【発明の詳細な説明】
平滑筋細胞増殖の阻害薬としてのベンゾイミダゾール誘導体
本発明は、平滑筋細胞増殖阻害薬として有用なベンゾイミダゾール誘導体、な
らびに、過剰な平滑筋細胞増殖に関連する疾患および状態の治療における、これ
ら化合物およびこれら化合物を含有する医薬組成物の使用、ならびに、かかる化
合物の製造方法に関する。
血管平滑筋細胞の増殖および有向移動は、高血圧誘発性の血管リモデリング、
血管再狭窄およびアテローム性動脈硬化のような過程における重要な血管閉塞要
素である(ギボンズ,ジー・エイチ(Gibbons,G.H.);ジャウ・ヴイ・ジェイ
(Dzau,V.J.);NEJM,1994;330:1431)。全体の疾患過程は、この疾患過程
の病態に基づいて、過増殖性血管病と呼ばれる。血管閉塞前には、内膜平滑筋細
胞の過形成が原因で、狭窄が生じる(クロウズ,エイ・ダブリュ(Clowes,A.W.
);レイディ,エム・エイ(Reidy,M.A.);ジャーナル・オブ・バスキュラー
・サージェリー(J.Vasc.Surg.),1991;13:885)。内膜平滑筋細胞の過形
成の根本原因は、内皮および細胞外基質の破壊に至る血管平滑筋細胞の損傷であ
る(シュワルツ,エス・エム(Schwartz,S.M.),ヒューマン・パソロジー(Hu
man Pathology),1987;18:240;フィンジャーレ,ジェイ(Fingerle,J.)
,アルテリオスクレロシス(Arteriosclerosis),1990;10:1082)。通常、動
脈壁の細胞は、精密な負の制御下にあり、低基礎増殖状態または静止非増殖状態
にある。血管損傷後、増殖因子およびサイトカインの放出は、平滑筋細胞の増殖
および移動をもたらす(ファジン,ジェイ・エイ(Fagin,J.A.);フォレスタ
ー,ジェイ・エス(Forrester,J.S.),トレンズ・イン・カーディオヴァスキ
ュラー・メディスン(Trends in Cardiovascular Med.),1992;2:90;シラタ
ニ,エム(Shiratani,M.);ユイ,ワイ(Yui,Y.);カワイ,シー(Kawai,C.
),エンドテリウム(Endothelium),1993;1:5)。
内膜過形成に至る血管損傷は、免疫学的に、または、侵襲的な心臓血管処置に
よって誘発し得る。アテローム性動脈硬化は、狭窄に進行する生物学的な間接的
血管損傷の一般的形態である。血管平滑筋細胞の異常な増殖は、内膜傷害の部位
における閉塞性の新しい内膜障害の原因となるアテローム性動脈硬化プラークの
特徴である(ロス,アール(Ross,R.),ネイチャー(Nature),1993;362:80
1;キャッセルズ,ダブリュ(CasceLLs,W.),サーキュレーション(Circulati
on),1992;86:723)。内膜過形成に至る機械的な損傷は、血管の無傷性を破
る、血管形成術の処置、臓器移植手術および他の血管侵襲的処置の後に発生し得
る(クロウズ,エイ・ダブリュ(Clowes,A.W.);レイディ,エム・エイ(Reid
y,M.A.),ジャーナル・オブ・ヴァスキュラー・サージェリー(J.Vasc.Surg
.),1991;13:885;アイシック,エフ・エフ(Isik,F.F.);マクドナルド
,ティー・オー(McDonald,T.O.);ファーガソン,エム(Ferguson,M.);ヤ
ナカ,イー(Yanaka,E.),アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(Am.J.
Pathol.),1992;141:1139)。
経皮経管的冠動脈血管形成術は、冠動脈狭窄の治療に広く取り入れられている
。この処置では、内皮が傷害を受けて、血液由来または損傷の部位で放出される
様々な化学誘因物質および***促進因子に曝露される。これらの薬剤のうち、血
小板由来増殖因子(PDGF)は、平滑筋細胞増殖および化学走性の過程におい
て重要な役割を果たすと考えられる(レイディ,エム・エイ(Reidy,M.A.);
フィンジャーレ,ジェイ(Fingerle,J.);リンドナー,ヴイ(Lindner,V.)
