JPH11508541A - 新規な置換アザ二環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（ここで、ｐは１、ｍは０、ｎは１もしくは２であるか、ｐは１、ｍは１、ｎは１であるか、またはｐは２、ｍは０、ｎは１であり；Ｙは式（ａ）である）。本発明は、治療的に活性な複素環化合物（Ｉ）、その製造方法および該化合物を含有する薬学的組成物に関する。この新規化合物は、ニコチン性コリン作動系の機能不全に関連した中枢神経系の疾患を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な置換アザ二環式化合物 〔発明の分野〕 本発明は、ニューロンのニコチン性チャネル受容体に選択的なコリン作用性リ ガンドである複素環化合物、これらの製造方法、これらを含む薬剤組成物、およ びニコチン性コリン作用性機能の低下を特徴とする認識障害、神経障害および精 神障害の治療におけるこれらの使用に関する。本発明はまた、ドーパミン分泌の 過程を調節することによるパーキンソン病の治療方法、タバコ製品の慢性または 長期使用の停止により引き起こされる禁断症状の治療または予防方法、さらには 肥満症の治療方法に関する。 ［発明の背景］ ニコチン性およびムスカリン性受容体は、各々ムスカリンとニコチンに対する これらの選択性に因んで命名された２つの異なる型のコリン作用性受容体である 。コリン作用系は、記憶機能および認識機能と最もよく相関する神経伝達物質系 である。伝統的に、アルツハイマー型の老人性痴呆症（senile dementia;ＳＤＡ Ｔ）に関するコリン作用性仮説は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣ ｈＲ）に焦点を合わせてきており、ごく最近になって、ＳＤＡＴにおけるニコチ ン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の役割への関心が浮上してきた。この 関心は、ｎＡＣｈＲが、骨格筋に存在するだけでなく、脳にも存在するという比 較的最近の発見により拍車がかかった。 ＳＤＡＴ患者においてはｎＡＣｈＲの数が低下することが証明されている(Nor dberg et al.，J．Neurosci．Res．Vol.31，pp.103-111(1992);Giacobini，Adva nces in Experimental Medicine and Biology，Vol.296，pp.9205-9295，(1993) ；Schroeder et al.，Neurobiol．of Aging，Vol.12，pp.259-262，(1991)；Whi tehouse et al.，Neurology，Vol.38，pp.720-723，(1988)；Flynn and Mash，J ．Neurochem.，Vol.47，pp.8702-8702，(1993))。コリンアセチルトランスフェ ラーゼ活性およびアセチルコリン合成における同様な欠乏は、コリン作用性神経 末端上の前シナプス受容体が、ＳＤＡＴにおいで選択的に失われていることを示 唆する(Norberg，J．Reprod．Fert．Suppl.，Vol 46，pp.145-154，(1993))。したがって、ｎＡＣｈＲの喪失は、記憶機能障害お よび認識機能障害の年齢関連発症に相関するであろうこと、およびニコチン置換 療法(nicotinic replacement therapy)は、ＳＤＡＴにおいて有益であろうこと が想定されてきた。実際に、ニコチンは健常人（Warburton，Prog．Neuro．Psyc hopharmacol．Biol.，Psychiatry，Vol.16，pp.181-191，(1992)）、およびアル ツハイマー病患者（Jones et al.，Psychopharmacology，Vol.108，pp.485-494 ，(1992); GitelmanとProhovnik，Neurobiol．of Aging，Vol.13，pp.313-318， (1992); Newhouse et al.，Psychopharmacology，Vol.95，pp.171-175，(1988); Sahakian et al.，Br．J．Psychiatry，Vol.154，pp.9004-904，(1993)）にお ける注意能力および記憶能力を改善した。更に、ニコチン性アンタゴニストのメ カミラミンは、年齢に関連した形で認識障害を引き起こすことが証明されている （Newhouse et al.，Neuropsychopharmacology，Vol 10，pp.93-107，(1994)） 。 パーキンソン病（ＰＤ）は、現在のところ病因不明の衰弱性神経変性疾患であ り、震顫と筋硬直を特徴とする。ＰＤにおいてもニコチンが有益な作用を有する という証拠が存在する。研究により、喫煙がＰＤの進展に対して保護することが 証明されており（Ishikawa and Mmiyatake，J．Neurol．Sci.，Vol.117，pp.28- 32，(1993); GodWin-Austen et al.，J．Neurol．Neurosurg．Psychiat.，Vol.4 5，pp.577-581，(1982); Reavill，「ニコチンの精神薬理学：分子的、細胞的お よび行動的側面（Nicotine psychopharmacology: Molecular，cellular and beh avioral aspects）」，pp.307-340，Oxford University Press，(1990))、また 精神障害により引き起こされる黒質における細胞喪失に対して保護することが証 明されている（Janson and Moller，Neuroscience，Vol.57，931-941，(1993)） 。ニコチンはまた、トゥーレット症候群において有益な効果を示している（Sanb erg et al.，Biomed．Pharmacother.，Vol.43，pp.19-23，(1989)）。ニコチン 性アゴニストによる、精神***症におけるヒポフロンタリティー（hypofrontali ty）症候群として知られる陰性の精神病症状の軽減は、ニコチンが、側坐核にお いては線条におけるよりも強力にドーパミン放出を促進することを示すデータ(R owell et al.，J．Neurochem.，Vol.49，pp.1449-1454，(1987); Giorguieff-Ch esselet et al.，Life Sciences，Vol.25，pp.1257-1262，(1979))、前頭葉前部 ニューロンの不活化のニコチン性反転（Svenson et al.，「ニコチン依存症の生 物学（Biology of Nicotine dependen ce）」中，pp.169-185，ニューヨーク，(1990)）、およびニコチンが、種々の行 動モデルにおいてドーパミン作用性効果を増強するという観察(Reavill，「ニコ チンの精神薬理学：分子的、細胞的および行動的側面（Nicotine psychopharmac ology: Molecular，cellular and behavioral aspects）」中，pp.307-340，Oxf ord University Press，(1990)；Rosecrans et al.