JPH11512390A

JPH11512390A - Pyrimidine carboxylate and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Info

Publication number: JPH11512390A
Application number: JP9511324A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．スト，マーク; エム．ガヨ，レア; エス．エス．パランキ，モージー; ジェイ．ランゾン−フォン，リン
Original assignee: シグナルファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-09-01
Filing date: 1996-08-30
Publication date: 1999-10-26
Also published as: CA2230896A1; AU726058B2; WO1997009325A1; AU7013096A

Abstract

(57)【要約】一般的に抗炎症性剤としての有用性、より特定すると、免疫炎症性疾患および自己免疫疾患の予防および／または処置に対する有用性を有する化合物が開示される。この化合物は、ピリミジン含有化合物であり、１つの実施態様において、そのエステルである。炎症状態の予防および／または処置が必要な動物に、本発明の化合物の有効量を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することにより、炎症状態を予防および／または処置する方法もまた、開示される。 (57) SUMMARY Disclosed are compounds that generally have utility as anti-inflammatory agents, more particularly for the prevention and / or treatment of immuno-inflammatory and autoimmune diseases. The compound is a pyrimidine-containing compound and, in one embodiment, its ester. A method for preventing and / or treating an inflammatory condition by administering an effective amount of a compound of the present invention, preferably in the form of a pharmaceutical composition, to an animal in need of the prevention and / or treatment of the inflammatory condition is also provided. Disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法技術分野本発明は、一般に、細胞内シグナル伝達および転写因子の活性化をブロックする化合物、ならびに免疫炎症および自己免疫疾患を予防または処置するための方法に関する。発明の背景細胞増殖、分化、生体調節分子に対する応答、感染因子および生理的なストレスに必要なシグナルは、遺伝子発現の速度の変化に関与する。このようなシグナル化事象に適切に応答する能力は、細胞および最終的には生物の生存に挑戦する。これらの特異的な遺伝子応答の正常な調節における摂動は、急性および慢性疾患に通じる病原性の事象を生じ得る。特定の自己免疫疾患または慢性の炎症状態において、Ｔ細胞の連続的な活性化は、最後に正常組織または器官の自己破壊(self-perpetuating destruction)に導く。これは、接着分子、白血球の走化性、白血球の活性化および炎症の媒体の産生の誘導により生じる。これらのすべての事象は、サイトカインを含む新規のタンパク質の産生について転写のレベルで調節される。サイトカイン、ならびに他の多くの細胞レギュレーターの産生は、転写因子(TF)として公知のタンパク質のファミリーにより制御される。これらの転写因子は、活性化された場合、DNA 上の特定の領域に結合し、そして分子スイッチまたはメッセンジャーとして作用して、遺伝子発現を誘導またはアップレギュレートする。これらのTFの活性化は、生理的ストレス、感染因子、および他の生体調節分子を含む種々の外部シグナルにより生じる。一旦原形質膜レセプターが活性化されると、タンパク質キナーゼおよびセカンドメッセンジャーのカスケードが誘導され、次いで、RNAの転写物の産生がおこる。最終結果は、翻訳およびRNA転写物のプロセシングを介する前炎症(proinflammatory)タンパク質の産生である。この活性化システムは、時として非常に粗野である。例えば、外部シグナルの特定のセットは、所定の疾患に応答し得る多くのタンパク質を誘導するための単一の転写因子を生じ得る。それゆえ、活性化されたTFの産物を破壊することによりこのプロセスを調節することは、関連する病理学的なタンパク質の産生を減じ、それにより疾患のコースを停止または逆転させる可能性を有する。２つの転写因子、NFκBおよびAP-1は、多くの前炎症サイトカインおよび免疫炎症性の疾患で上昇される関連タンパク質の産生を調節することが示されている。これらのTFは、種々の細胞型でインターロイキン-１(IL-1)、インターロイキン２(IL-2)、腫瘍壊死因子-α(TNFα)、インターロイキン-６(IL-6)およびインターロイキン-8(IL-8)レベルを調節する。例えば、NFκBおよび他の関連複合体は、保護および増殖におけるその産物の機能が、外部刺激に対する細胞の曝露の際に応答する、遺伝子の迅速な誘導に関与する。同様に、AP-1は、Ｔ細胞活性化の間、インターロイキン-2(IL-2)および腫瘍壊死因子(TNF-α)の転写の調節に有意な役割を有する。さらに、TNF-αおよびIL-1は、これらの遺伝子のプロモーター領域の単一のAP-１結合部位を必要とする、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよにストロメリシンの遺伝子発現の強力なアクチベーターである。それゆえ、NFκ Bおよび／またはAP-1活性化のインヒビターは、一連のプロテイナーゼの活性を調整的に抑制する。さらに、細胞接着分子がまたこれらのTFにより制御される。これらのすべてのタンパク質が、変形性骨関節炎、移植拒絶、虚血、再灌流傷害、外傷、特定のガンおよびウイルス疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、狼瘡および若年性糖尿病のような自己免疫疾患を含む疾患に役割を果たすことが示されている。要約すれば、これらのTFの役割は、特定の刺激についてトランスデューサーとして作用することであり、これは免疫性、炎症性、および急性の相応答を導く。多くの疾患がタンパク質の不適切な産生により引き起こされるので、従来の治療アプローチは、機能または個々のエフェクタータンパク質の活性を阻害することに焦点を当てていた。これらの処置は必ずしも有効であるとは証明されておらず、時には、多くの所望でない副作用と関連する。それゆえ、免疫炎症疾患および自己免疫疾患の予防および／または処置のための新規の治療に対する必要性が存在する。より詳細には、好ましくは、初期の段階で転写を阻害することにより、免疫炎症疾患および自己免疫疾患に関連するタンパク質の産生を妨げる化合物に対する必要性が存在する。さらに、これらの化合物は、NFκBおよびAP-1のようなTFの活性化を調節するキナーゼを阻害するべきである。本発明は、これらの要求を満たし、そしてさらなる関連する利点を提供する。発明の要旨簡潔には、本発明は、転写因子(TF)、特にNFκBおよびAP-1の活性化を阻害する化合物を指向し、そしてこれらは特異的なキナーゼのファミリーの阻害を介して機能すると考えられている。これは、IL-1、IL-2、IL-8および／またはTNFα（これらは、慢性関節リウマチ、変形性骨関節炎、関連する自己免疫疾患および組織拒絶のような疾病に関する組織および器官の損傷に寄与する）を含む、多くの前炎症性タンパク質の数の減少を生じる。従って、本発明の化合物は、例えば、移植に関する器官および組織の拒絶の予防に有用である。さらに、本発明の化合物はまた、免疫炎症性疾患および自己免疫疾患の予防および／または処置における有用性を示し、そして抗炎症性因子のような一般的な活性を有する。本発明の１つの実施態様において、以下の一般的構造(I)を有する化合物を開示する。ここで、R₂、R₄、R₅、およびR₆は以下の詳細な説明によって定義されるものである。他の実施態様において、本発明の１つ以上の化合物を薬学的または予防的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む、薬学的組成物を開示する。別の実施態様において、それを必要とする温血動物に本発明の化合物を有効量で投与することにより、炎症状態を防止および／または処置するための方法を開示する。このような炎症状態は、免疫炎症状態と自己免疫性疾患との両方を含む。開示された方法の実施において、化合物は好ましくは薬学的組成物の形態で温血動物に投与される。本発明のこれらのまたは他の局面は、添付の図面および以下の詳細な説明を参照すれば明らかになる。図面の簡単な説明図１および２は、本発明の代表的な化合物の合成の反応スキームを例示する。図３は、本発明の代表的な化合物の、NFκBおよびAP-1の活性化を阻害する能力を例示する。図４は、本発明の代表的な化合物の、IL-2およびIL-8を阻害する能力を例示する。発明の詳細な説明上記で述べたように、本発明の化合物は、転写因子（TF）の活性化をブロックし、これにより、一般的に、抗炎症剤として有用であり、そして免疫炎症性および自己免疫性の疾患を含む（ただしこれらに限定されない）種々の状態の防止および／または処置において有用である。化合物は初期段階において、このような状態または疾患と関連する有害なタンパク質の転写を阻害することにより機能すると考えられる。これは、NFκBおよび／またはAP-1のようなTFの活性化を調節するキナーゼを阻害することにより達成されると考えられる。これらの活性化TF の産生を中断させることにより、炎症誘発性サイトカインを含み、一連の免疫炎症性疾患および自己免疫性疾患に関連する病理学的タンパク質の合成は、転写的レベルで効果的にブロックされる。従って、本発明の化合物は、免疫炎症性疾患（例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、および移植拒絶（組織および器官）、ならびに自己免疫性疾患（例えば、複数の硬化症）の防止および処置の両方において活性を有する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）により一般的に表される：ここで、R₂、R₄、R₅、およびR₆は、以下で定義される。上記の構造(I)において、Ｒ₅は以下の化学部分（ｉ）(ii)および（iii）から選択される。ここで R₇は、水素、無置換もしくは置換C_1-8アルキル、C_6-12アリール、またはC_7-12 アラルキル、から選択され；そして R₈は、無置換もしくは置換C_1-8アルキル、C_6-12アリール、またはC_7-12アラルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ₇は、C_1-8アルキルであり、そしてより好ましい実施態様において、メチルおよびエチルから選択される。さらに、好ましい実施態様において、Ｒ₈は、メチルおよびフェニルから選択される。本発明の化合物は、構造（Ｉ）の化合物の薬学的および予防的に受容可能な塩をさらに含む。構造（Ｉ）の化合物は、プロトン供与基（例えば、カルボン酸基）および／またはプロトン受容基（例えば、アミノ基のような遊離の孤立電子対を有する窒素原子を有する基）、を含み得、そして構造（Ｉ）の化合物の塩は、本発明の実施において形成され得そして使用され得る。従って、本発明の化合物は、塩基付加塩（すなわちプロトン供与基の塩）の形態または酸付加塩（すなわちプロトン受容基の塩）の形態であり得、ならびにそれらの遊離酸または遊離塩基の形態であり得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機および無機酸から形成され得る。適切な有機酸は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびコハク酸が挙げられる。適切な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。本発明の遊離酸カルボン酸化合物の塩基付加塩はまた、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機および無機塩基から形成され得る。従って、本発明の化合物はまた、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムなどの水酸化物または他の塩）ならびに有機塩基（例えば、置換アンモニウム塩）から誘導されたこれらの塩を含む。本明細書中で使用されるように、上記の用語は以下の意味を有する：「Ｃ_1-8アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、環式または非環式、飽和または不飽和の炭素鎖である。１つの実施態様において、Ｃ_1- ₈ アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルから選択される、完全飽和な直鎖アルキルである。他の実施態様において、C_1-8アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチレンシクロプロピル、およびメチレンシクロヘキシルから選択される（ただしこれらに限定されない）完全飽和な環式アルキルである。またさらに他の実施態様において、C_1-8アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、およびイソヘキシルから選択される（ただしこれらに限定されない）完全飽和な分枝アルキルである。さらにまた他の実施態様において、C_1-8アルキルは、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、1-ペンテニル、および1-ヘキセニルから選択される（ただしこれらに限定されない）不飽和直鎖アルキルである。「C_6-12アリール」は、６〜12個の炭素原子を有する芳香族部分である。１つの実施態様において、C_6-12アリールは、フェニル、テトラリニル、およびナフタレニルから選択される（ただしこれらに限定されない）。好ましい実施態様において、C_6-12アリールはフェニルである。「C_7-12アラルキル」は、７〜12個の炭素原子を有し、脂肪族単位および芳香族単位の両方を有するアレーンである。１つの実施態様において、C_7-12アラルキルは、ベンジル、エチルベンジル、プロピルベンジル、およびイソブチルベンジルから選択される（ただしこれらに限定されない）。「置換」Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、またはＣ_7-12アラルキルは、１個またはそれより多くの水素が置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、またはＣ_7-12アラルキルである。ここで、置換基は、ハロゲン（-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒ、および-Ｉを含む）、-ＯＨ、-Ｒ、-ＯＲ、-COOH、-COOR、-COR、-CONH₂、-ＮＨ₂ 、-NHR、-NRR、-ＮＯ₂、-ＳＨ、-ＳＲ、-SOOR、-SO₃R、および-SORから選択され、ここで各Ｒは、独立して、上記に定義された、無置換もしくは置換のＣ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、またはＣ_7-12アラルキルから選択される。１つの実施態様において、置換Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-8ハロアルキルであり、-ＣＦ₃および -Ｃ₂Ｆ₅を含むがこれらに限定されない。上記の構造(I)の１つの実施態様において、Ｒ₂は、Ｒ_2aであり、そしてＲ₄はＲ_4aである。この実施態様において、Ｒ_4aは、水素、ハロゲン、および無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-12複素環、またはＣ_4-16複素環アルキルから選択され；そしてＲ_2aは、以下の化学部分(i v)〜(vii)から選択される：ここでＲ₉は、水素、-C(=O)-D-R₇および無置換Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_7-12アラルキルから選択され；そしてＲ₁₀およびＲ₁₁は、同じかまたは異なり、独立して、水素および無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_6-12アリールから選択され；ｎは０〜４の整数でありかつ化学部分(iv)のベンゼン環上の置換基の数を表し；Ｄは直接の結合、-O-、または-NH-を示し；そして各Ａは、独立して、上記に定義された（identified）置換基から選択される。好ましい実施態様において、Ｄは直接結合であり；Ｒ₉は、水素、-ＣＨ₃、-CH₂CH₃および-CH₂C₆H₅から選択され；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は同じかまたは異なり、そして独立して、水素、-ＣＨ₃、-ＣＦ₃、-(CH₂)_1-5CH₃、-C₆H₅、-CH₂C₆H₅、および置換フェニルまたはベンジル部分から選択され；そしてｎは０である。上記の構造(I)の別の実施態様において、Ｒ₂はＲ_2bであり、そしてＲ₄はＲ_4b である。この実施態様において、Ｒ_2bは、水素、ハロゲン、および無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-12複素環またはＣ_4-16複素環アルキルから選択され；そしてＲ_4bは、上記で定義された（iden tified）化学部分(iv)〜(vii)から選択される。本明細書中において「C_3-12複素環」は、１種より多くの原子から作られる環を有し、３〜12個の炭素原子を有する部分である。１つの実施態様において、C₃ _-12 複素環は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、およびチアナフチルから選択される（ただしこれらに限定されない）。「C_4-6複素環アルキル」は、C_1-8アルキルに結合するC_3-12複素環を有する部分であり、４〜16個の炭素原予を有する。１つの実施態様において、C_4-16複素環アルキルは以下の構造を有するメチレンフランである：「置換」C_3-12複素環、またはC_4-16複素環アルキルは、１個またはそれより多くの水素原子が置換されているC_3-12複素環、またはC_4-16複素環アルキルであり、ここで、置換基は、ハロゲン（-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒ、および-Ｉを含む）、-ＯＨ、-Ｒ、-ＯＲ、-COOH、-COOR、-COR、-CONH₂、-ＮＨ₂、-NHR、-NRR、-ＮＯ₂、- ＳＨ、-ＳＲ、-SOOR、-SO₃R、および-SORから選択され、ここで各Ｒは、独立して、上記に定義された、無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ₇ _-12 アラルキル、C_3-12複素環、またはC_4-16複素環アルキルから選択される。上記の構造(I)において、Ｒ₆は、水素、-ＣＨ₃、-ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、-Ｆおよび-ＣＦ₃から選択される。１つの実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(I)を有し、ここでＲ₅は、化学部分(i)である。この実施態様において、本明細書中に開示する化合物は、以下の構造(II)および(III)を有する。ここでＲ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a、Ｒ_4b、Ｒ₆およびＲ₇は、上記で定義した通りである。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(II)を有し、ここで、Ｒ_2a、Ｒ_4a、Ｒ₆およびＲ₇は、以下の表１に定義される部分から選択される。さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(III)を有し、ここで、Ｒ_2b、Ｒ_4b、Ｒ₆およびＲ₇は、以下の表２に定義される部分から選択される。別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(I)を有し、ここで、Ｒ₅ は化学部分(ii)である。この実施態様において、本明細書中に開示される化合物は、以下の構造(IV)および(V)を有する：ここで、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a、Ｒ_4b、Ｒ₆およびＲ₈は、上記で定義された通りである。別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(I)を有し、ここで、Ｒ₅ は化学部分(iii)である。この実施態様において、本明細書中に開示される化合物は、以下の構造(VI)および(VII)を有する：ここで、Ｒ_2a、Ｒ_2b、Ｒ_4a、Ｒ_4b、Ｒ₆およびＲ₇は、上記で定義された通りである。１つの実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(II)または(III)を有し、そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：エチル２−（Ｎ −（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン− ５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノフタルイミド））−４ −トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；５−アセチル−２− （Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’ −アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−２− トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（Ｎ−（１ ’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ− （１’−アミノシトラコンアミド））−４−ペンタフルオロエチルピリミジン− ５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）） −４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−（Ｎ−（１’− アミノシトラコンアミド））−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート；ジエチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））ピリミジン−４，５−ジカルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３’−メチルスクシンイミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３’−メチルスクシンイミド）]− ４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ −（１’−アミノ−４’−メチルフタルイミド）]−４−トリフルオロメチル− ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３，４ −ジクロロフタルイミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−エチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’ −アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−アセチル−Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−プロピル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ− アセチル-Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル− ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[Ｎ−（メチル）−Ｎ−（１’−アミノ−３’−メチルマレイミド）]−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート；ｔ−ブチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル] −４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[ Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−チエニル）ピリミジン −５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド） −Ｎ−ベンジル]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（３’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−（３’チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（５ ’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２− [Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−フラニル）ピリミジン −５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド） −Ｎ−メチル]−４−（５’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[（１’−アミノ−３’−メチルマレイミド）]−４− （２’−チアナフチル）ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル−２−[Ｎ −（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−エチル]−４−トリフルオロメチル −ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−ブタノイル]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５− カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ− （Ｎ−メチルカルボキサミジル）−]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５ −カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）− Ｎ-(１−オキソ−２−フェニルエチル)]−４−トリフルオロメチルピリミジン− ５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]− ４−メトキシメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１ ’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−（エトキシカルボニル）]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−ベンゾイル]−４−トリフルオロメチルピリミジン −５−カルボキシレート；エチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−ペンタフルオロエチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−チアナフチル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−チアゾリル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]− ４−（２’−チアゾリル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ −（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−シクロプロピルピリミジン−５− カルボキシレート；およびエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド） −Ｎ−メチル]−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキシレート。別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(IV)または(V)を有し、そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：５−ベンゾイル−２− クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン；５−アセチル−２−[Ｎ−（１’ −アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン；５−ベンゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン；５−ベンゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）] −４−エチルピリミジン；５−ベンゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン；および５−ブタノイル−２ −[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(VI)または(VII )を有し、そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：５−メチロール−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−エチルピリミジン；５−メチロール−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]− ４−エチルピリミジン；５−メトキシメタン−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン；５−メトキシメタン−２ −[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン；および５−エトキシメチルカーボネート−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン。本発明の好ましい化合物は、以下である：エチル２−（N-（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノフタルイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；５−アセチル−２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド）） −４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（ N−（１’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド）−N−メチル）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５− カルボキシレート；エチル４−（N−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（N-（１’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’− アミノシトラコンアミド））−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N-（１’−アミノシトラコンアミド））−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート；ジエチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））ピリミジン−４，５−ジカルボキシレート；エチル２−（N− （１’−アミノシトラコンアミド））−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５ −カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド）−N−メチル）−４−エチルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド）−N−メチル）−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド）−４−（５ ’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４ −（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−２−フェニルピリミジン−５− カルボキシレート；およびエチル４−（N-（１’−アミノシトラコンアミド））−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート。本発明の化合物は、有機合成の業者によって、公知の技術および本明細書中に開示された合成経路により作製され得る。図１を参照すると、本発明の化合物は、市販のβ−ケトエステル１から作製され得、尿素およびオルトギ酸トリエチル（または、置換オルトギ酸エステル）の混合物と共に、高温（75-110℃）に加熱することによって作製され、ウレイド誘導体２を得る。これらの中間体をナトリウムアルコキシド（例えば、35-100℃のアルコール性溶媒中のナトリウムエトキシド）で処理し、２−ヒドロキシピリミジンエステル３を得、これをオキシ塩化リンなどの塩素化試薬と共に高温（75-120℃）で処理し、２−クロロピリミジンエステル４を得る。化合物４は、室温にて非プロトン性溶媒中で種々の求核試薬と反応させて、誘導体７が得られ得る。化合物４はまた、水中で水酸化物などの塩基と共に処理し、続けて塩化メチレン中でシュウ酸クロライドなどの塩素化試薬と共に処理することでカルボニルクロライド５へ変換され得る。化合物５は、THFまたはエーテルなどの溶媒中にて、-35℃〜-65℃で、メチルマグネシウムブロマイドなどの有機金属と処理されて、ケトン９が得られ得る。このケトンは、非プロトン性溶媒中および室温で種々の求核試薬と処理されて、化合物10が得られ得る。あるいは、化合物３は、高温（70-110℃）で、強塩基（水酸化ナトリウムなど）または強酸（HClなど）と共に処理することでヒドロキシカルボン酸６へ変換され得る。このヒドロキシカルボン酸は、チオニルクロライドおよび／またはオキシ塩化リンによってクロロカルボニルクロライドへ変換され得る。化合物４はまた、室温でTHFなどの溶媒中にてピリジンを触媒としてヒドラジンで処理されて、構造８の中間体が得られ得る。これらのヒドラジノ誘導体は、高温（35-65℃）で、クロロホルムなどの溶媒中で、無水シトラコン酸などの環状酸無水物と反応させて、構造11の化合物が得られ得る。続いて化合物11を、室温でTHFなどの非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基により処理し、続いてヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルによる処理することで、構造12のアルキル化誘導体を得る。構造（VI）および（VII）の化合物は、図１の任意の化合物を還元して、カルボキシレート基をメチロール（-CH₂OH）基へ変換することで調製され得る。水素化リチウムアルミニウムは、還元剤として適切である。いずれにしても、メチロール基は、所望であれば、標準的なアルキル化化学によって-CH₂OR₇へと変換され得る（例えば、強塩基および求核試薬を用いて）。図２を参照すると、代替の合成手順が開示される。本手順によって、市販のジエチルエトキシメチレンマロネート13は、高温（75-110℃）で、エタノールなどのプロトン性溶媒中にて、NaOEtなどのアルコキシドの存在下で、トリフルオロメチルアミジンなどのアミジンで処理されて、ヒドロキシピリミジンエステル14 が得られ得る。POCl₃またはチオニルクロライドなどの塩素化試薬による塩素化により、クロロエステル誘導体15を得、これは、室温でTHFなどの非プロトン性溶媒中にて、種々のアミンで処理されて、置換ピリミジン16が得られ得る。誘導体15はまた、THFなどの溶媒中にてピリジンの存在下でヒドラジンにより処理されて、ヒドラジノ中間体17が得られ得る。クロロホルムなどの溶媒中で高温（34 -65℃）にて、中間体17を、無水シトラコン酸などの種々の環状酸無水物で処理し、構造18の化合物を得る。これらの化合物を、THFなどの非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような水素化物、それに続くハロゲン化アルキルによるアルキル化により、構造19のアルキル化誘導体を得る。また、構造（VI）および（VII）の化合物は、図１に関連して、上記で検討されたような対応するカルボキシレート化合物から調製され得る。R₉が-C(=O)R₇である本発明の化合物は、標準的なアシル化化学を用いて、R₉が水素である対応化合物（図１または２のいずれかに従って調製された）から調製され得る。例えば、水素と一致するR₉を有する化合物は、強塩基（例えば、NaH）、続いて、アシル化試薬（例えば、Cl-C(=O)R₇）で処理され得る。一旦合成された、本発明の化合物は、当業者に公知の種々の技術により温血動物への投与のために処方され得る。一つの実施態様として、この化合物は、予防または治療用途の薬学的組成物の形態であり、そして少なくとも一つの本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアーまたは希釈剤と組合せて含有する。この化合物は、動物への投与において、目的の状態を予防または処置するのに効果がある量で組成物の中に存在する。好ましくは、組成物は、本発明の化合物を、投与経路に依存して、一回の投薬あたり0.01〜250 mgの範囲の量で、そしてより好ましくは1 mg〜60 mgの量で含む。投与の適切な濃度、投薬量および方法は、当業者によって容易に決定され得る。適切なキャリアーまたは希釈剤は、処方分野の当業者によく知られている。液体の溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアーまたは希釈剤は、生理食塩水または無菌水を含み、そして任意に抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤を包含し得る。本発明の組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤（surface active agent）、結合剤ならびに潤滑剤を含有する、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され得る。当業者はさらに、本発明の化合物を任意の適切な方法によって、そしてRemi ngton's Pharmaceutical Sciences、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton 、PA、1990（本明細書中で参考として援用される）に開示されるような容認された実施に従って処方し得る。その他の実施態様では、本発明は種々の状態を予防または処置する方法を提供する。このような方法は、その状態を予防または処置するのに十分な量で、本発明の化合物をそれを必要とする温血動物に投与することを含む。このような方法は、好ましくは上記に開示したような組成物の形態での、本発明の化合物の全身投与を含む。本明細書で使用されるように、全身投与は経口および非経口（pare ntal）の投与方法を含む。経口投与に適切な薬学的組成物は、粉末、顆粒、丸薬、錠剤およびカプセルならびに液体、シロップ、懸濁剤および乳剤を含む。これらの組成物はまた、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、そして薬学的に受容可能な他の添加剤を包含し得る。非経口投与では、本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤および通常このような溶液で一般に使用される他の添加剤を含有し得る、水性の注射可能な溶液に調製され得る。上記で述べられたように、本発明の化合物は、広く種々の障害、疾患および／または病気を予防あるいは処置するために使用され得る。特に、この化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、組織および／または器官の移植の拒絶、敗血症、ARDS、ぜん息、外傷、酸化性のストレス、細胞死、照射による損傷、虚血、再灌流、癌、ウイルス感染、および自己免疫疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、狼瘡、ブドウ膜炎および慢性肝炎）の予防または処置のために温血動物へ投与され得る。本発明の化合物は、公知および容認された技術によって、それらの予防的におよび／または治療的に活性な薬剤として作用する能力についてスクリーニングされ得る。例えば、この化合物は、この化合物の抗炎症性および免疫抑制剤特性を示すインビトロおよび／またはインビボのアッセイで評価され得る。この目的で、このような化合物は、化合物の、NFκBおよびAP-1の活性化を予防する能力を決定する多くのセルベース（cell-base）アッセイでまず評価され得る（実施例１２６を参照のこと）。次に、この化合物の、サイトカインのレベル（IL-2およびIL-8など）（これは、特定の病気状態で上昇することが知られる）を低減する能力が決定され得る（実施例１２７を参照のこと）。そして、この化合物は、炎症および免疫抑制の齧歯類モデルを含む、適切な動物モデルによって評価され得る（実施例１２８を参照のこと）。例えば、免疫抑制剤および慢性関節リウマチ（RA）の処置のために効用を有する他の薬剤の場合、多数の研究がこのような薬剤の活性について実行されていることに留意するべきである。この目的で、シクロスポリンＡは、1970年代後期以来、セカンドライン（second-line）の薬として臨床試験で使用され、そして活性RAを有する患者だけに使用すべきことが推奨されている。このように、実施例１２８は、シクロスポリンＡを陽性のコントロールとして使用して実行し得た。近年のこのような免疫抑制剤のレビューは、それについて関連のアッセイを含み、R.P．Carlson in Exp．Opin．Invest．Drugs 4(9):853-859、1995に記載されている（引用文献を含め、その全体を本明細書中で参考として援用する）。以下の実施例は、例示の目的で示されるが限定する目的ではない。実施例以下の実施例を要約すると、実施例１−１２４は本発明の代表的な化合物およびその中間生成物の合成を開示する；実施例１２５は、代表的な化合物の組み合わせた化学的技術による合成を開示する；実施例１２６−１２７は本発明の代表的な化合物のNFκB、AP-1およびサイトカインを抑制する能力を開示する；そして実施例１２８は、本発明の代表的な化合物の移植片対宿主疾患および接触感受性モデルの両者における活性を評価するアッセイを開示する。実施例１２−クロロ−5-[3',5'−ビス（トリフルオロメチル）フェナシル]− ４−トリフルオロメチルピリミジン Et₂O（15 ml）中のマグネシウムターニングス（magnesium turnings）（0.026 g、1.06 mmol）に、３，５−ビストリフルオロメチルヨードベンゼン（0.300 ｇ;0.882 mmol）のEt₂O（５ ml）溶液を加えた。反応物をN₂雰囲気下で２時間環流し、次いで０℃に冷却した。２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン −５−カルボニルクロライド（0.205 g、0.838 mmol）のEt₂O（５ ml）溶液をシリンジを用いて滴下した。１時間０℃で撹拌後、水（15 ml）を加え、混合物をE t₂O（20 mlで２回）で抽出した。有機層をブライン（15 ml）で洗浄後、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン/EtOAc ８：１）し、オイルとして表題化合物（0.078 g、収率21％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ8.90（s、1H）、8.21（s、1H）、8.19（s、2H）。実施例２５−ベンゾイル−２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンフェニルマグネシウムブロマイド（0.23 ml、 0.69 mmol）および酸クロライド（0.17 g、 0.69 mmol）を用いたこと以外は、実施例１に記載のように表題化合物を調製し、収率30％を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ8.81（s、1H）、7.4-7.8（m 、5H）。実施例３エチルウレイドメチレンアセトアセテートエチルアセトアセテート（200 g、1.54 mole）、尿素（105 g、1.54 mole）およびオルトギ酸トリエチル（228 g、1.54 mole）の混合物を、140℃、N₂下にて2 2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して表題化合物を収率51％（156 g）で得た。融点173-174℃。実施例４エチルウレイドメチレンベンゾイルアセテートエチルベンゾイルアセテート（30.0 g、156 mmol）を用いたこと以外は、実施例３に記載のように表題化合物を調製し、収率21％（12 g）を得た。融点124-12 6℃。実施例５エチル２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレートエチルウレイドメチレンアセトアセテート（50 g、250 mmol）NaOEt（22.1 g 、325 mmol）のEtOH（500 ml）溶液を室温、N₂下にて３日間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥し、ナトリウム塩として表題化合物を収率88％（45 g）で得た。融点＞220℃（分解）。実施例６エチル２−ヒドロキシ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレートエチルウレイドメチレンベンゾイルアセテート（12 g、45 mmol）を用いたこと以外は、実施例５に記載のように表題化合物を調製し、収率15％（６ g）を得た。融点＞260℃（分解）。実施例７エチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレートエチル２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（5 g 、27.5 mmol）およびPOCl₃（84 g、550 mmol）の溶液をN₂下にて１時間加熱環流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をCHCl₃とH₂Oとの間に分配し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、濃縮して表題化合物を収率27％（1.5 g）で得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ9.04（s、1H）、4.42（q、2H）、2.85（s、3H）、1.43（t、3H ）。実施例８エチル２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート２−ヒドロキシ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（６ g、25 mmol）を用いたこと以外は、実施例７に記載のように表題化合物を調製した（5 .5 g、収率86％）。融点45-47℃。実施例９２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（1.0 g 、5 mmol）およびNaOH（0.24 g、６ mmol）のH₂O（30 ml）溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を６N HClで酸性化し、得られた固体を濾過し、乾燥して表題化合物（0.67 g、収率78％）を得た。¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.01（s、1H）、2.75（ s、 3H）。実施例１０２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（4.5 g、17 mm ol）を用いたこと以外は、実施例９に記載のように表題化合物を調製し、収率87 ％（3.9 g）を得た。融点105-110℃。実施例１１２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボニルクロライド２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（0.81 g、4.70 mmol）、塩化オキサリル（0.89 g、7.05 mmol）およびDMF（２滴）のCH₂Cl₂（23 ml）溶液を室温、N₂下にて４時間撹拌した。溶液を濃縮し、蒸留して表題化合物（0. 55 g、61％）を得た。沸点90-100℃、1.3 mm/Hg。¹H NMR（CDCl₃）δd 9.02（s 、1H）、2.74（s、3H）。実施例１２２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボニルクロライド２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（3.8 g、14 mmol）を用いたこと以外は、実施例１１に記載のように表題化合物を調製し、収率53％を得た。融点42℃。実施例１３２−クロロピリミジン−５−カルボニルクロライド化合物を、文献（Arukwe、J.Undheim,K.Acta Chemica Scand.、B40:764、1986 を参照）に記載されているように調製した。実施例１４エチルエトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセトアセテートエチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（46 g、0.25 mol）オルトギ酸トリエチル（74 g、0.50 mol）およびAc₂O（77 g、0.75 mol）の溶液を120- 140℃で７時間加熱した。