JPH11508539A - 新規の置換アザ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に活性な複素環式化合物、それらの製造方法および前記化合物を含有する医薬組成物に関する。前記新規な化合物は、ニコチン性コリン作動系の不全に関連する中枢神経系における疾病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の置換アザ環式化合物 発明の分野 本発明は、神経細胞のニコチンチャンネル受容体に対して選択的なコリン作動 性リガンドである複素環式化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組 成物、ならびにコリン作動機能の低下により特徴付けられる認識疾患、神経学的 疾患および精神疾病の治療におけるそれらの使用に関する。また本発明は、ドー パミン分泌のプロセスを変調することによりパーキンソン病を治療する方法、タ バコ製品の常習性または長期間の使用を停止することにより起こる禁断症状を治 療または予防する方法、ならびに肥満を治療する方法に関する。発明の背景 ニコチンおよびムスカリン受容体は、それぞれムスカリンおよびニコチンに対 するそれらの選択性にちなんで命名された２つの明確に異なるタイプのコリン作 動性受容体である。コリン作動系は、記憶および認識機能と最も関連のある神経 伝達系である。伝統的には、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）に対 するコリン作動性の仮説はムスカリンアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に集 点が当てられ、ほんの最近になって、ＳＤＡＴにおけるニコチン様アセチルコリ ン受容体（ｎＡＣｈＲ）の役割への関心が持ち上がってきた。この関心は、ｎＡ ＣｈＲが骨格筋にあるばかりではなく、脳の中にもあるという比較的最近の発見 により高められた。 ｎＡＣｈＲの数がＳＤＡＴ患者において減少したということが示されている(N ordbergら、J.Neurosci．Res．31巻、103〜111頁(1992)；Giacobini,Advances i n Experimental Medicine and Biology，296巻、9205〜9295頁、(1993);Schroed erら、Neurobiol，of Aging，12巻、259〜262頁、(1991)； Whitehouseら、Neur ology，38巻、720〜723頁、(1988)；Flynn およびMash，J．Neurochem，47巻、8 702〜8702頁、(1993))。コリンアセチルトランスフェラーゼ活性およびアセチル コリン合成における類似の欠乏は、コリン作動性神経末端上のシナプ ス前部の受容体がＳＤＡＴにおいて優先的に失われていることを示唆する（Nord berg，J．Reprod．Fert．Suppl.，46巻、145〜154頁、(1993)）。従って、ｎＡ ＣｈＲの欠失が、年齢に関係する記憶および認識機能の疾病の徴候と関連があり 得ることと、ニコチン置換治療がＳＤＡＴにおいて有益であることが判明し得る ことが仮定される。事実、ニコチンは、健康なヒトにおいて（Warburton，prog ．Neuro．Psychopharmacol．Biol.Psychiatry，16巻、181〜191頁、(1992)）な らびにアルツハイマー病の患者において(Jonesら、Psychopharmacology，108巻 、485〜494頁、 (1992); GiteimanおよびProhovnik,Neurobiol．of Aging，13 巻、313〜318頁、(1992); Newhouseら，Psychopharmacology，95巻、171〜175頁 、(1988); Sahakianら、Br．J．psyciatry,154巻、9004〜904頁(1993))、注意力 および記憶を改善する。さらにニコチンアンタゴニストメカミルアミンは、年齢 に関連するような認識障害を引き起こすことが示されている(Newhouseら、Neuro psycopharmacology，10巻、93〜107頁、(1994))。 パーキンソン病（ＰＤ）は、現在病因のわからない、震えおよび筋肉の硬直に より特徴付けられる、衰弱性神経退行性疾病である。またニコチンはＰＤにおい て有益な効果を有するという証拠がある。研究によれば、喫煙がＰＤの進展を防 ぎ得ること（IshikawaおよびMmiyatake,J.Neurol．Sci.，117巻、28〜32頁、(19 93);Godwin-Austenら、J．neurol．Neurosurg．Psychiat.，45巻、577〜581頁、( 1982);Reavill，in Nicotine psychopharmacology; Molecular，cellular and b ehaioral aspects，307〜340頁、オックスフォード大学出版部(1990)）、および 常習的なニコチンが外傷により引き起こされた黒質の細胞欠損から保護し得るこ と(JansonおよびMoller，Neuroscience，57巻、931〜941頁(1993))が示された ニコチンは、また、トーレット症候群においても有益な効果を示した。（Sanber gら、Biomed．Phamacother.，43巻、19〜23頁(1989)）。精神***病において前 頭下部症候群として知られている陰性精神病症候群のニコチンアゴニストによる 緩和は、ニコチンが線条よりさらに強力に中隔側座核においてドーパミンの放出 を刺激することを示すデータにより（Rowellら、J．Neurochem.，49巻、1449〜1 454頁、（1987）；Giorguieff-Chesseletら、Life Sciencse，25巻、1257〜1262 頁、(1979)）；前頭葉前部ニューロンの不活性化のニコチンの逆転に より（Svensonら、In the Biology of Nicotine dependence.,169〜185頁、New York，(1990)）、およびニコチンが種々の挙動モデルにおいてドーパミン作動 効果を高めるであろうとの観察により（Reavill，in Nicotine psychopharmacol ogy: Molecular,cellular and behavioral aspects，307〜340頁、オックスフォ ード大学出版部、(1990); Rosecransら、Psychopharmacol．