，Psychopharmacol．Commun. ，Vol.2，pp.349-356，(1976); ReavillとStolerman，J．Psychopharmacol.，Vo l.1，pp.264，(1987))により示唆されている。 近年になって、ラットとヒトにおいて、ニコチンと食物消費の効果および関連 する体重変化に関する幾つかの研究が行われた。(Greenberg et al.，Addictive behaviours，Vol.7，pp.317-331，(1982)およびGreenberg et al.，Psychophar macology，Vol.90，pp.101-105，(1984))。ニコチンの食欲に対する効果には、 視床下部傍室核におけるＣＣＫペプチドの調節が介在していることが示唆されて いる（Fuxe et al.，Acta,Physiologica Scandinavica，Vol.125，pp.437-443， (1985)）。 EP 414394は、中枢神経系内のムスカリン作用性受容体での作用によりアセチ ルコリン機能を増強するコリン作用性化合物として、５員複素環で置換されたあ る種のメチレンアザ二環式化合物を開示している。 ［発明の説明］ 本発明の目的は、ニコチン性コリン作用性受容体に対する親和性および選択性 を有する化合物、これらの調製方法、これらを含む薬剤組成物、およびアルツハ イマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸炎、肥満症、他の 中枢神経系障害および胃腸障害、重度疼痛、さらにはタバコ製品の慢性または長 期使用の停止により引き起こされる禁断症状の治療におけるこれらの使用を提供 することである。 本発明は、式（Ｉ）の新規な置換アザ二環式化合物または薬剤学的に許容しう るその塩に関する： ［式中、 ｐは１であり、かつｍは０であり、かつｎは１または２であるか、或いはｐは １であり、かつｍは１であり、かつｎは１であるか、或いはｐは２であり、かつ ｍは０であり、かつｎは１であり；そして Ｙは、 （式中、 −Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｃ（Ｒ¹）− Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（ Ｒ²）＝Ｃ（Ｒ³）−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ¹）− Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｃ（Ｒ³）−Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ¹ ）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−Ｃ（Ｒ³）＝、−Ｃ（ Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−Ｃ（Ｒ³）＝、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²） ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ² ）−、＝Ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−Ｃ （Ｒ²）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ²）＝、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴ ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ²）＝、 −Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ²）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）−Ｎ（Ｒ⁴） −、−Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−、 −Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−、−Ｎ ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ （Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ ＝Ｃ（Ｒ¹）−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｎ＝、＝ Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−、＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹ ）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ⁴） −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｎ−から選択され；そして Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立に、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＲ⁷、− ＳＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁹、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹²、Ｃ_3-6−アルキ ル、Ｃ_4-6−アルケニル、Ｃ_4-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、−Ｒ¹³ −Ｏ−Ｒ¹⁴または−Ｒ¹⁵−Ｓ−Ｒ¹⁶であり、そしてＲ⁴は、Ｃ_3-6−アルキル、Ｃ_2-6 −アルケニル、Ｃ_4-6−アルキニル、Ｃ_4-6−シクロアルキル、−Ｒ¹⁷−Ｏ− Ｒ¹⁸または−Ｒ¹⁹−Ｓ−Ｒ²⁰である（ここで、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6 −アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルであり；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6−アルキル、Ｃ_2-6 −アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルであり；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹ 、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰は、独立に、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_{2 -6} −アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニルまたはＣ_3-7−シクロアルキルであり；そし てＲ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹は、独立に、Ｃ_1-6−アルキレン、Ｃ_2-6−アルケ ニレンまたはＣ_2-6−アルキニレンである））である］。 