混合液を濃縮し、蒸留して表題化合物を収率98％（58. 6 g）で得た。沸点80-90℃、1.5 mm/Hg。実施例１５エチル2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート EtOH（200 mL）中ジエチルエトキシメチレンマロネート（35.0g、162 mmol）、トリフルオロアセトアミジン（18 g、162 mmol）およびNaOEt（11.0 g、162 m mol）の溶液を還流下で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、H₂O（48 ml）を加えた。得られた固形物を濾過、Et₂O（300 mL）およびH₂O（200 mL）で洗浄し、乾燥することにより表題の化合物を得た（21 g、50%収率；融点＞220℃(分解) ；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.38、4.16(q、2H)、1.25(q、3H)）。実施例１６ 2-トリフルオロ(trifluroro)メチル-4-クロロピリミジン- 5-カルボニルクロライド H₂O（20 mL）中エチル2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート（5.00 g、19.4 mmol）およびNaOH（0.93 g、23.3 mmol）の溶液を 60℃で15時間撹拌した。反応物を酸性化し（濃HCl）、固形物が形成され始めるまで濃縮した。固形物を濾過および乾燥することにより2-トリフルオロメチル-4 -ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸を得た（21 g、50%収率）；¹H NMR(DMSO-d ₆ )δ8.83(s、1H)。 2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸（2.0 g、10.4 mmol）、POCl₃（32 g、212 mmol）およびSOCl₂（25 g、212 mol）の溶液を還流下で４日間加熱した。反応を濃縮および蒸留することにより（沸点 90〜95℃、1 .5 mm/Hg）、表題の化合物を得た（2.1 g、81%収率）、¹H NMR(CDCl₃)δ9.45、( s、1H)。実施例１７ 2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボニルクロライド EtOH（20 mL）およびH₂O（45 mL）中エチル2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート（4.0 g、13 mmol）およびNaOH（1.60 g、3 9 mmol）の溶液を還流下で１時間加熱した。溶液を冷却し酸性化した（濃HCl）。得られた固形物を濾過および乾燥して、2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボン酸を得た（3.3g、98%収率）；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.90( bs、1H)、8.43(s、1H)。 SOCl₂（27.7g、233 mmol）中2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボン酸（3.33g、12.9 mmol）の溶液を還流下で0.5時間加熱した。次に、POCl₃（35.6 g、233 mmol）を反応混合物に加え、加熱を36時間続けた。反応混合物を次に濃縮および蒸留し（沸点80〜85℃、1 mm/Hg）、表題の化合物を得た（1.2 g、35%収率）；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.18(s、1H)。実施例１８エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートエチル4-クロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20 g、0.79 mmol）、ヒドラジン（0.18 g、6.0 mmol）およびTHFの溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過および乾燥し表題の化合物を96%の収率で得た；¹H NM R(CDCl₃)δ9.26(bs、1H)、8.90(s、1H)、4.40(q、2H)、4.24(bs、2H)、1.41(t、 3H)。実施例１９エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート実施例１８で説明したように、ただし、エチル-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20 g、0.79 mmol）を用いて、表題の化合物を調製し、91%の収率(0.18 g)を得た；融点89〜90℃。実施例２０エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチル- ピリミジン-5-カルボキシレート CHCl₃(10 ml)中エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.18 g、0.72 mmol）および無水シトラコン酸(citraconic anhyd ride)（0.08 ml、0.94 mmol）の溶液を0.5時間還流した。溶液を冷却、濃縮、およびクロマトグラフィーし（SiO₂、ヘキサン/EtOAc）、表題の化合物を得た（0. 10 g、39%収率）；¹H NMR(CDCl₃)δ9.94(s、1H)、7.72(s、1H)、6.53(s，1H)、4 .41(q、2H)、2.19(s、3H)、1.36(t、3H)。実施例２１エチル4-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 2-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボキシレート実施例２０で説明したように、ただし、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.19 g、0.76 mmol）を用いて表題の化合物を調製し、80%の収率(0.21 g)を得た；融点85〜86℃。実施例２２エチル2-[N-(1'-アミノフタルイミド)]-4-トリフルオロメチル- ピリミジン-5-カルボキシレート THF中エチル2-クロロ-4-トリフルオロメチル-5-ピリミジンエステル（0.25 g 、1.0 mmol）、N-アミノフタルイミド（0.17g、1.0 mmol）およびピリミジン（0 .09ml、1.0 mmol）の溶液を60℃で５時間加熱した後濃縮した。残渣にクロマトグラフィーを行い（SiO₂、ヘキサン/EtOAc、1:1）、表題の化合物を得た（0.07 g、17%収率）；融点46〜48℃。実施例２３ 5-アセチル-2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-トリフルオロメチルピリミジン N₂下において、-78℃のTHF中2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボニルクロライド（0.50 g、2.0 mmol）の溶液にMeMgBr（0.75 ml、2.3 mmol ）を加えた。反応物を0.75時間撹拌し、H₂O（１ mL）でクエンチし、EtOAc(30 m l)で希釈した。有機層をH₂Oおよび食塩水で洗浄した後MgSO₄上で乾燥した。残渣にクロマトグラフィーを行い（SiO₂、ヘキサン/EtOAc、2:1）、5-アセチル-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン（0.20g）を43%の収率で得た。次に、表題の化合物を実施例２０のエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて説明したように調製し、2 9%の収率が得られた（0.08 g）；融点61〜62℃。実施例２４エチルウレイドメチレンプロピオノイル(propionoyl)アセテート表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチルプロピオニルアセテート（5.15 g、35.7 mmol）を用いて調製し、43%の収率(3.29 g)を得た；融点 148〜150℃。実施例２５エチルウレイドメチレンブチリルアセテート表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチルブチリルアセテート（25 g、158 mmol）を用いて調製し、47%の収率(17 g)を得た；融点145〜147 ℃。実施例２６エチルウレイドメチレン2-チエニル(thienyl)アセテート表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチル2-チエノイル(thi enoyl)アセテート（7.22 g、36.4 mmol）を用いて調製し、41%の収率(4.0 g)を得た；融点149〜150℃。実施例２７エチル2-ヒドロキシ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレンエタノイル(ethanoyl)アセテート（2.5 g、11.7 mmol）を用いて調製し、52%の収率(1.2 g)を得た；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.05(d、1H)、4.24(q、2H)、2.87(m、2H )、1.29(t、3H)。実施例２８エチル2-ヒドロキシ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレンプロピノイルアセテート（10.96 g、48 mmol）を用いて調製し、73%の収率(7.3 g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(s、1H)、4.35(q、2H)、3.0(t、2H)、1.75(m、2H )、1.37(t、3H)、1.0(t、3H)。実施例２９エチル2-ヒドロキシ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレン 2-チオフェノイル(thiophenoyl)アセテート（4.0 g、14.9 mmol）を用いて調製し、79%の収率(2.9 g)を得た；融点144〜146℃。実施例３０エチル2-クロロ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4- エチルピリミジン-5-カルボキシレート（1.2 g、6.1 mmol）を用いて調製し、77 %の収率(1.0 g)を得た；GC/MS C₉H₁₁N₂O₂Cl(M⁺)について計算値214、測定値214 。実施例３１エチル2-クロロ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4- プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（1.05 g、５ mmol）を用いて調製し、 79%の収率(0.9 g)を得た；GC/MS C₁₀H₁₃N₂O₂Cl(M⁺)について計算値228、測定値 228。実施例３２エチル2-クロロ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4-( 2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（1.0 g、4.0 mmol）を用いて調製し、19%の収率(0.2 g)を得た；GC/MS C₁₁H₉N₂O₂SCl(M⁺)について計算値268、測定値268。実施例３３エチル2-ヒドラジノ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート（1.0 g、4.7 mmol）を用いて調製し、41% の収率(0.4 g)を得た；GC/MS C₉H₁₄N₄O₂(M⁺)について計算値210、測定値210。実施例３４エチル2-ヒドラジノ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（0.9 g、3.9 mmol）を用いて調製し、97 %の収率(0.85 g)を得た；GC/MS C₁₀H₁₆N₄O₂(M⁺)について計算値224、測定値224 。実施例３５エチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-(2' -チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（0.2 g、0.7 mmol）を用いて調製し、92%の収率(0.17 g)を得た；GC/MS C₁₁H₁₂N₄O₂S(M⁺)について計算値264、測定値264。実施例３６エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4 -エチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.4 g、1.9 mmol）を用いて調製し、3 2%の収率(0.13 g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.84(s、1H)、6.51(s、1H)、5.94(s 、 1H)、4.32(m、2H)、3.05(q、2H)、2.18(s、3H)、1.35(m、6H)。実施例３７エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4 -プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（0.77 g、3.4 mmol）を用いて調製し、73%の収率(0.7 g)を得た；融点103〜105℃。実施例３８エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4 (2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（0.17 g、0.64 mmol）を用いて調製し、55%の収率(0.127 g)を得た；融点123〜126℃。実施例３９ 5-アミド-2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-トリフルオロメチルピリミジン N₂下において、０℃のTHF中2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボニルクロライド（0.50 g、2.0 mmol）の溶液に2M NH₃/MeOH（1.0 ml、2.0 m mol）を加えた。反応物を５分間撹拌し、EtOAc(10 ml)で希釈し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにより（SiO₂、ヘキサン/EtOAc、4:1）、5-アミド-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン（0.20g）を44%の収率で得た。次に、表題の化合物をエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて説明したように調製し、15%の収率が得られた（0.04 g）；¹H NMR(CDCl₃)δ8.69(s、1H)、8.30(s、1H)、6.52( s、1H)、6.51(s、1H)、6.28(s、1H)、2.19(s、3H)。実施例40 エチル2-[N-(1'-アミノ-3'-フェニルマレイミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて記載するように、ただし3-無水フェニルマレイン酸(0.21g，1.2mmol)を使用して調製し、収率74%(0.18g)を得た ;融点52-53℃。実施例41 エチル2-[N-(1'-アミノ-3',4'-ジメチルマレイミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて記載するように、ただし3,4-無水ジメチルマレイン酸(0.08g，0.63mmol)を使用して調製し、収率47%(0.10g)を得た;融点110-111℃。実施例42 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン -5-カルボキシレート(0.10g，0.29mmol)のTHF溶液に、窒素下０℃でNaH(0.01g， 0.44mmol)を添加した。５分後、MeI(0.10ml，1.6mmol)を添加し、反応物を室温まで温めた。室温で0.5時間撹拌した後、反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、H₂Oおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフで分析し(SiO₂,ヘキサン/EtOAc 8:1)、表題の化合物( 0.05g,収率60%)を得た;¹H NMR(CDCl₃)δ9.05(s,1H)，6.48(s,1H)，4.37(q,2H)， 3.61(s,3H)，2.17(s,3H)，1.35(t,3H)。実施例43 エチル4-[N-(1'-アミノ-3'-フェニルマレイミド)]-2- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.09 ｇ，0.36 mmol）および無水3-フェニルマレイン酸（0.13 ｇ、0.72 mmol）の溶液を用いたことを除いては、実施例20に記載したように調製し、69％の収率（0.10ｇ）を得た；融点 179〜180℃。実施例44 エチル4-[N-(1'-アミノ-3',4'-ジメチルマレイミド)]-2- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.09 ｇ、0.36 mmol）および無水3,4-ジメチルマレイン酸（0. 09 ｇ、0.72 mmol）の溶液を用いたことを除いては、実施例20に記載したように調製し、89％の収率（0.12ｇ）を得た；融点 116〜117℃。実施例45 エチル-2-ヒドラジノ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート（ 0.08 ｇ、0.39 mmol）およびヒドラジン（0.06 ｇ、2.0 mmol）のTHF（7.8 mL）溶液を用いたことを除いては、実施例18に記載したように調製し、93％の収率（0.07ｇ）を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.86（s,1H）、6.64（bs,1H）、4.33(q,2 H)、2.70(s,3H)、1.38(t,3H)。実施例46 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- メチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.07g、0.36mmol)、および無水シトラコン酸(0.08g、0.72mmol)の溶液を使用したことを除いては、実施例20に記載のように調製し、収率52%(0.06g)を得た；融点49-50℃。実施例47 エチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン -5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.30g、0.99mmol)、およびヒドラジン(0.16g、5.0mmol)のTHF溶液 (20mL)を使用したことを除いては、実施例18に記載のように調製し、収率95%(0. 28g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.86(bs,1H),7.12(bs,1H),4.37(q,2H),1.72(bs,2H ),1.38(t,3H). 実施例48 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5- カルボキシレート(0.28g、0.93mmol)、および無水シトラコン酸(0.13g、1.1mmol )の溶液を使用したことを除いては、実施例20に記載のように調製し、収率68% (0.25g)を得た；融点73-74℃。実施例49 エチル2-ヒドラジノ-4-フェニルピリミジン -5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-フェニルピリミジン-5-カルボキシレート (0.09g、0.34mmol)、およびヒドラジン(0.06g、1.7mmol)のTHF溶液を使用したことを除いては、実施例18に記載のように調製し、収率91%(0.08%)を得た；融点74 -75℃。実施例50 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- フェニルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-フェニルピリミジン-5-カルボキシレート(0.08 g、0.31 mmol)および無水シトラコン酸(0.04 g、0.37 mmol)の溶液を用いた以外は、実施例20に記載したように調製し、収率64%(0.07 g)を得た;融点 165-167℃。実施例51 エチル2-ヒドラジノ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート (0.34 g、1.2 mmol)およびヒドラジン(0.2 g、6.1 mmol)のTHF溶液を用いた以外は、実施例18に記載したように調製し、収率99%(0.33 g、オイル)を得た; GC/MS ,272(M⁺)。実施例52 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート(0.34 g、1.2 mmol)および無水シトラコン酸(0.22 g、2.0 mmol)の溶液を用いた以外は、実施例20に記載したように調製し、表題の化合物の収率37%(0.15 g )を得た;融点34-36℃。実施例53 メチル2-ヒドロキシ-4-(3'-ピリジル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチルウレイドメチレンニコチノイルアセテート(8.4 g、34 mmol)Na(1.0 g、44 mmol)のEtOH溶液(200 mL)を用いた以外は、実施例５に記載したように調製し、収率52%(4.4 g)を得た；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.59(s,1H),8.51 (m,2H),7.72(m,1H)7.36(m,1H),3.51(s,3H). 実施例54 メチル２−クロロ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン− ５−カルボキシレート表題化合物を、メチル２−ヒドロキシ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン− ５−カルボキシレート（4.42g、18mmol）およびPOCl₃（53.6_g、350mmol）の溶液を用いたこと以外は実施例７に記載するように調製し、25%（1.1g）の収率を得た。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s,1H),8.77(m,2H),8.03(m,1H),7.45(m,1H),3.85(s, 3H)。実施例55 メチル２−ヒドラジノ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン− ５−カルボキシレート表題化合物を、メチル２−クロロ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５− カルボキシレート（0.10g、0.42mmol）およびヒドラジン（67mg、2.1mmol）の溶液を用いたこと以外は実施例18に記載するように調製し、97%（0.10g）の収率を得た。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.09(s,1H)，8.76(d,1H),8.69(d,1H),8.35(bs,1H),7.8 9(d,1H),7.42(m,1H),3.76(s,2H),2.19(bs,2H)。実施例56 メチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４− （３’−ピリジル）−ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、メチル２−ヒドラジノ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン− ５−カルボキシレート（0.1g、0.39mmol）および無水シトラコン酸（0.04g、0.3 9mmol）の溶液を用いたこと以外は実施例20に記載するように調製し、42%（0.06 g）の収率を得た。融点93-94℃。実施例57 エチル2-ヒドロキシ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレートベンジルアセトアセテート(7.0ｇ、34 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.0ｇ、34 mmol)の溶液を、室温で0.25時間撹拌した。溶液を、濃縮し、EtOH(100 mL)中、ウレア(2.2ｇ、37 mmol)およびNa(1.2ｇ、51 mmo l)で処理した。混合物を、18時間加熱還流し、濃縮し、酸性化し、そして、クロマトグラフィー(SiO₂)によって精製し、これにより所望の生成物(2.6ｇ、30％) を生成した。融点は57-61℃であった。実施例58 エチル2-クロロ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート実施例７に記載したように、但し、エチル2-ヒドロキシ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート(1.1ｇ、4.3 mmol)およびPOCl₃(16ｇ、107 mmol)の溶液を使用して、表題化合物を調整した。この結果、収率は37％(0.44ｇ)であった；¹ H NMR(DMSO-d₆)δ9.00(ｓ、１Ｈ)、7.6-7.4(ｍ、５Ｈ)、4.55(ｓ、２Ｈ)、4.25 (ｑ、２Ｈ)、1.14(ｔ、３Ｈ)。実施例59 ジエチルウレイドメチレンオキサルアセテートジエチルオキサルアセテート(5.7ｇ、30.4 mmol)、トリエチルオルトホルメート(triethyl orthoformate)(8.8ｇ、30 mmol)、およびウレア(2.0ｇ、30 mmol) の溶液を、1.5時間加熱還流した。生成物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、これにより、表題化合物(3.5ｇ、45％)を得た；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.29および10.81(dd、１Ｈ)、8.6-7.4(ｍ、３Ｈ)、4.2(ｍ、４Ｈ)、1.24(ｍ、６Ｈ)。実施例60 メチルウレイドメチレンニコチノイルアセテート実施例３に記載したように、但し、メチルニコチノイルアセテート(10ｇ、56 mmol)、トリエチルオルトホルメート(8.3ｇ、56 mmol)、およびウレア(3.4ｇ、5 6 mmol)の溶液を使用して、表題化合物を調整した。この結果、収率は60％(8.4 ｇ)であった；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.85および10.36(dd、１Ｈ)、8.8-7.2(ｍ、７Ｈ)、3.58(ｄ、３Ｈ)。実施例61 ジエチル2-ヒドロキシピリミジン-4,5-ジカルボキシレートジエチルウレイドメチレンオキサルアセテート(18.3g，71mmol)のキシレン(95 mL)溶液を、18時間、加熱還流した。反応物を冷却し、得られた固体を濾過した。固体をEtOAcから再結晶させ、所望の化合物(8.2g，48%)を得た;¹H NMR(DMSO-d₆ )δ8.61(s,1H)，4.25(m,4H)，1.27(m,6H)。実施例62 ジエチル2-クロロピリミジン-4,5-ジカルボキシレート表題の化合物を、実施例７に記載するように、ただしジエチル2-ヒドロキシピリミジン-4,5-ジカルボキシレート(1.0g，4.2mmol)およびPOCl₃(7.7g，50mmol) の溶液を使用して調製し、収率30%(0.32g)を得た;¹H NMR(CDCl₃)δ9.09(d,1H)， 4.35(m,4H)，1.30(m,6H)。実施例63 ジエチル2-ヒドラジノピリミジン-4,5-ジカルボキシレート表題の化合物を、実施例18に記載するように、ただしジエチル2-クロロピリミジン-4,5-ジカルボキシレート(0.21g，0.83mmol)およびヒドラジン(0.13g，4.2m mol)のTHF(10mL)溶液を使用して調製し、収率96%(0.20g)を得た;¹H NMR(CDCl₃) δ8.93(bs,1H)，8.34(bs,1H)，4.40(m,4H)，4.18(bs,2H)，1.35(m,6H)。実施例64 ジエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)] ピリミジン-4,5-ジカルボキシレート表題の化合物を、実施例20に記載するように、ただしジエチル2-ヒドラジノピリミジン-4,5-ジカルボキシレート(0.20g，0.79mmol)および無水シトラコン酸(0 .11g，0.95mmol)の溶液を使用して調製し、収率77%(0.21g)を得た;¹H NMR(CDCl₃ )δ8.94(s,1H)，8.88(bs,1H)，6.53(s,1H)，4.35(m,4H)，2.16(s,3H)，1.33(m,6 H)。実施例65 エチル2-[N-(1'-アミノ-3'-メチルスクシンイミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン -5-カルボキシレート(0.05g，0.15mmol)のEtOH(20ml)溶液にPd/C(0.1g)を添加した。反応物をH₂の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して表題の化合物(0.047g，収率94%)を得た;¹H NMR(CDCl₃)δ9.00(s,1H)，8.39(s, 1H)，4.40(q,2H)，3.10(m,2H)，2.44(m,1H)，1.38(m,3H)。実施例66 メチル2-[N-(1'-アミノ-3'-メチルスクシンイミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、実施例65に記載するように、ただしメチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.0 2g，0.06mmol)を使用して調製し、収率94%(0.019g)を得た;融点66-68℃。実施例67 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- [2'-(5"-クロロチエニル]ピリミジン-5-カルボキシレート 5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(16.3g，0.1モル)およびカルボニルジイミダゾール(27.8g，0.17mol)のTHF(200mL)溶液を３０分間撹拌した。ビス（エチルマロネート）マグネシウム塩(14.4g，0.051mol)を添加し、混合物を７時間還流し、室温まで冷却し、そして濃縮した。EtOAc(200mL)および6N HCl(50mL)を添加し、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、そして濃縮した。エチル5-クロロ-2-チオフェノイルアセテート(23g，0.1mol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(12g，0.1mol)を１時間撹拌し、濃縮した。これに、EtOH中にナトリウムを使用してあらかじめ調製したNaOEtの溶液[500mLのEtOHに溶解したNa(2. 3g，0.1mol)]およびS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(13.9g，0.05mol) を添加し、３０分間撹拌した。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、濃縮し、EtOAC(500mL)に溶解し、4N HCl(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、そして溶媒をCH₂Cl₂(300mL)で置換した。溶液を０℃まで冷却し、mCPBA(51g，0.3mol) をゆっくり添加し、そして溶液を室温に到達させた。２時間撹拌した後、溶液をゆっくり冷たいNaHSO₃飽和溶液(100mL)に注入することによりクエンチした。次いで有機層を飽和NaHCO₃(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、そして濃縮した。これから、表題の化合物を、実施例20に記載するように、ただしエチル2-ヒドラジノ-4-[2'-(5'-クロロチオフェン)]ピリミジン-5-カルボキシレート(3.0g，0.0 17mol)を使用して調製し{実施例19の手順に従って、ただし前述のエチル2-メシル-4-[2'-(5'-クロロチオフェン)]ピリミジン-5-カルボキシレートを使用して調製した}、収率38%(1.3g)を得た;融点137-138℃。実施例68 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4- [2'-（5''-クロロチエニル]ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、ヒドラジンを使用したところにメチルヒドラジン（0.35ｇ、 7.5 mmol）を用いたことを除いては、4-［2'-（5'-クロロチオフェン）-2-ヒドラジノ-5-ピリミジンカルボキシレート（0.5ｇ，1.7 mmol）から、実施例67に記載のように調製し、48％（0.32ｇ）の収率を得た； GC/MS C₁₇H₁₅N₄O₄SCl（M+ ）について計算値406、測定値406。実施例69 エチル2-[N-(1'-アミノ-4'-メチルフタルイミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20ｇ、0.8 mmol）を用い、そして無水シトラコン酸を使用したところに、無水4-メチルフタル酸（0.26ｇ、1.6 mmol）を用いたことを除いては、実施例20に記載したように調製し、29％（0.09ｇ）の収率を得た；融点 50 〜51℃。実施例70 エチル2-[N-(1'-アミノ-4',5'-ジクロロフタルイミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20ｇ、0.8 mmol）を用い、そして無水シトラコン酸を使用したところに、無水4,5-ジクロロフタル酸（0.35ｇ、1.6 mmol）を用いたことを除いては、実施例20に記載したように調製し、61％（0.22ｇ）の収率を得た；融点 142〜144℃。実施例71 エチル2-[N-(1'-シトラコンアミド)]-ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、(a)2-クロロピリミジン-5-カルボニルクロライド（実施例13 、110 mg、0.62 mmol）をエタノール（200 mg、１mLの酢酸エチル中に4.4 mmol ）で処理して60％のエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートを得、(b)実施例19と同様に、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート（70 mg、0.37 mmol）をヒドラジン（100 mg、 3 mmol）で反応させて、44％のエチル4-ヒドラジノピリミジン-5-カルボキシレートを得、(c)実施例21と同様に、エチル4-ヒドラジノピリミジン-5-カルボキシレート（0.36ｇ，2.0 mmol）を無水シトラコン酸（0.34ｇ，3.0 mmol）で反応させることによって調製し、10％（0.05g）の表題の化合物を得た；融点 95〜98℃。実施例72 5-ベンゾイル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン表題の化合物を、(a)実施例67と同様に、エチルプロピオニルアセテート（19. 4 ｇ、0.13 mol）とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（16.0 ｇ、0 .13 mol）とを反応させ、(b)また実施例67に記載されるように、NaOEt（0.18 mo l）およびS-メチルイソチオウロニウムスルフェート（isothouronium sulfate）（18.7ｇ，0.067 mol）と反応させ、(c)実施例67に記載されるように、H₂O（200 mL）中のNaOH（12.7ｇ，0.32 mol）を用いてエチル4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキシレート（18.0ｇ、0.08 mmol）を加水分解し、(d)実施例11 に記載されるように、4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸（0.50ｇ，2.5 mmol）とオキサリルクロライド（0.32ｇ、2.5 mmol）とを反応させ、そして、(e)実施例23に記載されるように、4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボニルクロライド（0.50ｇ，2.3 mmol）とフェニルマグネシウムブロミドとを反応させることによって調製した。その結果、4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸から22％（0.14ｇ）の収率を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ9.18(s,1H) 、7.80(d,2H)、7.62(t,1H)、7.50(t,2H)、2.81(q,2H)、2.61(s,3H)、1.22(t,3H) 。実施例73 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4- エチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.05 ｇ， 0.16 mmol）を用いたことを除いては、実施例42に記載のように調製し、76％（0.04ｇ）の収率を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8 .80(d,1H)、6.46(s,1H)、4.30(q,2H)、3.58(s,3H)、3.18(m,2H)、2.16(s,3H)、1 .33(m,6H)。実施例74 エチル2-[N-アセチル-N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- プロピルピリミジン-5-カルボキシレートエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（0.060 ｇ，0.19 mmole）、および1.5 mLの無水酢酸とピリミジンとの溶液（1:1モル）を一晩撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィ（SiO₂、ヘキサン/EtOAc、3:2）により、表題の化合物が与えられた（0.03 ｇ、44％の収率）；¹H NMR(CDCl₃)δ9.0(s,1H)、6.5(s,1H)、4.4(q,2H)、3.1(t,2H)、2.82(s,3H) 、2.19(s,3H)、1.7(m,2H)、1.39(t,3H)、0.99(t,3H)。実施例75 エチル2-[N-アセチル-N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.14 ｇ， 0.4 mmol）を用いたことを除いては、実施例74に記載のように調製し、67％（0.11ｇ）の収率を得た；¹H N MR(CDCl₃)δ9.14(s,1H)、6.55(s,1H)、4.45(q,2H)、2.83(s,3H)、2.20(s,3H)、1 .39(t,3H)。実施例76 メチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.55 ｇ， 1.9 mmol;これ自体は、メタノールと、2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボニルクロライド（実施例17を参照）とを反応させることにより調製された）とヒドラジン（0.3 ｇ，9.4 mmol）との溶液を用いたことを除いては、実施例47の手順に従って調製し、99％（0.54ｇ）の収率を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.87(s,1H)、7.09(s,1H)、3.92(s,3H)、1.7(s,2H) 。実施例77 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.54g、1.9mmol)、および無水シトラコン酸(0.25g、2.3mmol)を使用したことを除いては、実施例20の手順に従って調製し、収率98%(0.71g)を得た；融点94-95℃。実施例78 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-N-メチル]-4- ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.05g、0.13mmol)、塩基、およびヨウ化メチル(0.04g、0.26mmol)を使用したことを除いては、実施例73の手順に従って調製した；¹H NMR(CDCl₃)δ9.02(s,1H),8.79(s,1H),6.49(m,1H),3.92(s,3H),3 .59(d,3H),2,16(d,3H). 実施例79 ｔ-ブチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、ｔ-ブチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5 -カルボキシレート(0.88g、3.2mmol)(ｔ-ブチル2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートを使用することを除いては、実施例19について記載したように調製した)から、実施例20に記載のように調製し、収率10%(0.12g )を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.84(s,1H),7.50(s,1H),6.53(s,1H),2.20(s,3H),1.55 (s,9H). 実施例80 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.01g、0.42mmol)(メチル2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートを使用することを除いては、実施例19について記載したように調製した)から、実施例20に記載のように調製し、収率69%(0.096g)を得た；融点118-120℃。実施例81 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]- 4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.20g、6.1mmol)から、実施例42に記載のように調製し、収率10%(0.02g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ9.05(s,1H),6.49(s,1 H),3.91(s,3H),3.62(s,3H),2.18(s,3H). 実施例82 メチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン- 5-カルボキシレートエチル2-ヒドロキシ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(2.7g、 10.8mmol)、およびNaOH(1.3g、32.4mmol)のH₂O溶液(25mL)を一晩撹拌し、次いで濃縮HClを用いてpH<2にまで酸性化した。沈殿物を回収し、真空中で乾燥し、POC l₃(16.5g、108mmol)を加えた。これに、ジエチルアニリン(1.6g、10.8mmol)を加え、この混合物を30分間環流した。溶液を冷却し、濃縮し、氷上に注ぎ、エーテル(200mL)で抽出した。2-クロロ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボン酸を、次いで、CH₂Cl₂(30mL)に溶解し、オキサリルクロライド(5.4g、42.7mmol)および DMF(２滴)で処置し、一晩撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、MeOH(10mL)に溶解し、10分間の撹拌の後濃縮した。表題の化合物を、粗メチル2-クロロ-4-(2'- チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレートから、実施例19に記載のように調製し、合計収率6%(0.16g)を得た；GC/MS C₁₀H₁₀N₄O₂S(M⁺)についての計算値250、実測値250。実施例83 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.16g、0.64mmol)から、実施例20の手順に従って調製し、収率90%(0 .20g)を得た；融点112-113℃。実施例84 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-ベンジル)]- 4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-(ヒドラジノ-1'-ベンジル)-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.2g、0.78mmol)(ベンジルヒドラジンを使用することを除いては、実施例19の手順に従って調製した)から、実施例20に記載のように調製し、収率12%(0.05%)を得た；¹ H NMR(CDCl₃)δ9.08(d,1H),7.3(m,5H),6.39(s,1H),5.21(m,2H),4.37(m,2H),2.0 9(s,3H),1.37(m,3H). 実施例85 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]- 4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、実施例42の手順に従って、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.05g、0.14mmol) から調製し、収率19％(0.01g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.83(d,1H),7.78(m,1H), 7.41(m,1H),7.10(m,1H),6.47(d,1H),4.34(m,2H),3.61(s,3H),2.20(d,3H),1.33(m ,,3H). 実施例86 2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボン酸 t-ブチル２-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.20 g、0.5 mmol)の濃ギ酸溶液(8 mL)を１時間還流し、冷却し、H₂O(10 mL)で希釈し、EtOAc(2×20 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO₄)、濃縮した。固体をCH₂Cl₂(2×20 mL)で抽出し、真空下で乾燥して、表題の化合物を収率60%(0.10g)で得た；融点107-109℃。実施例87 5-ベンゾイル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- トリフルオロメチルピリミジン表題の化合物を、5-ベンゾイル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン(0.15 g、0.53mmol)(5-ベンゾイル-2-メシル-4-トリフルオロメチルピリミジン)を用いた以外は実施例19に記載のようなように調製した)から、実施例20に記載したように調製し、収率6%(0.015g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.5(s,1H),7.8(m ,2H),7.65(m,1H)7.5(m,2H),6.5(s,1H),3.45(s,1H),2.2(s,3H). 実施例88 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- (3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-(3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.22 g、0.88 mmol)(実施例35と同様に調製した)から、実施例20に記載したように調製し、収率40%(0.11 g)を得た；融点47-48℃。実施例89 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4- (3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-(3'-チエニル )ピリミジン-5-カルボキシレート(0.05 g、0.14 mmol)から、実施例42に記載したように調製し、収率19%(0.01 g)を得た；39-41℃。実施例90 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- [2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-[2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジン-5-カルボキシレート(0.22 g、0.88 mmol)(実施例67と同様に調製した)から、実施例20に記載のようなように調製し、収率40%(0.11g)を得た；融点138-139℃ 。実施例91 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- (2'-フラニル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、(a)実施例67に記載のような、エチル2'-フラノイルアセテート(10 g、0.055 mol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.3 g、0 .055 mol)との反応、(b)これもまた実施例67に記載のような、(a)に続いての、N aOEt(0.058 mol)溶液とS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(S-methyl iso thouronium sulfate)(7.7 g、0.028 mol)との反応、(c)これもまた実施例67に記載のような、mCPBA(9.8 g、0.057 mol)による酸化、(d)実施例19に記載のような、ヒドラジン(1.5 mL、0.05 mol)との反応、および(e)実施例20に記載のような、無水シトラコン酸(4 mL、0.05 mol)との反応により調製し、全体収率１%(0.18 g)を得た；融点38-40℃。