Commmmun.,２巻、34 9〜356頁、(1976);ReavillおよびStolerman，J．Psychopharmacol.，１巻、264 頁、(1987)）に示唆されている。 近年、ラットおよびヒトにおいてニコチンの効果および食物の消費および関連 する体重変化に関するいくつかの研究がある（Greenbergら、Additive behaviou rs，７巻、317〜331頁、(1982)およびGreenbergら、Psychopharmacology，90巻 、101〜105頁(1984)）。ニコチンの食欲効果は、脳室近傍の視床下部の細胞核に おけるＣＣＫペプチドの調節を介して伝達されると示唆されている(Fuxeら、Act a Physiologica Scandinavica，125巻、437〜443頁、(1985))。発明の説明 本発明の目的は、ニコチン性コリン作動性受容体に対する親和性および選択性 を有する化合物、それらの調製法、それらを含む医薬組成物、およびアルツハイ マー病、パーキンソン病、トーレット症候群、潰瘍性大腸炎、肥満、他の中枢神 経系および胃腸疾患ならびに激しい痛みの治療におけるそれらの使用を提供する ことである。 本発明は、下記より選択される式Ｉ： ［式中、 Ｚは酸素または硫黄であり；かつ Ｒ¹は水素、Ｃ_{1 〜3}−アルキル、Ｃ_{2 〜4}−アルケニル、Ｃ_{2 〜4}−アルキニル、ま た はＣ_{3 〜4}−シクロアルキル、またはベンジルであり；かつ Ｒ²およびＲ₃は独立して水素、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子ま たはシアノで置換されたＣ_{1 〜6}−アルキル、場合に応じて１、２もしくは３個の フッ素原子で置換されたＣ_{2 〜6}−アルケニル、場合に応じて１、２もしくは３個 のフッ素原子で置換されたＣ_{2 〜6}−アルキニル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキル、フェ ニルまたはベンジルであり、ここに、各々の芳香族基は場合に応じてハロゲン、 Ｃ_{1 〜4}−アルキル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃または−ＯＲ⁶で置換されていて もよく、ここにＲ⁶は水素、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、Ｃ_{2 〜4}−アル キニル、またはＣ_{3 〜4}−シクロアルキルであり、またはＲ²およびＲ³は窒素原子 とともに３、４、５、６または７員の飽和または不飽和複素環を形成し；かつ Ｒ⁴はハロゲン、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたＣ_{1 〜6} −アルキル、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたＣ_{2 〜6} −アルケニル、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子で置換された Ｃ_{2 〜6}−アルキニル、Ｃ_{3 〜7}−シタロアルキル、−ＯＲ⁵または−ＳＲ⁵であり、 ここに、Ｒ⁵は、その各々が場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子で置 換されたＣ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニルまたはＣ_{2 〜6}−アルキニルであ る］ で示される新規な置換アザ環式化合物または薬学的に許容し得るその塩に関する 。 薬学的に許容し得る塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩(hydromide)、硫酸塩 、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸 塩、シュウ酸塩のごとき無機酸および有機酸付加塩、または類似の薬学的に許容 し得る無機または有機酸付加塩が含まれ、ならびに出典明示して本明細書の一部 とみなすJournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)に挙げられた薬学的 に許容し得る塩が含まれる 式Ｉの化合物は幾何および光学異性体として存在することができ、すべでの異 性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー 技術または適当な塩の分別結晶化のごとき標準法により分離することができる。 本明細書で用いられるアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または 分枝したアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖を意味する。 好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が 上で規定した意味を有する式Ｉｂ： を有する。 また本発明は、前記した式Ｉの化合物の製法に関する。これらの方法は、 ａ）式II： の化合物を、Ｒ⁴が上で規定した意味を有する式III： の化合物と反応させ、形成された化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、Ｒ⁴ が上で規定した意味を有する式IV： の化合物が得られ、形成された化合物をＲ¹−Ｈａｌで第四級化し、次いでホウ 水素化ナトリウムで還元し、Ｒ¹およびＲ⁴が上で規定した意味を有する式Ｖ： の化合物を形成させ、形成された化合物は最初にＲ²−Ｈａｌで、次いでＲ³−Ｈ ａｌで段階的にアルキル化することができて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が上で規 定した意味を有する式VI： の化合物を得るか；または ｂ）Ｒ⁴が上で規定した意味を有する式IV： の化合物を最初にＲ²−Ｈａｌで、次いでＲ³−Ｈａｌで段階的にアルキル化して 、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が上で規定した意味を有する式VII： の化合物を得、形成された化合物をＲ¹−Ｈａｌで第四級化し、次いでホウ水素 化ナトリウムで還元し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が上で規定した意味を有する式 VIの化合物を得ることからなる。 