JP3517234B2 - 複素環式化合物およびそれらの製法並びに使用 - Google Patents
複素環式化合物およびそれらの製法並びに使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療的に活性なアザ環式又はアザ二環式化
合物、該化合物の製造方法および該化合物を含んでなる
医薬組成物に関する。新規化合物は、哺乳動物の前脳お
よび海馬の認識機能に刺激薬として有用でありそして特
にアルツハイマー疾患の治療において有用である。
合物、該化合物の製造方法および該化合物を含んでなる
医薬組成物に関する。新規化合物は、哺乳動物の前脳お
よび海馬の認識機能に刺激薬として有用でありそして特
にアルツハイマー疾患の治療において有用である。
西洋社会において全体的に改善された健康状態のた
め、老人に関連する疾患が過去においてよりも今日より
一般的になっておりそして将来においてより一般的なも
のになりそうである。
め、老人に関連する疾患が過去においてよりも今日より
一般的になっておりそして将来においてより一般的なも
のになりそうである。
老人関連性症状の一つは、認識機能の減少である。こ
の症状は、アルツハイマー疾患として知られる病体生理
学の疾患において特に著るしい。この疾患は組合せら
れ、そしてイノミナタ（innomita）質の一部である、基
底核におけるムスカリン様のコリン作動性ニューロンの
90％までの変性により最も引き起こされる。これらのニ
ューロンは前頭葉前部の皮質および海馬に突き出ており
そして前脳並びに海馬の認識機能、すなわち学習、連
想、硬化および認識に対する一般的刺激作用を有する。
の症状は、アルツハイマー疾患として知られる病体生理
学の疾患において特に著るしい。この疾患は組合せら
れ、そしてイノミナタ（innomita）質の一部である、基
底核におけるムスカリン様のコリン作動性ニューロンの
90％までの変性により最も引き起こされる。これらのニ
ューロンは前頭葉前部の皮質および海馬に突き出ており
そして前脳並びに海馬の認識機能、すなわち学習、連
想、硬化および認識に対する一般的刺激作用を有する。
コリン作動性のニューロンは変性するけれども、前脳
および海馬中のシナプス後部のムスカリン様レセプター
が未だ存在することがアルツハイマー疾患の特徴であ
る。従って、ムスクリン様コリン作動性のアゴニスト
は、アルツハイマー疾患の治療においておよび老人の認
識機能の改善において有用である。
および海馬中のシナプス後部のムスカリン様レセプター
が未だ存在することがアルツハイマー疾患の特徴であ
る。従って、ムスクリン様コリン作動性のアゴニスト
は、アルツハイマー疾患の治療においておよび老人の認
識機能の改善において有用である。
アレコリン（メチル−１−メチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジン−３−カルボキシレート）はそのような
コリン作動性アゴニストであることは周知である。
ヒドロピリジン−３−カルボキシレート）はそのような
コリン作動性アゴニストであることは周知である。
しかし、アレコニンは非常に短い生物学的半減期並び
に中枢と末梢ムスカリン様作用間の小さな分離を有す
る。更にアレコリンは相当に毒性の化合物である。
に中枢と末梢ムスカリン様作用間の小さな分離を有す
る。更にアレコリンは相当に毒性の化合物である。
本発明の目的は、新規なムスカリン様コリン作動性化
合物を提供することにある。
合物を提供することにある。
本発明の新規化合物は次式I:
｛式中、ＸおよびＺは独立に酸素又はイオウであり;Gは
独立に次の基： （ここで、R1およびR2はオキサジアゾール又はチアジア
ゾール環の結合の点を含めて、任意の位置で存在するこ
とができ、そして独立に水素、直鎖または分枝鎖C1-5ア
ルキル、直鎖又は分枝鎖C2-5アルケニル、直鎖又は分枝
鎖C2-5アルキニル、直鎖又は分枝鎖C1-5アルコキシ、ヒ
ドロキシで置換された直鎖または分枝鎖C1-5アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はカルボキシであり；
およびR3は水素、直鎖又は分枝鎖C1-5アルキル、直鎖又
は分枝鎖C2-5アルケニル又は直鎖又は分枝鎖C2-5アルキ
ニルであり；そしてｎおよびｐは独立に1,2又は３であ
り；そして である） から成るアザ環式又はアザ二環式環系の群から独立に選
ばれる；ここにおいてオキサジアゾール又はチアジアゾ
ール環は任意の位置で結合され得る；そしてＲは直鎖又
は分枝鎖C1-10アルキレン、直鎖又は分枝鎖C2-10アルケ
ニレン、直鎖又は分枝鎖C2-10アルキニレン、C3-8シク
ロアルキレン又はR4−R5−R6（ここでR4およびR6は独立
に直鎖又は分岐鎖C1-5アルキレン、直鎖又は分枝鎖C2-5
アルケニレン又は直鎖又は分枝鎖C2-5アルキニレンであ
り；そしてR5はC3-8シクロアルキレン、CO,CHOH,
Ｓ又は０である｝ を有する複素環式化合物またはその医薬として許容さ
れ得る塩又はそのプロドラッグである。そのような塩の
例には、無機および有機酸付加塩、例えば塩化水素、臭
化水素、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フ
マレート、マレート、シトレート、ラクテート、タート
レート、オキサレート、又は類似の医薬として許容され
得る無機又は有機酸付加塩である。
独立に次の基： （ここで、R1およびR2はオキサジアゾール又はチアジア
ゾール環の結合の点を含めて、任意の位置で存在するこ
とができ、そして独立に水素、直鎖または分枝鎖C1-5ア
ルキル、直鎖又は分枝鎖C2-5アルケニル、直鎖又は分枝
鎖C2-5アルキニル、直鎖又は分枝鎖C1-5アルコキシ、ヒ
ドロキシで置換された直鎖または分枝鎖C1-5アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はカルボキシであり；
およびR3は水素、直鎖又は分枝鎖C1-5アルキル、直鎖又
は分枝鎖C2-5アルケニル又は直鎖又は分枝鎖C2-5アルキ