本発明の好適な実施態様において、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ （Ｒ²）−Ｎ−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹） ＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−から選択されるが、これは 、これらの化合物が、ムスカリン性受容体に比較してニコチン性受容体に対する 好適な選択性を有するためである。 本発明のさらに好適な実施態様において、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、 ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｏ−および＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−か ら選択される。 薬剤学的に許容しうる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、 酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸 塩のような無機および有機酸付加塩、または同様な薬剤学的に許容しうる無機ま たは有機酸付加塩を含み、そして本明細書に参照により組み込まれるJournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)に列記された薬剤学的に許容しうる塩を 含む。 式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性体として存在してもよく、全ての異 性体およびその混合物が本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー法ま たは適切な塩の分別結晶のような標準法により分離することができる。 本明細書で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または 分岐鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖を意味する。 本発明はまた、上述の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。これらの方法は 、 ａ）式（II）： ［式中、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同義である］ の化合物を、式（III）のリンイリドまたは式（IV）のホスホン酸塩： ［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立に、Ｃ_1-6−アルキル、アリー ルまた はアラルキルであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、上記と同義である］ と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｂ）式（II）の化合物を、式（Ｖ）： ［式中、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、上記と同義である］ の化合物と反応させ、次に脱水して式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｃ）式（II）の化合物を、式（VI）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記と同義である］ の化合物と反応させて式（VII）： の化合物を得て、これをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、 次にヒドロキシルアミンにより環化して式（IIX）： の化合物を得ることを含む。 本発明の化合物の薬理学的性質は、³Ｈ−メチルカルバミルコリン（³Ｈ−ＭＣ Ｃ）の特異的結合を阻害するこれらの能力を測定することにより例証することが できる（AboodとGrassi，Biochem．Pharmacol.，Vol.35，pp.4199-4202(1986)） 。 ³Ｈ−ＭＣＣは、ＣＮＳにおいてニコチン性受容体を標識する。³Ｈ-ＭＣＣ結 合に及ぼす阻害効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映 する。 新鮮または凍結ラット脳組織（海馬または皮質）は、アッセイ緩衝液（５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM Ｃａ Ｃｌ₂、１mM ＭｇＣｌ₂）中にホモジナイズして、４０，０００×ｇで１０分間 遠心分離した。次にペレットをアッセイ緩衝液中に再構成して、適切な量の組織 試料を、チューブ内で³Ｈ−メチルカルバミルコリン（エヌイーエヌ（NEN）、Ｎ ＥＴ−９５１；最終濃度２nM）および試験薬剤と混合した。このチューブを０℃ で６０分間インキュベートした。未結合リガンドは、０．５％ポリエチレンイミ ンに前もって浸漬したＧＦ／Ｂフィルターによる真空濾過によって、結合リガン ドから分離した。フィルターは、５mlの洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐ Ｈ７．４）で３回洗浄してバイアルに移した。４mlのシンチレーション液を加え て、シンチレーション計数により放射活性を測定した。非特異的結合は、１０μ Mニコチンで測定した。 試験化計物のＩＣ₅₀値は、非線形回帰分析（グラフパッド（GraphPad）のイン プロット（InPlot））により求めた。 さらに、本発明の化合物の薬理学的性質はまた、³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ （³Ｈ−Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害するこれらの能力を測定することにより例 証することができるBirdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，およびBurgen A.S.V．