実施例92 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4- [2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、エチル2-(1'-メチルヒドラジノ-4-[2'-(5'-メチルチエニル) ]ピリミジン-5-カルボキシレート(3.0 g、10.0 mmol)(メチルヒドラジンを用いて実施例67と同様に調製した)から、実施例20に記載したように調製し、収率40% (1.6 g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.71(d,1H),7.7(d,1H),6.74d,1H),6.5(d,1H),4 .33(q,2H),3.6(s,3H),2.5(d,3H),2.2(d,3H),1.32(t,3H). 実施例93 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- (2'-チアナフチル)ピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、(a)実施例67に記載のような、エチル2'-ベンゾチエノイルアセテート(24.8 g、0.1 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7 .3 g、0.055 mol)との反応、(b)これもまた実施例67に記載のような、(a)に続いての、NaOEt(0.12 mol)溶液とS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(13.9 g 、0.05 mol)との反応、(c)これもまた実施例67に記載のような、mCPBA(8.5 g、0 .05 mol)による酸化、(d)実施例19に記載のような、ヒドラジン(1.5 mL、0.05 m ol)との反応、および(e)実施例20に記載のような、無水シトラコン酸(4 mL、0.0 5 mol)との反応により調製し、全体収率0.1%(0.05 g)を得た；融点165-166℃。実施例94 メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-エチル]-4- トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.20 g、0.61 mmol)から、ヨウ化エチルを用いた以外は実施例42に記載したように調製し、収率18%(0.04 g)を得た；¹H NMR(CDCl₃)δ9.01(d,1H),6.48(s,1H),4.05(q,2H),3.87(s,3H),2.14(s,3H)1.27(t ,3H). 実施例95 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド−Ｎ−ブタノイル）]−４− トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、無水酪酸を用いたこと以外は実施例74に記載するようにエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.10g、0.29mmol）から調製し、23%(0.03g)の収率を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s,1H),6.54(s,1H),4.42(q,2H),3.17(t,2H), 2.18(s,3H),1.77(q,2H),1.36(t,3H),1.01(t,3H)。実施例96 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）− Ｎ−（Ｎ’−メチルカルボキサミジル）]− ４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレートエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミ−ジン−５−カルボキシレート（0.05g、0.15mmol）およびメチルイソシアネート（0.3mL）を60℃に３分間加熱し、室温まで冷却した。30分間後、残留イソシアネートを真空下で除去し、固形物をヘキサンで洗浄し、70%（0.03g）の収率で表題化合物を得た。融点132-134℃。実施例97 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）− Ｎ−（１”−オキソ−２”−フェニルエチル]− ４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート CH₂Cl₂（15mL）中のエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４ −トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.04g、0.12mmol）、フェニルアセチルクロライド（0.08mL、0.6mmol）、およびピリジン（0.05mL 、0.6mmol）の溶液を1.5時間撹拌し、H₂Oで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮し、クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／EtOAc、2:1）にかけ、表題化合物を42% （0.021g)の収率で得た。¹H NMR(CDCl₃)δ9.11(s,1H),7.27(m,5H),6.53(s,1H),4 .46(s,2H),4.42(q,2H),2.17(s,3H),1.37(t,3H)。実施例98 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]− ４−メトキシメチルピリミジン−５−カルボキシレート（ａ）実施例３に記載するように、エチルメトキシケトアセテート（10.5g、0 .07mol）と、トリエチルオルトホルメート（9.7g、0.07mol）および尿素（3.9g 、0.07mol）とを反応させ、（ｂ）実施例５に記載するように、NaOEt（0.02mol ）と反応させ、（ｃ）実施例７に記載するように、POCl₃（6.5mL、0.07mol）と反応させ、（ｄ）実施例19に記載するように、ヒドラジン（2mL、0.07mol）と反応させ、そして（ｅ）実施例20に記載するように、無水シトラコン酸（6mL、0.0 7mol）と反応させて表題化合物を調製し、８％（1.8g）の全収率を得た。¹H NMR (CDCl₃)δ8.87(s,1H),8.2(s,1H),6.5(s,1H),4.87(s,2H),4.35(q,2H),3.47(s,3H) ,2.18(s,3H),1.35(t,3H)。実施例99 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）− Ｎ−（エトキシカルボニル）]−４−トリフルオロメチルピリミジン− ５−カルボキシレート表題化合物を、エチルクロロホルメートを用いたこと以外は実施例97に記載するように、エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.06g、0.19mmol）から調製し、71%（0.055g）の収率を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ9.13(s,1H),6.54(s,1H),4.39(m ,4H),2.18(s,3H),1.31(m,6H)。実施例100 エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−ベンゾイル]− ４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、塩化ベンゾイルを用いたこと以外は実施例97に記載するようにエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.09g、0.26mmol）から調製し、69%（0.08 g）の収率を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ8.99(s,1H),7.72(d,2H),7.52(dd,1H),7.41(d d,2H),6.55(s,1H),4.39(q,2H),2.19(s,3H),1.35(t,3H)。実施例101 ５−ベンゾイル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］− ４−エチルピリミジン（ａ）実施例67に記載するように、５−ベンゾイル−４−エチル−２−メチルチオピリミジン（0.14g、0.54mmol）と、mCPBA（0.28g、1.6mmol）とを反応させ、（ｂ）実施例19に記載するように、ヒドラジン（0.09g、2.7mmol）と反応させ、（ｃ）実施例20に記載するように、無水シトラコン酸と反応させて表題化合物を調製し、25%(0.046g)の全収率を得た。融点49-50℃。実施例102 ５−ベンゾイル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）− Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン表題化合物を、２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−５−ベンゾイル−４−エチルピリミジン（0.06g、0.18mmol）を用いたこと以外は、実施例４２に記載したように調製し、40%（0.025g）の収率を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ8.41 (d,1H),7.78(d,2H),7.60(dd,1H),7.44(dd,2H),6.43(s,1H),3.61(s,3H),2.68(m,2 H),2.19(s,3H),1.2(m,3H)。実施例103 エチル-２−[Ｎ−(１’−アミノシトラコンアミド)−Ｎ−メチル]− ４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、エチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４− ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.1g、0.3mmol）および沃化メチル（0.07g、0.5mmol）を用いたこと以外は実施例78の手法に従って塩基条件下で調製し、47％(0.05g)の収率を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ9.01(s,1H),8 .80(s,1H),6.49(m,1H),4.39(q,2H),3.62(s,3H),2.18(d,3H),1.36(t,3H)。実施例104 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- (2"-チアナフチル(THIANAPHTHYL))ピリミジン-5-カルボキシレート実施例93に記載したように、但し、ヒドラジンを用いたところに、メチルヒドラジン(0.9 mL、16.5 mmol)を使用して、エチル2-メシル-4-(2'-チアナフチル) ピリミジン-5-カルボキシレート(2.0ｇ、5.5 mmol)から表題化合物を調整した。その後、これも実施例93と同様に、無水シトラコン酸(1.5 mL、16.5 mmol)と反応させた。この結果、収率は69％(1.6g)であった；¹H NMR(CDCl₃)δ8.8(ｄ、１Ｈ)、8.15(ｄ、１Ｈ)、7.8(ｍ、２Ｈ)、7.3(ｍ、２Ｈ)、6.6(ｄ、１Ｈ)、4.37( ｑ、２Ｈ)、3.65(ｄ、３Ｈ)、2.17(ｓ、３Ｈ)、1.34(ｔ、３Ｈ)。実施例105 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4- (2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート無水エーテル(60 mL)中の2-ブロモチアゾール(8.25ｇ、0.05モル)を、-78℃に冷却したnBuLi(34 mL、1.5Ｍ溶液、0.051 mmol)の無水エーテル(60 mL)溶液に滴下し、30分間撹拌する。この溶液中に二酸化炭素を泡立て(bubbled)、飽和状態に達した後、反応混合物をドライアイスの上に注ぐ。H₂O(10 mL)を加え、混合物を、NaOH(１Ｎ)を用いてpH＝９になるまで塩基化する。水性層を、濃HClを用いてpH＜３になるまで酸性化し、次いで、エーテル中に抽出し、乾燥させ(MgSO₄) 、濃縮し、これにより、収率57％(3.2ｇ)でチアゾール-2-カルボン酸を提供する；¹H NMR(MeOD)δ8.00(ｄ、１Ｈ)；7.94(ｄ、１Ｈ)。次いで、(a)実施例67に記載したような、チアゾール-2-カルボン酸(3.7ｇ、29.0 mmol)と、ビス（エチルマロネート)マグネシウム塩(4.3ｇ、15.0mmol)の反応、(b)実施例67に記載したような、2-チアゾリルアセテート(2.5ｇ、12.8mmol)と、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.42ｇ、12.8mmol)の反応、(c)これも実施例67に記載したような、NaOEt(13.8mol)およびS-メチルイソチオウロニウム(isothouronium)スルフェート(1.78ｇ、6.4mol)との反応、(d)これも実施例67に記載したような、m CPBA(6.1ｇ、35.0 mmol)を用いた酸化、(e)実施例19に記載したような、エチル2 -メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.08ｇ、3.45 mmol )の、ヒドラジン(0.33 mL、10.3 mmol)との反応、および(f)実施例20に記載したような、無水シトラコン酸(0.31 mL、3.5 mmol)との反応により表題化合物を調整した。この結果、エチル2-メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレートからの全体の収率は８％(0.10ｇ)であった。融点は42-44℃であった。実施例106 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4- (2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート実施例20に記載したように、但し、エチル2-(1'-メチルヒドラジノ)-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.96ｇ、3.4 mmol)(実施例19に記載したように、但し、エチル2-メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレートを用い、そしてヒドラジンを用いたところにメチルヒドラジンを使用して調整。)を使用して表題化合物を調整した。この結果、収率は50％(0.64ｇ)であった；¹H NMRδ8.69(bs、１Ｈ)；7.92(ｄ、１Ｈ)；7.50(ｄ、１Ｈ)；6.50(ｄ、１Ｈ)；4.35(ｑ、２Ｈ)；3.62(ｓ、３Ｈ)；2.2(ｓ、３Ｈ)；1.27(ｔ、３Ｈ)。実施例107 5-ブタノイル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4- エチルピリミジン実施例101に記載したように、但し、5-ベンゾイル-4-エチル-2-メチルチオピリミジンを用いたところに、5-ブタノイル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(1 . 16ｇ、5 2 mmol)(実施例72に記載したように調整)を使用して表題化合物を調整した。この結果、全体の収率は15％(0.24ｇ)であった；¹H NMRδ8.8(ｄ、１Ｈ) 、6.42(ｄ、１Ｈ)、3.60(ｓ、３Ｈ)、2.65(ｍ、４Ｈ)、2.20(ｓ、３Ｈ)、1.65( ｍ、３Ｈ)、1.23(ｍ、２Ｈ)、0.99(ｍ、３Ｈ)。実施例108 エチル2-[N-(1’-アミノシトラコンアミド)]-4- シクロプロピルピリミジン-5-カルボキシレート実施例67に記載したように、但し、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸を用いたところに、シクロプロパンカルボン酸(5.5ｇ、63.9 mmol)を使用して、表題化合物を調整した。この結果、全体の収率は0.8％(0.09ｇ)であった。融点は76-78 ℃であった。実施例109 エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4- シクロプロピルピリミジン-5-カルボキシレート実施例108に記載したように、シクロプロパンカルボン酸(5.5ｇ、63.9 mmol) から、但し、ヒドラジンを用いたところに、メチルヒドラジンを使用して表題化合物を調整した。この結果、全体の収率は0.3％(0.062ｇ)であった。融点は53-5 5℃であった。実施例110 4-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルチオピリミジン０℃の、エチル4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸(2.0ｇ、10.1 mmol)(実施例72の行程ａ〜ｃに記載したように調整)、およびN-メチルモルホリン(1.16 mL、10.6mmol)のジメチルグリコール(50 mL)溶液に、イソブチルクロロホルメート(isobutylchloroformate)(1.3 8mL、10.6 mmol)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、ろ過し、そして０℃にまで冷却した。NaBH₄(0.40ｇ、10.6 mmol)のH₂O(10 mL)溶液をろ液に加え、混合物を10分間撹拌した。H₂O(10 mL)を加え、EtOAc(100 mL)を用いて混合物を抽出し、食塩水(20 mL)を用いて洗浄し、濃縮し、これにより、収率56％(1.04ｇ)で表題化合物を得た。GC/MS C₈H₁₂N₂OS( M⁺)計算値184、測定値184 実施例111 2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-エチル-5- (ヒドロキシメチル)ピリミジン 5-ヒドロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(0.50ｇ、2.72 mmol) 、t-ブチルジメチルシリルクロライド(0.49ｇ、3.26 mmol)、およびイミダゾール(0.20ｇ、2.99 mmol)のDMF(５ mL)溶液を、一晩撹拌し、濃縮し、これにより、5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジンを収率 94％(0.76ｇ)で得た。GC/MS C₁₄H₂₆N₂OSSi(M⁺)計算値299、測定値299。次いで、 (a)実施例67に記載したような、mCPBA(0.35ｇ、2.0mmol)を用いた、5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(0.30ｇ、1.0mmol) の酸化、(b)これも実施例67に記載したような、メチルヒドラジン(0.16 mL、3.0 mmol)、次いで、無水シトラコン酸(0.11ｇ、1.0mmol)との反応、(c)2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチルピリミジン(0.08ｇ、0.21 mmol)と、EtOH(20 mL)中の濃HCl(0.5 mL)との１時間にわたる反応、濃縮、およびクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、２：１)により表題化合物を得た。このとき、2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチルピリミジンからの収率は76％(0.043ｇ)であった。融点は108-110℃であった。実施例１１２２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル］−４− エチル−５−（メトキシメチル）ピリミジン４−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（0.63g、3.4 2mmol)、Ag₂O（1.6g、6.9mmol）およびMeI（1.1ml、17.1mmol）のCH₃CN（10ml）溶液を、一晩攪拌し、濾過し、濃縮して４−エチル-５−メトキシメチル-２−メチルチオピリミジンを収率98％（0.66g）で得た；GC/MS C₉H₁₄N₂OS(M+)についての計算値198、測定値198。次いで、表題化合物を、（ａ）実施例６７に記載のように４−エチル−５−メトキシメチル−２−メチルチオピリミジン（0.66g、3.3 5mmol）をmCPBA（1.18g、6.85mmol）で酸化し、そして（ｂ）また実施例６７に記載のように、メチルヒドラジン（0.36ml、6.85mmol）、続いて無水シトラコン酸（0.77g、6.85mmol）と反応させることにより、調製し、４−エチル−５−メトキシメチル−２−メチルチオピリミジンから収率41％（0.40g）で得た；¹H NM R(CDCl₃)δ8.14（s、1H）、6.43（ｓ、1H）、4.29（s、2H）、3.53（s、3H）、3 .36（s、3H）、2.68（m、2H）、2.14（ｓ、3H）、1.13（m、3H）。実施例１１３２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−５−（メトキシメチル） −４−トリフルオロメチルピリミジン表題化合物を、４−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジンを使用したところに４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（0.50g、2.23mmol）（実施例１１０と同様に調製した）を使用し、メチルヒドラジンを使用したところにヒドラジン（0.09ml、2.87mmol）を使用したこと以外は、実施例１１２に記載のようにして調製し、合計収率35％（0.25g）で得た；¹H NMR(CDCl₃)δ8.63（s、1H）、8.20（s、1H）、6.48（s、1 H）、4.46（s、2H）、3.75（s、3H）、2.12（s、3H）。実施例１１４２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］− 5-(エトキシメチルカーボネート)-4-トリフルオロメチルピリミジン２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（0.10g、0.317mmol）およびＮ−メチルモルホリン（ 0.035ml、0.317mmol）のTHF（10ml）溶液に、０℃にて、エチルクロロホルメート（0.030ml、0.317mmol）を加えた。５分間攪拌後、NaBH₄（0.040g、1.05mmol ）を加え、MeOH（７ml）を加え、混合物を10分間攪拌し、次いで濃縮した。オイルをEtOAc（30ml）に溶解し、１Ｎ HCl（10ml）、１Ｎ NaHCO₃（10ml）、およびブライン（10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮し、クロマトグラフ（SiO₂ 、ヘキサン／EtOAc、２：１）にかけて表題化合物を収率19％（0.022g）で得た；¹H NMR(CDCl₃)69.03（s、1H）、6.53（s、1H）、4.88（s、2H）、4.36（q、2H ）、2.19（s、3H）、1.32（t、3H）。実施例１１５エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− フェニルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、塩基性条件下で、ジエチルエトキシメチレンマロネート（31g、144mmol）をベンズアミジン（22g、144mmol）と反応させ、エチル２−フェニル-４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートを収率64％で得、（ｂ）実施例７と同様に、２−フェニル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（1.5g、6mmol）とPOCl₃（9.4g、62mmol）とを反応させることにより81％のエチル２−フェニル−４−クロロピリミジン−５− カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル２−フェニル−４− クロロピリミジン−５−カルボキシレート（12g、46mmol）をヒドラジン（4.4g 、137mmol）とを反応させることによりエチル４−ヒドラジノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレートを収率99％で得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（12g 、46mmol）を無水シトラコン酸（10g、92mmol）と反応させて75％（12g）の表題化合物（融点155〜156℃）を得ることにより、調製した。実施例１１６エチル-4-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)−Ｎ−メチル]-2- フェニルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、塩基性条件下にて、エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（0.1g、0.3mmol ）およびヨウ化メチル（0.09g、0.7mmol）を使用したこと以外は、実施例６８の手順に従って調製し、収率45％（0.05g）で得た；融点118〜119℃。実施例１１７エチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］ −２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、塩基性条件下にて、エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（0.5g、1.3mmo l、実施例１１５にて調製した）および無水酢酸（5ml）を使用したこと以外は、実施例７５の手順に従って調製し、収率10％（0.05g）で得た；¹H NMR(CDCl₃)δ 9.15（d、1H）、8.19（d、2H）、7.47（m、3H）、6.70（d、1H）、4.42（q、2H ）、2.28（d、6H）、1.43（t、3H）。実施例１１８エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− メチルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（６g、28mmol）をアセトアミジン塩酸塩（３g、31mmol）と反応させ、エチル２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートを収率67％で得、（ｂ）２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（2. 8g、15mmol）をPOCl₃（46g、300mmol）と反応させて28％のエチル４−クロロ− ２−メチルピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.25g、1 .25mmol）をヒドラジン（0.2g、6.3mmol）とを反応させて96％の４−ヒドラジノ −２−メチルピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、４−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.24g、1 .2mmol）を無水シトラコン酸（0.16g、1.44mmol）と反応させて70％（0.24g）の表題化合物（融点98〜99℃）を得ることにより、調製した。実施例１１９エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− ベンジルピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（11g、52mmol）をフェニルアセトアミジン（８g、60mmol）と反応させ、40 ％のエチル２−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に、２−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン−５− カルボキシレート（３g、12mmol）をPOCl₃（18g、116mmol）と反応させて45％の２−ベンジル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、２−ベンジル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（1.5g、5.5mmol）をヒドラジン（0.5g、16mmol）と反応させて75％の２−ベンジル−４−ヒドラジノピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル２−ベンジル−４−ヒドラジノピリミジン−５−カルボキシレート（１g、3.5mmol）を無水シトラコン酸（１g、11mmol）と反応させて70％（0.9g）の表題化合物（融点117〜118℃）を得ることにより、調製した。実施例１２０エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− （３’−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（５g、24mmol）を３−ニトロベンズアミジン（５g、25mmol）と反応させ、 86％のエチル４−ヒドロキシ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５− カルボキシレートを得、（ｂ）エチル４−ヒドロキシ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６g、21mmol）を（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド（４g、31mmol）と反応させ、反応混合物を濃縮し、続いてヘキサンおよびエーテルで洗浄して45％のエチル４−クロロ−２ −（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−（３’−ニトロフエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（1.9g、６mmol）をヒドラジン（0.6g、18mmol）とを反応させて33％のエチル４−ヒドラジノ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（1. 8g、６mmol）を無水シトラコン酸と反応させることにより調製し、80％（0.5g）の表題化合物（融点118〜120℃）を得た。実施例１２１エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− （４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（6.3g、29mmol）を４−トリフルオロメチルフェニルベンズアミジン（5.5g 、29mmol）と反応させ、50％のエチル４−ヒドロキシ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に、エチル４−ヒドロキシ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３g、9.6mmol）をPOCl₃（49g、322mmol）と反応させて97％のエチル４−クロロ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４ −クロロ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２g、６mmol）をヒドラジン（0.6g、18mmol）と反応させて60％のエチル４−ヒドラジノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン −５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１g、３mmol）を無水シトラコン酸（１g、９mmol）と反応させて40％（0. 5g）の表題化合物（融点148〜150℃）を得ることにより、調製した。実施例１２２エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− （２’−チエニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（８g、35mmol）をチエニル−２−ホルムアミジン塩酸塩（5.7g、35mmol）と反応させ、74％のエチル４−ヒドロキシ−２−（２’−チエニル）ピリミジン −５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に、エチル４−ヒドロキシ −２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２g、８mmol）をPOCl₃（24g、160mmol）と反応させて96％のエチル４−クロロ−２−（２’− チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.57g、2.2mmol）をヒドラジン（0.34g、11mmol）と反応させて99％のエチル４−ヒドラジノ−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.55g、2.1mmol）を無水シトラコン酸（0.71g、6.3mmol）と反応させることにより調製し、表題化合物（融点164〜164 ℃）を収率80％（0.61g）で得た。実施例１２３エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル］−２− （２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−（２’− チエニルピリミジン）−５−カルボキシレート（0.3g、1.1mmol）をメチルヒドラジン（0.25g、5.6mmol）と反応させ、99％のエチル４−（１’−メチルヒドラジノ）−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例２１と同様に、エチル４−（１’−メチルヒドラジノ）−２−（２’− チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.3g、1mmol）を無水シトラコン酸（0.4g、3mmol）と反応させることにより調製し、52％（0.21g）の表題化合物（融点126〜127℃）を得た。実施例１２４エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２− （３’，４’−ジクロロベンジル）−ピリミジン−５−カルボキシレート表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネート（６g、27mmol）を３’，４’−ジクロロフェニルアセトアミジン（5.5g、2 7mmol）と反応させ、37％のエチル４−ヒドロキシ−２−（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に、エチル４−ヒドロキシ−２−（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン− ５−カルボキシレート（２g、６mmol）をPOCl₃（14g、92mmol）と反応させて62 ％のエチル４−クロロ−２−（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−５ −カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２− （３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１g、2 .8mmol）をヒドラジン（0.27g、8.3mmol）と反応させて99％のエチル４−ヒドラジノ−２−（３’，４’−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（３’，４’ −ジクロロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.9g、2.7mmol）を無水シトラコン酸（0.49g、4.4mmol）と反応させることにより調製し、47％（0. 3g）の表題化合物（融点119〜121℃）を得た。実施例１２５組み合わせ化学技術による代表的化合物の合成本実施例は、組み合わせ化学による本発明の代表的なクラスの化合物、２−置換−４−トリフルオロメチル−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステルの合成を例示する。本実施例には特定のクラスの化合物が例示されるが、以下の手順は本発明の他の化合物を合成するのに使用され得ることが理解されるべきである。反応性部位として遊離ヒドロキシを含むTentaGel樹脂（TentaGel S PHB，Adva nced Chem Tec Louisville，Kentucky，17g，0.2mmol/g反応性部位）とDMF（75m l）との混合物を、0.25時間保存した。次いで、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボニルクロライド（2.20g、10.2mmol）のDMF（15ml ）溶液を加えた。混合物を３時間ゆるやかに振盪し、そして濾過した。樹脂をDM F（３×100ml）とCH₂Cl₂（３×100ml）とで十分に洗浄し、次いで真空下で乾燥した。樹脂を80の等しい部分に分割し、80の別々の反応容器（拡散チューブ）に入れた。拡散チューブを、それぞれが異なるアミン（2.5mmol、Appendix I）および２mlの0.1Mピリジン／DMF溶液（各試験管中に各アミンの５モル当量）を含む別々の試験管に配置した。合計80の反応容器のセット全体を、５時間おだやかに振盪し、反応を完結させた。次いで、各拡散チューブを、アミンを含む試験管から取り出し、別々にリンスして全ての未反応物質を取り除いた。次いで、拡散チューブを、乾燥し、80の新しい試験管（前もって風袋を計量した）（これは、それぞれNaOMe溶液（2.5ml、0.012M溶液、0.03mmol）を含む）に含浸した。反応を、N₂下、室温にて一晩続けた。次いで、拡散チューブを溶液から取り出し、別々にMeOHでリンスした。個々のMeOH溶液を風袋を計量した試験管中で濃縮し、既知量の、２位にて異なる基で置換された所望の80の個々のメチルエステルを得た。各化合物は、HPLCによる純度が＞85％であり、GC/MSにより測定した正確な分子量を有していた。実施例126 NFκBおよびAP-1の活性化の阻害Ａ．NFκBアッセイルシフェラーゼ発現を駆動する最小SV-40プロモーターに融合したNFκB結合部位（MHCプロモーター由来）を含有する安定なヒトJurkatＴ細胞を本実験で用いた。細胞を、２〜３日毎に３×10⁵細胞/mLに分割した（対数増殖期における細胞増殖を維持するために細胞濃度は１×10⁶細胞/mLを超えてはならない）。これらの細胞を計数し、10％Serum-Plusを含有する新鮮な培地に１×10⁶細胞/mLの密度で再懸濁し、そして実験を開始する18時間前に96ウェル丸底プレートに播種した（１ウェルあたり200μΛ）。次いで、ジメチルスルホキシド（3.3、0.33および0.03μg/mL）に溶解した本発明の化合物を、細胞を含む96ウェルプレートに添加し、そしてプレートを37℃ で0.5時間インキュベートした。次いで、50ng/mLのホルボール12-ミリスチン酸- 13-酢酸(PMA)および１μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)を各ウェルに添加し、そして細胞を37℃で５時間さらにインキュベートした。プレートを2200RPMで、室温にて３分間遠心分離し、次いで培地を取り除いた。各ウェルに60μLの細胞溶解緩衝液を添加し、そしてプレートを室温で0.25時間放置した。次いで、40 μLの各細胞抽出物を黒色96ウェルプレートに移し、そして50μLのルシフェラーゼ基質緩衝液を添加した。発光を、Packard TopCountを用いて直ちに測定した。Ｂ．AP-1アッセイ AP-1について、アッセイを、コラゲナーゼプロモーター駆動ルシフェラーゼ発現を駆動するコラゲナーゼプロモーターを含む安定なJurkatＴ細胞を用いることを除いて、NFκBについて上述したように行った。さらに、用いたPMAの濃度は５ ng/mLであった。Ｃ．結果本発明の代表的な化合物である、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]- 4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート（実施例48を参照）についての上記のアッセイの結果を、コントロールに対する％阻害として図３に示す。この図はまた、転写に対する影響を示すコントロール細胞株としてこのアッセイで用いたβ−アクチンの活性を示す。β-アクチン活性が欠失したことにより、転写因子AP-1およびNFκBに対する試験化合物の選択性が証明される。 IC₅₀'sとして表した、さらなる試験化合物についてのこれらのアッセイの結果を、以下の表３に要約する。表３に報告されるIC₅₀値は、上述のNFκBおよびAP- 1アッセイから得た測定値の平均である。上記の結果に基づいて、本発明の代表的な化合物は、遺伝子転写に関与する転写因子（すなわち、NFκBおよびAP-1）の活性化を阻害することに有効であり、それゆえ、例えば、免疫抑制剤としての有用性を有することが見出された。実施例127 サイトカインの阻害 PMA/PHA誘導性サイトカイン産生に対する化合物の効果を決定するために、実施例55のNFκB(IL-8について)およびAP-1(IL-2について)のいずれかのレポーター遺伝子アッセイから上清を回収し、そして保存した。上清中のサイトカインレベル（25〜50μLのアリコート）をELISAにより決定した。本発明の代表的な化合物である、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート（実施例48を参照）についての本実験の結果を図４に示す（コントロールに対する％として表す）。実施例128 代表的な化合物の活性移植片対宿主および接触感受性モデルマウス膝窩リンパ節(PLN)アッセイは、ヒト移植拒絶のブロックにおける化合物の活性を予測する移植片対宿主のモデルである。オキサゾロン(oxazolone)に対する遅延型過敏応答は、標準的な接触感受性モデルである。これらの両モデルを日常的に用いて、臨床的に用いられている化合物を評価する。例えば、シクロスポリンおよびシクロホスファミドはこれらのモデルで活性であり、そして臨床的に用いられている(Morrisら、Transplantation Proceedings 22(Suppl．1)110 -112、1990)。Ａ．膝窩リンパ節モデル脾臓をドナーBALB/cマウスから取り除き、そして脾臓細胞を単離し、次いで照射して(3,000rad)ドナー細胞増殖を防いだ。洗浄および細胞密度の調節後、2.5 ×10⁶ ^の細胞を、C3Hマウスの左後足蹠に皮下注射した。４日目にマウスを屠殺し、そして左膝窩リンパ節(PLN)の重量を計測する。本発明の代表的な化合物を、足蹠注射（０日目）の１日前に開始して、４日目まで腹腔内注射により毎日１回投与する。使用の直前に化合物をガラス-テフロンホモジナイザーを用いて５mg/mLの濃度で0.25％のメチルセルロース(Sigma)中に懸濁した。10、20および30mg/kgの用量について、ストック溶液の適切な希釈液を作製して、0.1 mL/10g体重を腹腔内注射により投与する。Ｂ．遅延型過敏研究０日目に、オキサゾロン(100mLの３％溶液)をマウスの剃毛した腹部に塗付した。７日目に、オキサゾロンの抗原投与塗付を右耳の周りに(10mL)適用した。本発明の代表的な化合物を、腹腔内注射により２日目〜７日目に投与する。この注射可能な溶液を、使用の直前にガラス-テフロンホモジナイザーを用いてこの化合物を0.25％のメチルセルロース(Sigma)中に懸濁することによって調製する。各用量について、0.1mL/10g体重の懸濁液を投与する。化合物はその研究についての最高濃度で調製し、そしてストック溶液の適切な希釈液を、0.1ml/10g体重が投与されるように作製する。24時間後、右耳対左耳の厚さの差異を測定する。