и хетероциклилен радикали, заместени при всеки Ru и R]2e 0-1;
    R30 независимо означава:
    (2) халогенен или цианов радикали; или (3) -С(О)-^Д2, -OR,,, -SR29, -SiOl-R,,, -S(O)2-R30, -SCO^-NRjjRj,, -NRjjRj, или -NR33C(O)-R,9 радикали; и
    R12 е хетероарилов радикал по избор заместен на 1-2 места с радикали на:
    (!)R30;
    (2) Cj-C4 алкилов радикал или С]-С2 алкилов радикал заместен с фенилов или хетероарилов радикал по избор заместен на 1-3 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикал по избор заместенна 1-3 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали.
    (2) трифлуорметилов радикал; или арилов или хетероарилов радикали по избор заместени на 1-3 място с аминов, диметиламинов, ацетамидов, хидроксилов, халогенен, метоксилов, метилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки R29 е независимо водороден радикал или R30;
    всеки R31 е независимо водороден, метилов или етилов радикали; и всеки R32 независимо означава:
    (2) халогенни или цианови радикали; или (3) -С(О)-КК3Д2, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2, -NR31R32 или -NR22C(O)-R29 радикали;
    при условие, че общият брой на арилов, хетероарилов, циклоалкилов и хетероциклоалкилов радикали, заместени при всеки Rn и R12 е 0-1;
    всяко R30 е независимо (1) С]-С4 алкилов радикал по избор заместен с фенилов или хетероарилов радикал по избор заместен на 1-3 място с аминов, диметиламинов, ацетоамидов, хидроксилен, халогенен, метоксилов или трифлуорметилов радикали;
    (2) хетероциклен радикал факултативно заместен на 1-2 място с аминов, flH-(Ct-C4 алкил)аминов, (С]-С4 алкокси)карбониламинов, хидроксилов, Cj-C4 алкоксиловов, Ц-С^алкилтиолов, Cj-C4 алкилов; или (3) арилов или хетероарилов радикали факултативно заместенина 1-2 място с аминови, Cj-C4 алкиламинов, Cj-C4 алкиламинов, ацетамидов, (С3-С4 алкокси) карбониламинов, С1-С4 алкилсулфониламинов, ацетамидов, (С3-С4 алкокси) карбонилов, хидроксилов, С,-С4 алкоксилов, С,-С4 алкилтиолов, цианов, халогенен, азиден, С3-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали;
    всеки R21 е независимо водороден радикал или R20;
    R21 е водороден, С]-С4 алкилов, халогенен, хидроксилов, С]-С4 алкоксилов, трифлуорметилов, тиолов, Cj-C4 алкилтиолов, аминов, С,-С4 алкиламинов, ди-(С]-С4 алкил) аминов, С]-С5 алканоиламинов, (С]-С4 алкокси) карбониламинов, С|-С4 алкилсулфониламинов или трифлуорметилов радикали;
    RH е арилов радикал и R]2 е хетероарилов радикал, в които ариловият и хетероариловият радикали са по избор заместени на 1-2 място с:
    (2) С1-С4 алкилов радикал факултативно заместен на 1-3 място с халогенни радикали; или (3) фенил-С)-С2 алкилов или хетероарилС,-С2 алкилов радикали по избор заместени на 1-3 място с аминови, диметиламинови, хидроксилови, метоксилови, метилтиолови, метилови или трифлуорметилови радикали;
    всеки R20 независимо означава:
    (2) -C(O)-R20, радикал;
    (2) С,-С4 алкилови или С2-С5 алкенилови радикали по избор заместени (а) на 1-3 място с аминови, ди-(С,-С2 алкил)аминови, Cj-Cg алканоил аминови, (С,-С4 алкокси)карбониламинови, хидроксилни, С,-С2 алкосилови, С,-С2 алкилтиолови или халогенни радикали, и (в) на 1-2 място с арилови или хетероарилови радикали факултативно заместени на 1-2 място с аминови, ди-(С,-С2 алкил)аминови, ацетамидови, (С,-С4 алкокси)карбониламинови, хидроксилни, С,-С2 алкилтиолови, халогенни, С,-С4 алкилови или трифлуорметилови радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикали факултативно заместенина 1-3 място с аминови, ди-(С,-С2 алкил)аминови, ацетамидови, алкосилови, ацетамидови, (С,-С4 алкокси)карбониламинови, хидроксилни, С,-С2 алкоксилови, С,С2алкилтиолови, цианови, халогенни, С,-С4 алкилови или трифлуорметилови радикали;