（19 80）「ラット脳の異なる領域におけるムスカリン性受容体の特徴（The Characte r of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain）」，Pro c．Roy．Soc．London（Series B）207，1。 ³Ｈ−Ｏｘｏは、ＣＮＳにおいてムスカリン性受容体を標識する（主に受容体 のアゴニストドメイン）。３つの異なる部位が、³Ｈ−Ｏｘｏにより標識される 。これらの部位は、各々１．８、２０および３０００nMの親和性を有する。本実 験条件を用いると、 高および中親和性部位のみが測定される。 ³Ｈ−Ｏｘｏ結合に及ぼす化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン 受容体に対する親和性を反映する。 他に記載がなければ、全ての調製は０〜４℃で行われる。オスのウィスター（ Wistar）ラット（１５０〜２５０ｇ）からの新鮮皮質（０．１〜１g）は、１０m lの２０mMヘペス（ｐＨ：７．４）中でウルトラ−タラックス（Ultra-Turrax） ホモジナイザーで５〜１０秒間ホモジナイズする。このホモジナイザーを１０ml の緩衝液で濯いで、合わせた懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心分離する 。ペレットは緩衝液で３回洗浄する。各工程において、ペレットは、前記のよう に２×１０mlの緩衝液中でホモジナイズして、４０，０００×ｇで１０分間遠心 分離する。 最終ペレットは、２０mMヘペス（ｐＨ：７．４）中にホモジナイズ（元の組織 １ｇ当たり１００ml）して、結合アッセイに使用する。０．５mlのアリコートを 、２５ulの試験溶液および２５ulの³Ｈ−オキソトレモリン（最終濃度１．０nM ）に加え、混合して２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合は、試 験物質としてアレコリン（最終濃度１ug/ml）を用いて三重測定で求める。イン キュベーション後、試料に５mlの氷冷緩衝液を加えて、吸引下で直接ワットマン （Whatman）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに注ぎ入れ、直ちに５mlの氷冷緩衝 液で２回洗浄する。フィルター上の放射活性の量は、従来法の液体シンチレーシ ョン計数により求める。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたも のである。 試験物質は、１０mlの水（必要であれば蒸気浴で５分未満加熱する）に２．２ mg/mlの濃度で溶解する。特異的結合の２５〜７５％阻害が得られるはずであり 、次にＩＣ₅₀を計算する。試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−Ｏｘｏの特異的結合を５０％ 阻害する試験物質の濃度（nM））として得られる。 ＩＣ₅₀＝（適用される試験物質濃度）×（Ｃ_X／Ｃ_O−Ｃ_X）nM ［式中、Ｃ_Oは、対照アッセイにおける特異的結合であり、そしてＣ_Xは、試験ア ッセイにおける特異的結合である（計算は、正常質量作用速度論（normal mass- action kinet ics）を仮定している）］。 表１は、ラット皮質受容体への³Ｈ−ＭＣＣおよび³Ｈ−Ｏｘｏ結合により測定 される、ニコチン性およびムスカリン性受容体に対する本発明の化合物の親和性 を示している。しかし本化合物は、ムスカリン性受容体に対するよりもニコチン 性受容体に対する選択的親和性（すなわち、ＯＸＯ／ＭＣＣ＞１）を示す。 本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの 治療では、１日に約０．０５〜約１００mg、好ましくは約０．１〜約１００mgの 用量を使用することができる。最も好適な用量は、１日に約１０mg〜約７０mgで ある。ニコチン性コリン作用系の機能不全により引き起こされる中枢神経系の疾 患に罹患した患者の投薬法を選択する際に、１日に約３０〜約７０mgの用量で開 始して、症状が抑制されたら１日に約１〜約１０mg程度まで用量を低下させるこ とがしばしば必要となろう。厳密な用量は、投与の様式、投与剤型、治療すべき 対象および治療すべき対象の体重、および担当医または獣医の嗜好性と経験に依 存するであろう。 投与の経路は、経口または非経口（例えば、直腸内、経皮、皮下、静脈内、尿 道内、筋肉内、局所、鼻内、点眼液または軟膏）のような、適切なまたは目的の 作用部位に活性化合物を有効に輸送する、任意の経路であってよく、経口経路が 好適である。 典型的な組成物は、薬剤学的に許容しうる担体と合わせた、式（Ｉ）の化合物 または薬剤学的に許容しうるその酸付加塩を含む。組成物の調製には、薬剤組成 物の調製のための従来法を使用することができる。例えば、活性化合物は、通常 担体と混合するが、または担体により希釈するか、あるいはアンプル、カプセル 、サシェ（sachet）、紙、 または他の容器の形であってもよい担体内に封入する。担体が希釈剤として作用 するとき、担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する 、固体、半固体、または液体物質であってよい。活性化合物は、粗面固体容器（ 例えばサシェ内）に吸着させることができる、適切な担体の幾つかの例としては 、水、塩類液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ 化ヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂 肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがある 。 この製剤は、滅菌し、そして必要であれば、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を 与える塩、緩衝化剤および／または着色料など（活性化合物と有害な反応をしな いもの）と混合することができる。 非経口投与のために、特に適切なものは、注射用液剤または懸濁剤、好ましく は活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した水性液剤である。 タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、 またはカプセル剤は、経口投与に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセ ル剤の好適な担体は、乳糖、トウモロコシデンプン、および／または馬鈴薯デン プンを含む。シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味を付したビヒクルを利用す ることができる場合には使用することができる。 一般に、本化合物は、単位用量当たり、薬剤学的に許容しうる担体中に約１〜 約１００mgを含む単位剤型に調剤される。 この方法に使用するために適した典型的な錠剤は、従来の錠剤化法により調製 することができ、以下を含む： 活性化合物 ５．