本発明の化合物の薬物学的な特性は、³Ｈ−メチルカルバミルコリン（³Ｈ−Ｍ ＣＣ）の特異的結合を阻害する能力を測定することにより実証することが可能で ある。(AboodおよびGrassi,Biochem．Pharmacol.，35巻、4199〜4202頁、(1986) )。 ³Ｈ−ＭＣＣは、ＣＮＳ中のニコチン受容体をラベルする。³Ｈ−ＭＣＣ結合に おける阻害効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映する 。 新鮮または冷凍ラットの脳組織（海馬または皮質）をアッセイ緩衝液（５０ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、 ２ｍＭ ＣａＣｌ₂, １ｍＭ ＭｇＣｌ₂）中でホモジナイズし、１０分間、４ ０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットをアッセイ緩衝液中で再構成 し、適量の組織サンプルを³Ｈ−メチルカルバミルコリン（ＮＥＮ、ＮＥＴ−９ ５１：最終濃度２ｎＭ）および試験薬剤と共にチューブ中で混合した。これらの チューブを０℃で６０分間インキュベートした。結合していないリガンドを、０ ．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬させたＧＦ／Ｂフィルターを通す吸引濾過 により結合したリガンドから分離した。フィルターを５ｍｌの洗浄緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、バイアルに移した。４ｍ ｌのシンチレーション液を添加し、放射能をシンチレーションカウンティングに より測定した。非特異的結合が１０μＭニコチンで測定された。 試験化合物のＩＣ₅₀値を、非線形回帰分析により測定した(GraphPad InPlot) 。 さらに、本発明の化合物の薬物学的な特性を、それらの³Ｈ−オキソトレモリ ン−Ｎ（Ｈ−Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害する能力を測定することによっても示 すことが可能である。Birdsdall N.J.M.．Hulme E.C.,およびBurgen A.S.V．(19 80).″The Character of Muscarine Receptors in Different Regions of the R at Brain″，Proc．Roy．Soc.London（シリーズＢ）207,1。 ³Ｈ−ＯｘｏはＣＮＳ中でムスカリン受容体を（前記受容体のアゴニストドメ インを優先して）ラベルする。３つの異なる部位を³Ｈ−Ｏｘｏによりラベルす る。これらの部位は、各々１．８、２０および３０００ｎＭの親和性を有する。 本実験条件を使用すると、高および中程度の親和性部位のみが測定される。 ³Ｈ−Ｏｘｏ結合への化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン受容 体に対する親和性を反映する。 別段の断りのない限り、すべての調製は０〜４℃で行う。雄のＷｉsｔａｒラ ット（１５０〜２５０ｇ）の新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒ ｒａｘホモジナイザーを用いて、１０ｍｌ ２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ：７． ４中で、５〜１０秒間ホモジナイズする。前記ホモジナイザーを１０ｍｌの緩衝 液ですすぎ、合わせた懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心分離する。ペレ ットを緩衝液で３回洗浄する。各々の工程で、先のとおりに、ペレットを２×１ ０ｍｌ緩衝液中でホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心分離する。 最終ペレットを２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ：７．４（最初の組織１ｇ当たり １００ｍｌ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。０．５ｍｌのアリコ ートを２５μｌの試験溶液に添加し、２５μｌの³Ｈ−オキソトレモリン（最終 濃度１．０ｎＭ）を混合し、２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結 合を、試験物質としてアレコリン（最終濃度１μｇ／ｍｌ）を用いて３回反復に で測定する。インキュベーション後、サンプルを５ｍｌの氷冷緩衝液に添加し、 吸引下に直接Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター上に注入し 、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で２回洗浄する。前記フィルター上の放射能量を、 通常の液体シンチレーションカウンティングにより測定する。特異的結合は、全 結合マイナス非特異的結合である。 試験物質を１０ｍｌの水（必要に応じて５分よりも短い時間蒸気浴上で加熱し て）に２．２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。ＩＣ₃₀の計算前に特異的結合の２ ５〜７５％阻害が得られなければならない。前記試験値はＩＣ₅₀(³Ｈ−Ｏｘ ｏ特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。 ＩＣ₅₀＝（適用した試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭ ここに、Ｃ_oは対照アッセイでの特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイでの特異 的結合である。