本発明の特定の実施態様を例示の目的で本明細書中に記載したが、種々の改変が本発明の意図および範囲から逸脱することなく作製され得ることが認識される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Pyrimidine carboxylate and related compounds And methods for treating inflammatory conditionsTechnical field The present invention generally blocks intracellular signaling and activation of transcription factors. Compounds and methods for preventing or treating immune inflammatory and autoimmune diseases About the law.Background of the Invention Cell proliferation, differentiation, response to bioregulatory molecules, infectious agents and physiological stress The signals required for transcription are involved in altering the rate of gene expression. Such a signa Ability to respond appropriately to mitotic events challenges the survival of cells and ultimately organisms . Perturbations in the normal regulation of these specific gene responses are associated with acute and chronic diseases. It can cause a pathogenic event leading to the disease. Continuous activation of T cells in certain autoimmune diseases or chronic inflammatory conditions Finally leads to self-perpetuating destruction of normal tissues or organs. Lead. It is a mediator of adhesion molecules, leukocyte chemotaxis, leukocyte activation and inflammation. Produced by induction of production. All of these events involve new cytokines Regulated at the level of transcription for protein production. Cytokines, and The production of many other cellular regulators is based on a protein known as transcription factor (TF). Controlled by the family. These transcription factors, when activated, Binds to specific regions above and acts as a molecular switch or messenger To induce or upregulate gene expression. Activation of these TFs Various external signals, including physiological stress, infectious agents, and other bioregulatory molecules Caused by the Once the plasma membrane receptor is activated, protein kinase A cascade of enzymes and second messengers is induced, followed by RNA transcription Product production occurs. End result is through translation and processing of RNA transcripts Previous Production of proinflammatory proteins. This activation system is sometimes very crude. For example, for an external signal A particular set is a simple set for inducing many proteins that can respond to a given disease. It can give rise to one transcription factor. Therefore, by destroying the product of activated TF Regulating this process reduces the production of related pathological proteins. , Thereby stopping or reversing the course of the disease. Two transcription factors, NFκB and AP-1, are many pro-inflammatory cytokines and immune It has been shown to regulate the production of related proteins that are elevated in inflammatory diseases . These TFs are used in various cell types for interleukin-1 (IL-1), 2 (IL-2), tumor necrosis factor-α (TNFα), interleukin-6 (IL-6) and Regulates Tarleukin-8 (IL-8) levels. For example, NFκB and other related complexes Is the function of the product in protection and growth, Involved in the rapid induction of genes. Similarly, AP-1 activates T cells During interleukin, regulates transcription of interleukin-2 (IL-2) and tumor necrosis factor (TNF-α) It has an important role. In addition, TNF-α and IL-1 are the promoters of these genes. , Gelatinase, and collagenase that require a single AP-1 binding site in the It is a potent activator of stromelysin gene expression. Therefore, NFκ Inhibitors of B and / or AP-1 activation activate a series of proteinases Adjustably suppress. In addition, cell adhesion molecules are also controlled by these TFs. All of these proteins are osteoarthritis, transplant rejection, ischemia, reperfusion injury , Trauma, certain cancer and viral diseases, and rheumatoid arthritis, multiple Autologous diseases such as sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, lupus and juvenile diabetes It has been shown to play a role in diseases including autoimmune diseases. In summary, these The role of the TF is to act as a transducer for certain stimuli. This leads to an immune, inflammatory, and acute phase response. Many diseases are caused by inappropriate production of proteins, and Therapeutic approaches involve inhibiting the function or activity of individual effector proteins. And was focused on. These measures have not been proven to be effective. And sometimes associated with many unwanted side effects. Therefore, immune inflammatory diseases and Need for new therapies for the prevention and / or treatment of cancer and autoimmune diseases Exists. More specifically, preferably by inhibiting transcription at an early stage That interfere with the production of proteins associated with immunoinflammatory and autoimmune diseases There is a need for In addition, these compounds are more likely than NFκB and AP-1. Should inhibit kinases that regulate the activation of TF. The present invention Meet the requirements and provide further related benefits.Summary of the Invention Briefly, the present invention inhibits the activation of transcription factors (TF), especially NFκB and AP-1 Compounds, and these are via inhibition of a specific family of kinases It is thought to work. This may include IL-1, IL-2, IL-8 and / or TNFα ( These include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, related autoimmune diseases and Which contribute to tissue and organ damage associated with diseases such as tissue rejection). This results in a decrease in the number of proinflammatory proteins. Thus, the compounds of the present invention include, for example, Useful in preventing organ and tissue rejection for transplantation. Further, the compounds of the present invention The product may also be used in the prevention and / or treatment of immunoinflammatory and autoimmune diseases. And has general activity like anti-inflammatory factors. In one embodiment of the present invention, compounds having the general structure (I) Show. Where R_Two, R_Four, R_Five, And R₆Is defined by the following detailed description. You. In another embodiment, one or more compounds of the present invention are pharmaceutically or prophylactically received. Disclosed are pharmaceutical compositions comprising a combination with an acceptable carrier or diluent. In another embodiment, an effective amount of a compound of the present invention is administered to a warm-blooded animal in need thereof. A method for preventing and / or treating inflammatory conditions by administering Show. Such inflammatory conditions include both immuno-inflammatory conditions and autoimmune diseases . In practicing the disclosed method, the compound is warmed, preferably in the form of a pharmaceutical composition. Administered to blood animals. These and other aspects of the invention refer to the accompanying drawings and the following detailed description. It becomes clear when illuminated.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES 1 and 2 illustrate reaction schemes for the synthesis of representative compounds of the present invention. FIG. 3 shows the ability of representative compounds of the present invention to inhibit NFκB and AP-1 activation. Illustrate the forces. FIG. 4 illustrates the ability of representative compounds of the invention to inhibit IL-2 and IL-8. You.Detailed description of the invention As mentioned above, the compounds of the present invention block the activation of transcription factors (TF). And thereby are generally useful as anti-inflammatory agents, and And prevention of various conditions, including, but not limited to, And / or useful in treatment. In the early stages, compounds It works by inhibiting the transcription of deleterious proteins associated with the condition or disease. It is thought that. It regulates the activation of TFs such as NFκB and / or AP-1 It is believed that this is achieved by inhibiting the kinase that activates. These activated TFs By interrupting the production of proinflammatory cytokines The synthesis of pathological proteins associated with symptomatic and autoimmune diseases is transcriptionally Effectively blocked by level. Accordingly, the compounds of the present invention may be used in immunoinflammatory diseases. (Eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and transplant rejection (tissues and organs), And the prevention and treatment of both autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis). Active. The compounds of the present invention are generally represented by the following structure (I): Where R_Two, R_Four, R_Five, And R₆Is defined below. In the above structure (I), R_FiveIs from the following chemical moieties (i) (ii) and (iii) Selected. here R₇Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, or C_7-12 Selected from aralkyl; and R₈Is unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, or C_7-12Aral Kill. In a preferred embodiment, R₇Is C_1-8Alkyl, and In a more preferred embodiment, it is selected from methyl and ethyl. further, In a preferred embodiment, R₈Is selected from methyl and phenyl. The compounds of the present invention are pharmaceutically and prophylactically acceptable salts of compounds of structure (I) Further included. Compounds of structure (I) include a proton donating group (eg, a carboxylic acid group) ) And / or proton accepting groups (eg, free lone electrons such as amino groups) A group having a paired nitrogen atom), and salts of the compounds of structure (I) Can be formed and used in the practice of the present invention. Therefore, the compound of the present invention The product may be in the form of a base addition salt (ie, a salt of a proton donating group) or an acid addition salt (eg, I.e. salts of proton accepting groups) and their free acids or free It can be in the form of a base. The acid addition salt of the free base amino compound of the present invention can be prepared by a method well known in the art. It can be prepared and formed from organic and inorganic acids. A suitable organic acid is acetic acid , Ascorbic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, fumaric acid, maleic acid, Tansulfonic acid, and succinic acid. Suitable inorganic acids are hydrochloric acid, bromide water Basic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid are included. Free acid carboxylic acid compound of the present invention Base addition salts of can also be prepared by methods well known in the art and And inorganic bases. Accordingly, the compounds of the present invention also include inorganic bases (eg, For example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium Hydroxides or other metals such as aluminum, iron, zinc, copper, manganese, and aluminum Salts) as well as those derived from organic bases (eg, substituted ammonium salts). Contains salt. As used herein, the above terms have the following meanings: "C_1-8"Alkyl" means straight or branched, cyclic or cyclic, containing 1 to 8 carbon atoms. Or an acyclic, saturated or unsaturated carbon chain. In one embodiment, C_1- ₈ Alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl and n- Fully saturated straight chain alkyl selected from xyl. In another embodiment , C_1-8Alkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl Selected from xyl, methylenecyclopropyl, and methylenecyclohexyl (But not limited to) fully saturated cyclic alkyl. Again In other embodiments, C_1-8Alkyl is isopropyl, sec-butyl, isobutyl Tert-butyl, isopentyl and isohexyl (provided that (But not limited to) fully saturated branched alkyl. Still other embodiments In C_1-8Alkyl is ethylenyl, propylenyl, 1-butenyl, 1-pen Selected from, but not limited to, phenyl and 1-hexenyl. Saturation It is a straight-chain alkyl. "C_6-12"Aryl" is an aromatic moiety having 6 to 12 carbon atoms. One In embodiments of C_6-12Aryl is phenyl, tetralinyl, and naph Selected from, but not limited to, thallenyl. In a preferred embodiment Then C_6-12Aryl is phenyl. "C_7-12"Aralkyl" has 7-12 carbon atoms, aliphatic units and aromatic units An arene having both family units. In one embodiment, C_7-12Aral Kills include benzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl, and isobutyl Selected from (but not limited to) Jill. "Replace" C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl or C_7-121 aralkyl Or more hydrogen substituted C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, also Is C_7-12Aralkyl. Here, the substituent is halogen (-F, -Cl, -Br, And -I), -OH, -R, -OR, -COOH, -COOR, -COR, -CONH_Two, -NH_Two , -NHR, -NRR, -NO_Two, -SH, -SR, -SOOR, -SO_ThreeR, and -SOR Wherein each R is independently unsubstituted or substituted C defined above._1-8A Luquil, C_6-12Aryl or C_7-12Selected from aralkyl. One implementation In an embodiment, the substitution C_1-8Alkyl is C_1-8Haloalkyl, -CF_Threeand -C_TwoF_FiveIncluding, but not limited to. In one embodiment of structure (I) above,_TwoIs R_2aAnd R_FourIs R_4aIt is. In this embodiment, R_4aIs hydrogen, halogen, and unsubstituted Or substitution C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, C_7-12Aralkyl, C_3-12Heterocycle Or C_4-16Selected from heterocyclic alkyl; and R_2aIs the following chemical moiety (i v) to (vii) are selected from: Where R₉Is hydrogen, -C (= O) -D-R₇And unsubstituted C_1-8Alkyl or C_7-12A Selected from Ralkyl; and R_TenAnd R₁₁Are the same or different and independent And hydrogen and unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl or C_6-12Select from aryl N is an integer from 0 to 4 and the number of substituents on the benzene ring of the chemical moiety (iv) D represents a direct bond, -O-, or -NH-; and each A is independently Selected from the substituents defined above. In a preferred embodiment And D is a direct bond;₉Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoCH_ThreeAnd -CH_TwoC₆H_FiveFrom Selected; R_TenAnd R₁₁Are the same or different and are independently hydrogen, -C H_Three, -CF_Three,-(CH_Two)_1-5CH_Three, -C₆H_Five, -CH_TwoC₆H_FiveAnd substituted phenyl or ben And n is 0. In another embodiment of structure (I) above,_TwoIs R_2bAnd R_FourIs R_4b It is. In this embodiment, R_2bIs hydrogen, halogen, and unsubstituted or Is the substitution C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, C_7-12Aralkyl, C_3-12Heterocycle Is C_4-16Selected from heterocyclic alkyl; and R_4bIs defined above (iden tified) selected from the chemical moieties (iv)-(vii). In the present specification, "C_3-12"Heterocycle" is a ring made up of more than one atom And a moiety having from 3 to 12 carbon atoms. In one embodiment, C_Three _-12 Heterocycle is pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl , And tianaphthyl, but is not limited to. "C_4-6`` Heterocyclic alkyl '' is C_1-8C attached to alkyl_3-12Part having heterocycle Minutes and has 4 to 16 carbon atoms. In one embodiment, C_4-16Complex Ring alkyl is methylenefuran having the following structure: "Replace" C_3-12Heterocycle, or C_4-16Heterocyclic alkyl is one or more C with many hydrogen atoms replaced_3-12Heterocycle, or C_4-16Is a heterocyclic alkyl Wherein the substituent is halogen (including -F, -Cl, -Br, and -I), -OH , -R, -OR, -COOH, -COOR, -COR, -CONH_Two, -NH_Two, -NHR, -NRR, -NO_Two,- S H, -SR, -SOOR, -SO_ThreeR, and -SOR, wherein each R is independently Unsubstituted or substituted C as defined above_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, C₇ _-12 Aralkyl, C_3-12Heterocycle, or C_4-16Selected from heterocyclic alkyls. In the above structure (I), R₆Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoC₆H_Five, -F and -C F_ThreeIs selected from In one embodiment, the compounds of the present invention have the above structure (I), wherein R_FiveIs the chemical moiety (i). In this embodiment, the compounds disclosed herein The object has the following structures (II) and (III): Where R_2a, R_2b, R_4a, R_4b, R₆And R₇Is as defined above. In a preferred embodiment, the compounds of the invention have the structure (II) above, And R_2a, R_4a, R₆And R₇Is selected from the parts defined in Table 1 below . In a further preferred embodiment, the compounds of the invention have the above structure (III) , Where R_2b, R_4b, R₆And R₇Is selected from the parts defined in Table 2 below Is done. In another embodiment, the compounds of the present invention have the above structure (I), wherein R_Five Is the chemical moiety (ii). In this embodiment, the compounds disclosed herein Has the following structures (IV) and (V): Where R_2a, R_2b, R_4a, R_4b, R₆And R₈Is as defined above is there. In another embodiment, the compounds of the present invention have the above structure (I), wherein R_Five Is the chemical moiety (iii). In this embodiment, the compounds disclosed herein The product has the following structures (VI) and (VII): Where R_2a, R_2b, R_4a, R_4b, R₆And R₇Is as defined above is there. In one embodiment, the compounds of the present invention have structure (II) or (III) above And includes, but is not limited to: ethyl 2- (N -(1'-aminocitraconamide))-4-trifluoromethylpyrimidine- 5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminophthalimide))-4 -Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; 5-acetyl-2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4-trifluoromethylpyrimidi Ethyl: 2- (N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide))-4-to Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1 ' -Amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide))-4-trifluoromethylpyrid Midine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitracone) Mido) -N-methyl) -4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxyle Ethyl 4- (N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide))-2- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 4- (N- (1 '-Amino-3', 4'-dimethylmaleimide))-2-trifluoromethylpi Limidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitracone) Amide))-4-methylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4-pentafluoroethylpyrimidine- 5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide)) -4-phenylpyrimidine-5-carboxylate; methyl 2- (N- (1'- Aminocitraconamide))-4- (3'-pyridyl) pyrimidine-5-carbo Xylate; diethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide)) pyrimidi Ethyl 4- [5-aminocarboxylate; Tilsuccinimide)]-4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxy Silate; methyl 2- [N- (1'-amino-3'-methylsuccinimide)]- 4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N -(1'-amino-4'-methylphthalimide)]-4-trifluoromethyl- Pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-amino-3,4 -Dichlorophthalimide)]-4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-cal Boxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-pyrimidi 5-N-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) )]-4-ethyl-pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1 ' -Aminocitraconamide) -N-methyl] -4-ethyl-pyrimidine-5-ca Ruboxylate; ethyl 2- [N-acetyl-N- (1'-aminocitracone Mido)]-4-propyl-pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- Acetyl-N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethyl- Pyrimidine-5-carboxylate; methyl 2- [N- (1'-aminocitracone) Amide)]-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxy Silate; methyl 2- [N- (methyl) -N- (1'-amino-3'-methyl Reimido)]-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate; t-butyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoro Methyl-pyrimidine-5-carboxylate; methyl-2- [N- (1'-amido) Nocitraconamide)]-4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxy Silate; methyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxylate; methyl 2- [ N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-thienyl) pyrimidine -5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-benzyl] -4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxylate G; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- ( 2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate; 2- [N- (1'-amido) Nocitraconamide)]-4-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxyl Acid; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (3'-thienyl E) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocyto) Laconamido) -N-methyl] -4- (3'thienyl) pyrimidine-5-carbo Xylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (5 '-Methyl-2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-furanyl) pyrimidine -5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- (5'-methyl-2'-thienyl) pyrimidine-5-cal Boxylate; ethyl 2-[(1'-amino-3'-methylmaleimide)]-4- (2'-thianaphthyl) pyrimidine-5-carboxylate; methyl-2- [N -(1'-aminocitraconamide) -N-ethyl] -4-trifluoromethyl -Pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitra) Conamido) -N-butanoyl] -4-trifluoromethyl-pyrimidine-5 Carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N- (N-methylcarboxamidyl)-]-4-trifluoromethylpyrimidine-5 -Carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)- N- (1-oxo-2-phenylethyl)]-4-trifluoromethylpyrimidine- 5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-methoxymethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1 '-Aminocitraconamide) -N- (ethoxycarbonyl)]-4-trifur Oromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-amido) Nocitraconamide) -N-benzoyl] -4-trifluoromethylpyrimidine -5-carboxylate; ethyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide ) -N-Methyl] -4-pentafluoroethyl-pyrimidine-5-carboxyle Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-thia Naphthyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N- (1'-amido) Nocitraconamide)]-4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxy Silate; ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl]- 4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- [N -(1'-aminocitraconamide)]-4-cyclopropylpyrimidine-5- Carboxylate; and ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4-cyclopropylpyrimidine-5-carboxylate. In another embodiment, the compound of the invention has structure (IV) or (V) above, And includes (but is not limited to): 5-benzoyl-2- Chloro-4-trifluoromethylpyrimidine; 5-acetyl-2- [N- (1 ' -Aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimidine; 5-ben Zoyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethyl Lupyrimidine; 5-benzoyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide)] -4-ethylpyrimidine; 5-benzoyl-2- [N- (1'-aminocitracone Amido) -N-methyl] -4-ethylpyrimidine; and 5-butanoyl-2 -[N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4-ethylpyrimidi N. In yet another embodiment, the compound of the present invention has structure (VI) or (VII) as described above. ) And includes (but is not limited to): 5-methylo 2- (N- (1'-aminocitraconamide)]-4-ethylpyrimidine; 5-methylol-2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl]- 4-ethylpyrimidine; 5-methoxymethane-2- [N- (1'-aminocitra) Conamide) -N-methyl] -4-ethylpyrimidine; 5-methoxymethane-2 -[N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimidi And 5-ethoxymethyl carbonate-2- [N- (1'-aminocitra) Conamide)]-4-trifluoromethylpyrimidine. A preferred compound of the present invention is: ethyl 2- (N- (1'-amino) Tlaconamide))-4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate G; ethyl 2- (N- (1'-aminophthalimide))-4-trifluoromethyl Tylpyrimidine-5-carboxylate; 5-acetyl-2- (N- (1'-A Minocitraconamide))-4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxy Silate; ethyl 2- (N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide)) -4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- ( N- (1'-amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide))-4-trifluoro Methyl pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-amino) Citraconamide) -N-methyl) -4-trifluoromethylpyrimidine-5 Carboxylate; ethyl 4- (N- (1'-amino-3'-phenylmale) Mido))-2-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 4- (N- (1'-amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide))-2-trif Fluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'- Aminocitraconamide))-4-methylpyrimidine-5-carboxylate; Ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4-pentafluoroe Tyl pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-amino) Tlaconamide))-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate; methyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4- (3'-pyridyl) pi Limidine-5-carboxylate; diethyl 2- (N- (1'-aminocitra) Conamide)) pyrimidine-4,5-dicarboxylate; ethyl 2- (N- (1′-aminocitraconamide))-4- (2′-thienyl) pyrimidine-5 -Carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitracone) Amido) -N-methyl) -4-ethylpyrimidine-5-carboxylate; 2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4- (2'-thienyl) Pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitra) Conamido) -N-methyl) -4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carbo Xylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide) -4- (5 '-Methyl-2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 4 -(N- (1'-aminocitraconamide))-2-phenylpyrimidine-5 Carboxylate; and ethyl 4- (N- (1'-aminocitraconamide) ) -2- (2'-Thienyl) pyrimidine-5-carboxylate. The compounds of the present invention can be prepared by known organic synthesis techniques and It can be made by the disclosed synthetic routes. Referring to FIG. 1, the compounds of the present invention Can be made from commercially available β-ketoester 1, urea and triethyl orthoformate. (Or substituted orthoformate) and heated to a high temperature (75-110 ° C) The ureide derivative 2 is obtained. Nutrition of these intermediates Alkoxide (eg, sodium ethoxylate in an alcoholic solvent at 35-100 ° C) To give 2-hydroxypyrimidine ester 3, which is oxychlorinated. Treat with chlorinating reagents such as phosphorus at high temperature (75-120 ° C) to give 2-chloropyrimidine Ester 4 is obtained. Compound 4 is reacted with various nucleophiles in an aprotic solvent at room temperature to induce A conductor 7 can be obtained. Compound 4 can also be treated with a base such as a hydroxide in water. , Followed by treatment with a chlorinating reagent such as oxalic acid chloride in methylene chloride Can be converted to carbonyl chloride 5. Compound 5 is THF or ether. At -35 ° C to -65 ° C in a solvent such as methyl magnesium bromide. When treated with a metal, ketone 9 may