０mg 乳糖 ６７．８mg Ph.Eur. アビヒル（登録商標） ３１．４mg アンバーライト（登録商標） １．０mg ステアリン酸マグネシウム ０．２５mg Ph.Eur. 本発明は、以下の実施例に関連してさらに詳細に記載される： 実施例１ ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−５−イソオキサゾリル）メチル− １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の３−メトキシメチル−５−メチルイソオ キサゾール（２．５２ｇ、２０mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した無水テトラ ヒドロフラン（３０ml）中のＬＤＡ（２２．５mmol）の溶液に加えた。反応混合 物を−７８℃で１５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し たキヌクリジノン（２．３ｇ、２０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８ ℃で０．５時間撹拌し、次に水（１００ml）でクエンチして、濃塩酸で酸性にし た。水相をエーテル（２×５０ml）で抽出し、次に固体炭酸カリウムで塩基性に して塩化メチレン（４×１００ml）で抽出した。塩化メチレン相を回収し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、標題化合物を１．４ｇの収量で単離し た。（Ｚ）−シュウ酸３−（３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イル）メチ レン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（Ｅ）−シュウ酸３−（ ３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタン 塩化メチレン（３０ml）中の３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−５−イソオ キサゾリル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．４ｇ）の 溶液に、トリエチルアミン（２．２ｇ、２５mmol）を加えた。反応混合物を０℃ に冷却し、塩化メチレン（１０ml）中の塩化チオニル（２．０ｇ、１７mmol）を 慎重に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に氷上に注ぎ入れた。相を 分離し、水相を固体炭酸カリウムでアルカリ性にした。水相をエーテル（４×１ ００ml）で抽出した。エーテル相を硫酸マグネンウムで乾燥し、溶媒を留去して ＺおよびＥ異性体の粗混合物を得た。シリカのカラムクロマトグラフィー（溶離 液：酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム：２／１／２％）により標題 化合物を分離した。最初の画分には、Ｚ異性体が含まれ、これをシュウ酸と共に 結晶化後、２５％の収率で（Ｚ）−シュウ酸３−（３−メトキシメ チルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］ オクタンを得た。融点１３９〜１４０℃（化合物１）。次の画分はＥ異性体を含 んでおり、これをシュウ酸と共に結晶化後、２８％の収率で（Ｅ）−シュウ酸３ −（３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシ クロ［２．２．２］オクタンを得た。融点１６２〜１６３℃（化合物２）。 実施例２ 実施例１に記載された方法と厳密に同じ方法で、以下の化合物を調製した： １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンと３−イソプロピル−５ −メチルイソオキサゾールから出発して、（Ｚ）−シュウ酸６−（３−イソプロ ピル−５−イソオキサゾリル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オク タン。融点１４５〜１４７℃（化合物３）。 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンと３−イソプロピル−５ −メチルイソオキサゾールから出発して、（Ｅ）−シュウ酸６−（３−イソプロ ピル−５−イソオキサゾリル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オク タン。融点１３０〜１３３℃（化合物４）。 実施例３ （Ｚ）−シュウ酸３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メチレン− １−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（Ｅ）−シュウ酸３−（３−プ ロピルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２ ］オクタン −７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（３０ml）中の３−プロピル−５ −メチルイソオキサゾール（１．３１ｇ、１０mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ ヘキサン中２．５Ｍ、１２．５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分 間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（５ml）に溶解したキヌクリジノン（０． ９２ｇ、８．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌 した。トリエチルアミン（２．２５ｇ、２５mmol）と塩化チオニル（４．０ｇ、 ３４mmol）を加えて、反応混合物をゆっくり室温まで加熱した、反応混合物を水 （１００ml）でクエンチし、濃塩酸で酸性にした。水相をエーテル（２×５０ml ）で抽出し、次に固体炭酸カリウムでアルカリ性にしてエーテル（４×１００ml ）で抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒 を留去してＺおよびＥ異性体の粗混合物を得た。シリカのカラムクロマトグラフ ィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム：２／１／２％） により標題化合物を分離した。最初の画分は、Ｚ異性体を含んでおり、これをシ ュウ酸と共に結晶化後、７％の収率で（Ｚ）−シュウ酸３−（３−プロピルイソ オキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン を得た。融点１０６〜１０８℃（化合物５）。 