ニルであり；そしてｎおよびｐは独立に1,2又は３であ
り；そして である） から成るアザ環式又はアザ二環式環系の群から独立に選
ばれる；ここにおいてオキサジアゾール又はチアジアゾ
ール環は任意の位置で結合され得る；そしてＲは直鎖又
は分枝鎖C1-10アルキレン、直鎖又は分枝鎖C2-10アルケ
ニレン、直鎖又は分枝鎖C2-10アルキニレン、C3-8シク
ロアルキレン又はR4−R5−R6（ここでR4およびR6は独立
に直鎖又は分岐鎖C1-5アルキレン、直鎖又は分枝鎖C2-5
アルケニレン又は直鎖又は分枝鎖C2-5アルキニレンであ
り；そしてR5はC3-8シクロアルキレン、CO,CHOH,
Ｓ又は０である｝ を有する複素環式化合物またはその医薬として許容さ
れ得る塩又はそのプロドラッグである。そのような塩の
例には、無機および有機酸付加塩、例えば塩化水素、臭
化水素、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フ
マレート、マレート、シトレート、ラクテート、タート
レート、オキサレート、又は類似の医薬として許容され
得る無機又は有機酸付加塩である。
ｎおよびｐは独立に１および２である。
本発明の範囲内の特定の化合物には、次の化合物およ
びその医薬として許容され得る塩およびプロドラッグが
含まれる： 1,4−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン 1,5−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタン 1,4−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン 1,5−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン 1,4−ビス（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン 1,4−ビス（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチ
オ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン １−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチオ）−
４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン １−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチオ）−
４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン。
びその医薬として許容され得る塩およびプロドラッグが
含まれる： 1,4−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン 1,5−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタン 1,4−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン 1,5−ビス（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン 1,4−ビス（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）ブタン １−（３−（エンド−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）ブタン 1,4−ビス（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチ
オ）ブタン １−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）−４−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン １−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチオ）−
４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン １−（３−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３
−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イルチオ）−
４−（３−（エキソ−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル
チオ）ブタン。
本発明の化合物は又、有用な鎮痛剤であり、従ってひ
どい痛みの症状の治療において有用である。
どい痛みの症状の治療において有用である。
更に、本発明の化合物は緑内症の治療において有用で
ある。
ある。
本発明は又前記化合物の製造方法に関し、この方法は
次式II:
（式中、ＧおよびＸは先に定義した意味である）で表わ
される化合物を適当な二求核試薬（dinucleophile）と
反応させ式Ｉ（式中、Ｚはイオウ又は酸素である）の化
合物を得ることを含んでなる。
される化合物を適当な二求核試薬（dinucleophile）と
反応させ式Ｉ（式中、Ｚはイオウ又は酸素である）の化
合物を得ることを含んでなる。
本発明は、式Ｉの化合物の各々の主体異性体形並びに
ラセミ化合物をも含むものと理解されるべきである。
ラセミ化合物をも含むものと理解されるべきである。
本発明の化合物の薬理作用は、3H−オキソトレモリン
−Ｍ（3H−OXO）の特異的結合を阻害するためのそれら
の能力を測定することにより説明できる。バードダール
N.J.M.、ハムレE.C.およびバーゲンA.S.V.「The Charac
ter of Muscarinic Receptors in Different Regions o