be obtained. This ketone is an aprotic solvent Treatment with various nucleophiles at medium and room temperature can give compound 10. Alternatively, compound 3 can be treated at high temperature (70-110 ° C) with a strong base (such as ) Or a strong acid (such as HCl) to convert to hydroxycarboxylic acid 6 Can be done. The hydroxycarboxylic acid can be converted to thionyl chloride and / or It can be converted to chlorocarbonyl chloride by phosphorus oxychloride. Compound 4 can also be hydrated with pyridine as a catalyst in a solvent such as THF at room temperature. And an intermediate of structure 8 can be obtained. These hydrazino derivatives are: At high temperature (35-65 ° C) in a solvent such as chloroform, a ring such as citraconic anhydride Reaction with the acid anhydride can provide compounds of structure 11. Subsequently, compound 11 was added to the chamber. Treated with a strong base such as sodium hydride in an aprotic solvent such as THF at room temperature Followed by treatment with an alkyl iodide, such as methyl iodide, to give structure 12 An alkylated derivative is obtained. Compounds of structures (VI) and (VII) can be obtained by reducing any of the compounds of FIG. Boxylate group is converted to methylol (-CH_Two(OH) group. hydrogen Lithium aluminum chloride is suitable as a reducing agent. In any case, Methylo If desired, the group can be quenched by standard alkylation chemistry_TwoOR₇Converted to (Eg, using strong bases and nucleophiles). Referring to FIG. 2, an alternative synthesis procedure is disclosed. With this procedure, commercially available Ethyl ethoxymethylene malonate 13 is a high temperature (75-110 ° C) In the presence of an alkoxide such as NaOEt in a protic solvent of Treated with an amidine such as methylamidine to form a hydroxypyrimidine ester 14 Can be obtained. POCl_ThreeOr chlorination with chlorinating reagents such as thionyl chloride Affords the chloroester derivative 15, which is aprotic at room temperature, such as THF. Treatment with various amines in a solvent can give substituted pyrimidines 16. Guidance Body 15 was also treated with hydrazine in the presence of pyridine in a solvent such as THF. Thus, hydrazino intermediate 17 can be obtained. High temperature (34 Intermediate 17 at -65 ° C) with various cyclic anhydrides such as citraconic anhydride To give the compound of structure 18. These compounds are dissolved in an aprotic solvent such as THF. With a hydride such as sodium hydride, followed by an alkyl halide Alkylation gives the alkylated derivative of structure 19. Compounds of structures (VI) and (VII) have also been discussed above in connection with FIG. Can be prepared from the corresponding carboxylate compound as described. R₉Is -C (= O) R₇so Certain compounds of the present invention employ standard acylation chemistry to form R₉Is hydrogen Compound (prepared according to either FIG. 1 or 2). For example , R that matches hydrogen₉Having a strong base (eg, NaH) followed by an acyl Reagent (eg, Cl-C (= O) R₇). Once synthesized, the compounds of the present invention can be used to produce warm blood by various techniques known to those skilled in the art. It can be formulated for administration to an object. In one embodiment, the compound is Or in the form of a pharmaceutical composition for therapeutic use, and at least one of the invention The compound is contained in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. this The compounds, when administered to animals, are effective in preventing or treating the condition of interest. It is present in the composition in an amount. Preferably, the composition comprises a compound of the invention administered. Depending on the route of administration, amounts in the range of 0.01 to 250 mg per dose and more preferably Preferably, it is contained in an amount of 1 mg to 60 mg. Appropriate concentrations, dosages and methods of administration are It can be easily determined by the trader. Suitable carriers or diluents are well known to those skilled in the formulation arts. liquid For compositions formulated as a solution in the body, acceptable carriers or diluents Contains saline or sterile water and optionally contains antioxidants, buffers, bacteriostats and the like. And other common additives. The composition of the present invention also comprises a compound of the present invention. In addition to diluents, dispersants and surface active agents, binders And may be formulated as pills, capsules, granules or tablets, containing a lubricant You. Those skilled in the art will further appreciate that the compounds of the present invention may be prepared by any suitable method and ngton's Pharmaceutical Sciences, edited by Gennaro, Mack Publishing Co., Easton , PA, 1990, incorporated herein by reference. And may be formulated according to practice. In other embodiments, the invention provides methods for preventing or treating various conditions. I do. Such methods should be used in an amount sufficient to prevent or treat the condition. Administering a light compound to a warm-blooded animal in need thereof. This way Is a systemic compound of the invention, preferably in the form of a composition as disclosed above. Including administration. As used herein, systemic administration is oral and parenteral (pare). ntal). Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include powders, granules, pills , Tablets and capsules as well as liquids, syrups, suspensions and emulsions. this These compositions also include flavors, preservatives, suspending agents, thickening and emulsifying agents, and pharmaceuticals. To Other acceptable additives may be included. For parenteral administration, the compounds of the invention In addition to the clear compounds, buffers, antioxidants, bacteriostats and usually such solutions It may be prepared into an aqueous injectable solution, which may contain other commonly used additives . As mentioned above, the compounds of the present invention may have a wide variety of disorders, diseases and / or Or it can be used to prevent or treat a disease. In particular, this compound Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, tissue and / or organ transplant rejection, sepsis Disease, ARDS, asthma, trauma, oxidative stress, cell death, radiation damage, ischemia, Reperfusion, cancer, viral infections, and autoimmune diseases (eg, psoriasis, inflammatory bowel disease) For the prevention or treatment of glomerulonephritis, lupus, uveitis and chronic hepatitis) It can be administered to blood animals. The compounds of the present invention can be used for their prophylactic use by known and accepted techniques. And / or screened for their ability to act as therapeutically active agents. Can be For example, the compound demonstrates the anti-inflammatory and immunosuppressive properties of the compound. It can be evaluated in the indicated in vitro and / or in vivo assays. For this purpose , Such compounds have the ability of the compound to prevent NFκB and AP-1 activation. Can be first evaluated in a number of cell-base assays to determine 126). Next, the cytokine levels of this compound (IL-2 and IL-2) And IL-8) (which are known to rise in certain disease states) Capabilities can be determined (see Example 127). And this compound is a flame Can be assessed by appropriate animal models, including rodent models of disease and immunosuppression (See Example 128). For example, has utility for the treatment of immunosuppressants and rheumatoid arthritis (RA) For other drugs, a number of studies have been performed on the activity of such drugs. It should be noted that For this purpose, cyclosporin A has been available since the late 1970s. Has been used in clinical trials as a second-line drug and It is recommended that it be used only in patients with sex RA. Thus, the embodiment 128 could be performed using cyclosporin A as a positive control. Recent reviews of such immunosuppressants include relevant assays for them. , R.P. Carlson in Exp. Opin. Invest. Drugs 4 (9): 853-859, described in 1995. hand (Including the cited references, which are incorporated herein by reference in their entirety). The following examples are presented for purposes of illustration, but not limitation. Example Summarizing the following examples, Examples 1-124 provide representative compounds and compounds of the present invention. And the synthesis of its intermediate products; Example 125 discloses a combination of representative compounds. Disclosed are synthesis by adapted chemical techniques; Examples 126-127 are representative of the present invention. Discloses the ability of specific compounds to suppress NFκB, AP-1 and cytokines; and Example 128 demonstrates graft versus host disease and contact susceptibility of representative compounds of the invention. Disclosed are assays that assess activity in both sex models. Example 1 2-chloro-5- [3 ', 5'-bis (trifluoromethyl) phenacyl]- 4-trifluoromethylpyrimidine Et_TwoMagnesium turnings in O (15 ml) (0.026 g, 1.06 mmol) to 3,5-bistrifluoromethyliodobenzene (0.300 g; 0.882 mmol) Et_TwoO (5 ml) solution was added. Reactant N_Two2 hours under atmosphere And then cooled to 0 ° C. 2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidine -5-carbonyl chloride (0.205 g, 0.838 mmol) in Et_TwoO (5 ml) solution It was dropped using a syringe. After stirring for 1 hour at 0 ° C., water (15 ml) was added and the mixture was t_TwoExtracted with O (2 × 20 ml). The organic layer was washed with brine (15 ml) and then MgSO_FourUp , Filtered and concentrated. The residue was chromatographed (SiO_Two, Hexa 8 / EtOAc 8: 1) to give the title compound (0.078 g, 21% yield) as an oil.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 2H). Example 2 5-benzoyl-2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidine Phenylmagnesium bromide (0.23 ml, 0.69 mmol) and acid chloride (0.17 g, 0.69 mmol) was used as described in Example 1 The compound was prepared and a yield of 30% was obtained.¹H NMR (CDCl_Three) Δ8.81 (s, 1H), 7.4-7.8 (m , 5H). Example 3 Ethyl ureido methylene acetoacetate Ethyl acetoacetate (200 g, 1.54 mole), urea (105 g, 1.54 mole) And a mixture of triethylorthoformate (228 g, 1.54 mole) at 140 ° C, N_TwoBelow 2 Heated for 2 hours. The reaction mixture was cooled and filtered to give the title compound in 51% yield (156 g) I got it. 173-174 ° C. Example 4 Ethyl ureido methylene benzoyl acetate Except for using ethyl benzoyl acetate (30.0 g, 156 mmol) The title compound was prepared as described in Example 3 to give a yield of 21% (12 g). Melting point 124-12 6 ° C. Example 5 Ethyl 2-hydroxy-4-methylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl ureido methylene acetoacetate (50 g, 250 mmol) NaOEt (22.1 g , 325 mmol) in EtOH (500 ml) at room temperature, N_TwoStirred under for 3 days. Got The solid was filtered and dried to give the title compound as a sodium salt in 88% yield (45 g). Was. Melting point> 220 ° C (decomposition). Example 6 Ethyl 2-hydroxy-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate Using ethyl ureido methylene benzoyl acetate (12 g, 45 mmol) The title compound was prepared as described in Example 5 except for and yielding 15% (6 g). Was. Melting point> 260 ° C (decomposition). Example 7 Ethyl 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2-hydroxy-4-methylpyrimidine-5-carboxylate (5 g , 27.5 mmol) and POCl_Three(84 g, 550 mmol) in N_TwoHeat reflux for 1 hour under did. The reaction was cooled and concentrated. CHCl residue_ThreeAnd H_TwoAnd the organic layer Dry (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated to give the title compound in 27% (1.5 g) yield.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 9.04 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.43 (t, 3H ). Example 8 Ethyl 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate 2-hydroxy-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate (6 g, 25 The title compound was prepared as described in Example 7 except that .5 g, 86% yield). 45-47 ° C. Example 9 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylic acid Ethyl-2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylate (1.0 g , 5 mmol) and NaOH (0.24 g, 6 mmol) in H_TwoO (30 ml) solution at room temperature for 3 hours Stirred. The solution was acidified with 6N HCl and the resulting solid was filtered, dried and title A compound (0.67 g, yield 78%) was obtained.¹H NMR (DMSO-d₆) Δ9.01 (s, 1H), 2.75 ( s, 3H). Example 10 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate (4.5 g, 17 mm ol) was used to prepare the title compound as described in Example 9, yield 87%. % (3.9 g). 105-110 ° C. Example 11 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carbonyl chloride 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylic acid (0.81 g, 4.70 mmol) , Oxalyl chloride (0.89 g, 7.05 mmol) and DMF (2 drops) in CH_TwoCl_Two(23 ml) Solution at room temperature, N_TwoStirred under for 4 hours. The solution was concentrated and distilled to give the title compound (0. 55 g, 61%). Boiling point 90-100 ° C, 1.3 mm / Hg.¹H NMR (CDCl_Three) Δd 9.02 (s , 1H), 2.74 (s, 3H). Example 12 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carbonyl chloride 2-Chloro-4-phenylpyrimidine-5-carboxylic acid (3.8 g, 14 mmol) Except that used, the title compound was prepared as described in Example 11 and yield 53% Obtained. Melting point 42 [deg.] C. Example 13 2-chloropyrimidine-5-carbonyl chloride The compound was prepared according to the literature (Arukwe, J. Undheim, K. Acta Chemica Scand., B40: 764, 1986). ). Example 14 Ethylethoxymethylene-4,4,4-trifluoroacetoacetate Ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate (46 g, 0.25 mol) ortho Triethyl formate (74 g, 0.50 mol) and Ac_TwoO (77 g, 0.75 mol) Heated at 140 ° C. for 7 hours. The mixture was concentrated and distilled to give the title compound in 98% yield (58. 6 g). Boiling point 80-90 ° C, 1.5 mm / Hg. Example 15 Ethyl 2-trifluoromethyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate Diethylethoxymethylene malonate (35.0 g, 162 mmol) in EtOH (200 mL) , Trifluoroacetamidine (18 g, 162 mmol) and NaOEt (11.0 g, 162 m mol) was heated under reflux for 6 hours. Concentrate the reaction mixture and add H_TwoO (48 ml) added. Filter the resulting solid, Et_TwoO (300 mL) and H_TwoWash with O (200 mL) And dried to give the title compound (21 g, 50% yield; mp> 220 ° C. (decomposition) ;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.38, 4.16 (q, 2H), 1.25 (q, 3H)). Example 16 2-Trifluroromethyl-4-chloropyrimidine- 5-carbonyl chloride H_TwoEthyl 2-trifluoromethyl-4-hydroxypyrimidine-5-cal in O (20 mL) A solution of boxylate (5.00 g, 19.4 mmol) and NaOH (0.93 g, 23.3 mmol) was added. Stirred at 60 ° C. for 15 hours. Acidify the reaction (conc. HCl) and start forming solids Concentrated. The solid is filtered and dried to give 2-trifluoromethyl-4 -Hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid was obtained (21 g, 50% yield);¹H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H). 2-trifluoromethyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid (2.0 g, 10.4 mmol), POCl_Three(32 g, 212 mmol) and SOCl_Two(25 g, 212 mol) at reflux Heated under for 4 days. The reaction is concentrated and distilled (boiling point 90-95 ° C, 1 .5 mm / Hg) to give the title compound (2.1 g, 81% yield).¹H NMR (CDCl_Three) δ9.45, ( s, 1H). Example 17 2-chloro-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carbonyl chloride EtOH (20 mL) and H_TwoEthyl 2-hydroxy-4-pentafluoroe in O (45 mL) Tylpyrimidine-5-carboxylate (4.0 g, 13 mmol) and NaOH (1.60 g, 3 (9 mmol) was heated under reflux for 1 hour. The solution was cooled and acidified (conc. HCl) . The solid obtained is filtered and dried to give 2-hydroxy-4-pentafluoroethyl. Lupyrimidine-5-carboxylic acid was obtained (3.3 g, 98% yield);¹H NMR (DMSO-d₆) δ9.90 ( bs, 1H), 8.43 (s, 1H). SOCl_Two(27.7 g, 233 mmol) in 2-hydroxy-4-pentafluoroethylpyrimidi A solution of -5-carboxylic acid (3.33 g, 12.9 mmol) was heated under reflux for 0.5 hours. next , POCl_Three(35.6 g, 233 mmol) was added to the reaction mixture and heating was continued for 36 hours. reaction The mixture is then concentrated and distilled (bp 80-85 ° C, 1 mm / Hg) to give the title compound. (1.2 g, 35% yield);¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H). Example 18 Ethyl 4-hydrazino-2-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl 4-chloro-2-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate (0.20 g, 0.79 mmol), hydrazine (0.18 g, 6.0 mmol) and THF at room temperature. Stirred for hours. The solution was filtered and dried to give the title compound in 96% yield;¹H NM R (CDCl_Three) δ 9.26 (bs, 1H), 8.90 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.24 (bs, 2H), 1.41 (t, 3H). Example 19 Ethyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate As described in Example 18, except that ethyl-2-chloro-4-trifluoromethyl Lupyrimidine-5-carboxylate (0.20 g, 0.79 mmol) was used to give the title compound. The product was prepared to give a 91% yield (0.18 g); mp 89-90 ° C. Example 20 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethyl- Pyrimidine-5-carboxylate CHCl_Three(10 ml) Ethyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5-cal in Boxylate (0.18 g, 0.72 mmol) and citraconic anhyd ride) (0.08 ml, 0.94 mmol) was refluxed for 0.5 h. Cool, concentrate, and reconstitute the solution. And chromatography (SiO_Two, Hexane / EtOAc) to give the title compound (0. 10 g, 39% yield);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4 .41 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (t, 3H). Example 21 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 2-trifluoromethyl-pyrimidine-5-carboxylate As described in Example 20, except that ethyl 4-hydrazino-2-trifluoro The title compound was prepared using methylpyrimidine-5-carboxylate (0.19 g, 0.76 mmol). The compound was prepared to give an 80% yield (0.21 g); mp 85-86 ° C. Example 22 Ethyl 2- [N- (1'-aminophthalimide)]-4-trifluoromethyl- Pyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2-chloro-4-trifluoromethyl-5-pyrimidine ester in THF (0.25 g , 1.0 mmol), N-aminophthalimide (0.17 g, 1.0 mmol) and pyrimidine (0 (.09 ml, 1.0 mmol) was heated at 60 ° C. for 5 hours and then concentrated. Chromatography on residue Perform the lithography (SiO_TwoHexane / EtOAc, 1: 1) to give the title compound (0.07 g, 17% yield); mp 46-48 ° C. Example 23 5-acetyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-trifluoromethylpyrimidine N_TwoBelow, 2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca in THF at -78 ° C. MeMgBr (0.75 ml, 2.3 mmol) was added to a solution of rubonyl chloride (0.50 g, 2.0 mmol). ) Was added. The reaction was stirred for 0.75 hours and H_TwoQuench with O (1 mL) and add EtOAc (30 m Diluted in l). Organic layer H_TwoMgSO after washing with O and brine_FourDried on. Residue Chromatography (SiO_Two, Hexane / EtOAc, 2: 1), 5-acetyl-2-k Loro-4-trifluoromethylpyrimidine (0.20 g) was obtained in 43% yield. Next, the table The title compound was treated with the ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trif of Example 20. Prepared as described for fluoromethylpyrimidine-5-carboxylate, 2 A 9% yield was obtained (0.08 g); mp 61-62 ° C. Example 24 Ethyl ureido methylene propionoyl acetate The title compound was prepared as described in Example 3 except that ethyl propionyl ace Prepared with tate (5.15 g, 35.7 mmol) to give 43% yield (3.29 g); 148-150 ° C. Example 25 Ethyl ureido methylene butyryl acetate The title compound was prepared as described in Example 3 except that ethyl butyryl acetate was used. (25 g, 158 mmol) to give a 47% yield (17 g); mp 145-147. ° C. Example 26 Ethyl ureido methylene 2-thienyl acetate The title compound was prepared as described in Example 3, except that ethyl 2-thienoyl (thi enoyl) acetate (7.22 g, 36.4 mmol) to give a 41% yield (4.0 g). Obtained; mp 149-150 ° C. Example 27 Ethyl 2-hydroxy-4-ethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 5 except that ethyl ureido methylene Prepared using ethanoyl acetate (2.5 g, 11.7 mmol), 52% Yield (1.2 g) was obtained;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.05 (d, 1H), 4.24 (q, 2H), 2.87 (m, 2H ), 1.29 (t, 3H). Example 28 Ethyl 2-hydroxy-4-propylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 5 except that ethyl ureido methylene Prepared with propinoyl acetate (10.96 g, 48 mmol) and provided a 73% yield (7.3%). g) was obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ 8.2 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.75 (m, 2H ), 1.37 (t, 3H), 1.0 (t, 3H). Example 29 Ethyl 2-hydroxy-4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 5 except that ethyl ureido methylene Prepared using 2-thiophenoyl acetate (4.0 g, 14.9 mmol) To give a 79% yield (2.9 g); mp 144-146 ° C. Example 30 Ethyl 2-chloro-4-ethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 7 except that ethyl 2-hydroxy-4- Prepared using ethylpyrimidine-5-carboxylate (1.2 g, 6.1 mmol), 77 % Yield (1.0 g) obtained; GC / MS C₉H₁₁N_TwoO_TwoCl (M⁺Calculated for 214), measured 214 . Example 31 Ethyl 2-chloro-4-propylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 7 except that ethyl 2-hydroxy-4- Prepared using propyl pyrimidine-5-carboxylate (1.05 g, 5 mmol), 79% yield (0.9 g) was obtained; GC / MS C_TenH₁₃N_TwoO_TwoCl (M⁺) Calculated for 228, measured 228. Example 32 Ethyl 2-chloro-4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 7 except that ethyl 2-hydroxy-4- ( Prepared using 2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (1.0 g, 4.0 mmol) To give a 19% yield (0.2 g); GC / MS C₁₁H₉N_TwoO_TwoSCl (M⁺) Calculated 268, measured Fixed value 268. Example 33 Ethyl 2-hydrazino-4-ethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 18 except that ethyl 2-chloro-4-e Prepared using tyl pyrimidine-5-carboxylate (1.0 g, 4.7 mmol), 41% Yield (0.4 g); GC / MS C₉H₁₄N_FourO_Two(M⁺) Calculated 210, measured 210. Example 34 Ethyl 2-hydrazino-4-propylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 18 except that ethyl 2-chloro-4-propyl was used. Prepared using ropyl pyrimidine-5-carboxylate (0.9 g, 3.9 mmol), % Yield (0.85 g) obtained; GC / MS C_TenH₁₆N_FourO_Two(M⁺) Calculated 224, measured 224 . Example 35 Ethyl 2-hydrazino-4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 18 except that ethyl 2-chloro-4- (2 ′ Prepared using (-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.2 g, 0.7 mmol). , 92% yield (0.17 g); GC / MS C₁₁H₁₂N_FourO_TwoS (M⁺) Calculated for 264, measured Value 264. Example 36 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-ethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 20 except that ethyl 2-hydrazino-4 Prepared with 1-ethylpyrimidine-5-carboxylate (0.4 g, 1.9 mmol), A 2% yield (0.13 g) was obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ8.84 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (s , 1H), 4.32 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (m, 6H). Example 37 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-propylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 20 except that ethyl 2-hydrazino-4 Prepared using 1-propylpyrimidine-5-carboxylate (0.77 g, 3.4 mmol) 73% yield (0.7 g); mp 103-105 ° C. Example 38 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 20 except that ethyl 2-hydrazino-4 Using (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.17 g, 0.64 mmol) Prepared to give a 55% yield (0.127 g); mp 123-126 ° C. Example 39 5-amido-2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-trifluoromethylpyrimidine N_TwoBelow, 2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca in THF at 0 ° C. 2M NH in a solution of rubonyl chloride (0.50 g, 2.0 mmol)_Three/ MeOH (1.0 ml, 2.0 m mol) was added. The reaction was stirred for 5 minutes, diluted with EtOAc (10 ml), filtered and filtered. And concentrated. By chromatography (SiO_Two, Hexane / EtOAc, 4: 1), 5-A Mido-2-chloro-4-trifluoromethylpyrimidine (0.20 g) was obtained in 44% yield. Next, the title compound was treated with ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro Prepared as described for romethylpyrimidine-5-carboxylate, 15% Yield obtained (0.04 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ8.