（計算は通常の質量作用速度論を前提とする）。 表１は、ラット皮質受容体への³Ｈ−ＭＣＣおよび³Ｈ−Ｏｘｏの結合に上り測 定された、本発明の化合物のニコチンおよびムスカリン受容体に対する親和性を 示す。しかしながら、本発明の化合物は、ムスカリン受容体と比べてニコチン受 容体に対して選択的親和性、すなわちＯＸＯ／ＭＣＣ＞１を示す。 本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、成人の治 療において一日当たり投与量約０．０５ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０． １ないし約１００ｍｇが用いられる。最も好ましい投与量は一日当たり約１０ｍ ｇないし約７０ｍｇである。ニコチン性コリン作動系の機能不全により引き起こ される中枢神経系の疾病を患う患者の養生法の選択として、しばしば１日当たり 約３０ないし約７０ｍｇの投与量で始め、症状が制御下にある場合は一日当たり 約１ないし約１０ｍｇまで低く投与量を減じることが頻繁に必要とされ得る。厳 密な投与量は投与様式、投与される形態、治療される対象および治療される対象 の体重、ならびに担当の内科医または獣医の選択および経験に依存するであろう 。 投与経路は、経口または非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静脈内、尿道内、 筋肉内、局所性、鼻腔内、眼の溶液、または軟膏のごとき、活性化合物を適当な または所望の作用部位に効果的に輸送するいずれの経路であってもよい。 典型的な組成物には、薬学的に許容し得る担体を伴った式Ｉの化合物またはそ の薬学的に許容し得る酸付加塩が含まれる。前記組成物の作製において、医薬組 成物の調製のための常法が用いられ得る。例えば、活性化合物は通常担体(carri er)と混合、または担体で希釈、またはアンプル、カプセル、小袋、紙または他 の容器の形態であり得る担体中に封入されよう。担体が希釈剤として作用する場 合は、それは活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として働く固体 、半固体、または液体物質であり得る。前記活性化合物は、例えば、小容器(sac het)のような粒状固体容器上に吸着され得る。適した担体のいくつかの例は水、 塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひ まし油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケ イ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸 エステル、ヒドロキシメチルセルロースならびにポリビニルピロリドンである。 本発明の医薬調製物は場合に応じて、補助剤、乳化剤、浸透圧を調整するため の塩、緩衝液および／または着色物質などと共に滅菌および混合でき、それらは 前記有効化合物と有害には反応しない。 非経口投与については、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロ キシル化ひまし油中に溶解させた前記有効化合物を伴う水溶液が特に適している 。 タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを有する錠剤、糖衣剤、 またはカプセルは経口投与に特に適している。錠剤、糖衣剤、またはカプセルの ための好ましい担体には、乳糖、コーンスターチ、および／またはジャガイモデ ンプンが含まれる 甘味をつけたビヒクルを使用し得る場合は、シロップ剤また はエリキシル剤を使用できる 一般的に、本発明の化合物は単位投与当たり薬学的に許容し得る担体中、約１ ないし１００ｍｇを含有する単位形態にて調合される。 本方法での使用に適当な典型的な錠剤は、通常の錠剤形成技術により調製する ことができ、以下のものを含有する。 下記の実施例を参照して本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ α−（ジメチルアミノ）−α−（３−ピリジル）アセトニトリル １−（３−ピリジル）アセトニトリル（５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦＤ ＭＡ（１０ｍｌ）に溶解し、１００℃で０．５時間攪拌した。室温まで冷却後、 ジエチルエーテルを添加し、表題の化合物を濾過した。収量８．２ｇ。３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジン 酢酸（４０ｍｌ）中のα−（ジメチルアミノ）−α−（３−ピリジル）アセト ニトリル（５．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２． ８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で１時間攪拌して室温 まで冷却し、真空中で濃縮した。水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合液を固体炭 酸カリウムで中和した 沈殿した化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、４． ２ｇの収量にて表題の化合物を得た。３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ− １−メチルピリジンオキサレート アセトン（２５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジ ン（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ヨードメタン（２ｍｌ）を添加した 。反応混合液を室温で一晩攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。固形化合物を メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、少量のメタノールの一部に溶かしたホウ水素 化ナトリウム（０．