f the Rat Brain」。Proc.Roy.Soc.ロンドン（シリーズ
β）207,1。
−Ｍ（3H−OXO）の特異的結合を阻害するためのそれら
の能力を測定することにより説明できる。バードダール
N.J.M.、ハムレE.C.およびバーゲンA.S.V.「The Charac
ter of Muscarinic Receptors in Different Regions o
f the Rat Brain」。Proc.Roy.Soc.ロンドン（シリーズ
β）207,1。
3H−OXOは（レセプターのアンタゴニストドメインに
対する優先性をもって）CNS中のムスカリン様レセプタ
ーを標識する。３種の異なる部位が3H−OXOにより標識
される。これらの部位は、それぞれ1.8,20および3000nM
の親和性を有する。本発明の実験条件を用い、高いおよ
び中程度の親和性部位のみが測定される。
対する優先性をもって）CNS中のムスカリン様レセプタ
ーを標識する。３種の異なる部位が3H−OXOにより標識
される。これらの部位は、それぞれ1.8,20および3000nM
の親和性を有する。本発明の実験条件を用い、高いおよ
び中程度の親和性部位のみが測定される。
3H−OXO結合に対する化合物の阻害作用は、ムスカリ
ン様アセチルコリンレセプターの親和性を反映する。
ン様アセチルコリンレセプターの親和性を反映する。
全ての製造は、特に言及しない限り０〜４℃で行なわ
れる。雄のウイスター系ラット（150〜250g）からの新
しい皮質（0.1〜1g）を20mMのヘペス（Hepes）（pH:4）
10m中でウルトラ−タルラックス（Ultra−Turrax）ホ
モジナイザーを用い５〜10秒間ホモジナイズする。ホモ
ジナイザーを10mの緩衝液ですすぎそして一緒にした
懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心分離する。ペレットを
緩衝液で３回洗う。各工程においてペレットを前述の如
く２×10mの緩衝液中でホモジナイズしそして40,000
×ｇで10分間遠心分離する。
れる。雄のウイスター系ラット（150〜250g）からの新
しい皮質（0.1〜1g）を20mMのヘペス（Hepes）（pH:4）
10m中でウルトラ−タルラックス（Ultra−Turrax）ホ
モジナイザーを用い５〜10秒間ホモジナイズする。ホモ
ジナイザーを10mの緩衝液ですすぎそして一緒にした
懸濁液を40,000×ｇで15分間遠心分離する。ペレットを
緩衝液で３回洗う。各工程においてペレットを前述の如
く２×10mの緩衝液中でホモジナイズしそして40,000
×ｇで10分間遠心分離する。
最終ペレットを20mMのヘペスpH:7.4（オリジナル組織
1g当たり100m）中でホモジナイズする。0.5mのアリ
コートを、25μの試験溶液および25μの3H−オキソ
トレモリン（1.0nM、最終濃度）に加えそして25℃で30
分間インキュベートする。非特異的結合を、被験物質と
してアレコリン（１μg/m、最終濃度）を用い３回測
定する。インキュベーション後、サンプルを5mの氷冷
緩衝液に加えそして吸引下、ワットマンGF/Cガラスフィ
ルター上に直接そそぎそして直ちに5mの氷冷緩衝液で
２回洗う。フィルター上の放射能の量を、通常の液体シ
ンチレーション計数管を用いて測定する。特異的結合は
全結合から非特異的結合を引いたものである。
1g当たり100m）中でホモジナイズする。0.5mのアリ
コートを、25μの試験溶液および25μの3H−オキソ
トレモリン（1.0nM、最終濃度）に加えそして25℃で30
分間インキュベートする。非特異的結合を、被験物質と
してアレコリン（１μg/m、最終濃度）を用い３回測
定する。インキュベーション後、サンプルを5mの氷冷
緩衝液に加えそして吸引下、ワットマンGF/Cガラスフィ
ルター上に直接そそぎそして直ちに5mの氷冷緩衝液で
２回洗う。フィルター上の放射能の量を、通常の液体シ
ンチレーション計数管を用いて測定する。特異的結合は
全結合から非特異的結合を引いたものである。
被験物質を2.2mg/mの濃度で10mの水に溶解する
（もし必要なら、蒸気浴上で５分以内に加熱する。特異
的結合の25〜75％の抑制が、IC50の計算前に得られなけ
ればならない。試験値は、IC50（3H−OXOの特異的結合
を50％だけ阻害する被験物質の濃度（ng/m））をして
与えられるであろう。
（もし必要なら、蒸気浴上で５分以内に加熱する。特異
的結合の25〜75％の抑制が、IC50の計算前に得られなけ
ればならない。試験値は、IC50（3H−OXOの特異的結合
を50％だけ阻害する被験物質の濃度（ng/m））をして
与えられるであろう。
上記式中、COは対照分析における特異的結合でありそ
してCXは試験分析における特異的結合である。（計算は
正常の質量−作用動力学を推定する） 更に、本発明の化合物の薬理作用を、ラット大脳皮質
膜に対する3H−PRZ（ピペラジン、Ｎ−メチル−3H）を
阻害するそれらの能力を測定することにより説明でき
る。
してCXは試験分析における特異的結合である。（計算は
正常の質量−作用動力学を推定する） 更に、本発明の化合物の薬理作用を、ラット大脳皮質
膜に対する3H−PRZ（ピペラジン、Ｎ−メチル−3H）を
阻害するそれらの能力を測定することにより説明でき
る。
ピレンゼビンは、ムスカリン様レセプターのサブタイ
プに選択的に結合する。歴史的にタイプはMi−サイトと
して命名され、一方ピレンゼピン感受性サイトもより適
当である。M1−サイトに対し選択的であるが、ピレンゼ
ピンは又M2−サイトと相互作用する。
プに選択的に結合する。歴史的にタイプはMi−サイトと
して命名され、一方ピレンゼピン感受性サイトもより適
当である。M1−サイトに対し選択的であるが、ピレンゼ
ピンは又M2−サイトと相互作用する。
全ての調製は特に言及しない限り０〜40で行う。雄の
ウイスター系ラット（150〜200g）からの新鮮な皮質
を、20mMヘペスpH:7.4 10m中、ウルトラ−ターラッ
クス（Ultra−Turrax）ホモジナイザーを用い５〜10秒
間ホモジナイズする。ホモジナイザーを２×10mの緩