    Ye:
    (2) С,-С4 алкилов радикал или С,-С2 алкилов радикал заместен с фенилов или хетероарилов радикал факултативно заместен на 1-3 място с аминов, ди-(С,-С2 алкил)аминов, ацетамидов, хидроксилов, С,-С2 алкосилов, С,-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикал фа култативно заместен на 1-3 място с аминов, ди(С,-С2 алкил)аминов, ацетамидов,хидроксилов, С,-С2 алкосилов, С,-С4 алкилов или трифлуорметилов радикали; и където хетероцикленият радикал е моноциклена наситена хетероциклена пръстенова система, с 5-6 елемента на пръстена, в която 12 елемента на пръстена са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е по избор бензолно кондензирана и по избор заместена на 12 място с оксо- или тиооксорадикали; ариловият радикал е фенилов или нафтилов; и хетероариловят радикал е моноциклена ароматна хетероциклена пръстенова сестема с 5-6 пръстенови елемента, в която 1-2 пръстенови елементи са кислородни, серни или азотни хетероатоми, която е по избор бензолно кондензирана.
    (2) трифлуорметилов радикал; или (3) арилов или хетероарилов радикали факултативно заместени на 1-3 място с аминови, ди-(С,-С2 алкил)аминови, ацетамидови, хидроксилов, С,-С2 алкосилови, халогеннирадикали, С,-С4 алкилови или трифлуорметилови радикали;
    всеки R29 е независим водороден радикал или R30; и всеки R32 независимо означава:
    (2) халогенни или цианови радикали;
    (2) Ц-Ц алкилов радикал по избор заместен на 1-3 място с аминови, ди-(Ц-Ц-алкил)аминови, хидроксилни, Ц-Ц алкосилов, Ц-Ц алкилтиолов или халогенен радикал;
    108 или (3) фенил-С^С^алкилов, хетероарил-С,-С2алкилов, хетероциклил-С,-С2-алкилов, или С3-С6циклоалкил-С,-С2-алкилов радикали факултативно заместени на 1-3 място с аминови, ди^Ц-С,алкил)аминови, хидроксилови, С,-С2алкоксилови, С,-С2 алкилтиолови, метоксилови, метилтиолови, С,-С4 алкилови или трифлуорметилови радикали;
    от своя страна всеки R22 е водороден или С,-С4 алкилов радикал;
    R,, е арилов радикал и R]2 е хетероарилов радикал, където ариловите и хетероариловите радикали са факултативно заместени на 1-2 място с радикали на:
    (1Жз0;
    (2) Ц-Ц алкилови или Ц-Ц алкенилови радикали по избор заместени (а) на 1-3 място с аминови, ди-(Ц-С2 алкил) аминови, Ц-Цалканоиламинови, (Ц-Ц алкокси)карбониламинови, хидроксилни, Ц-Ц алкосилови, Ц-Ц алкилтиолови или халогенни радикали, и (в) на 1-2 място с хетероциклилови, арилови или хетероарилови радикали по избор заместени с 1-3 аминови, Ц-Ц алкиламинови, ди-(Ц-С2 алкил)аминови, Ц-Ц алканаиламинови, Ц-Ц алкоксилови, Ц-Ц алкилтиолови, халогенни, С}-С2 алкилови или трифлуорметилови радикали;
    (2) Ц-Ц алкилов радикал, заместени по избор с фенилов илихетероарилов радикал, от своя страна заместен с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилови или трифлуорометилови радикали; или (3) фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, или трифлуорометилови радикали; и всеки R33 е независимо водороден или метилов радикал; и където хетероцикличният радикал е моноциклична наситена хетероциклична система, състояща се от 5-6 члена на пръстен, от които 1-3 са хетероатоми (О, S или N), която е присъединена по избор към бензол и е заместена по избор с 1-2 оксо- или тиоксо- радикали; арил е фенилов или нафтилов радикал; а хетероарил е моноциклична или бициклична ароматна 5-6 членна хетеропръстенна система, в която участват 1-3 хетероатома (О, S или N) и която е присъединена по избор с бензол или наситен Ц-Ц карбоцикличен радикал.