;サーキュレイション(Circulation),1993;86(補遺III):III-43.:フェ
ルンズ,ジー・エイ・エイ(Ferns,G.A.A.);レインズ,イー・ダブリュ(Rai
nes,E.W.);スプリューゲル,ケイ・エイチ(Sprugel,K.H);モンターニ,エ
イ・エス(Montani,A.S.);レイディ,エム・エイ(Reidy,M.A.);ロス,ア
ール(Ross,R.);サイエンス(Science),1991;253:1129.;ジョウィーン,
エイ(Jawien,A.)ら,ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイショ
ン(J.Clin.Invest.),1992;89:507;ネイベル,イー・ジー(Nabel,E.G.
)ら,ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J.Clin.Inv
est.),1993;91:1822)。血管形成術後3〜6カ月以内に、この処置の間にお
ける血管損傷への応答によって引き起こされる再狭窄の結果として、血液量の有
意な減少が約3
0〜40%の患者に見られる。次いで、これらの患者は、第2の介入処置を必要
とする(ペピン,シー(Pepine,C.),サーキュレーション(Circulation),1
990;81:1753;ハードフ,アール・ジェイ(Hardoff,R.J.),ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー(J.Am.Coll.Cardiol.
),1990;15:1486)。従って、再狭窄過程を制限する薬剤は、著しく有益であ
る。血管平滑筋細胞増殖(特に、PDGF刺激による増殖)を阻害する薬剤は、
血管過形成障害の治療に有用である(モロイ,シー・ジェイ(Molloy,C.J.),
ドラッグ・ヂィベロップメント・リサーチ(Drug Dev.Res.),1993;29:148
;ニュービィ,エイ・シー(Newby,A.C.);ジョージ,エス・ジェイ(George
,S.J.),カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc.Res.),1993;
27:1173)。
独国特許出願第4,129,603号は、「経管的血管形成術の処置」に有用でもあり
うる、コラーゲン誘発性の血小板凝集およびフィブリノーゲンの阻害薬である縮
合ヘテロ環式化合物(ベンゾイミダゾール)を開示している。米国特許第5,387,
600号は、アテローム性動脈硬化の治療用である2−チオ置換ベンゾイミダゾー
ルを開示している。米国特許第5,026,705号は、うっ血性心不全の治療に有用な
正の変力剤(positive inotropic agent)である2−スチリルベンゾイミダゾリ
ルピリダジノンを開示している。
米国特許第5,200,422号は、カリウムチャネルオープナーである一群の1−(
置換フェニルまたはナフチル)−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを開示し
ている。米国特許第4,814,329号は、高リポタンパク血症の治療用、ならびに、
アテローム性動脈硬化および血栓形成の阻害用である5−置換−2−チオノまた
は置換−チオベンゾイミダゾール誘導体を開示している。米国特許第5,376,665
号は、糖尿病および高脂血症の治療用である一群の4−(ベンゾイミダゾール−
2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イル)−カルバモイルまたはスルファモ
イル−ベンジルホスホネート誘導体を開示している。米国特許第4,859,684号は
、アンドロゲン依存性障害の治療用である一群の1H−イミダゾール−1−イル
メチル置換ベンゾイミダゾールを開示している。そこに開示されている数種類の
中間体化合物は、本発明のベンゾイルベンゾイミダゾールであるが、これら化合
物
に関して、生物学的活性や治療活性は全く開示されていない。
本発明によれば、一群のベンゾイルベンゾイミダゾール(式I)およびその還
元生成物(式II)、ならびに、それらの化合物を含有する医薬組成物およびこれ
らの化合物を過剰な平滑筋細胞増殖を伴う状態(例えば、再狭窄)の治療に用い
る方法が提供される。
従って、式Iまたは式II:
[式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル、フェニル、あるいは、ハロゲン、ヒド
ロキシル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハロアルコキシ、トリフ
ルオロメチルまたは炭素数1〜6のアルキルで置換されたフェニルまたはベンジ
ル;R2は、水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルコキシまたは炭素数1〜6の
アルキル;R1は、水素、炭素数1〜6のアルキル、炭素数6〜10のアリール
、炭素数7〜12のアリールアルキル、あるいは、1個またはそれ以上のハロゲ
ン、カルボキシル、炭素数2〜6のアルコキシカルボニルまたは炭素数7〜12
のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル]
で示される化合物の医薬上許容される塩が提供される。ただし、式IIで示される
化合物の医薬上許容される塩は、α−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−
1H−ベンゾイミダゾール−5−メタノール一塩酸塩や2−メチル−α−フェニ
ル−1H−ベンゾイミダゾール−5−メタノール塩酸塩ではない。
本発明のさらなる態様では、式IまたはII:
[式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル、置換フェニルまたは置換ベンジル(こ
こで、置換基は、1個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数1〜6のアルコキ
シ、トリフルオロメトキシまたは炭素数1〜6のアルキル);R2は水素;R1は
、水素、ベンジル、あるいは、1個またはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、
炭素数2〜6のアルコキシカルボニルまたは炭素数7〜12のアリールオキシカ
ルボニルで置換されたベンジル]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ただし、式Iに