次の画分は、Ｅ異性体を含んでおり、これをシュウ酸と共に結晶化後、２２％ の収率で（Ｅ）−シュウ酸３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メ チレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。融点１１３〜１１５ ℃（化合物６）。 厳密に同じ方法で、以下の化合物を調製した： １−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンと３−プロピル−５−メ チルイソオキサゾールから、シュウ酸３−（３−プロピルイソオキサゾール−５ −イル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。融点７８〜８０ ℃（化合物７）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： ［上記式において、 ｐは１であり、かつｍは０であり、かつｎは１または２であるか、或いはｐは １であり、かつｍは１であり、かつｎは１であるか、或いはｐは２であり、かつ ｍは０であり、かつｎは１であり；そして Ｙは、 である。 ただし、ここでの−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ₂）− 、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−、＝ Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｃ（Ｒ³）−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｏ− 、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｃ（Ｒ³）− Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−Ｃ（ Ｒ³）＝、−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−Ｃ（Ｒ³）＝、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（ Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｎ−Ｏ− Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、−Ｎ（Ｒ⁴）− Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ²）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ²）＝、＝ Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ²）＝ 、 −Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ²）＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｎ（Ｒ⁴） −、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｏ−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−Ｓ−、 −Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−、−Ｎ ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ （Ｒ⁴）−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ ＝Ｃ（Ｒ¹）−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｏ−Ｎ＝、＝ Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−、＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹ ）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ¹）−Ｎ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｓ−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ⁴） −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｎ＝Ｎ−から選択される。 また、上記のＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立に、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、 −ＯＲ⁷、−ＳＲ⁸、−ＣＯＯＲ⁹、−ＳＯＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₃Ｒ¹²、Ｃ_{3 -6} −アルキル、Ｃ_4-6−アルケニル、Ｃ_4-6−アルキニル、Ｃ_3-6−シクロアルキ ル、−Ｒ¹³−Ｏ−Ｒ¹⁴または−Ｒ¹⁵−Ｓ−Ｒ¹⁶であり；そしてＲ⁴は、Ｃ_3-6−ア ルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_4-6−アルキニル、Ｃ_4-6−シクロアルキル、 −Ｒ¹⁷−Ｏ−Ｒ¹⁸または−Ｒ¹⁹−Ｓ−Ｒ²⁰である（ここで、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6− アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルであり；Ｒ⁶は、Ｃ_2-6− アルキル、Ｃ_2-6−アルケニルまたはＣ_2-6−アルキニルであり；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸およびR²⁰は、独立に、水素、Ｃ_1-6−ア ルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニルまたはＣ_3-7−シクロアルキル であり；そしてＲ¹³、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁹は、独立に、Ｃ_1-6−アルキレン、 Ｃ_2-6−アルケニレンまたはＣ_2-6−アルキニレンである）］ ２． −Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が、＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｏ−、＝（Ｒ¹ ）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、＝Ｎ−Ｓ−Ｃ （Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）−、好ましくは、−Ｃ（Ｒ¹）＝Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｏ−および ＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｃ（Ｒ²）＝Ｎ−Ｓ−ここで、Ｒ¹およびＲ²は、上記と同義である ）から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． 