    (2) Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогенсъдържащи радикали;
    2 радикала от вида:
    (ПЦо (2) халогено и циано радикали (3) -С(О)-Ц0 , -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 или -C(NR31)-NR3|R32paflHKanH; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
    в случай, че:
    общият брой арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклични радикали при всеки от R,] и Rj2 е 0-1;
    всяко R30 независимо означава:
    (2) Ц-Ц алкилов радикал, заместени по избор с фенилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, ди(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси) карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, Ц-С4алкилови или Ц-Ц халогеноалкилов от 1-3 халогенорадикали;
    където R2 е водороден радикал, Ц-С4 алкилов, халогено, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц халоалкокси от 1-3 халогено-радикали, тиол, Ц-Ц алкилтио, аминосулфонил, Ц-Ц аминосулфонил, ди-(Ц-С4 алкил)аминосулфонил, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино (Ц-С4 алкокси)карбонил амино, Ц-Ц алкилсулфониламино или Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    където R] j е арилов радикал и R12 е хетероарилов радикал, където ариловият и хетероариловият радикали са заместени по избор с 1107
    (2) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-2 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-С5 алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио или Ц-Ц алкилови радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикал, заместен по избор с 1-Замино, Ц-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Цалкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-С4 алкокси)карбонил, хидрокси, Ц-С4 алкокси, Ц-С4 алкилтио, циано, халогено, азидо, Ц-Ц алкилови или Ц-С2халогеноалкилов от 1-3 халогено-радикали;
    всяко R21 е независимо водороден радикал или R20^ всяко R22 независимо означава:
    (2) С]-С4 алкилов, С2-С5 алкенилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, ди-(С]-С4 алкил) амино, хидрокси, С,-С4 алкокси, Ц-Ц алкилтио, -S(O)3H или халогено-радикали; или (3) фенил-С)-С2-алкилов, хетероарил-Ц-С2алкилов, хетеро-цикличен-С]-С4-алкилови или С3-С6циклоалкилови-Ц-С4-алкилови радикали,заместени по избор с 1-3 амино, ди-(С]-С4алкил)амино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С(-С4 алкилтио, Cj-C4 алкил или С]-С2 алкилхалогениденот 1-3 халогено-радикали;
    където всяко R20 независимо означава:
    (2) халогено радикал;
    (2) Ц-Ц алкилов радикал, заместен по избор с Ц-Ц циклоалкилов, арилов, хетероциклен или хетероарилов радикал, от своя страна заместен с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Ц алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкилови или Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (3) Ц-Ц циклоалкилов, арилов, хетероциклен или хетероарилов радикал с възможност за включване на 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, Ц-Ц алкилови или Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; и всеки Rj3 е независимо водороден или Ц-Ц алкилов радикал.