おいて、R1およびR2が水素である場合、Rはp−メトキシ−フェニルではない
。
本発明の別の態様では、式I:
[式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル、フェニル、ベンジル、あるいは、1個
またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のハ
ロアルコキシ、トリフルオロメチルまたは炭素数1〜6のアルキルで置換された
フェニルまたはベンジル;R2は、水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルコキシ
または炭素数1〜6のアルキル;R1は、水素、炭素数1〜6のアルキル、炭素
数6〜10のアリール、炭素数7〜12のアリールアルキル、あるいは、1個ま
たはそれ以上のハロゲン、カルボキシル、炭素数2〜6のアルコキシカルボニル
または炭素数7〜12のアリールオキシカルボニルで置換されたベンジル]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。ただし、R1お
よびR2が水素である場合、Rはフェニルやp−メトキシ−フェニルではない。
好ましい化合物は、式IまたはII[式中、Rは、炭素数1〜6のアルキル、フ
ェニル、あるいは、1個またはそれ以上のヒドロキシル、炭素数1〜6のアルコ
キシ、炭素数1〜6のハロアルコキシまたは炭素数1〜6のアルキルで置換され
たフェニル;R2は水素;R1は、水素、あるいは、1個またはそれ以上のハロゲ
ン、カルボキシルまたは炭素数2〜6のアルコキシカルボニルで置換されたベン
ジル]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
Rがアルキルである場合、それは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまた
はブチルである。Rがフェニルまたはベンジルである場合、それは、好ましくは
メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヘキシルまたはヒドロキシで置換されている
。R1がベンジルである場合、好ましい置換基は、ハロゲン、カルボキシルまた
はアルコキシカルボニルである。R1がアルコキシカルボニルで置換されている
場合、それは、好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである
。ハロゲンがR、R1またはR2基上の置換基である場合、それは、好ましくはフ
ッ素または塩素である。R2は、好ましくは水素である。
特に好ましい化合物は、
・(フェニル−(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メ
タノンまたはその医薬上許容される塩;
・4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチ
ル)−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩;
・4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチ
ル)−安息香酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩;
・4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチ
ル)安息香酸またはその医薬上許容される塩;
・4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチ
ル)−安息香酸またはその医薬上許容される塩;
・4−[5−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピルーベンゾ
イミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸またはその医薬上許容される塩;
・[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−プロピル−1H−ベンゾイミ
ダゾール−5−イル]−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩;
・[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダ
ゾール−5−イル]−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩;
・[2−(4−ヘキシルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール−5−イル]−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩;
・(フェニル−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ベン
ゾイミダゾール−5−イル]−メタノンまたはその医薬上許容される塩;
・[2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1H−ベンゾイミダゾール−5
−イル]−フェニル−メタノンまたはその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は、以下のスキームで概説する一般的な反応経路に従って調製
される。
イミノエーテル塩酸塩(1)は、適当なニトリルをアルコールおよび塩化水素
と約0℃で反応させることによって調製される。(1)および3,4−ジアミノ
ベンゾフェノンを還流エタノール中で反応させて、2位で置換された対応するベ
ンゾイルベンゾイミダゾール(2)(ここで、R1は水素)を得る。水素化ナト
リウムを塩基として用いて、(2)を、ジメチルホルムアミド中で、アルキル、
アリールまたはアリールアルキルハライドでアルキル化して、位置異性体(3a
、3b)を得る。これら異性体は、再結晶およびクロマトグラフィーによって分
離
することができる。ベンゾイルベンゾイミダゾールは、さらにエタノール中、ホ
ウ水素化ナトリウムで還元して、対応するアルコール(4a、4b)を得ること
ができる。
かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式IまたはIIで
示される化合物の製造方法が提供されるが、かかる製造方法は、(a)式RCN