衝液ですすぎそして一緒にした懸濁液を40,000×ｇで15
分間遠心する。ペレットを緩衝液で３回洗う。各工程に
おいて、ペレットを前記の如く３×10mの緩衝液中で
均質化しそして40,000×ｇで10分間遠心する。
ウイスター系ラット（150〜200g）からの新鮮な皮質
を、20mMヘペスpH:7.4 10m中、ウルトラ−ターラッ
クス（Ultra−Turrax）ホモジナイザーを用い５〜10秒
間ホモジナイズする。ホモジナイザーを２×10mの緩
衝液ですすぎそして一緒にした懸濁液を40,000×ｇで15
分間遠心する。ペレットを緩衝液で３回洗う。各工程に
おいて、ペレットを前記の如く３×10mの緩衝液中で
均質化しそして40,000×ｇで10分間遠心する。
最終ペレットを20mMのヘペスpH:7.4（原組織の1g当た
り100m）中でホモジナイズし、そして結合分析に用い
る。0.5mのアリコートを、20μの試験溶液および25
μの3H−ピレンゼピン（1.0nM、最終濃度）に加え、
混合しそして20℃で60分間インキュベートする。非特異
的結合を、基質としてアトロピン（１μg/m、最終濃
度）を用い３回測定する。インキュベーション後、サン
プルを5mの氷冷緩衝液に加えそしてワトマンGF/Cガラ
スファイバーフィルターインダー吸引上に直接そそぎそ
して5mの氷冷緩衝液で２回直ちに洗う。
り100m）中でホモジナイズし、そして結合分析に用い
る。0.5mのアリコートを、20μの試験溶液および25
μの3H−ピレンゼピン（1.0nM、最終濃度）に加え、
混合しそして20℃で60分間インキュベートする。非特異
的結合を、基質としてアトロピン（１μg/m、最終濃
度）を用い３回測定する。インキュベーション後、サン
プルを5mの氷冷緩衝液に加えそしてワトマンGF/Cガラ
スファイバーフィルターインダー吸引上に直接そそぎそ
して5mの氷冷緩衝液で２回直ちに洗う。
フィルター上の放射能の量を、通常の液体シンチレー
ション計数により測定する。比結合は総結合マイナス非
特異的結合である。
ション計数により測定する。比結合は総結合マイナス非
特異的結合である。
被験物質を0.22mg/mの濃度で10mの水に溶解す
る。非特異的結合の25〜75％阻害が、IC50の計算前に得
られねばならない。
る。非特異的結合の25〜75％阻害が、IC50の計算前に得
られねばならない。
試験値は3H−PRZの非特異的結合を50％だけ阻害する
被験物質のIC50（濃度、ng/m）として与えられるであ
ろう。
被験物質のIC50（濃度、ng/m）として与えられるであ
ろう。
上記式中、COは対照分析における非特異的結合であり
そしてCXは試験分析における非特異的結合である。（計
算は正常の質量−作用動力学を推定する）。
そしてCXは試験分析における非特異的結合である。（計
算は正常の質量−作用動力学を推定する）。
本発明の幾つかの化合物を試験して得られる試験結果
は、次表１から明らかであろう。
は、次表１から明らかであろう。
本発明の化合物、並びに通常の補助薬、担体、又は希
釈剤および所望により医薬として許容され得るその酸付
加塩は医薬組成物およびその単位用量形態の形にするこ
とができそしてそのような形態において固体、例えば錠
剤又は充填カプセル剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁
液、エマルション、エリモシル剤又はそれらで充てんさ
れたカプセル剤として全て経口用として、又は直腸投与
用の坐剤の形態で；又は非経口（皮下を含む）用の滅菌
注入可能溶液の形態で用いることができる。そのような
医薬組成物およびその単位用量形は追加の活性化合物又
は成分と共に又はそれらなしで通常の成分を通常の割合
で含んでなることができ、そしてそのような単位形は用
いられるべき意図した日用量にふさわしい有効成分の適
当に有効なムスカリン様のコリン作動性アゴニスト量を
含有できる。錠剤当たり10mgの有効成分、又はより広く
１〜100mgの有効成分を含有する錠剤は、従って適当な
代表的単位用量形態である。
釈剤および所望により医薬として許容され得るその酸付
加塩は医薬組成物およびその単位用量形態の形にするこ
とができそしてそのような形態において固体、例えば錠
剤又は充填カプセル剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁
液、エマルション、エリモシル剤又はそれらで充てんさ
れたカプセル剤として全て経口用として、又は直腸投与
用の坐剤の形態で；又は非経口（皮下を含む）用の滅菌
注入可能溶液の形態で用いることができる。そのような
医薬組成物およびその単位用量形は追加の活性化合物又
は成分と共に又はそれらなしで通常の成分を通常の割合
で含んでなることができ、そしてそのような単位形は用
いられるべき意図した日用量にふさわしい有効成分の適
当に有効なムスカリン様のコリン作動性アゴニスト量を
含有できる。錠剤当たり10mgの有効成分、又はより広く
１〜100mgの有効成分を含有する錠剤は、従って適当な
代表的単位用量形態である。
従って、本発明の化合物は、例えばガレン薬学の通常
の方法に従い、ヒトを含む哺乳動物に対し経口および非
経口投与に対し、医薬製剤の配合に対して使用できる。
の方法に従い、ヒトを含む哺乳動物に対し経口および非
経口投与に対し、医薬製剤の配合に対して使用できる。
通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経
口又は経口投与に対し適当な有機又は無機物質である。
口又は経口投与に対し適当な有機又は無機物質である。
そのような担体の例は水、塩溶液、アルコール、ポリ
エチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひま
し油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリ
ドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロールおよびポリビニル
ピロリドンである。
エチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひま
し油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリ
ドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロールおよびポリビニル
ピロリドンである。
医薬製剤は滅菌できそして所望により補助剤、乳化
剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤および／又は着色物質並び
に活性化合物と有害に反応しない物と混合できる。
剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤および／又は着色物質並び
に活性化合物と有害に反応しない物と混合できる。
非経口投与に対し、注射可能溶液又は懸濁液、好まし
くはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物
を有する水性溶液が特に適当である。
くはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物
を有する水性溶液が特に適当である。
アンプル剤は好都合な単位用量形である。
タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を有す
る錠剤、糖剤、又はカプセル剤（担体は好ましくはラク
トースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／又は
じゃがいもデンプンである）は、経口投与に対し特に適
当である。甘味ビヒクルが用いられる場合、シロップ、
エソキシル剤等が使用できる。
る錠剤、糖剤、又はカプセル剤（担体は好ましくはラク
トースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／又は
じゃがいもデンプンである）は、経口投与に対し特に適
当である。甘味ビヒクルが用いられる場合、シロップ、
エソキシル剤等が使用できる。
一般に、本発明の化合物は単位用量当たり医薬として
許容され得る担体中に１〜100mgを含んでなる単位形態
中に分散される。
許容され得る担体中に１〜100mgを含んでなる単位形態
中に分散される。
本発明に係る化合物の用量は、薬として患者、例えば
ヒトに投与した場合、１〜100mg/日、好ましくは10〜70
mg/kgである。
ヒトに投与した場合、１〜100mg/日、好ましくは10〜70
mg/kgである。
通常のタブレット技術により製造できる典型的錠剤は
以下の成分を含有する： 有効成分 5.0mg ラクトザム 67.8mg Ph.Eur. アビセル（登録商標） 31.4mg アンバーライト（登録商標） 1.0mg マグネシーステアラス 0.25mg Ph.Eur. 高いムスカリン様コリン作動性レセプターアゴニスト
活性のため、本発明の化合物は前脳および海馬の認識機
能の減少に関連した症状の治療において極めて有用であ
る。本発明の化合物の重要な刺激作用には病態生理学疾
患、アルツハイマー疾患に対する作用並びに脳機能の通
常の変性に対する作用が含まれる。本発明の化合物は、
従って前脳および海馬の認識機能の刺激が必要である患
者、例えばヒトを含む生きている動物に対し、そして所
望によりその医薬として許容され得る酸付加塩（例えば
臭化水素、塩化水素、又はスルフェート）いずれにして
も通常の又は好都合な方法で、例えば酸を共に溶液中で
遊離塩基を蒸発乾固する）の形態で、通常は共に、同等
に、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、
特にそして好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、
直腸又は非経口（皮下を含む）投与に応じ有効な前脳お
よび海馬刺激量でそしてとにかく、それらのムスカリン
様コリン作動性レセプターアゴニスの活性により哺乳動
物の認識機能の改善に対し有効な量を投与できる。適当
な用量範囲は、通常正確な投与方法、投与形態、投与が
意図される症状、患者および患者の体重および担当の医
者および獣医の好みおよび経験に応じ毎日１〜100mg、
毎日10〜100mgそして特に毎日30〜70mgである。
以下の成分を含有する： 有効成分 5.0mg ラクトザム 67.8mg Ph.Eur. アビセル（登録商標） 31.4mg アンバーライト（登録商標） 1.0mg マグネシーステアラス 0.25mg Ph.Eur. 高いムスカリン様コリン作動性レセプターアゴニスト
活性のため、本発明の化合物は前脳および海馬の認識機
能の減少に関連した症状の治療において極めて有用であ
る。本発明の化合物の重要な刺激作用には病態生理学疾
患、アルツハイマー疾患に対する作用並びに脳機能の通
常の変性に対する作用が含まれる。本発明の化合物は、
従って前脳および海馬の認識機能の刺激が必要である患
者、例えばヒトを含む生きている動物に対し、そして所
望によりその医薬として許容され得る酸付加塩（例えば
臭化水素、塩化水素、又はスルフェート）いずれにして
も通常の又は好都合な方法で、例えば酸を共に溶液中で
遊離塩基を蒸発乾固する）の形態で、通常は共に、同等
に、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、
特にそして好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、
直腸又は非経口（皮下を含む）投与に応じ有効な前脳お
よび海馬刺激量でそしてとにかく、それらのムスカリン
様コリン作動性レセプターアゴニスの活性により哺乳動
物の認識機能の改善に対し有効な量を投与できる。適当
な用量範囲は、通常正確な投与方法、投与形態、投与が
意図される症状、患者および患者の体重および担当の医
者および獣医の好みおよび経験に応じ毎日１〜100mg、
毎日10〜100mgそして特に毎日30〜70mgである。