    (2) Ц-Ц алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, Ц-Ц алкилови или трифлуорометилови радикали;
    всяко R29 е независимо водороден атом или!Ц:
    където всяко R31 независимо означава:
    (2) хетероцикличен радикал с възможност за заместване с 1-3 амино, С,-С4 алкиламино, ди-(Ц-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, С.-С. алкилови или С-С.халогеноалкилов от 1-3 халогено-радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-Цалкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, (Ц-Ц алкокси)карбонил, хидрокси, ЦЦ алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, азидо, Ц-Ц алкиловиили С,-С4 хал огеноал килов от 1-3 халогено-радикали;
    където всяко R21 е независимо водороден атом или R20:
    където всяко R30 независимо означава:
    (2) Cj-C4 алкилов, С2-С5 алкенилов или С2-С5 алкинилов радикал,заместени по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, хидрокси, С3-С4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, -S(O)3H или халогено-радикали; или (3) арилови, хетероарилови, арил-Ц-С^ алкилови, хетероарил-С]-С4-алкилови, хетероциклични, хетероцикличен -С]-С4-алкилови, С3-С8 циклоалкилови или С3-С8-цилкоалкил-С]-С4 алкилови радикали с възможност за включване на 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С3-С4 алкилтио, Cj-C4 алкилили Cj-C4 алкилхалогениден от 1-3 халогено-радикали;
    където всяко R20 независимо означава:
    2. Съединение, съгласно претенция 1, или съответно фармацевтично приемливата му сол, където:
    където всяко Z независимо означава:
    (2) когато, R2 е Н, Rn е фенил и R12 е 4пиридил, R2 е различен от -Н, метил или амино и (3) когато R2 е Н, Rjj е 2-метилфенил и R12 е 4-пиридил, тогава Rj е различен от п-пропил.
    (2) Cj-C4 алкилов радикал, заместен по избор с С3-С8 циклоалкилов, арилов, хетероцикличен или хетероарилов радикал, който от своя страна е заместен с 1-3 амино, C2-C4 алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, C,-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, С3-С4 алкилови или Cj-C4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (3) С3-С8 циклоалкилов, арилов, хетероцикличен или хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, Ct-C4 алкиламино, ди-С]-С4 алкил)амино, С3-С5 алканоил амино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, Ct-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, С1-С4 алкилтио, циано, Cj-C4 алкилови или С,-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; и където всеки R33 независимо означава:
    (2) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-СЦС4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С,-С4 алкокси)карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, Cj-Cj алкилови или Ц-С^алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени с 1-3 амино, Cj-Q, алкиламино, ди(С]-С4алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С,-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, халогено, С]-С4 алкилови или С]-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    където всеки R29 независимо означава водороден радикал или R30 всеки R31 и R32 независимо означават:
    (2) С]-С4 алкилов радикал, заместен по избор с хетероцикличен, ариловили хетероарилов радикал, заместени по избор с 1-3 амино, СГС4 алкиламино, ди-СЦ-С^ алкил)амино, С\-С5 алканоиламино, (С2-С4 алкокси)карбониламино, С,-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, С,-С4 алкилсулфинил, С1 -С4 алкилсулфонил, циано, халогено, Ct-C4 алкилови или Cj-С^халогеноалкилов от 1-3 халогено- радикали;
    (2) хетероцикличен радикал с възможност за заместване с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкилови или Ц-С4 халогеноалкилов от 1-3 халогеносъдържащи радикали; или (3) арилов или хетероарилов радикал, за
    103 местени по избор с 1-3 амино С]-С4 алкиламино, flH-(Cj-C4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, С-С4 алкилсулфониламино, (С]-С4алкокси)карбонил, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, халогено, азидо, С]-С4 алкилови или С(-С4 халогеноалкилов от 1-3 халогеносъдържащи радикали;
    където всяко R21 независимо означава водороден радикал или R20:
    където всяко R22 независимо означава:
    (2) Cj-Cg алкилов, С2-С8 алкенилов или С2-С8 алкинилов радикал,заместени по избор с 1-3 амино, Cj-C4 алкиламино, ди-(Ц-Цалкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, -S(O)3H или халогенорадикали; ил и (3) арилови, хетероарилови, арил-С]-С4алкилови, хетероарил-С^Ц-алкилови, хетероциклил-С^С^алкилови, С3-С8 циклоалкилови или Сз-С^цилкоалкил-С^С^алкилови радикали с възможност за включванена 1-3 амино, С^Ц алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, хидрокси, Ц-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, Ц-Ц алкил или Ц-Ц алкилхалогениден от 1-3 халогеносъдържащи заместители;
    където всяко R^ независимо означава:
    (2) халогено или нитро радикал;
    (2) когато, Rj е Н, Rn е фенил и R12 е 4пиридил, R2 е различен от -Н, метил или амино и (3) когато R2 е Н, Rn е 2-метилфенил и R]2 е 4-пиридил, тогава Rj е различен от п-пропил всяко Z независимо означава:
  3. (3) -OR,,, -SR,,, -S(O)-R,0, -S(O),-R20 или —S(O)2-NR5R2, радикали; или (4) NR5R2], -NR^-CCOFR,,, -NR22-S(O)2-R20 радикал;
    R5 е водороден радикал;
    всеки R,o независимо означава:
    (3) -OR,,, -SR,,, -S(O)-R,0, -S(O)2-R20, или
    109 —S(O)2-NR5R21 радикали; или (4) NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)r20, -NR22-C(O)-NR5R21, -nr22-s(O)2-r20, -nr22S(O)2-NR5R21 радикал;
    всеки R5 независимо означава:
    (3) -C(O)-R30, —C(O)-OR29, —С(О)NR31R32, или -C(NR31)-NR3[R32 радикали; или (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, —S(O)2-NR31R32, -NR31R32 или -NR33-C(O)-R29 радикали;
    при условие че общият брой на арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклени радикали, заместени при всеки R,, и R12, е 0-1;
    всеки R30 независимо означава:
    (3) хетероциклилов радикал факултативно заместен (в) на 1-2 място с аминов, ди-(Ц-С2 алкил)аминов, (Ц-Ц алкокси)карбониламинов, хидрооксилен, Ц-Ц алкоксилов, Ц-Цалкилтиолов или Ц-Ц алкилови радикали; или (4) арилов или хетероарилов радикал по избор заместени на 1-3 място с аминови, ди-(Ц-С2 алкил)аминови, Ц-Ц алканоиламинови, (Ц-Ц алкокси) карбониламинови, хидроксилни, Ц-Ц алкосилови, Ц-Ц алкилтиолови, циановии халогенни Ц-Ц алкилтиолови или трифлуорметилови радикали;
    всеки R5 независимо означава:
    (3) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, Ц-Ц алкиламино, ди-(Ц-С4алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкоксикарбониламино, хидрокси, Ц-Ц алкокси Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, Ц-Ц алкилови или трифлуорометилови радикали;
    където всеки R29 е независимо водороден радикал или R30;
    където R,] е независимо водороден или Ц-Ц алкилов радикал; и където R32 независимо означава:
    (3) -C(O)R20hhh -CCNRjj-NRjRj] радикал;
    (3) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-2 амино, С]-С4алкиламино, ди-(С[-С4алкил)амино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С^Ц алкилтио или С]-Ц алкилови заместители; или (4) арилови или хетероарилова радикали, заместени по избор е 1-3 амино, С-Ц алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С]-С4 алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, С]-С4 алкокси, С]-С4 алкилтио, циано, халогено, Ц-С4 алкил или С,-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    Ye:
    3. Съединение, съгласно претенция 2, или съответно фармацевтично приемливата му сол, където
    R1 е означено със -Ζ-Y, при положение, че:
    (3) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-2 амино, Cj-C4алкиламино, ди-СЦ-С^ алкил)амино, Cj-C5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси)карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, Cj-C4 алкил или Cj-C4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (4) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино, С3-С4 алкиламино, flH-(Cj-C4anKHn)aMHHO, С3-С5 алканоиламино, (Cj-C4 алкокси)карбониламино, Cj-C4 алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-C4 алкокси, Cj-C4 алкилтио, циано, халогено, Cj-C4 алкил или Cj-C4 алкилхалогенидни от 1-3 халогенорадикали;
    където всяко R5 независимо означава:
    (3) хетероцикличен, арилов или хетероарилов радикал с възможност за заместване с 1-3 амино, С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, С]-С5 алканоиламино, (С3-С4 алкокси)карбониламино, С(-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, Ct-C4 алкокси, C,-C4 алкилтио, C,-C4 алкилсулфинил, С]-С4 алкилсулфонил, циано, халогено, С,-С. алкилови или С,-С„ алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; в случай, когато Z е връзка, a Y е -NR22 -C(O)-NR2R22 е различен от заместен арилов радикал;