のニトリルをアルコールおよび塩化水素と反応させて、式(1)の化合物(ここ
で、Rは上記と同意義)を形成すること、(b)式1の化合物および式:
[式中、R2は上記と同意義]
で示される3,4−ジアミノベンゾフェノンを還流アルコール中で反応させて、
対応する式(2)の化合物を形成すること、(c)所望により、式(2)の化合
物を、塩基の存在下、アルキル、アリールまたはアリールアルキルハライドでア
ルキル化させて、異性体(3a、3b)を得ること、および(d)所望により、
これら異性体を再結晶およびクロマトグラフィーによって分離すること、および
(e)所望により、さらに式(I)の化合物を還元剤と反応させて、対応する式
(II)の化合物を得ることを包含する。
医薬上許容される酸付加塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コ
ハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタ
ン硫酸、メチルベンゼン硫酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸お
よび無機酸から誘導されるものである。カルボン酸などの酸性置換基を有する化
合物の場合、医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩(ナトリウムまたは
カリウム)、アルカリ土類金属塩(カルシウムまたはマグネシウム)およびアン
モニウム塩が挙げられる。
本発明は、本発明のベンゾイミダゾール単独からなるか、あるいは、賦形剤(
すなわち、薬理学的な効果を有しない医薬上許容される材料)と組み合わせて
なる医薬組成物を包含する。かかる組成物は、血管再構築手術および移植(例え
ば、バルーン血管形成術、血管移植片手術、冠動脈バイパス手術および心臓移植
)から最も頻繁に生じる過剰な平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治
療するのに有用である。望ましくない血管増殖が存在する他の疾患状態としては
、高血圧、喘息およびうっ血性心不全が挙げられる。本発明の化合物は、かくし
て、これらの疾患および状態を治療するのに有用である。
本発明の化合物は、全身的に、例えば、静脈内注射によって、典型的には0.
1〜10mg/kg/hの範囲内で5〜30日間投与するか、皮下注射によって
、静脈内注射より低い薬用量で投与するか、あるいは、経口投与によって、静脈
内注射より高い薬用量で投与すればよい。本発明の化合物は、適用可能な場合に
は、支持マトリックスなどの適当な連続放出デバイスを用いて、経膜的、経皮的
または他の局所的な投与経路によって、その局所的な送達を達成してもよい。本
発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤など従来の賦形剤と
共に処方すればよい。これらは、従来の方法で処方される。
上記化合物は、そのままで、あるいは、固形または液状の医薬用担体と共に、
かかる治療を必要とする患者に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、
香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤あるいはカプセル化材料としても作用しうる1種またはそれ以上
の物質を挙げることができる。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固体であっ
て、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分
は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは99%までの有効成分を含有する
。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する
のに用いてもよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または
医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させ
ることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香
味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤な
どの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加物、例えば、セル
ロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有す
る)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生
油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリス
チン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は
、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよ
い。好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤
である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単
位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バ
イアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤
形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適
当数だけ包装した形態とすることもできる。
かくして、本発明のさらなる態様によれば、ここに定義される式IまたはIIの
化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬
組成物が提供される。
平滑筋細胞増殖を伴う疾患に罹患している特定の患者の治療に用いるべき用量
は、担当の医師によって主観的に決定されねばならない。関係する変数としては
、特定の疾患状態、ならびに、患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられ
る。