化合物が、 （Ｚ）−３−（３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン− １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、 （Ｅ）−３−（３−メトキシメチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン− １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、 （Ｚ）−６−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）メチレン−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン、 （Ｅ）−６−（３−イソプロピル−５−イソオキサゾリル）メチレン−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン、 （Ｚ）−３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン、 （Ｅ）−３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタン、 ３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メチレン−１−アザビシク ロ［２．２．１］ヘプタン、 から選択される、請求の範囲第１項に記載の化合物；または薬剤学的に許容しう るその塩。 ４．前記請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、 ａ）式（II）： ［式中、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同義である］ の化合物を、式（III）のリンイリドまたは式（IV）のホスホン酸塩： ［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立に、Ｃ_1-6−アルキル、アリール またはアラルキルであり、そして−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、上記と同義である］ と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｂ）式（II）の化合物を、式（Ｖ）： ［式中、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、上記と同義である］ の化合物と反応させ、次に脱水して式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｃ）式（II）の化合物を、式（VI）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ⁷およびＲ⁸は、上記と同義である］ の化合物と反応させて式（VII）： ［式中、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ¹は、上記と同義である］ の化合物を得て、これをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、 次にヒドロキシルアミンにより環化して式（IIX）： ［式中、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ¹は、上記と同義である］ の化合物を得ることを特徴とする方法。 ５． 薬剤学的に許容しうる担体または希釈剤と共に、活性成分として請求の 範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤組成物。 ６． 経口投与単位または非経口投与単位の剤型である、請求の範囲第５項に 記載の薬剤組成物。 ７． 該投与単位が約１〜約１００mgの請求の範囲第１項〜第３項のいずれか １項に記載の化合物を含む、請求の範囲第６項に記載の薬剤組成物。 ８． ニコチン性コリン作用系の機能不全に関連した中枢神経系疾患を治療す るための、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。 ９． アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大腸 炎、肥満症、胃腸障害または重度疼痛、好ましくは肥満症を治療するための、あ るいはタバコ製品の慢性または長期使用の停止により引き起こされる禁断症状、 好ましくは肥満症を治療または予防するための、請求の範囲第１項〜第３項のい ずれか１項に記載の化合物。 １０． ニコチン性コリン作用系の機能不全に関連した中枢神経系疾患の治療 用医薬を製造するための、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化 合物の使用。 １１． アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大 腸炎、肥満症、胃腸障害または重度疼痛、好ましくは肥満症の治療用、あるいは タバコ製品の慢性または長期使用の停止により引き起こされる禁断症状の治療ま たは予防用の医薬を製造するための、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項 に記載の化合物の使用。 １２． ニコチン性コリン作用系の機能不全に関連した中枢神経系疾患の治療 を必要とする対象において、かかる疾患を治療するための方法であって、該対象 に有効量の請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物を投与する ことを含む方法。 １３． アルツハイマー病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、潰瘍性大 腸炎、肥満症、胃腸障害または重度疼痛、好ましくは肥満症の治療を必要とする 対象において、係る疾患を治療するための方法であって、該対象に有効量の請求 の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法 。 １４． タバコ製品の慢性または長期使用の停止により引き起こされる禁断症 状の治 療または予防の方法であって、これらを治療または予防を必要とする対象に有効 量の請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物を投与することを 含む方法。