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.52 ( s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). Example 40 Ethyl 2- [N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide)]-4-trifluoromethyl Pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro As described for methylpyrimidine-5-carboxylate, except that Prepared using phenylmaleic acid (0.21 g, 1.2 mmol) to give a yield of 74% (0.18 g) ; Melting point 52-53 ° C. Example 41 Ethyl 2- [N- (1'-amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide)]-4-trifluoromethyl Pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro As described for methylpyrimidine-5-carboxylate, but without 3,4- Water was prepared using dimethylmaleic acid (0.08 g, 0.63 mmol) to give a yield of 47% (0.10 g). Obtained; mp 110-111 ° C. Example 42 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4-trifluoromethyl Pyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimidine To a solution of -5-carboxylate (0.10 g, 0.29 mmol) in THF was added NaH (0.01 g, 0.44 mmol) was added. After 5 minutes, MeI (0.10 ml, 1.6 mmol) was added and the reaction was allowed to come to room temperature. Warmed up. After stirring at room temperature for 0.5 h, the reaction was diluted with EtOAc (15 mL) and_TwoO And washed with brine. MgSO_Four, Filtered and concentrated . The residue was analyzed by chromatography (SiO_Two, Hexane / EtOAc 8: 1), the title compound ( 0.05 g, 60% yield);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.05 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (t, 3H). Example 43 Ethyl 4- [N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide)]-2- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 4-hydrazino-2-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Ruboxylate (0.09 g, 0.36 mmol) and 3-phenylmaleic anhydride (0.13 g g, 0.72 mmol), except that a solution was prepared as described in Example 20. To give a 69% yield (0.10 g); mp 179-180 ° C. Example 44 Ethyl 4- [N- (1'-amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide)]-2- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 4-hydrazino-2-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Ruboxylate (0.09 g, 0.36 mmol) and 3,4-dimethylmaleic anhydride (0. 09 g, 0.72 mmol) as described in Example 20 except that a solution of Prepared to give 89% yield (0.12g); mp 116-117 ° C. Example 45 Ethyl-2-hydrazino-4-methylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-chloro-4-methylpyrimidine-5-carboxylate ( 0.08 g (0.39 mmol) and hydrazine (0.06 g, 2.0 mmol) in THF (7.8 mL) Prepared as described in Example 18 except that the solution was used, a 93% yield Rate (0.07 g) was obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ8.86 (s, 1H), 6.64 (bs, 1H), 4.33 (q, 2 H), 2.70 (s, 3H), 1.38 (t, 3H). Example 46 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Methyl pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-methylpyrimidine-5-carboxylate (0.07 g, 0.36 mmol) and a solution of citraconic anhydride (0.08 g, 0.72 mmol) Prepared as described in Example 20, except that a yield of 52% (0.06 g) was obtained; Melting point 49-50 ° C. Example 47 Ethyl 2-hydrazino-4-pentafluoroethylpyrimidine -5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-chloro-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-car Boxylate (0.30 g, 0.99 mmol), and hydrazine (0.16 g, 5.0 mmol) in THF (20 mL) was used, but prepared as described in Example 18, yield 95% (0. 28g) was obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ8.86 (bs, 1H), 7.12 (bs, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.72 (bs, 2H ), 1.38 (t, 3H). Example 48 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-pentafluoroethylpyrimidine-5- Carboxylate (0.28 g, 0.93 mmol), and citraconic anhydride (0.13 g, 1.1 mmol) )), Except that the solution of Example 20 was used. (0.25 g); mp 73-74 ° C. Example 49 Ethyl 2-hydrazino-4-phenylpyrimidine -5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-chloro-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate (0.09 g, 0.34 mmol) and hydrazine (0.06 g, 1.7 mmol) in THF. Prepared as described in Example 18, except for yielding 91% (0.08%); mp 74 -75 ° C. Example 50 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Phenylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-phenylpyrimidine-5-carboxyle (0.08 g, 0.31 mmol) and a solution of citraconic anhydride (0.04 g, 0.37 mmol). Prepared as described in Example 20, except used, to give a yield of 64% (0.07 g); 165-167 ° C. Example 51 Ethyl 2-hydrazino-4-benzylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-chloro-4-benzylpyrimidine-5-carboxylate (0.34 g, 1.2 mmol) and hydrazine (0.2 g, 6.1 mmol) in THF Was prepared as described in Example 18 to give a yield of 99% (0.33 g, oil); GC / MS , 272 (M⁺). Example 52 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Benzylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-benzylpyrimidine-5-carboxyle A solution of citrate (0.34 g, 1.2 mmol) and citraconic anhydride (0.22 g, 2.0 mmol) was used. Was prepared as described in Example 20, except that the yield of title compound was 37% (0.15 g ) Obtained; mp 34-36 ° C. Example 53 Methyl 2-hydroxy-4- (3'-pyridyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with methyl ureido methylene nicotinoyl acetate (8.4 g, 34 (mmol) Na (1.0 g, 44 mmol) in EtOH (200 mL), except that Prepared as above to give a yield of 52% (4.4 g);¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.59 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H) 7.36 (m, 1H), 3.51 (s, 3H). Example 54 Methyl 2-chloro-4- (3'-pyridyl) pyrimidine- 5-carboxylate The title compound is methyl 2-hydroxy-4- (3'-pyridyl) pyrimidine- 5-carboxylate (4.42 g, 18 mmol) and POCl_Three(53.6_g, 350 mmol) solution Prepared as described in Example 7 except that was used to obtain a 25% (1.1 g) yield. Was.¹H NMR (DMSO-d₆) δ9.11 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). Example 55 Methyl 2-hydrazino-4- (3'-pyridyl) pyrimidine- 5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2-chloro-4- (3'-pyridyl) pyrimidine-5- Dissolution of carboxylate (0.10 g, 0.42 mmol) and hydrazine (67 mg, 2.1 mmol) Prepared as described in Example 18 except that the solution was used and gave a yield of 97% (0.10 g). Obtained.¹H NMR (DMSO-d₆) δ9.09 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.8 9 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.19 (bs, 2H). Example 56 Methyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (3'-pyridyl) -pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2-hydrazino-4- (3'-pyridyl) pyrimidine- 5-carboxylate (0.1 g, 0.39 mmol) and citraconic anhydride (0.04 g, 0.3 Prepared as described in Example 20 except that a solution of g) yield was obtained. 93-94 ° C. Example 57 Ethyl 2-hydroxy-4-benzylpyrimidine-5-carboxylate Benzyl acetoacetate (7.0 g, 34 mmol) and N, N-dimethylformamide A solution of dimethyl acetal (4.0 g, 34 mmol) was stirred at room temperature for 0.25 hours. solution Was concentrated and urea (2.2 g, 37 mmol) and Na (1.2 g, 51 mmol) in EtOH (100 mL). Processed in l). The mixture was heated at reflux for 18 hours, concentrated, acidified and chromatographed. Matography (SiO_Two), Which gives the desired product (2.6 g, 30%) Generated. Melting point was 57-61 ° C. Example 58 Ethyl 2-chloro-4-benzylpyrimidine-5-carboxylate As described in Example 7, except that ethyl 2-hydroxy-4-benzylpyrimidi 5-carboxylate (1.1 g, 4.3 mmol) and POCl_Three(16 g, 107 mmol) solution Was used to adjust the title compound. This resulted in a yield of 37% (0.44 g);¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). Example 59 Diethyl ureido methylene oxal acetate Diethyl oxal acetate (5.7 g, 30.4 mmol), triethyl orthoformate Triethyl orthoformate (8.8 g, 30 mmol) and urea (2.0 g, 30 mmol) Was heated to reflux for 1.5 hours. The product is filtered, washed with water and ether This gave the title compound (3.5 g, 45%);¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.29 and And 10.81 (dd, 1H), 8.6-7.4 (m, 3H), 4.2 (m, 4H), 1.24 (m, 6H). Example 60 Methyl ureido methylene nicotinoyl acetate As described in Example 3, except that methyl nicotinoyl acetate (10 g, 56 g mmol), triethyl orthoformate (8.3 g, 56 mmol), and urea (3.4 g, 5 The title compound was prepared using a solution of 6 mmol). As a result, the yield was 60% (8.4 g) was;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10.85 and 10.36 (dd, 1H), 8.8-7.2 (m, 7 H), 3.58 (d, 3H). Example 61 Diethyl 2-hydroxypyrimidine-4,5-dicarboxylate Diethylureidomethylene oxal acetate (18.3 g, 71 mmol) in xylene (95 mL) solution was heated at reflux for 18 hours. The reaction was cooled and the resulting solid was filtered . The solid was recrystallized from EtOAc to give the desired compound (8.2 g, 48%);¹H NMR (DMSO-d₆ ) δ 8.61 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 1.27 (m, 6H). Example 62 Diethyl 2-chloropyrimidine-4,5-dicarboxylate The title compound was prepared as described in Example 7 except that diethyl 2-hydroxy Limidine-4,5-dicarboxylate (1.0 g, 4.2 mmol) and POCl_Three(7.7 g, 50 mmol) Prepared using the above solution to give a yield of 30% (0.32 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.09 (d, 1H), 4.35 (m, 4H), 1.30 (m, 6H). Example 63 Diethyl 2-hydrazinopyrimidine-4,5-dicarboxylate The title compound was prepared as described in Example 18 except that diethyl 2-chloropyrimido Gin-4,5-dicarboxylate (0.21 g, 0.83 mmol) and hydrazine (0.13 g, 4.2 m mol) in THF (10 mL) to give a yield of 96% (0.20 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ 8.93 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.18 (bs, 2H), 1.35 (m, 6H). Example 64 Diethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)] Pyrimidine-4,5-dicarboxylate The title compound was prepared as described in Example 20 except that diethyl 2-hydrazinopy Limidine-4,5-dicarboxylate (0.20 g, 0.79 mmol) and citraconic anhydride (0 .11 g, 0.95 mmol) to give a yield of 77% (0.21 g);¹H NMR (CDCl_Three ) δ8.94 (s, 1H), 8.88 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (m, 6 H). Example 65 Ethyl 2- [N- (1'-amino-3'-methylsuccinimide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimidine To a solution of -5-carboxylate (0.05 g, 0.15 mmol) in EtOH (20 ml) was added Pd / C (0.1 g). Was. H to reactant_TwoUnder an atmosphere of. The mixture was filtered through celite and concentrated To give the title compound (0.047 g, 94% yield);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.38 (m, 3H). Example 66 Methyl 2- [N- (1'-amino-3'-methylsuccinimide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 65 except that methyl 2- [N- (1′-amino Citraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate (0.0 (2 g, 0.06 mmol) to give a 94% yield (0.019 g); mp 66-68 ° C. Example 67 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- [2 '-(5 "-chlorothienyl) pyrimidine-5-carboxylate 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid (16.3 g, 0.1 mol) and carbonyldiimidone A solution of dazole (27.8 g, 0.17 mol) in THF (200 mL) was stirred for 30 minutes. Bis (ethyl Malonate) magnesium salt (14.4 g, 0.051 mol) was added and the mixture was refluxed for 7 hours. And cooled to room temperature and concentrated. Add EtOAc (200 mL) and 6N HCl (50 mL) And the organic layer was separated, dried (MgSO_Four) And concentrated. Ethyl 5-chloro-2-thi Ofenoyl acetate (23 g, 0.1 mol) and N, N-dimethylformamide dimethyl The luacetal (12 g, 0.1 mol) was stirred for 1 hour and concentrated. In addition, Nato in EtOH NaOEt solution prepared in advance using lithium (Na dissolved in 500 mL of EtOH (2. 3g, 0.1mol)] and S-methylisothiouronium sulfate (13.9g, 0.05mol) Was added and stirred for 30 minutes. The mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature and concentrated , Dissolved in EtOAC (500 mL), washed with 4N HCl (2 x 50 mL), dried (MgSO_Four), And Solvent CH_TwoCl_Two(300 mL). The solution was cooled to 0 ° C. and mCPBA (51 g, 0.3 mol) Was slowly added and the solution was allowed to reach room temperature. After stirring for 2 hours, the solution was Slowly cold NaHSO_ThreeQuenched by injecting into a saturated solution (100 mL). Next The organic layer is saturated with NaHCO_Three(100 mL), dried (MgSO 4_Four) And concentrated. From this, the title compound was prepared as described in Example 20, but with ethyl 2-hydra. Dino-4- [2 '-(5'-chlorothiophene)] pyrimidine-5-carboxylate (3.0 g, 0.0 17 mol) (in accordance with the procedure of Example 19, except that -4- [2 '-(5'-chlorothiophene)] pyrimidine-5-carboxylate Yield 38% (1.3 g); mp 137-138 ° C. Example 68 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- [2 '-(5' '-chlorothienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methylhydrazine (0.35 g, 7.5 mmol), except that 4- [2 '-(5'-chlorothiophene) -2-hydrido From ladino-5-pyrimidine carboxylate (0.5 g, 1.7 mmol), described in Example 67. Prepared as above, giving a yield of 48% (0.32 g); GC / MS C₁₇H_FifteenN_FourO_FourSCl (M + ) Calculated 406, measured 406. Example 69 Ethyl 2- [N- (1'-amino-4'-methylphthalimide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Using ruboxylate (0.20 g, 0.8 mmol) and using citraconic anhydride Where except that 4-methylphthalic anhydride (0.26 g, 1.6 mmol) was used. Was prepared as described in Example 20 and gave a yield of 29% (0.09 g); ~ 51 ° C. Example 70 Ethyl 2- [N- (1'-amino-4 ', 5'-dichlorophthalimide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Using ruboxylate (0.20 g, 0.8 mmol) and using citraconic anhydride However, except that 4,5-dichlorophthalic anhydride (0.35 g, 1.6 mmol) was used. Was prepared as described in Example 20 to give a yield of 61% (0.22 g); 142-144 ° C. Example 71 Ethyl 2- [N- (1'-citraconamide)]-pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) 2-chloropyrimidine-5-carbonyl chloride (Example 13 , 110 mg, 0.62 mmol) in ethanol (200 mg, 1 mL ethyl acetate 4.4 mmol) ) To give 60% ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate, (b) As in Example 19, ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate (70 mg, 0.37 mmol) with hydrazine (100 mg, 3 mmol) to give 44% ethyl 4-hydra. Dinopyrimidine-5-carboxylate was obtained and (c) ethyl 4-hydroxide as in Example 21. Add radinopyrimidine-5-carboxylate (0.36 g, 2.0 mmol) to anhydrous citracone Prepared by reacting with acid (0.34 g, 3.0 mmol), 10% (0.05 g) table The title compound was obtained; mp 95-98 ° C. Example 72 5-benzoyl-4-ethyl-2-methylthiopyrimidine The title compound was converted to (a) ethyl propionyl acetate (19. 4 g, 0.13 mol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (16.0 g, 0 .13 mol), and (b) NaOEt (0.18 mol) as described in Example 67. l) and S-methylisothiouronium sulfate (isothouronium sulfate) (18.7 g, 0.067 mol) and (c) H as described in Example 67._TwoO (200 Ethyl 4-ethyl-2-methylthiopyri using NaOH (12.7 g, 0.32 mol) Hydrolysis of midin-5-carboxylate (18.0 g, 0.08 mmol) gave (d) Example 11 4-ethyl-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylic acid (0.50 g , 2.5 mmol) and oxalyl chloride (0.32 g, 2.5 mmol). (E) As described in Example 23, 4-ethyl-2-methylthiopyrimidine-5-ca Rubonyl chloride (0.50 g, 2.3 mmol) and phenylmagnesium bromide It was prepared by reacting. As a result, 4-ethyl-2-methylthiopyrimidi A yield of 22% (0.14 g) from the en-5-carboxylic acid;¹H NMR (CDCl_Three) δ9.18 (s, 1H) , 7.80 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.50 (t, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.22 (t, 3H) . Example 73 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- Ethyl pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-ethylpyrimido Except for using gin-5-carboxylate (0.05 g, 0.16 mmol), Prepared as described in Example 42 to give a yield of 76% (0.04 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ8 .80 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1 .33 (m, 6H). Example 74 Ethyl 2- [N-acetyl-N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Propylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-propylpyrimidine-5-carbo Xylate (0.060 g, 0.19 mmole), and 1.5 mL of acetic anhydride and pyrimidine Solution (1: 1 mol) was stirred overnight. Concentration and chromatography (SiO_Two, Heki Sun / EtOAc, 3: 2) gave the title compound (0.03 g, 44% yield) ;¹H NMR (CDCl_Three) δ 9.0 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.82 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 0.99 (t, 3H). Example 75 Ethyl 2- [N-acetyl-N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro It was confirmed that methylpyrimidine-5-carboxylate (0.14 g, 0.4 mmol) was used. Except for preparing as described in Example 74 and obtaining a yield of 67% (0.11 g);¹H N MR (CDCl_Three) δ 9.14 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1 .39 (t, 3H). Example 76 Methyl 2-hydrazino-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2-chloro-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-car Boxylate (0.55 g, 1.9 mmol; itself is methanol and 2-chloro-4-pe N-fluoroethylpyrimidine-5-carbonyl chloride (see Example 17) Of hydrazine (0.3 g, 9.4 mmol). Prepared according to the procedure of Example 47 except that the solution was used, and 99% (0.54 g) Yields obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.7 (s, 2H) . Example 77 Methyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to 2-hydrazino-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carbo Uses xylate (0.54 g, 1.9 mmol), and citraconic anhydride (0.25 g, 2.3 mmol) Prepared according to the procedure of Example 20, except for that, giving a yield of 98% (0.71 g); 94-95 ° C. Example 78 Methyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-N-methyl] -4- Pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-pentafluor Roethylpyrimidine-5-carboxylate (0.05 g, 0.13 mmol), base, and iodine The procedure of Example 73 was followed except that methyl chloride (0.04 g, 0.26 mmol) was used. Prepared;¹H NMR (CDCl_Three) δ9.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3 .59 (d, 3H), 2,16 (d, 3H). Example 79 t-butyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to t-butyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5 -Carboxylate (0.88 g, 3.2 mmol) (t-butyl 2-chloro-4-trifluoromethyl For Example 19, except using pyrimidine-5-carboxylate (Prepared as described), prepared as described in Example 20, yield 10% (0.12 g ) Obtained;¹H NMR (CDCl_Three) δ8.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). Example 80 Methyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Ruboxylate (0.01 g, 0.42 mmol) (methyl 2-chloro-4-trifluoromethylpyri Example 19 is described, except that midin-5-carboxylate is used. Was prepared as described in Example 20, yielding a 69% yield (0.096 g). Obtained; mp 118-120 ° C. Example 81 Methyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl]- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro From methylpyrimidine-5-carboxylate (0.20 g, 6.1 mmol), as described in Example 42 And yielded 10% (0.02 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.05 (s, 1H), 6.49 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). Example 82 Methyl 2-hydrazino-4- (2'-thienyl) pyrimidine- 5-carboxylate Ethyl 2-hydroxy-4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (2.7 g, 10.8 mmol), and NaOH (1.3 g, 32.4 mmol) in H_TwoStir O solution (25 mL) overnight, then Acidified to pH <2 with concentrated HCl. Collect the precipitate, dry in vacuum, POC l_Three(16.5 g, 108 mmol) was added. To this, diethylaniline (1.6 g, 10.8 mmol) was added. The mixture was refluxed for 30 minutes. Cool the solution, concentrate, pour on ice and add ether (200 mL). 