上記化合物は、哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻害するのに有用である。
かくして、本発明によれば、哺乳動物の治療方法、特に哺乳動物における平滑筋
細胞増殖を阻害する方法が提供されるが、かかる方法は、その哺乳動物に、ここ
に定義される式IまたはIIの化合物を経口的または非経口的に投与することを包
含する。また、哺乳動物の治療への、特に哺乳動物における平滑筋細胞増殖を阻
害するための、ここに定義される式IまたはIIで示される化合物の使用が提供さ
れるが、かかる使用は、その哺乳動物に、ここに定義される式IまたはIIの化合
物を経口的または非経口的に投与することを包含する。
本発明の化合物が平滑筋細胞増殖を阻害する能力は、単離したブタ大動脈平滑
筋細胞を用いて、カステロット(Castellot)らの手法[ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)257(19)11256(1982)]の変
法によって、以下のように確立された。
新鮮なブタ大動脈は、丁寧に脂肪組織を除去し、2%抗生物質−抗真菌薬の薬
液(100x)(10,000単位のペニシリン(塩基)、10,000μgのス
トレプトマイシン(塩基)および25μgのアンホテリシンB/mL(0.85
%
Laboratories)、グランド・アイランド・バイオロジカル・カンパニー(Grand
Island Biological Co.)、グランド・アイランド(Grand Island)、NY、か
ら入手可能]として、ペニシリンG(ナトリウム塩)、硫酸ストレプトマイシン
およびアンホテリシンBを利用))を含む滅菌リン酸緩衝食塩水中ですすぐ。次
いで、I型コラゲナーゼ、165U/mL;III型エラスターゼ、15U/mL
;BSA、2mg/mL;およびダイズトリプシンインヒビター、0.375m
g/mLを含有する10〜15mLの酵素溶液中で組織を消化させた後、5%C
O2雰囲気下、37℃で10〜15分間インキュベートする。この処理後、外部
表面の外膜をピンセットで引きはがすことによって除去する。次いで、この大動
脈を縦方向に切開し、内皮層をけずって除去する。
内側の細胞層を上記酵素溶液中ですすいで、10mLの酵素溶液を含む新しい
100mmの皿に入れる。この内側の細胞層を小さいハサミで切り刻み、30m
Lの新鮮な酵素溶液中、37℃で2〜3時間消化する。消化後、火炎処理チップ
を取り付けた滅菌パスツールピペット、または、200〜1000μLの滅菌ピ
ペットチップを取り付けたエッペンドルフピペッターを用いて、内側組織をホモ
ジネート化する。次いで、この懸濁液を8000rpmで10分間遠心分離し、
得られたペレットを4〜6mLの新鮮な酵素溶液に懸濁させ、4〜6個のベント
キャップ付100mmフラスコにプレートする。次いで、集密になるまで細胞を
増殖させ、0.25%トリプシンを用いて分離した。SMCアクチンに対する抗
体を用いて、細胞を純度および総合的な品質について評価する。
集密状態の前段階にある初期継代(一般的には3〜7継代)の細胞をアッセイ
する。10%ウシ胎児血清および2%抗生物質/抗真菌薬を補足した培地199
を含む16mm(24ウェル)マルチウェル培養皿で培養を行う。集密状態の前
段階で、これらの細胞は、実験プロトコルを開始する前に24〜48時間、所定
の無血清リンパ球培地(AIM−V;ギブコ(Gibco))に入れる。
標準的な試験法は、試験化合物、3Hチミジン、および、血清または特定の増
殖因子を無血清下の同期細胞に添加することによって開始する。増殖因子および
血清の刺激は、各細胞型について最適化される。試験化合物は各ウェルに50倍
の希釈率(20μL/ウェル)で添加し、これらのプレートは5%CO2雰囲気
中、37℃で24〜36時間インキュベートする。試験化合物は、50%エタノ
ールに溶解し、1、10および100μMでアッセイする。対照として、RG5087
2(ビルダー,ジー・エイ(Bilder,G.A.)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ
・セル・フィジオロジー(Am.J.Cell Physiol.),1991;260:C721)を、各
細胞調製の条件下、5μMの濃度で、同様にアッセイする。
実験が完了すれば、プレートを氷上に置き、氷冷PBSで3回洗浄し、氷冷1
0%トリクロロ酢酸(TCA)中で30分間インキュベートして、酸可溶性タン
パクを除去する。各溶液を、0.4NHCl(NaOHを中和するために500
μL/バイアル)を含むシンチレーションバイアルに移し、各ウェルを水(50
0μL)で2回すすいで、全容量を2mL/バイアルとする。
対照および実験試料の両方につき、バイアルをシンチレーションカウンターに
かけることによって定量し、3通りのデータを得る。対照(100%)のデータ
は、増殖因子または血清刺激の結果として、最大限に刺激した細胞から得る。
実験データは、増殖因子または血清で最大限に刺激し、試験化合物で処理した細
胞から得る。(このアッセイに用いた血小板由来増殖因子は、アップステート・
バイオテクノロジー・インク(Upstate Biotechnology Inc.)、レイク・プラシ
ッド(Lake Placid)、NY、から購入したヒト組換えPDGF−ABであった
)。データは、対照の百分率として表し、それからIC50値を求める。
化合物が増殖を阻害する能力と細胞毒性を区別するために、MTTアッセイの
商業的変法を用いて、試験化合物を調べた。簡単に説明すると、細胞を24ウェ
ルプレート中で集密度70〜80%まで増殖させた。これら細胞は、実験プロト
コルを開始する前に24〜48時間、無血清とした。MTTアッセイが増殖より
むしろ毒性をモニターすることを保証するために、これら細胞は、加湿CO2イ
ンキュベータ内、37℃で、新鮮な無血清培地中における50mMの試験化合物
と共に、24時間インキュベートした。化合物処理が完了すれば、MTT指示色
素を37℃で4時間添加した。次いで、細胞を溶解し、各ウェルからアリコート
(分割量)を分析用の96ウェルプレートに移した。ELISAプレート読み取
り機を用いて、波長570nmにおける吸光度(参照波長630nm)を記録し
た。結果は、薬物を用いず(100%生存可能)、また、前可溶化(0%生存可
能)標準を用いて、%生存率として報告する。
本発明の化合物は、表Iに与えるデータによって示されるように、平滑筋細胞
増殖の有効な阻害薬である。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造に関して、限定よりむしろ例
示として与えられる。
実施例1
工程1