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加することにより還元した。 反応混合液を真空中で濃縮し、水（４０ｍｌ）を添加した。水相をエーテル（４ ×３０ｍｌ）で抽出した 合わせたエーテル抽出物を乾燥、蒸発させた。粗化合 物をアセトンからシュウ酸塩として結晶化させ、収量０．６ｇにて表題の化合物 を得た 融点１３８〜１３９℃。（化合物１）。 全く同一の方法にて下記の化合物を調製した： ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよびヨードエタンから 開始して、３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−エチルピリジンオキサレート（化合物１９）、融点１１２〜１１ ３℃。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよび臭化ベンジルから 開始して、３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−ベンジルピリジンオキサレート（化合物２０）、融点１３０〜１ ３１℃。 ３−（５−ジメチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレートおよび３−（５−メチルアミノ−４ −イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオ キサレート ＤＮＦ（２０ｍｌ）中の３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジン （１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、粉末状水酸化カリウム（１．０ｇ）を添加 した。反応混合液を室温で５分間攪拌し、ヨードエタン（１．５ｇ、１２ｍｍｏ ｌ）を添加した。反応混合液を室温で５分間攪拌し、水を添加した。水相をエー テル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を真空中で乾燥、蒸 発させた。残渣をアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（２ｍｌ、３２ ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、反応混合液を真空中で濃縮した。残渣をメ タノール（３０ｍｌ）に溶解し、０℃で少量のメタノールの一部に溶かしたホウ 水素化ナトリウム（７２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加することにより還元した 。混合液を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（４×３０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥、蒸発させた。粗化合物をカラムクロ マトグラフィー（ＳｉＯ₂：溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ：９／１）により精 製した。最初の画分には３−（５−ジメチルアミノ−４−イソオキサゾリル）− １，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンが含まれていた。前記遊離 塩基をシュウ酸塩として結晶化させて５００ｍｇの収量にて表題の化合物を得た 。融点１０６〜１０７℃。（化合物２）。後の画分には３−（５−メチルアミノ −４ −イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ１−メチルピリジンが含 まれていた。前記遊離塩基をシュウ酸塩として結晶化させ、１．０ｇの収量にて 表題の化合物を得た。融点１４９〜１５０℃。（化合物３）。 全く同一方法にて下記の化合物を調製した： 双方とも、３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよびヨード エタンから、３−（５−ジエチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１２８〜１２９℃ 、（化合物４）、および３−（５−エチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１ ，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１３２〜 １３３℃、（化合物５）。 双方とも３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよびヨードプ ロパンから、３−（５−ジプロピルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２， ５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１２３−１２４ ℃、（化合物６）、ならびに３−（５−プロピルアミノ−４−イソオキサゾリル ）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１ ３６〜１３７Ｃ、（化合物７）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよびヨードブタンから 、３−（５−ジブチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１４６〜１４８℃、（化合物 ８）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）ピリジンおよび１，５−ジプロモ ペンタンから、３−（５−ピペリジル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５， ６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート、融点１３８〜１４０℃、 （化合物９）。 実施例４ ３−（５−アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）ピリジン ＤＮＡＤＭＡ（３ｍｌ）中の３−ピリジルアセトニトリル（２．