2-chloro-4- (2′-thienyl) pyrimidine-5-carboxylic acid, Then CH_TwoCl_Two(30 mL), oxalyl chloride (5.4 g, 42.7 mmol) and Treated with DMF (2 drops) and stirred overnight. Then the solution was concentrated and dissolved in MeOH (10 mL). Dissolved and concentrated after stirring for 10 minutes. The title compound was converted to crude methyl 2-chloro-4- (2'- Prepared from (thienyl) pyrimidine-5-carboxylate as described in Example 19. To give a total yield of 6% (0.16 g); GC / MS C_TenH_TenN_FourO_TwoS (M⁺) Calculated for 250, actual 250 measured. Example 83 Methyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2-hydrazino-4- (2′-thienyl) pyrimidine-5-carbo Prepared from xylate (0.16 g, 0.64 mmol) according to the procedure of Example 20, yield 90% (0% .20 g); melting point 112-113 ° C. Example 84 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-benzyl)]- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- (hydrazino-1′-benzyl) -4-trifluoromethyl Pyrimidine-5-carboxylate (0.2 g, 0.78 mmol) (using benzylhydrazine Prepared according to the procedure of Example 19, except that And yielded 12% (0.05%);¹ H NMR (CDCl_Three) δ9.08 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 2.0 9 (s, 3H), 1.37 (m, 3H). Example 85 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-methyl)]- 4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated according to the procedure of Example 42 with ethyl 2- [N- (1′-aminocitraco Amide)]-4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.05 g, 0.14 mmol) And yielded 19% (0.01 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ8.83 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20 (d, 3H), 1.33 (m ,, 3H). Example 86 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylic acid t-butyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrim Gin-5-carboxylate (0.20 g, 0.5 mmol) in concentrated formic acid (8 mL) was refluxed for 1 hour Then cool and h_TwoDilute with O (10 mL), extract with EtOAc (2 × 20 mL), dry (MgSO 4_Four), Concentrated. CH solid_TwoCl_Two(2 x 20 mL) and dried under vacuum to give the title compound. Was obtained in a yield of 60% (0.10 g); mp 107-109 ° C. Example 87 5-benzoyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Trifluoromethylpyrimidine The title compound was treated with 5-benzoyl 2-hydrazino-4-trifluoromethylpyrimidi (0.15 g, 0.53 mmol) (5-benzoyl-2-mesyl-4-trifluoromethylpyrimidine Was prepared as described in Example 19, except that Prepared as described to give a yield of 6% (0.015 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ8.5 (s, 1H), 7.8 (m , 2H), 7.65 (m, 1H) 7.5 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.2 (s, 3H). Example 88 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (3'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4- (3′-thienyl) pyrimidine-5-carbo From xylate (0.22 g, 0.88 mmol) (prepared as in Example 35), Prepared as described to give a yield of 40% (0.11 g); mp 47-48 ° C. Example 89 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-methyl)]-4- (3'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4- (3′-thienyl ) From pyrimidine-5-carboxylate (0.05 g, 0.14 mmol) as described in Example 42. And a yield of 19% (0.01 g) was obtained; 39-41 ° C. Example 90 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- [2 '-(5'-methylthienyl)] pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2-hydrazino-4- [2 '-(5'-methylthienyl)] pyrimidi -5-carboxylate (0.22 g, 0.88 mmol) (prepared as in Example 67): Prepared as described in Example 20 to give a yield of 40% (0.11 g); mp 138-139 ° C. . Example 91 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-furanyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared by (a) ethyl 2'-furanoyl acetate as described in Example 67. (10 g, 0.055 mol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (7.3 g, 0 g .055 mol), (b) N, following (a), also as described in Example 67. aOEt (0.058 mol) solution and S-methyl isothiouronium sulfate (S-methyl iso thouronium sulfate) (7.7 g, 0.028 mol), (c) also described in Example 67. Oxidation with mCPBA (9.8 g, 0.057 mol) as described, (d) as described in Example 19. , Reaction with hydrazine (1.5 mL, 0.05 mol), and (e) as described in Example 20. And citraconic anhydride (4 mL, 0.05 mol) to give an overall yield of 1% (0.18 g); melting point 38-40 ° C. Example 92 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- [2 '-(5'-methylthienyl)] pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl 2- (1′-methylhydrazino-4- [2 ′-(5′-methylthienyl) ] Pyrimidine-5-carboxylate (3.0 g, 10.0 mmol) (using methylhydrazine Prepared in the same manner as in Example 67), prepared as described in Example 20, yield 40% (1.6 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ8.71 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.74d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4 .33 (q, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.5 (d, 3H), 2.2 (d, 3H), 1.32 (t, 3H). Example 93 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-Tianaphthyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared by (a) ethyl 2′-benzothienoylyl as described in Example 67. Acetate (24.8 g, 0.1 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (7 .3 g, 0.055 mol), (b) following (a), also as described in Example 67. NaOEt (0.12 mol) solution and S-methylisothiouronium sulfate (13.9 g , 0.05 mol), (c) mCPBA (8.5 g, 0 g, also as described in Example 67). .05 mol), (d) hydrazine as described in Example 19 (1.5 mL, 0.05 m ol), and (e) citraconic anhydride (4 mL, 0.0 mL) as described in Example 20. 5 mol) to give an overall yield of 0.1% (0.05 g); mp 165-166 ° C. Example 94 Methyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide) -N-ethyl] -4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to methyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-4-trifluoro From methylpyrimidine-5-carboxylate (0.20 g, 0.61 mmol), ethyl iodide Prepared as described in Example 42 except that was used to give a yield of 18% (0.04 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ9.01 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) 1.27 (t , 3H). Example 95 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-butanoyl)]-4- Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 74 except that butyric anhydride was used. 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpyrimido Prepared from gin-5-carboxylate (0.10 g, 0.29 mmol), yield 23% (0.03 g). Got the rate.¹H NMR (CDCl_Three) δ9.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.01 (t, 3H). Example 96 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)- N- (N'-methylcarboxamidyl)]- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethyl Lupirimidin-5-carboxylate (0.05 g, 0.15 mmol) and methyl iso Cyanate (0.3 mL) was heated to 60 ° C. for 3 minutes and cooled to room temperature. 30 minutes later Distilled isocyanate is removed under vacuum and the solid is washed with hexane, 70% (0.03 g) To give the title compound. 132-134 ° C. Example 97 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)- N- (1 "-oxo-2" -phenylethyl]- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate CH_TwoCl_TwoEthyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4 in (15 mL) -Trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate (0.04 g, 0.12 mmol) , Phenylacetyl chloride (0.08 mL, 0.6 mmol), and pyridine (0.05 mL , 0.6 mmol) was stirred for 1.5 h,_TwoWash with O and dry (MgSO_Four), Concentrate, Chromatography (SiO_TwoHexane / EtOAc, 2: 1) to give 42% of the title compound. (0.021 g).¹H NMR (CDCl_Three) δ9.11 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 4 .46 (s, 2H), 4.42 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (t, 3H). Example 98 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-methoxymethylpyrimidine-5-carboxylate (A) As described in Example 3, ethyl methoxyketoacetate (10.5 g, 0 .07 mol) and triethyl orthoformate (9.7 g, 0.07 mol) and urea (3.9 g) , 0.07 mol), and (b) NaOEt (0.02 mol) as described in Example 5. ) And (c) POCl as described in Example 7._Three(6.5mL, 0.07mol) and (D) react with hydrazine (2 mL, 0.07 mol) as described in Example 19; And (e) as described in Example 20, citraconic anhydride (6 mL, 0.0 7 mol) to give the title compound, giving a total yield of 8% (1.8 g).¹H NMR (CDCl_Three) 8.88 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.47 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H), 1.35 (t, 3H). Example 99 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)- N- (ethoxycarbonyl)]-4-trifluoromethylpyrimidine- 5-carboxylate The title compound is described in Example 97 except that ethyl chloroformate was used. Thus, ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifur Prepared from olomethylpyrimidine-5-carboxylate (0.06 g, 0.19 mmol) , 71% (0.055 g) yield.¹H NMR (CDCl_Three) δ9.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.39 (m , 4H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (m, 6H). Example 100 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-benzoyl]- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was prepared as described in Example 97 except that benzoyl chloride was used. Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethyl Prepared from pyrimidine-5-carboxylate (0.09 g, 0.26 mmol), 69% (0.08 g g) yield was obtained.¹H NMR (CDCl_Three) δ8.99 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (d d, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (t, 3H). Example 101 5-benzoyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 4-ethylpyrimidine (A) 5-benzoyl-4-ethyl-2-methyl as described in Example 67 Reaction of thiopyrimidine (0.14 g, 0.54 mmol) with mCPBA (0.28 g, 1.6 mmol) , (B) react with hydrazine (0.09 g, 2.7 mmol) as described in Example 19 , (C) reacting with citraconic anhydride as described in Example 20 to give the title compound Was prepared to give a total yield of 25% (0.046 g). Melting point 49-50 ° C. Example 102 5-benzoyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)- N-methyl] -4-ethylpyrimidine The title compound was converted to 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-5-benzoy Example 4 except that 4-ethylpyrimidine (0.06 g, 0.18 mmol) was used. Prepared as described in 2 to give a yield of 40% (0.025 g).¹H NMR (CDCl_Three) δ8.41 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.68 (m, 2 H), 2.19 (s, 3H), 1.2 (m, 3H). Example 103 Ethyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl]- 4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to ethyl-2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate (0.1 g, 0.3 mmol) and And the procedure of Example 78 except that methyl iodide (0.07 g, 0.5 mmol) was used. Prepared under basic conditions to give a yield of 47% (0.05 g).¹H NMR (CDCl_Three) δ9.01 (s, 1H), 8 .80 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.18 (d, 3H), 1.36 (t, 3H). Example 104 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2 "-THIANAPHTHYL) pyrimidine-5-carboxylate As described in Example 93, except that hydrazine was used, Using azine (0.9 mL, 16.5 mmol), ethyl 2-mesyl-4- (2'-thianaphthyl) The title compound was prepared from pyrimidine-5-carboxylate (2.0 g, 5.5 mmol). Thereafter, similarly to Example 93, this was reacted with citraconic anhydride (1.5 mL, 16.5 mmol). I responded. This resulted in a yield of 69% (1.6 g);¹H NMR (CDCl_Three) 8.8 (d, 1 H), 8.15 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 4.37 ( q, 2H), 3.65 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (t, 3H). Example 105 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxylate 2-Bromothiazole (8.25 g, 0.05 mol) in anhydrous ether (60 mL) was brought to -78 ° C. Drops were added to a cooled solution of nBuLi (34 mL, 1.5 M solution, 0.051 mmol) in anhydrous ether (60 mL). And stir for 30 minutes. Bubble carbon dioxide into this solution and let it saturate After reaching, the reaction mixture is poured on dry ice. H_TwoO (10 mL) was added and the mixture Is basified with NaOH (1N) until pH = 9. The aqueous layer was concentrated using concentrated HCl Acidify to pH <3, then extract into ether, dry (MgSO 4_Four) , Which provides thiazole-2-carboxylic acid in 57% (3.2 g) yield. ;¹1 H NMR (MeOD) δ 8.00 (d, 1H); 7.94 (d, 1H). Next, (a) Example 67 Thiazol-2-carboxylic acid (3.7 g, 29.0 mmol) and bis (ethyl Malonate) magnesium salt (4.3 g, 15.0 mmol), (b) as described in Example 67. Like Na, 2-thiazolyl acetate (2.5 g, 12.8 mmol) and N, N-dimethylformamide Reaction of dimethyl acetal (2.42 g, 12.8 mmol), (c) also described in Example 67 Such as NaOEt (13.8 mol) and S-methylisothiouronium Reaction with sulfate (1.78 g, 6.4 mol), (d) m, also as described in Example 67. Oxidation with CPBA (6.1 g, 35.0 mmol), (e) ethyl 2 as described in Example 19. -Mesyl-4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxylate (1.08 g, 3.45 mmol ) With hydrazine (0.33 mL, 10.3 mmol), and (f) as described in Example 20. The title compound was prepared by reaction with citraconic anhydride (0.31 mL, 3.5 mmol) as described above. It was adjusted. As a result, ethyl 2-mesyl-4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxy The overall yield from sylate was 8% (0.10 g). Melting point was 42-44 ° C. Example 106 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxylate As described in Example 20, except that ethyl 2- (1′-methylhydrazino) -4- (2′-thio (Azolyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.96 g, 3.4 mmol) (described in Example 19) However, ethyl 2-mesyl-4- (2'-thiazolyl) pyrimidine-5-carboxy Use methyl hydrazine where syrup and hydrazine are used Adjust. ) Was used to adjust the title compound. As a result, the yield was 50% (0.64 g). there were;¹H NMR δ 8.69 (bs, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 6.50 (d 4.35 (q, 2H); 3.62 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 1.27 (t, 3H). Example 107 5-butanoyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-methyl)]-4- Ethyl pyrimidine As described in Example 101, except that 5-benzoyl-4-ethyl-2-methylthiopi Where limidine was used, 5-butanoyl-4-ethyl-2-methylthiopyrimidine (1 . Adjust title compound using (16 g, 52 mmol) (adjusted as described in Example 72) did. This resulted in an overall yield of 15% (0.24 g);¹H NMR δ 8.8 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.65 ( m, 3H), 1.23 (m, 2H), 0.99 (m, 3H). Example 108 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4- Cyclopropylpyrimidine-5-carboxylate As described in Example 67, but using 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Where the title was obtained using cyclopropanecarboxylic acid (5.5 g, 63.9 mmol). The compound was adjusted. As a result, the overall yield was 0.8% (0.09 g). Melting point 76-78 ° C. Example 109 Ethyl 2- [N- (1'-aminocitraconamide-N-methyl)]-4- Cyclopropylpyrimidine-5-carboxylate As described in Example 108, cyclopropanecarboxylic acid (5.5 g, 63.9 mmol) However, where hydrazine is used, it is titled using methylhydrazine. The compound was adjusted. As a result, the overall yield was 0.3% (0.062 g). Melting point 53-5 5 ° C. Example 110 4-ethyl-5- (hydroxymethyl) -2-methylthiopyrimidine Ethyl 4-ethyl-2-methylthiopyrimidine-5-carboxylic acid (2.0 g, 10.1 mmol) (adjusted as described in steps a-c of Example 72), and N-methylmorpholine Isobutyl chloride (1.16 mL, 10.6 mmol) in dimethyl glycol (50 mL). Isobutylchloroformate (1.38 mL, 10.6 mmol) was added. This mix The mixture was stirred for 10 minutes, filtered and cooled to 0 ° C. NaBH_Four(0.40g, 10.6 mmol) H_TwoO (10 mL) solution was added to the filtrate and the mixture was stirred for 10 minutes. H_TwoO (10 mL) The mixture was extracted with EtOAc (100 mL), washed with brine (20 mL), Concentration gave the title compound in 56% yield (1.04 g). GC / MS C₈H₁₂N_TwoOS ( M⁺) Calculated value 184, Measured value 184 Example 111 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4-ethyl-5- (Hydroxymethyl) pyrimidine 5-hydroxymethyl-4-ethyl-2-methylthiopyrimidine (0.50 g, 2.72 mmol) , T-butyldimethylsilyl chloride (0.49 g, 3.26 mmol), and imidazo (0.20 g, 2.99 mmol) in DMF (5 mL) was stirred overnight and concentrated, Yield of 5-t-butyldimethylsiloxymethyl-4-ethyl-2-methylthiopyrimidine Obtained at 94% (0.76 g). GC / MS C₁₄H₂₆N_TwoOSSi (M⁺) Calculated 299, measured 299. Then (a) 5-t-butyl using mCPBA (0.35 g, 2.0 mmol) as described in Example 67 Dimethylsiloxymethyl-4-ethyl-2-methylthiopyrimidine (0.30 g, 1.0 mmol) Oxidation of (b) methylhydrazine (0.16 mL, 3.0), also as described in Example 67. mmol) followed by reaction with citraconic anhydride (0.11 g, 1.0 mmol), (c) 2- [N- (1′- Minocitraconamide)]-5-t-butyldimethylsiloxymethyl-4-ethylpyrimidi (0.08 g, 0.21 mmol) and concentrated HCl (0.5 mL) in EtOH (20 mL) over 1 h Title by reaction, concentration and chromatography (hexane / EtOAc, 2: 1) Compound was obtained. At this time, 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]-5-t-butyl dimethyl The yield from lusiloxymethyl-4-ethylpyrimidine was 76% (0.043 g). Fusion The point was 108-110 ° C. Example 112 2- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -4- Ethyl-5- (methoxymethyl) pyrimidine 4-ethyl-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidine (0.63 g, 3.4 2 mmol), Ag_TwoO (1.6 g, 6.9 mmol) and MeI (1.1 ml, 17.1 mmol) in CH_ThreeCN (10ml) The solution was stirred overnight, filtered, and concentrated to give 4-ethyl-5-methoxymethyl-2-meth. Tylthiopyrimidine was obtained in 98% yield (0.66 g); GC / MS C₉H₁₄N_TwoAbout OS (M +) 198 calculated, 198 measured. The title compound was then purified as described in (a) Example 67. 4-ethyl-5-methoxymethyl-2-methylthiopyrimidine (0.66 g, 3.3 5 mmol) was oxidized with mCPBA (1.18 g, 6.85 mmol) and (b) also described in Example 67 Methylhydrazine (0.36 ml, 6.85 mmol) followed by anhydrous citracone as described Prepared by reaction with acid (0.77 g, 6.85 mmol) to give 4-ethyl-5- Obtained from toxicmethyl-2-methylthiopyrimidine in 41% yield (0.40 g);¹H NM R (CDCl_Three) δ8.14 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3 .36 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (m, 3H). Example 113 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-5- (methoxymethyl) -4-trifluoromethylpyrimidine The title compound was converted to 4-ethyl-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidi 4-trifluoromethyl-5-hydroxymethyl-2-me Tylthiopyrimidine (0.50 g, 2.23 mmol) (prepared as in Example 110) Use hydrazine (0.09 ml, 2.87 mmol) where methyl hydrazine is used Was prepared as described in Example 112 except that was used, a total yield of 35% (0.25 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.48 (s, 1 H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). Example 114 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]- 5- (ethoxymethyl carbonate) -4-trifluoromethylpyrimidine 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-trifluoromethylpi Limidine-5-carboxylic acid (0.10 g, 0.317 mmol) and N-methylmorpholine ( 0.035 ml, 0.317 mmol) in THF (10 ml) at 0 ° C. (0.030 ml, 0.317 mmol) was added. After stirring for 5 minutes, NaBH_Four(0.040g, 1.05mmol ) Was added, MeOH (7 ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes and then concentrated. Oy Was dissolved in EtOAc (30 ml), 1N HCl (10 ml), 1N NaHCO3_Three(10 ml), and Wash with brine (10 ml) and dry (MgSO_Four), Concentrate and chromatograph (SiO_Two Hexane / EtOAc, 2: 1) to give the title compound in 19% yield (0.022 g). ;¹H NMR (CDCl_Three) 69.03 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.36 (q, 2H ), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). Example 115 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- Phenylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was subjected to diethyl ethoxy under basic conditions in the same manner as in Example 15 (a). Simethylene malonate (31 g, 144 mmol) was reacted with benzamidine (22 g, 144 mmol). And then react with ethyl 2-phenyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate. (B) As in Example 7, 2-phenyl-4-hydroxypyridine was obtained. Limidine-5-carboxylate (1.5 g, 6 mmol) and POCl_Three(9.4 g, 62 mmol) By reacting, 81% of ethyl 2-phenyl-4-chloropyrimidine-5- The carboxylate was obtained and (c) ethyl 2-phenyl-4- Chloropyrimidine-5-carboxylate (12 g, 46 mmol) was treated with hydrazine (4.4 g). , 137 mmol) to give ethyl 4-hydrazino-2-phenylpyrene. Limidine-5-carboxylate was obtained in a yield of 99%. (D) As in Example 21, Ethyl 4-hydrazino-2-phenylpyrimidine-5-carboxylate (12 g , 46 mmol) were reacted with citraconic anhydride (10 g, 92 mmol) to give 75% (12 g) of the title Conversion Prepared by obtaining the compound (mp 155-156 ° C). Example 116 Ethyl-4- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -2- Phenylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated under basic conditions with ethyl 2- [N- (1'-aminocitraco). Amido) -4-phenylpyrimidine-5-carboxylate (0.1 g, 0.3 mmol ) And methyl iodide (0.09 g, 0.7 mmol), except that Prepared according to the procedure and obtained in a yield of 45% (0.05 g); mp 118-119 ° C. Example 117 Ethyl-4- [N-acetyl-N- (1'-aminocitraconamide)] -2-phenylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated under basic conditions with ethyl 2- [N- (1'-aminocitraco). Amide)]-4-phenylpyrimidine-5-carboxylate (0.5 g, 1.3 mmol l, prepared in Example 115) and acetic anhydride (5 ml), Prepared according to the procedure of Example 75 and obtained in 10% yield (0.05 g);¹H NMR (CDCl_Three) δ 9.15 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 4.42 (q, 2H ), 2.28 (d, 6H), 1.43 (t, 3H). Example 118 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- Methyl pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. The salt (6 g, 28 mmol) was reacted with acetamidine hydrochloride (3 g, 31 mmol) to give ethyl acetate. 2-methyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate in 67% yield (B) 2-methyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate (2. 8 g, 15 mmol) in POCl_Three(46 g, 300 mmol) and 28% ethyl 4-chloro- 2-methylpyrimidine-5-carboxylate was obtained, (c) as in Example 18. , Ethyl 4-chloro-2-methylpyrimidine-5-carboxylate (0.25 g, 1 .25 mmol) with hydrazine (0.2 g, 6.3 mmol) to give 96% 4-hydrazino -2-Methylpyrimidine-5-carboxylate was obtained, (d) as in Example 21. In addition, 4-hydrazino-2-methylpyrimidine-5-carboxylate (0.24 g, 1 .2 mmol) was reacted with citraconic anhydride (0.16 g, 1.44 mmol) to give 70% (0.24 g) Prepared by obtaining the title compound (mp 98-99 ° C). Example 119 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- Benzylpyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. (11 g, 52 mmol) was reacted with phenylacetamidine (8 g, 60 mmol) to give 40 g % Ethyl 2-benzyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate (B) As in Example 7, 2-benzyl-4-hydroxypyrimidine-5- Carboxylate (3 g, 12 mmol) was added to POCl_Three(18 g, 116 mmol) and 45% Obtaining 2-benzyl-4-chloropyrimidine-5-carboxylate, (c) running As in Example 18, 2-benzyl-4-chloropyrimidine-5-carboxylate (1.5 g, 5.5 mmol) with hydrazine (0.5 g, 16 mmol) to give 75% To obtain jyl-4-hydrazinopyrimidine-5-carboxylate, (d) Example 2 As in 1, ethyl 2-benzyl-4-hydrazinopyrimidine-5-carboxy Rate (1 g, 3.5 mmol) is reacted with citraconic anhydride (1 g, 11 mmol) to give 70% Prepared by obtaining (0.9 g) of the title compound (mp 117-118 ° C). Example 120 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- (3'-nitrophenyl) -pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. Reacting the salt (5 g, 24 mmol) with 3-nitrobenzamidine (5 g, 25 mmol) 86% of ethyl 4-hydroxy-2- (3'-nitrophenyl) pyrimidine-5 The carboxylate was obtained and (b) ethyl 4-hydroxy-2- (3'-nitrophene). Nyl) pyrimidine-5-carboxylate (6 g, 21 mmol) ) With dimethylammonium chloride (4 g, 31 mmol) and the reaction mixture Concentrate and subsequently wash with hexane and ether to give 45% ethyl 4-chloro-2. -(3'-nitrophenyl) pyrimidine-5-carboxylate was obtained, (c) As in Example 18, ethyl 4-chloro-2- (3'-nitrophenyl) pyrimidi -5-carboxylate (1.9 g, 6 mmol) and hydrazine (0.6 g, 18 mmol) Reaction to give 33% ethyl 4-hydrazino-2- (3'-nitrophenyl) pyrimido Gin-5-carboxylate was obtained, and (d) ethyl 4-hydrido was obtained as in Example 21. Radino-2- (3'-nitrophenyl) pyrimidine-5-carboxylate (1. 8 g, 6 mmol) by reaction with citraconic anhydride to give 80% (0.5 g) (Mp 118-120 ° C.). Example 121 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- (4'-trifluoromethylphenyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. (6.3 g, 29 mmol) was added to 4-trifluoromethylphenylbenzamidine (5.5 g). , 29 mmol) and 50% ethyl 4-hydroxy-2- (4'-trifluoro). (Methyl)) pyrimidine-5-carboxylate, (b) Example 7 Similarly, ethyl 4-hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) pi Limidine-5-carboxylate (3 g, 9.6 mmol) was added to POCl_Three(49 g, 322 mmol) 97% ethyl 4-chloro-2- (4'-trifluoromethylphenyl ) Pyrimidine-5-carboxylate was obtained and (c) ethyl 4-5 as in Example 18. -Chloro-2- (4'-trifluoromethylphenyl) pyrimidine-5-carbo Xylate (2 g, 6 mmol) was reacted with hydrazine (0.6 g, 18 mmol) to give 60% Ethyl 4-hydrazino-2- (4'-trifluoromethylphenyl) pyrimidine -5-carboxylate, and (d) ethyl 4-hydrazide as in Example 21. No-2- (4'-trifluoromethylphenyl) pyrimidine-5-carboxyle The citrate (1 g, 3 mmol) was reacted with citraconic anhydride (1 g, 9 mmol) to give 40% (0. 5g) of the title compound (mp 148-150 ° C). Example 122 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- (2'-thienyl) -pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. Thienyl-2-formamidine hydrochloride (5.7 g, 35 mmol) And 74% of ethyl 4-hydroxy-2- (2'-thienyl) pyrimidine -5-carboxylate to give (b) ethyl 4-hydroxy as in Example 7. -2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (2 g, 8 mmol) The POCl_Three(24 g, 160 mmol) and 96% ethyl 4-chloro-2- (2'- Thienyl) pyrimidine-5-carboxylate was obtained, (c) as in Example 18. , Ethyl 4-chloro-2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.57 g, 2.2 mmol) was reacted with hydrazine (0.34 g, 11 mmol) to give 99% ethyl acetate. 