ブチルイミド酸エチル塩酸塩
エタノール(25g;0.54モル)中におけるブチロニトリル(34.5g;
0.5モル)の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷たい溶液を塩化水素ガ
スで飽和させた。この反応混合物を18時間冷蔵した。過剰のエタノールを真空
下でエバポレートした。次いで、残留する油状物を少量のジエチルエーテルで処
理した。無色の固形物を採取して、表題化合物(23g、収率30%)を得た。
これは、本実施例の工程2に記載する反応に用いた。
1H−NMR(DMSO−d6;200MHz):δ12.22(br s,1H
),11.3(br s,1H),4.46(q,2H),2.62(t,2H),
1.65(m,2H),1.32(t,3H)および0.92ppm(t,3H)。
工程2
フェニル−(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
エタノール(500mL)中における3,4−ジアミノベンゾフェノン(21.
2g;0.1モル)およびブチルイミド酸エチル塩酸塩(22.7g;0.15モ
ル)の混合物を6時間加熱還流した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌した
。溶媒をエバポレートし、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
(EtOAc/ヘキサン;1:1)によって精製した。酢酸エチルから再結晶し
て、12g(収率45%)の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。
融点131〜132℃。
元素分析の結果(C17H16N2Oとして):
計算値:C,77.25;H,6.10;N,10.60。
実測値:C,77.20;H,6.06;N,10.72。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 264。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ12.56(br s,1H)
,7.84(s,1H),7.73(m,2H),7.65(m,1H),7.60
(s,2H),7.56(t,2H),2.82(t,2H),1.80(m,2
H)および0.95ppm(t,3H)。
実施例2
工程1
4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(A)および
4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(B)
フェニルー(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メタノン
(12.1g;45.8ミリモル)を窒素雰囲気下でDMF(300mL)に溶
解した。次いで、水素化ナトリウム(60%油中分散液、3.7g;92.0ミリ
モル)を少しずつ添加した。次いで、この混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し
た。次いで、4−ブロモメチル安息香酸メチル(10.5g;45.8ミリモル)
を添
加した。この反応混合物を4時間撹拌し、次いで水(50mL)を添加した。こ
の混合物を真空下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー(EtOAc/ヘキサン;1:1)に付して、表題化合物を得た。
化合物(A)がまず溶出して、8.3g(収率44%)を白色の固形物として
得た。融点115〜117℃。
元素分析の結果(C26H24N2O3として):
計算値:C,75.71;H,5.86;N,6.79。
実測値:C,75.77;H,5.98;N,6.61。
質量スペクトル(PBEI;M+)m/z 412。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.95(t,3H),7.7
3(d,2H),7.59−7.68(m,3H),7.56(t,2H),7.2
3(d,2H),5.67(s,2H),3.82(s,2H),2.82(t,
2H),1.74(m,2H)および0.92ppm(t,3H)。位置化学の帰
属は、1H−NMR(NOE)実験に基いて行った。
化合物(B)が次に溶出して、3.8g(収率20%)を白色の固形物として
得た。融点142〜144℃。
元素分析の結果(C26H24N4O3として):
計算値:C,75.71;H,5.86;N,6.79。
実測値:C,75.72;H,6.00;N,6.63。
質量スペクトル(PBEI;M+)m/z 412。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.92(d,2H),7.8
2(S,1H),7.73(d,1H),7.58−7.64(m,4H),7.4
8(t,2H),7.20(d,2H),5.68(s,2H),3.83(s,
2H),2.87(t,2H),1.77(m,2H)および0.94ppm(t
,3H)。位置化学の帰属は、1H−NMR(NOE)実験に基いて行った。
工程2
4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸エチルエステル
4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル
)−安息香酸メチルエステル(2.0g)をエタノール性塩化水素(100mL
)中で24時間加熱還流した。溶媒をエバポレートした。残渣を新鮮なエタノー
ル(100mL)に溶解した。得られた溶液を活性炭で脱色した。この混合物を
濾過し、エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をエバポレートした。残渣をEtO
Ac/ヘキサンから再結晶して、1.2g(収率57%)の表題化合物を白色の
固形物として得た。融点126〜128℃。
元素分析の結果(C27H26N2O3として):
計算値:C,76.03;H,6.14;N,6.57。
実測値:C,76.04;H,6.12;N,6.56。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 426。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.95(s,1H),7.9
2(d,2H),7.73(d,2H),7.62−7.68(m,3H),7.