０ｇ、１７ｍ ｍｏｌ）溶液を１００℃で０．５時間攪拌した。反応混合液を真空中で蒸発させ た。残渣を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（２．８ｇ、４ ０ｍｍｏｌ）を添加した 反応混合液を１００℃で１時間攪拌し、室温まで冷却 し、真空中で蒸発させた 水（３０ｍｌ）を残渣に添加し、反応混合液を固体炭 酸カリウムで中和した。沈殿した化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収量 １．８ｇ。３−（５−アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テ トラヒドロコピリジンオキサレート メタノール（１５ｍｌ）およびアセトン（１５ｍｌ）の混合液中の３−（５− アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）ピリジン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ ）溶液にヨードメタン（２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温 で一晩攪拌し、次いで真空中で蒸発させた。得られた固体物質をメタノール（４ ０ｍｌ）に溶解し、少量のメタノールの一部に溶かしたホウ水素化ナトリウム（ ０．５ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を添加することにより還元した。反応混合液を 真空中で濃縮し、水（４０ｍｌ）を添加した。水相を酢酸エチル（５×２０ｍｌ ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で乾燥、蒸発させた。粗化合物を収量８ ００ｍｇ（５６％）にて、アセトンからシュウ酸で結晶化させた。融点１８９〜 １９０℃。（化合物１０）。 実施例５ ３−（５−プロピルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−４−イソオキサゾ リル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（１．５ｇ、８． ３ｍｍｏｌ）溶液に、粉末状水酸化カリウム（１．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添 加した。反応混合液を室温で１分間攪拌した。１−ヨードプロパン（１．４１ｇ 、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸溶液で酸性にした。水相をエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、次いで、水 酸化アンモニウム（水中２５％）でアルカリ性にし、塩化メチレン（３×３０ｍ ｌ）で抽出した。合わせたアルカリ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発さ せた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ ＯＨ：９／１）におり精製した 前記遊離塩基をアセトン中でシュウ酸で結晶化 させ、 ４５０ｍｇの収量にて表題の化合物を得た。（化合物７）。 全く同一方法にて下記の化合物を調製した： ３−（５−メチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジンおよびヨードメタンから、３−（５−メチルアミノ −４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジ ンオキサレート。（化合物３）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよびヨードエタンから、３−（５−エチルアミノ−４− イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキ サレート。（化合物５）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよびヨードブタンから、３−（５−ブチルアミノ−４− イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキ サレート。融点１２５〜１２６℃。（化合物１１）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおおび１−ヨードペンタンから、３−（５−ペンチルアミ ノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリ ジンオキサレート。融点９９〜１００℃。（化合物１２）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよび１−ヨードヘキサンから、３−（５−ヘキシルアミ ノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリ ジンオキサレート。融点９２〜９３℃。（化合物１３）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよび臭化ベンジルから、３−（５−ベンジルアミノ−４ −イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオ キサレート。融点１１０〜１１２℃。（化合物１４）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよびクロロアセトニトリルから、３−（５−シアノメチ ルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ ルピリジンオキサレート融点１４９〜１５０℃。（化合物１５）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンおよび２−プロモプロピオニトリルから、３−（５−（２ −シアノエチル）アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点１４２〜１４３℃。（化合物１６ ）。 ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−エチルピリジンおよびヨードプロパンから、３−（５−プロピルアミノ− ４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチルピリジン オキサレート。融点１５０〜１５１℃。（化合物２１）。 実施例６ ３−（５−ブチルアミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−３−メチル−４− イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（０ ．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、粉末状水酸化カリウム（０．３ｇ、５ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１分間攪拌した。１−ヨードブタン（０ ．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１分間攪拌した。反応混合 液を１Ｎ塩酸溶液で酸性にした。水相をエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、次 いで、水酸化アンモニウム（水中２５％）でアルカリ性にし、塩化メチレン（３ ×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたアルカリ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥 、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ：９／１）により精製した。前記遊離塩基をアセトン中でシュウ酸 で結晶化させて６０ｍｇの収量にて表題の化合物を得た。融点１１６〜１１７℃ 。（化合物１７） 全く同一の方法にて下記の化合物を調製した： ３−（５−アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６− テトラヒドロ−１−メチルピリジンおよびヨードエタンから、３−（５−エチル アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ −１−メチルピリジンオキサレート。融点１２８〜１２９℃（化合物１８）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｚは酸素または硫黄であり；かつ Ｒ¹は水素、Ｃ_{1 〜3}−アルキル、Ｃ_{2 〜4}−アルケニル、Ｃ_{2 〜4}−アルキニル、ま たはＣ_{3 〜4}−シクロアルキル、またはベンジルであり；かつ Ｒ²およびＲ³は独立して水素、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子あ るいはシアノにより置換されたＣ_{1 〜6}−アルキル、場合に応じて１、２もしくは ３個のフッ素原子により置換されたＣ_{2 〜6}−アルケニル、場合に応じて１、２も しくは３個のフッ素原子により置換されたＣ_{2 〜6}−アルキニル、Ｃ_{3 〜7}−シクロ アルキル、フェニルまたはベンジル。ただし、各々の芳香基は場合に応じてハロ ゲン、Ｃ_{1 〜4}−アルキル、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＦ₃または−ＯＲ⁶で置換され ており（Ｒ⁶は水素、Ｃ_{1 〜3}−アルキル、Ｃ_{2 〜4}−アルケニル、Ｃ_{2 〜4}−アルキ ニルまたはＣ_{3 〜4}−シクロアルキル）、またはＲ²およびＲ³は窒素原子とともに ３、４、５、６もしくは７員の飽和または不飽和複素環を形成し；かつ Ｒ⁴はハロゲン、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子により置換され たＣ_{1 〜6}−アルキル、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子により置換 されたＣ_{2 〜6}−アルケニル、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子によ り置換されたＣ_{2 〜6}−アルキニル、Ｃ_{3 〜7}−シクロアルキル、−ＯＲ⁵または− ＳＲ⁵（Ｒ⁵は、各々、場合に応じて１、２もしくは３個のフッ素原子により置換 されたＣ_{1 〜6}−アルキル、Ｃ_{2 〜6}−アルケニルまたはＣ_{2 〜6}−アルキニル）であ る］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ２．式Ｉｂ： （ただし、Ｚ、Ｒ⁴、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上で規定した意味を有する）を有する 請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ３．以下の： ３−（５−アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒドロ− １−メチルピリジン、 ３−（５−ジメチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−メチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ジエチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−エチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ジプロピルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テト ラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−プロピルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ジブチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ピペリジニル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−アミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テ トラヒドロピリジン、 ３−（５−ブチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラヒ ドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ペンチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ヘキシルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ベンジルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テトラ ヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−シアノメチルアミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５，６−テ トラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−（２−シアノエチル）アミノ−４−イソオキサゾリル）−１，２，５ ，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−ブチルアミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５， ６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（５−エチルアミノ−３−メチル−４−イソオキサゾリル）−１，２，５， ６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン； より選択される請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩 。 ４．請求の範囲第１項ないし第３項記載の化合物を製造する方法であって、 ａ）式II： の化合物を、式III： （ただし、Ｒ⁴は上で規定した意味を有する）の化合物と反応させ、形成された 化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、式IV： （ただし、Ｒ⁴が上で規定した意味を有する）の化合物を得、形成された化合物 をＲ¹−Ｈａｌで第四級化し、次いでホウ水素化ナトリウムで還元し、式Ｖ： （ただし、Ｒ¹およびＲ⁴は上で規定した意味を有する）の化合物を形成し、形成 された化合物は最初にＲ²−Ｈａｌで、次いでＲ³−Ｈａｌで段階的にアルキル化 することができ、式VI： （ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が上で規定した意味を有する）の化合物を得 る：または ｂ）式IV： （ただし、Ｒ⁴は上で規定した意味を有する）の化合物を最初にＲ²−Ｈａｌで、 次いでＲ³−Ｈａｌで段階的にアルキル化し、式VII： （Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上で規定した意味を有する）の化合物を得、形成された 化合物をＲ¹−Ｈａｌで第４級化し、次いでホウ水素化ナトリウムで還元し、式V Iの化合物（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上で規定した意味を有する）を 得ることを特徴とする製造方法。 ５．有効成分として請求の範囲第１項ないし第３項いずれか１項記載の化合物を 薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。 ６．経口投与量単位または非経口投与量単位の形態にある請求の範囲第５項記載 の医薬組成物。 ７．前記投与量単位が請求の範囲第１項ないし第３項いずれか１項記載の化合物 を約１ないし約１００ｍｇ含有する請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８．ニコチン性コリン作動系の機能不全に関連する中枢神経系疾患を治療するた めの請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項記載の化合物。 ９．アルツハイマー病、パーキンソン病、トーレット症候群、潰瘍性大腸炎、肥 満、胃腸障害もしくは激しい痛み、好ましくは肥満を治療する、または常習のも しくは長期間のタバコ製品の使用の停止により引き起こされる禁断症状、好まし くは肥満を治療もしくは予防するための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ か１項記載の化合物。 １０．ニコチン性コリン作動系の機能不全に関連する中枢神経系における疾病の 治療用薬剤の調製のための請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか記載の化合 物の使用。 １１．アルツハイマー病、パーキンソン病、トーレット症候群、潰瘍性大腸炎、 肥満、胃腸障害もしくは激しい痛み、好ましくは肥満を治療するための、または 常習性のもしくは長期間のタバコ製品の使用の停止により引き起こされる禁断症 状を治療もしくは予防する薬剤調製のための請求の範囲第１項ないし第３項のい ずれか１項記載の化合物の使用。 １２．ニコチン性コリン作動系の機能不全に関連する中枢神経系病の治療を必要 とする対象においてそのような治療をする方法であって、有効量の請求の範囲第 １項ないし第３項のいずれか１項記載の化合物を前記対象に投与することを具備 する治療方法。 １３．アルツハイマー病、パーキンソン病、トーレット症候群、潰瘍性大腸炎、 肥満、胃腸障害または激しい痛み、好ましくは肥満の治療を必要とする対象にお いてそのような治療をする方法であって、有効量の請求の範囲第１項ないし第３ 項のいずれか１項記載の化合物を前記対象に投与することを具備する治療方法。 １４ 常習性のまたは長期間のタバコ製品の使用の停止により引き起こされる禁 断症状を治療または予防する方法であって、有効量の請求の範囲第１項ないし第 ３項のいずれか１項記載の化合物を前記対象に投与することを具備する治療また は予防方法。