本発明を次の実施例に基づき更に説明する：
例１
1,3−ビス（３−１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ルチオ）プロパンジオキサレート（化合物１） DMF（20m）に溶解した３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
−１−メチルピリジン（ヨーロッパ特許公開公報901029
13.2）の溶液に、NaSH・H2O（370mg,4nmol）を加えそし
て反応混合物を室温で１時間撹拌した。K2CO3（1.5g,10
mmol）次いで1,3−ジヨードプロパン（445mg,1.5mmol）
を反応混合物に加えそして反応物を1.8時間撹拌した。
水を加えそして塩化メチレン（３×150m）で抽出し
た。乾燥しそして蒸発せしめた有機相をカラムクロマト
グラフィー（溶出液：メタノール：塩化メチレン（1:
9））により精製した。表題化合物の遊離塩基を430mg
（0.9mmol）の42率でオイルとして単離した。アセトン
から蓚酸（166mg,1.8mmol）を用いて結晶化して表題化
合物を得、これをエタノールから再結晶後に収率480mg
（50％）で単離した。融点125〜127℃。MS:466（M+）。
リジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ルチオ）プロパンジオキサレート（化合物１） DMF（20m）に溶解した３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
−１−メチルピリジン（ヨーロッパ特許公開公報901029
13.2）の溶液に、NaSH・H2O（370mg,4nmol）を加えそし
て反応混合物を室温で１時間撹拌した。K2CO3（1.5g,10
mmol）次いで1,3−ジヨードプロパン（445mg,1.5mmol）
を反応混合物に加えそして反応物を1.8時間撹拌した。
水を加えそして塩化メチレン（３×150m）で抽出し
た。乾燥しそして蒸発せしめた有機相をカラムクロマト
グラフィー（溶出液：メタノール：塩化メチレン（1:
9））により精製した。表題化合物の遊離塩基を430mg
（0.9mmol）の42率でオイルとして単離した。アセトン
から蓚酸（166mg,1.8mmol）を用いて結晶化して表題化
合物を得、これをエタノールから再結晶後に収率480mg
（50％）で単離した。融点125〜127℃。MS:466（M+）。
次の化合物を適当なアルキルジハロゲニドを用い正し
く同様の方法で製造した： 1,4−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタンジオキサレート（化合物２）。融点16
3−165℃。MS:480（M+）。
く同様の方法で製造した： 1,4−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタンジオキサレート（化合物２）。融点16
3−165℃。MS:480（M+）。
1,5−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタンジオキサレート（化合物３）。融点
152−153℃。MS:494（M+）。
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタンジオキサレート（化合物３）。融点
152−153℃。MS:494（M+）。
1,6−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ヘキサンジオキサレート（化合物４）。融点
185−187℃。MS:508（M+）。
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ヘキサンジオキサレート（化合物４）。融点
185−187℃。MS:508（M+）。
1,4−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）−２−ブチンジオキサレート（化合物８）。
融点182−184℃。MS:476（M+）。
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）−２−ブチンジオキサレート（化合物８）。
融点182−184℃。MS:476（M+）。
例２
1,3−ビス（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−２−イル）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イルチオ）ブタンジオキサレート（化合物５） 次の化合物を適当なアルキルジハロゲニドを用い正し
く同様の方法で製造した： 例３ １−（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ〔3.2.
1.〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イルチオ）ブタン二塩酸塩（化合物７） DMF（30m）に溶解したエンド（±）−６−（３−ク
ロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン（PCT/DK91/00236）（0.33
g,1.5ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気中NaSH・H2O（37
0mg,4mmol）を加え次いで反応混合物を室温で１時間撹
拌した。K2CO3（1.5g,10mmol）および３−（３−（４−
クロロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオ
キサレート（ヨーロッパ特許公開90102913.2）（2.9g,5
mmol）を加え次いで反応混合物を一夜撹拌した。混合物
を水（220m）にそそぎそしてエーテル（３×75m）
で抽出した。乾燥しそして蒸発せしめた有機層をカラム
クロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2:MeOH:25〜H3,8:2:
0.5％）により精製した。表題化合物の遊離塩基をエー
テル／エタノール中収率400mg（60％）の二塩酸塩とし
て塩酸塩で結晶化させた。融点125〜128℃。MS:494
（M+）。
〔3.2.1〕オクタン−２−イル）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イルチオ）ブタンジオキサレート（化合物５） 次の化合物を適当なアルキルジハロゲニドを用い正し
く同様の方法で製造した： 例３ １−（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ〔3.2.
1.〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イルチオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イルチオ）ブタン二塩酸塩（化合物７） DMF（30m）に溶解したエンド（±）−６−（３−ク
ロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン（PCT/DK91/00236）（0.33
g,1.5ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気中NaSH・H2O（37
0mg,4mmol）を加え次いで反応混合物を室温で１時間撹
拌した。K2CO3（1.5g,10mmol）および３−（３−（４−
クロロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオ
キサレート（ヨーロッパ特許公開90102913.2）（2.9g,5
mmol）を加え次いで反応混合物を一夜撹拌した。混合物
を水（220m）にそそぎそしてエーテル（３×75m）
で抽出した。乾燥しそして蒸発せしめた有機層をカラム
クロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2:MeOH:25〜H3,8:2:
0.5％）により精製した。表題化合物の遊離塩基をエー
テル／エタノール中収率400mg（60％）の二塩酸塩とし
て塩酸塩で結晶化させた。融点125〜128℃。MS:494
（M+）。
例４
1,4−ビス（３−（±）−１−アザビシクロ〔2.2.0〕オ
クタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ルチオ）ブタン二塩酸塩（化合物９） DMF（10m）に溶解した３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン（1.4g,6mmol）の溶液に、NaSH・H2O（780
g,8.4mmol）およびK2CO3（2g,14.5mmol）を加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌し次いで1,4−ジイソブタ
ン（940mg,3mmol）を加えた。反応混合物を室温で４日
間攪拌した。水（10m）を反応混合物に加え引き続き
エーテル（50m）を加えそして沈殿物を不均質の混合
物（生成物の遊離塩基）から濾過により集めた。固体を
1M HCl（5m）に溶解しそして蒸発させた。エタノール
／エーテルから再結晶して目的生成物を収率410mgで得
た。融点112〜116℃。MS:508（M+）。
クタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ルチオ）ブタン二塩酸塩（化合物９） DMF（10m）に溶解した３−（３−クロロ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン（1.4g,6mmol）の溶液に、NaSH・H2O（780
g,8.4mmol）およびK2CO3（2g,14.5mmol）を加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌し次いで1,4−ジイソブタ
ン（940mg,3mmol）を加えた。反応混合物を室温で４日
間攪拌した。水（10m）を反応混合物に加え引き続き
エーテル（50m）を加えそして沈殿物を不均質の混合
物（生成物の遊離塩基）から濾過により集めた。固体を
1M HCl（5m）に溶解しそして蒸発させた。エタノール
／エーテルから再結晶して目的生成物を収率410mgで得
た。融点112〜116℃。MS:508（M+）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04
25/28 25/28
27/06 27/06
43/00 43/00
Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02
471/08 471/08
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 417/14
C07D 453/02
C07D 471/08
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】次式I: ｛式中、ＸおよびＺは独立に酸素又はイオウであり； Ｇは独立に次の基： （ここで、R1およびR2はオキサジアゾール又はチアジア
ゾール環の結合の点を含めて、任意の位置で存在するこ
とができ、そして独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1−
５アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2−５アルケニル、直
鎖もしくは分枝鎖C2−５アルキニル、直鎖もしくは分枝
鎖C1−５アルコキシ、ヒドロキシで置換された直鎖もし
くは分枝鎖C1−５アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ア
ミノ、又はカルボキシであり;R3は水素、直鎖もそくは