    всяко Ru е арилов радикал и R12 е хетероарилов радикал, където ариловият и хетероариловият радикали са заместени с 1-2 радикали:
    (3) -C(O)R20hhh -C(NRs)-NR5R21 радикал;
    (3) хетероцикличен радикал, заместен по избор с 1-3 амино-радикали,С]-С4 алкиламино, ди-(С]-С4 алкил)амино, Ц-Ц алканоиламино, (Ц-Ц алкокси)карбониламино, Ц-Ц алкилсулфониламино, хидрокси, Cj-Ц алкокси, С^Ц алкилтио, халогенови, Ц-Ц алкил или С]-С4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали; или (4) арилови или хетероарилови радикали, заместени по избор с 1-3 амино-радикали, С^Ц алкиламино, ди-(С;-С4 алкил)амино, С,-С5 алканоиламино, (С ,-С4 алкокси)карбониламино, С]-С4 алкилсулфониламино, хидрокси, С]-Ц алкокси, Ц-Ц алкилтио, циано, халогено, С^Ц алкил или Cj-C4 алкилхалогенидни от 1-3 халогено-радикали;
    където всяко Y е независимо:
  4. 4-(4-пиридил)-2-2(((8)-тетрахидроизоквинол-3-илметилен)амино)-5-(3-трифлуорметилфенил)-пиримидин,
    4. Съединение, съгласно претенция 3, или фармацевтично приемливата му сол, където:
    Ze:
    (4) -OR2], -OC(O)R21,-O-C(O)-NR5R21 радикал;
    (4) -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, S(O)2-NR31R32, -NR31R32, или -NR33-C(O)-R29 радикали;
    в случай, че общият брой арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклични радикали при всеки от RH и R12 е 0-1;
    където всяко R30 независимо означава:
    (4) -OR21 -OC(O)R21,-O-C(O)-NR5R21 илиO-C(O)-NR22-S(O)2-R20 радикал;
  5. 5-(3-ацетамидофенил)-2-(((8)-2-амино-3фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-((3-М-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(((8)-2-Т4-изопропиламино-3-фенилпропил)-амино)-4-(4пиридил)-пиримидин,
    5 -(3 -метилфенил)-4-(4-пиридил )-2-(((3 )тетрахидроизоквинол-3-илметилен)амино)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(( 1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)амино)-6-(4-пиридил)-4-хидроксил-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(3-фенилетил)тио6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетил)тио6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-( 1 -пиперазинил)-4(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-пиролидино-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-((3-имидазолилпродил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-((3-фенилпропил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-(4-хидроксилфенил)етил-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-(4-хидроксифенил)етил-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-2(2-хидрокси-2-фенил-етил)амино-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(М-метил-Ь1-(2-фенилетил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-фенилетиламино)-4-(4пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-фениламиноетил)тио-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-феноксиетил)тио-6-(4-пиридил)-4-хидрокси-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(3-(2-пиролидин-1 ил)пропил-амин)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-пиперидиноетил амино)-4-(-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-морфолиноетиламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил )-2-(2пиролидиноетиламино)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-морфолино-4-(4пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-((4-фенил-бутил)амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил )-2-(( 1 -метил-3-фенилпропил)-амино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-(3—метоксифенил)етил-амино)-4-(4-пиридин)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-(2-метоксифенил)етил-амино)-4-(4-пиридив)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-фенилтиометил-4-(4пиридинил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(4флуорофениламино)-4-(4пиридил)-пиридимин
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-метоксифениламино)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-4-(4-пиридил)-2-(2тиенил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(2-метилтиазол-4ил)-4-(4-пиридил)-пиримидин,
    5-(4-флуорофенил)-2-(4-пиридил)-4-(4пиридил)-пиримидин,
    5. Съединение, съгласно претенция 4, или негова фармацевтично приемлива сол от това, където
    Rt е -Z-Y, при условие че (1) общият брой на арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклилени радикали в R, е 0-2;
    Ze:
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-NR20 или -S(O)2-NR5R21; или (6) NR5R21, -NR^-CCCO-R,], -NR22-C(O)-R20, -NR22-C(O)-NRsR21, -NR22-C(NR5)-NR5R2I, -nr22S(O)2-R20hhh -NR22-S(O)2NR5R21 радикал;
    където всяко R5 независимо означава:
    (5) -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-NR20, -S(O)2NRsR21, -SCO^-NR^-CCCO-R^, -S(O)2-NR22-C(O)-
    R20hhh S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21 радикал; или (6) NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)r20, -NR22-C(O)-NR5R2i, -NR22-C(NR5)-NR5R2], NR22-S(O)2-R20 или -NR22-S(O)2NRsR21 радикал;
    където всяко R5 независимо означава:
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 5, или негова фармацевтично приемлива сол, където
    110
    Rn е арилов радикал факултативно заместен на 1-2 места с (1) R30 радикали;
  7. 7. Съединение, съгласно претенция 6, или негова фармацевтично приемлива сол, където R] е -Ζ-Y, при условие, че (1) общият брой на арилови, хетероарилови, циклоалкилови и хетероциклилени радикали в R, е 0-1;
    Ze:
  8. 8. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол от това, където
    Ze:
  9. 9. Съединение, съгласно претенция 8, или негова фармацевтично приемлива сол от това, където
    Ye:
  10. 10. Съединение, съгласно претенция 9, или фармацевично приемлива сол от това, където Y е -OR21, -SR21 или -NR5R21 радикал;
    всяко R20 независимо означава:
  11. 11. Съединение, съгласно претенция 1, което е:
  12. 12. Фармацевтична смес, която включва съединение на всяка от претенциите от 1 до 11 и фармацевтично приемлив носител.
  13. 13. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на възпаление.
  14. 14. Използване на ефективно количество
    114 от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на възпаление.
  15. 15. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на ревматоиден артрит, болест на Пейджет, остеопороза, множествена миелома, уветит (възпаление на пигментационния слой на ириса), остра или хронична миелогенна левкемия, разрушаване на бета-клетките на панкреаса, остеоартрит, ревматоиден спондилит, подагрен артрит, възпаление на червата, синдром на дихателната недостатъчност при възрастни (ARDS), псориазис, болест на Крон, алергичен ринит, гноен колит, анафилаксия, контактен дерматит, астма, мускулна дегенерация, кахексия, синдром на Райтер, диабет първи вид, диабет втори вид, резорпционни болести на костите, реакция на присадена тъкан, болест на Алцхаймер, удар, инфаркт на миокарда, изхимично реперфузионно увреждане, атеросклероза, мозъчна травма, множествена склероза, церебрална малария, сепсис, септичен шок, токсичен шоков синдром, треска, миалгии, дължащи се на HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вирусен херпес или херпес зостер, инфекция в бозайник.
  16. 16. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на ревматоиден артрит, болест на Пейджет, остеопороза, множествена миелома, уветит (възпаление на пигментационния слой на ириса), остра или хронична миелогенна левкемия, разрушаване на бета-клетките на панкреаса, остеоартрит, ревматоиден спондилит, реакция при присаждане, подагрозен артрит, възпаление на червата, синдром на дихателната недостатъчност при възрастни (ARDS), псориазис, болест на Крон, алергичен ринит, гноен колит, анафилаксия, контактен дерматит, астма, мускулна дегенерация, кахексия, синдром на Райтер, диабет първи вид, диабет втори вид, резорпци онни болести на костите, реакция на присадена тъкан, болест на Алцхаймер, удар, инфаркт на миокарда, изхимично реперфузионно увреждане, атеросклероза, мозъчна травма, множествена склероза, церебрална малария, сепсис, септичен шок, токсичен шоков синдром, треска, миалгии, дължащи се на HIV-1, HIV-2, HIV-З, цитомегаловирус (CMV), грип, аденовирус, вирусен херпес или херпес зостер, инфекция в бозайник.
  17. 17. Използване на ефективно количство от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата THF-алфа и IL-1.
  18. 18. Използване на ефективно количство от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата THF-алфа и IL-1.
  19. 19. Използване на ефективно количство от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата IL-6 и IL-8.