4-Hydrazino-2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate And (d) ethyl 4-hydrazino-2- (2'-thienyl) in the same manner as in Example 21. L) Pyrimidine-5-carboxylate (0.55 g, 2.1 mmol) was added to citraconic anhydride (0.71 g, 6.3 mmol) to give the title compound (mp 164-164). ° C) in a yield of 80% (0.61 g). Example 123 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl] -2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate The title compound was converted to (a) ethyl 4-chloro-2- (2'- Thienylpyrimidine) -5-carboxylate (0.3 g, 1.1 mmol) React with azine (0.25 g, 5.6 mmol) and give 99% ethyl 4- (1'-methylhydra). Dino) -2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate was obtained, (b ) As in Example 21, ethyl 4- (1'-methylhydrazino) -2- (2'- Thienyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.3 g, 1 mmol) was added to anhydrous citraco Acid (0.4 g, 3 mmol) to give 52% (0.21 g) of the title compound. (Mp 126-127 ° C.). Example 124 Ethyl 4- [N- (1'-aminocitraconamide)]-2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -pyrimidine-5-carboxylate The title compound was treated with (a) diethylethoxymethylenemalone in the same manner as in Example 15. (6 g, 27 mmol) was added to 3 ', 4'-dichlorophenylacetamidine (5.5 g, 2 g). 7 mmol) and 37% of ethyl 4-hydroxy-2- (3 ', 4'-dichloromethane). (Benzyl) pyrimidine-5-carboxylate (b) as in Example 7 , Ethyl 4-hydroxy-2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pyrimidine- 5-carboxylate (2 g, 6 mmol) was added to POCl_Three(14 g, 92 mmol) and 62 % Ethyl 4-chloro-2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pyrimidine-5 -Carboxylate, and (c) ethyl 4-chloro-2- as in Example 18. (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pyrimidine-5-carboxylate (1 g, 2 .8 mmol) with hydrazine (0.27 g, 8.3 mmol) to give 99% ethyl 4-hydra. Dino-2- (3 ', 4'-dichlorophenyl) pyrimidine-5-carboxyle (D) Ethyl 4-hydrazino-2- (3 ′, 4 ′) in the same manner as in Example 21. -Dichlorobenzyl) pyrimidine-5-carboxylate (0.9 g, 2.7 mmol) Prepared by reacting with citraconic anhydride (0.49 g, 4.4 mmol) to give 47% (0. 3 g) of the title compound (mp 119-121 ° C.) were obtained. Example 125 Synthesis of representative compounds by combinatorial chemistry technology This example demonstrates a representative class of compounds of the present invention by combinatorial chemistry, 2-position Synthesis of substituted 4-trifluoromethyl-5-pyrimidinecarboxylic acid methyl ester Is exemplified. Although this example illustrates a specific class of compounds, the following procedure is It should be understood that they can be used to synthesize other compounds of the present invention. TentaGel resin containing free hydroxy as a reactive site (TentaGel S PHB, Adva nced Chem Tec Louisville, Kentucky, 17 g, 0.2 mmol / g reactive site) and DMF (75 m The mixture with l) was stored for 0.25 hours. Then, 2-chloro-4-trifluoro Methylpyrimidine-5-carbonyl chloride (2.20 g, 10.2 mmol) in DMF (15 ml ) Solution was added. The mixture was shaken gently for 3 hours and filtered. DM resin F (3 x 100ml) and CH_TwoCl_Two(3 x 100 ml), then dry under vacuum did. Divide the resin into 80 equal parts and place in 80 separate reaction vessels (diffusion tubes) I put it. Dispense the diffusion tubes with different amines (2.5 mmol, Appendix I) And 2 ml of a 0.1 M pyridine / DMF solution (5 molar equivalents of each amine in each tube). Placed in separate test tubes. The whole set of 80 reaction vessels is calm for 5 hours To complete the reaction. Then, place each diffusion tube in a test tube containing the amine. And rinsed separately to remove any unreacted material. Then spread The tubes were dried and 80 new test tubes (pre-tared) (this Each was impregnated with a NaOMe solution (containing 2.5 ml, 0.012 M solution, 0.03 mmol). reaction , N_TwoAnd continued overnight at room temperature. Then remove the diffusion tube from the solution and separate Each was rinsed with MeOH. The individual MeOH solutions are concentrated in tared tubes and Obtained known 80 individual methyl esters substituted in the 2-position with different groups . Each compound is> 85% pure by HPLC and has an accurate mass determined by GC / MS. Had a child weight. Example 126 Inhibition of NFκB and AP-1 activation A. NFκB assay NFκB junction fused to the minimal SV-40 promoter driving luciferase expression Stable human Jurkat T cells containing a position (derived from the MHC promoter) were used in this experiment. Was. Cells are grown 3 x 10 every 2-3 days.^FiveCells / mL (cells in logarithmic growth phase) Cell concentration should be 1 × 10 to maintain growth⁶Cells / mL). these Of cells and 1 × 10 5 in fresh medium containing 10% Serum-Plus⁶Cell / mL density And seeded in a 96-well round bottom plate 18 hours before starting the experiment (200 μΛ per well). Next, the book dissolved in dimethyl sulfoxide (3.3, 0.33 and 0.03 μg / mL) The compound of the invention is added to a 96-well plate containing cells and the plate is incubated at 37 ° C. For 0.5 hours. Then, 50 ng / mL phorbol 12-myristate- 13-acetic acid (PMA) and 1 μg / mL phytohemagglutinin (PHA) were added to each well. And the cells were further incubated for 5 hours at 37 ° C. Plate at 2200 RPM , Centrifuged at room temperature for 3 minutes and then the medium was removed. 60 μL of fine Vesicle lysis buffer was added and the plates were left at room temperature for 0.25 hours. Then 40 Transfer μL of each cell extract to a black 96-well plate and add 50 μL of Lucifera Ze substrate buffer was added. Luminescence was measured immediately using a Packard TopCount. B. AP-1 assay For AP-1, the assay was performed using collagenase promoter-driven luciferase expression. Using a stable Jurkat T cell containing a collagenase promoter driving the current NFκB, except as described above. In addition, the concentration of PMA used was 5 ng / mL. C. result A representative compound of the present invention, ethyl 2- [N- (1′-aminocitraconamide)]- To 4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carboxylate (see Example 48) The results of the above assay are shown in FIG. 3 as% inhibition relative to control. You. This figure also shows this uptake as a control cell line showing effects on transcription. Fig. 3 shows the activity of β-actin used in the sai. due to lack of β-actin activity This demonstrates the selectivity of the test compound for the transcription factors AP-1 and NFκB. I c₅₀Results of these assays for additional test compounds, expressed as' s Are summarized in Table 3 below. ICs reported in Table 3₅₀Values are NFκB and AP- The average of the measurements from one assay. Based on the above results, representative compounds of the present invention may be involved in transcription involved in gene transcription. Is effective in inhibiting the activation of transcription factors (ie, NFκB and AP-1), Thus, for example, it has been found to have utility as an immunosuppressant. Example 127 Inhibition of cytokines To determine the effect of compounds on PMA / PHA-induced cytokine production, Any of the NFκB (for IL-8) and AP-1 (for IL-2) reporters of Example 55 -Supernatants were collected from the gene assays and stored. Cytokine levels in the supernatant Bells (25-50 μL aliquots) were determined by ELISA. Representative compounds of the present invention 2- [N- (1'-aminocitraconamide)]-4-pentafluoroethyl The results of this experiment on pyrimidine-5-carboxylate (see Example 48) Shown in FIG. 4 (expressed as% of control). Example 128 Activity of representative compounds Graft versus host and contact sensitivity models The mouse popliteal lymph node (PLN) assay is a compound that blocks human transplant rejection. A graft-versus-host model that predicts the activity of a product. Oxazolone Delayed type hypersensitivity response is a standard contact sensitivity model. Both of these models Is used routinely to evaluate clinically used compounds. For example, cyclo Sporin and cyclophosphamide are active in these models and (Morris et al., Transplantation Proceedings 22 (Suppl. 1) 110). -112, 1990). A. Popliteal lymph node model The spleen is removed from the donor BALB / c mouse and the spleen cells are isolated and then (3,000 rad) to prevent donor cell growth. After washing and adjusting cell density, 2.5 × 10⁶ ^ofCells were injected subcutaneously into the left hind footpad of C3H mice. On day 4, the mice were sacrificed And weigh the left popliteal lymph node (PLN). Representative compounds of the invention were administered on day 4 starting 1 day prior to footpad injection (day 0) Administer once daily by intraperitoneal injection until daily. Immediately before use use glass-teflo In a concentration of 5 mg / mL in 0.25% methylcellulose (Sigma) using a homogenizer Suspended in water. Proper dilution of stock solution for doses of 10, 20, and 30 mg / kg Make the solution and administer 0.1 mL / 10g body weight by intraperitoneal injection. B. Delayed type hypersensitivity research On day 0, oxazolone (100 mL of a 3% solution) was applied to the shaved abdomen of the mice . On day 7, an oxazolone challenge was applied around the right ear (10 mL). Departure A representative compound of the light is administered on days 2-7 by intraperitoneal injection. This injection Immediately before use, the possible solution is mixed with a glass-Teflon homogenizer. Prepared by suspending the product in 0.25% methylcellulose (Sigma). each For doses, a suspension of 0.1 mL / 10 g body weight is administered. Compounds about their research And make an appropriate dilution of the stock solution at 0.1 ml / 10 g body weight. Made to be administered. Twenty-four hours later, the difference in thickness between the right and left ears is measured. Although particular embodiments of the present invention have been described herein for purposes of illustration, various modifications may be made. Can be made without departing from the spirit and scope of the invention. .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 403/12 ２０７Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７２０９２０９ 405/04 ２３９ 405/04 ２３９ 409/04 ２３９ 409/04 ２３９ 417/04 ２３９ 417/04 ２３９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ガヨ，レアエム. アメリカ合衆国カリフォルニア 92129, サンディエゴ，マニックスロード 12555 (72)発明者パランキ，モージーエス．エス. アメリカ合衆国カリフォルニア 92024, エンシニタス，クレストドライブ 602 (72)発明者ランゾン−フォン，リンジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 92130, サンディエゴ，カーウッドコート 4209────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. ⁶ identifications FI C07D 403/12 207 C07D 403/12 207 209 209 405/04 239 405/04 239 409/04 239 409/04 239 417/04 239 417/04 239 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF , BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN , MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN Gayo, Leah M. United States California 92129, San Diego, Manix Road 12555 (72) Inventor Paranki, Moody S. S. United States California 92024, Encinitas, Crest Drive 602 (72) Inventor Lanzon-von, Lin Jay. United States California 92130, San Diego, Carwood Court 4209

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造を有する、その薬学的および予防的に受容可能な塩を含む化合物：ここでＲ₄がＲ_4aである場合、Ｒ₂はＲ_2aであり、Ｒ₄がＲ_4bである場合、Ｒ₂はＲ_2bであり；Ｒ_2bおよびＲ_4aは、水素、ハロゲンおよび無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-12複素環またはＣ_4-16複素環アルキルから選択され；Ｒ_2aおよびＲ_4bは、以下の化学部分から選択され：Ｒ₅は、−ＣＨ₂Ｏ｛Ｃ（＝Ｏ）Ｏ｝_0,1Ｒ₇、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₈から選択され；Ｒ₆は、水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｆおよび-ＣＦ₃から選択され；Ｒ₇は、水素および無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリールおよびＣ_7-12アラルキルから選択され；Ｒ₈は、無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリールまたはＣ_7-12アラルキルから選択され；Ｒ₉は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ−Ｒ₇および無置換Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_7-1 ₄ アラルキルから選択され、ここでＤは直接的結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素および無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_6-12アリールから選択され；そしてｎは０〜４の整数であり、各Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、ＮＯ₂、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒおよび-ＳＯＲから独立して選択される置換基であり、ここで各Ｒは、独立して、無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリールまたはＣ_7-12アラルキルから選択される。２．Ｒ₂がＲ_2aであり、Ｒ₄がＲ_4aであり、Ｒ₅が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ_2aが以下の構造のうちの１つから選択される、請求項２に記載の化合物：。４．Ｒ_2aが以下の構造のうちの１つから選択される、請求項２に記載の化合物：。５．Ｒ_4aが−Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-2ＣＨ₃、−Ｃ₂Ｆ₃、［ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、ＮＯ₂、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＯＲ、−ＳＯ₃ Ｒおよび−ＳＯＲから選択され、ここで各Ｒは、独立して、無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-12複素環またはＣ₄ _-16 複素環アルキルから選択される］から選択される、請求項２に記載の化合物。６．Ｒ₆が水素、−ＣＦ₃および-ＣＨ₃から選択される、請求項２に記載の化合物。７．Ｒ₇が水素、−ＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択される、請求項２に記載の化合物。８．Ｒ₉が水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅から選択される、請求項２に記載の化合物。９．Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、独立して、水素、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_1-5ＣＨ₃、−Ｃ₆Ｈ₅および−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅から選択される、請求項２に記載の化合物。１０．Ｒ₂がＲ_2bであり、Ｒ₄がＲ_4bであり、Ｒ₅が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇である、請求項１に記載の化合物。１１．Ｒ_4bが以下の構造のうちの１つから選択される、請求項１０に記載の化合物：。１２．Ｒ_4bが以下の構造のうちの１つから選択される、請求項１０に記載の化合物：。１３．Ｒ_2bが−Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₃、−Ｃ₆Ｈ₅、−（ＣＨ₂）_1-2ＣＨ₃、− Ｃ₂Ｆ₃、［ここで、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ₂ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−ＮＯ₂、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒおよび−ＳＯＲから選択され、ここで各Ｒは、独立して、無置換もしくは置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-12複素環またはＣ_4-16複素環アルキルから選択される］から選択される、請求項１０に記載の化合物。１４．Ｒ₆が水素、−ＣＦ₃および−ＣＨ₃から選択される、請求項１０に記載の化合物。１５．Ｒ₇が水素、−ＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択される、請求項１０に記載の化合物。１６．Ｒ₉が水素、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅から選択される、請求項１０に記載の化合物。１７．Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、独立して、水素、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_1-5 ＣＨ₃、−Ｃ₆Ｈ₅および−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅から選択される、請求項１０に記載の化合物。１８．前記化合物が、エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））− ４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ− （１’−アミノフタルイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；５−アセチル−２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４− （Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（Ｎ−（１’−アミノ−３’ ，４’−ジメチルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）） −４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５−カルボキシレート；ジエチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））ピリミジン−４，５ −ジカルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）） −４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ −（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル）−４−エチルピリミジン− ５−カルボキシレート；メチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）） −４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ −（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル）−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（５’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；およびエチル４−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートから選択される、請求項１に記載の化合物。１９．請求項１〜１８に記載の化合物および薬学的または予防的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物。２０．活性な治療基質としての請求項１〜１８に記載の化合物の使用。２１．炎症状態を処置するための薬物の製造のための請求項１〜１８に記載の化合物の使用。２２．前記炎症状態が免疫炎症状態である、請求項２１に記載の使用。２３．前記免疫炎症状態が、慢性関節リウマチ、変形性骨関節症、移植拒絶、敗血症、ARDSおよび喘息から選択される、請求項２２に記載の使用。２４．前記免疫炎症状態が慢性関節リウマチである、請求項２２に記載の使用。２５．前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項２１に記載の使用。２６．前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、狼瘡、ブドウ膜炎および慢性肝炎から選択される、請求項２５に記載の使用。２７．前記炎症状態が、外傷、酸化ストレス、細胞死、照射損傷、虚血、再灌流、ガンおよびウイルス感染から選択される、請求項２１に記載の使用。２８．前記炎症状態が移植拒絶である、請求項２１に記載の使用。[Claims] 1. A compound having the following structure, including a pharmaceutically and prophylactically acceptable salt thereof: : here R_FourIs R_4aIf R_TwoIs R_2aAnd R_FourIs R_4bIf R_TwoIs R_2bso Yes; R_2bAnd R_4aIs hydrogen, halogen and unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl , C_6-12Aryl, C_7-12Aralkyl, C_3-12Heterocycle or C_4-16Heterocyclic alk Selected from the file; R_2aAnd R_4bIs selected from the following chemical moieties: R_FiveIs -CH_TwoO {C (= O) O}_0,1R₇, -C (= O) OR₇And -C ( = O) R₈Selected from; R₆Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoC₆H_Five, -F and -CF_ThreeSelected from; R₇Is hydrogen and unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl and C_7-12Selected from aralkyl; R₈Is unsubstituted or substituted C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl or C_7-12Ara Selected from Le Kill; R₉Is hydrogen, -C (= O) -DR₇And unsubstituted C_1-8Alkyl or C_7-1 _Four Aralkyl, wherein D is a direct bond, -O- or -NH-. R; R_TenAnd R₁₁May be the same or different and are independently hydrogen and Substitution or substitution C_1-8Alkyl or C_6-12Selected from aryl; and n is an integer of 0 to 4, and each A is halogen, -OH, -R, -OR, -CO OH, -COOR, -COR, -CONH_Two, -NH_Two, -NHR, -NRR, N O_Two, -SH, -SR, -SOOR, -SO_ThreeIndependently selected from R and -SOR Wherein each R is independently unsubstituted or substituted C_1-8Al Kill, C_6-12Aryl or C_7-12Selected from aralkyl. 2. R_TwoIs R_2aAnd R_FourIs R_4aAnd R_FiveIs -C (= O) OR₇Is the claim Item 7. The compound according to Item 1. 3. R_2a3. The compound of claim 2, wherein is selected from one of the following structures: . 4. R_2a3. The compound of claim 2, wherein is selected from one of the following structures: . 5. R_4aIs -Cl, -CF_Three, -CH_Three,-(CH_Two)_1-2CH_Three, -C_TwoF_Three, [Where X, Y and Z may be the same or different and independently represent water Element, -OH, -R, -OR, -COOH, -COOR, -COR, -CONH_Two , -NH_Two, -NHR, -NRR, NO_Two, -SH, -SR, -SOOR, -SO_Three R and -SOR, wherein each R is independently unsubstituted or substituted Exchange C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, C_7-12Aralkyl, C_3-12Heterocycle or C_Four _-16 Selected from heterocyclic alkyls] The compound according to claim 2, which is selected from: 6. R₆Is hydrogen, -CF_ThreeAnd -CH_ThreeThe compound according to claim 2, which is selected from: . 7. R₇Is hydrogen, -CH_ThreeAnd -CH_TwoCH_ThreeThe method according to claim 2, which is selected from: Compound. 8. R₉Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoCH_ThreeAnd -CH_TwoC₆H_FiveSelected from the A compound according to claim 2. 9. R_TenAnd R₁₁Is independently hydrogen, -CH_Three, -CF_Three,-(CH_Two)_1-5C H_Three, -C₆H_FiveAnd -CH_TwoC₆H_FiveThe compound according to claim 2, which is selected from: 10. R_TwoIs R_2bAnd R_FourIs R_4bAnd R_FiveIs -C (= O) OR₇Is The compound according to claim 1. 11. R_4bIs selected from one of the following structures: Stuff: . 12. R_4bIs selected from one of the following structures: Stuff: . 13. R_2bIs -Cl, -CF_Three, -CH_Three, -C₆H_Five,-(CH_Two)_1-2CH_Three, − C_TwoF_Three, [Where X, Y and Z may be the same or different and independently represent water Element, -OH, -R, -OR, -COOH, -COOR, -COR, -CONH_Two , -NH_Two, -NHR, -NRR, -NO_Two, -SH, -SR, -SOOR, -S O_ThreeR and -SOR, wherein each R is independently unsubstituted or Substitution C_1-8Alkyl, C_6-12Aryl, C_7-12Aralkyl, C_3-12Heterocyclic or C_4-16Selected from heterocyclic alkyls] The compound according to claim 10, which is selected from: 14． R₆Is hydrogen, -CF_ThreeAnd -CH_ThreeThe method according to claim 10, which is selected from the group consisting of: Compound. 15. R₇Is hydrogen, -CH_ThreeAnd -CH_TwoCH_ThreeThe method according to claim 10, which is selected from Listed compound. 16. R₉Is hydrogen, -CH_Three, -CH_TwoCH_ThreeAnd -CH_TwoC₆H_FiveSelected from A compound according to claim 10. 17． R_TenAnd R₁₁Is independently hydrogen, -CH_Three, -CF_Three,-(CH_Two)_1-5 CH_Three, -C₆H_FiveAnd -CH_TwoC₆H_FiveThe compound according to claim 10, which is selected from the group consisting of: Stuff. 18. The compound is ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide))- 4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminophthalimide))-4-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Ruboxylate; 5-acetyl-2- (N- (1'-aminocitraconamide) ) -4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- ( N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide))-4-trifluoromethyl Pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-amino-3 ', 4'-dimethylmaleimide))-4-trifluoromethylpyrimidine-5-cal Boxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide) -N-methyl E) -4-trifluoromethylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 4- (N- (1'-amino-3'-phenylmaleimide))-2-trifluoromethyl Lupyrimidine-5-carboxylate; ethyl 4- (N- (1'-amino-3 ' , 4'-Dimethylmaleimide))-2-trifluoromethylpyrimidine-5-ca Ruboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide)) 4-methylpyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-A Minocitraconamide))-4-pentafluoroethylpyrimidine-5-carbo Xylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide))-4-fe Nylpyrimidine-5-carboxylate; methyl 2- (N- (1'-aminocitrate) Laconamide))-4- (3'-pyridyl) pyrimidine-5-carboxylate Diethyl 2- (N- (1′-aminocitraconamide)) pyrimidine-4,5 -Dicarboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide)) 4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N -(1'-aminocitraconamide) -N-methyl) -4-ethylpyrimidine- 5-carboxylate; methyl 2- (N- (1'-aminocitraconamide)) 4- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N -(1'-aminocitraconamide) -N-methyl) -4- (2'-thienyl) Pyrimidine-5-carboxylate; ethyl 2- (N- (1'-aminocitracone) Amido))-4- (5'-Methyl-2'-thienyl) pyrimidine-5-carbo Xylate; ethyl 4- (N- (1'-aminocitraconamide))-2-fe Nylpyrimidine-5-carboxylate; and ethyl 4- (N- (1'-amido) Nocitraconamide))-2- (2'-thienyl) pyrimidine-5-carboxy The compound of claim 1, wherein the compound is selected from a rate. 19. 19. A compound according to claim 1 and a pharmaceutically or prophylactically acceptable key. A composition comprising a carrier or a diluent. 20. Use of a compound according to claims 1 to 18 as an active therapeutic substance. 21. 19. A method according to claims 1 to 18 for the manufacture of a medicament for treating an inflammatory condition. Use of compounds. 22. 22. The use according to claim 21, wherein said inflammatory condition is an immunoinflammatory condition. 23. The immunoinflammatory condition may be associated with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, transplant rejection, 23. Use according to claim 22, which is selected from blood, ARDS and asthma. 24. 23. The use according to claim 22, wherein said immunoinflammatory condition is rheumatoid arthritis. 25. 22. The use according to claim 21, wherein said inflammatory condition is an autoimmune disease. 26. Wherein the autoimmune disease is multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, The use according to claim 25, which is selected from lupus, uveitis and chronic hepatitis. 27. If the inflammatory condition is trauma, oxidative stress, cell death, radiation damage, ischemia, reperfusion 22. The use according to claim 21, wherein the use is selected from, cancer and viral infections. 28. 22. The use according to claim 21, wherein said inflammatory condition is transplant rejection.