分枝鎖C1−５アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2−５アル
ケニル、又は直鎖もしくは分枝鎖C2−５アルキニルであ
り;nおよびｐは独立に１、２又は３であり；そして である） から成るアザ環式又はアザ二環式環系の群から独立に選
ばれ；そして Ｒは直鎖もしくは分枝鎖C1−10アルキレン、直鎖もしく
は分枝鎖C2−10アルケニレン、直鎖もしくは分枝鎖C2−
10アルキニレン、C3−８シクロアルキレン、又はR4−R5
−R6（ここで、R4およびR6は独立に直鎖又は分岐鎖C1−
５アルキレン、直鎖又は分枝鎖C2−５アルケニレン又は
直鎖又は分枝鎖C2−５アルキニレンであり、そしてR5は
C3−８シクロアルキレン、CO、CHOH、Ｓ又は０である）
である｝ で表わされる化合物又はその医薬として許容され得る
塩。 - 【請求項２】ｎおよびｐが独立に１又は２である、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】1,3−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−
テトラヒドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イルチオ）プロパン、 1,4−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタン、 1,5−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ペンタン、 1,6−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ヘキサン、 1,4−ビス（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イルチオ）ブタン、 1,5−ビス（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イルチオ）−３−メチルペンタン、 １−（３−（エンド（±）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン−６−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イルチオ）−４−（３−（１−メチル−1,2,5,6−テ
トラヒドロピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イルチオ）ブタン、 1,4−ビス（３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）−２−ブチン、 1,4−ビス（３−（（±）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン−３−イル）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イルチオ）ブタンである、請求項１に記載の化合物又は
その医薬として許容され得る塩。 - 【請求項４】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法
であって、 （式中、ＧおよびＸは先に定義した意味を有する） の化合物を、次式:Z−Ｒ−Ｚ［式中、ＸおよびＺは独立
に酸素又はイオウであり、そしてＲは、直鎖もしくは分
枝鎖C1−10アルキレン、直鎖もしくは分枝鎖C2−10アル
ケニレン、直鎖もしくは分枝鎖C2−10アルキニレン、C3
−８シクロアルキレン又はR4−R5−R6（ここでR4および
R6は独立に直鎖もしくは分岐鎖C1−５アルキレン、直鎖
もしくは分枝鎖C2−５アルケニレン、又は直鎖もしくは
分枝鎖C2−５アルキニレンであり、そしてR5はC3−８シ
クロアルキレン、CO、CHOH、Ｓ又は０である）である］
を含んで成る二求核試薬と反応させ、式Ｉの化合物を得
る、ことを特徴とする方法。 - 【請求項５】ヒトを含めた哺乳動物の前脳および海馬の
認識機能を刺激するための、請求項１〜３のいずれか１
項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を
含んで成る医薬組成物。 - 【請求項６】アルツハイマー病の治療のための、請求項
１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬と
して許容される塩を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項７】緑内障の治療のための、請求項１〜３のい
ずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容さ
れる塩を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項８】鎮痛作用を与えるための、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容
される塩を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項９】経口用量単位又は非経口用量単位の形態に
ある、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１０】前記用量単位が1mg〜100mgの式Ｉの前記
化合物を含んで成る請求項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】前記用量単位が経口投与型である、請求
項５〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】前記用量単位が非経口投与型である、請
求項５〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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