  20. 20. Използване на ефективно количство от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за понижаване на плазмените концентрации на всеки или и на двата IL6 и IL-8.
  21. 21. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за получаванена ефект на глюкагонов антагонист в профилактиката или лечението на болестта диабет в бозайник.
  22. 22. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за получаване на ефект на глюкагонов антагонист в профилактиката или лечението на болестта диабет в бозайник.
  23. 23. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на болестно нарушение в бозайник.
  24. 24. Използване на ефективно количество
    115 от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за профилактика или лечение на болестно нарушение в бозайник.
  25. 25. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за намаляване на отделянето на простагландини в бозайник.
  26. 26. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за намаляване на отделянето на простагландини в бозайник.
  27. 27. Използване на ефективно количество от съединението на всяка претенция от 1 до 11 за приготвяне на медикамент за намаляване на циклосигеназната ензимна активност в бозайник.
  28. 28. Използване, съгласно претенция 27, където циклосигеназният ензим е СОХ-2.
  29. 29. Използване на ефективно количество от фармацевтичен състав от претенция 12 за приготвяне на медикамент за намаляване на циклосигеназната ензимна активност в бозайник.
  30. 30. Използване, съгласно претенция 29, където циклосигеназният ензим е СОХ-2.
BG103512A 1996-12-05 1999-06-22 Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване BG65128B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3212896P 1996-12-05 1996-12-05
US5095097P 1997-06-13 1997-06-13
US97605497A 1997-11-21 1997-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103512A BG103512A (bg) 2000-07-31
BG65128B1 true BG65128B1 (bg) 2007-03-30

Family

ID=27364030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103512A BG65128B1 (bg) 1996-12-05 1999-06-22 Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0948497A2 (bg)
CN (1) CN1246858A (bg)
AR (1) AR048564A1 (bg)
AU (1) AU733877C (bg)
BG (1) BG65128B1 (bg)
BR (1) BR9713850A (bg)
CA (1) CA2274063C (bg)
CZ (1) CZ296911B6 (bg)
HU (1) HUP0001698A3 (bg)
IL (1) IL130180A0 (bg)
NZ (1) NZ335997A (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001295026B2 (en) * 2000-09-06 2008-04-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EA007576B1 (ru) 2001-09-21 2006-12-29 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенных 4-пиримидонов
US7572793B2 (en) 2001-09-21 2009-08-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-Substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI330183B (bg) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP1340759A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives
MXPA05006394A (es) 2002-12-16 2007-04-16 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida.
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
WO2012054535A2 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Cerenis Therapeutics Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
DK3372589T3 (da) * 2015-10-29 2021-12-06 Aska Pharm Co Ltd Pyrimidinderivat

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US4438117A (en) * 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
DE3319843A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Ali-Akbar Dipl.-Chem. Dr. 4300 Mülheim Pourzal Verfahren zur herstellung von pyrimidinen aus nitrilen und alkinen
US4500533A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Eli Lilly And Company 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis
US5077142A (en) * 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
BG103512A (bg) 2000-07-31
AU6012098A (en) 1998-06-29
NZ335997A (en) 2001-08-31
HUP0001698A3 (en) 2002-07-29
IL130180A0 (en) 2000-06-01
BR9713850A (pt) 2000-02-29
CA2274063C (en) 2007-09-04
CA2274063A1 (en) 1998-06-11
CZ296911B6 (cs) 2006-07-12
HUP0001698A2 (hu) 2001-04-28
CZ9902015A3 (cs) 1999-11-17
EP0948497A2 (en) 1999-10-13
AR048564A1 (es) 2006-05-10
AU733877C (en) 2003-05-08
AU733877B2 (en) 2001-05-31
CN1246858A (zh) 2000-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420385B1 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6610698B2 (en) Substituted pyrimidine compounds and methods of use
AU735901B2 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
TW520362B (en) Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
KR20000057137A (ko) 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
BG65128B1 (bg) Заместени пирамидинови съединения и тяхното използване
US7429594B2 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US20050187223A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도
EP1314731A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
MXPA99005168A (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
AU8142901A (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use