53−7.59(m,2H),7.22(d,2H),5.67(s,2H),4.
28(q,2H),2.82(t,2H),1.74(m,2H),1.28(t
,3H)および0.92ppm(t,3H)。
実施例3
4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸エチルエステル
表題化合物は、1.5gの4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミ
ダゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを用いて、実施例2の工
程2に記載した手順によって調製した。EtOAc/ヘキサンから再結晶して、
表題化合物(0.9g)収率57%)を白色の固形物として得た。融点124〜
126℃。
元素分析の結果(C27H26N2O3として):
計算値:C,76.03;H,6.14;N,6.57。
実測値:C,75.94;H,6.08;N,6.54。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 426。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.92(d,2H),7.8
1(s,1H),7.72(d,1H),7.58−7.65(m,4H),7.4
9(t,2H),7.20(d,2H),5.68(s,2H),4.29(q,
2H),2.88(t,2H),1.77(m,2H),1.29(t,3H)お
よび0.94ppm(t,3H)。
実施例4
4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸
水酸化カリウムの溶液(10mLの水中に1.0g)を、メタノール(25m
L)中における4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミダゾール−1
−イルメチル)−安息香酸メチルエステル(1.0g)の溶液に添加した。この
混合物を3時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。メタノー
ルを真空下でエバポレートした。残渣を水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エ
チル(24mL)で抽出した。水相を1NH Clで酸性化した。沈殿した固形
物を採取し、風乾して、表題化合物(0.6g、収率63%)を白色の固形物とし
て得た。融点295〜296℃。
元素分析の結果(C25H22N2O3として):
計算値:C,75.36;H,5.57;N,7.03。
実測値:C,75.03;H,5.65;N,6.86。
質量スペクトル(PBEI;M+)m/z 398。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ13.0(br s,1H),
7.91(d,2H),7.82(s,1H),7.72(d,1H),7.58−
7.64(m,4H),7.47(t,2H),7.18(d,2H),5.67(
s,2H),2.88(t,2H),1.78(m,2H)および0.94ppm
(t,3H)。
実施例5
4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸
表題化合物は、1.0gの4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミ
ダゾール−1−イルメチル)−安息香酸メチルエステルを用いて、実施例4の工
程1に記載した手順によって調製した。表題化合物は、白色の固形物として得た
(0.65g、収率67%)。融点125〜128℃。
元素分析の結果(C25H22N2O3として):
計算値:C,75.36;H,5.57;N,7.03。
実測値:C,74.96;H,5.79;N,6.72。
質量スペクトル(PBCI+;[M+H])m/z 399。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ12.9(br s,1H),
7.95(s,1H),7.90(d,2H),7.73(dd,2H),7.6
0−7.68(m,3H),7.56(t,2H),7.20(d,2H),5.6
7(s,2H),2.83(dd,2H),1.75(m,2H)および0.93
ppm(t,3H)。
実施例6
工程1
4−[6−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル
エタノール(50mL)中における4−(6−ベンゾイル−2−プロピル−ベ
ンゾイミダゾール−1−イルメチル)−安息香酸エチルエステル(1.5g;3.
5ミリモル)の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(1.0g;29.4ミリモル)を
添加した。周囲温度で4時間撹拌し後、アセトン(20mL)を添加した。溶媒
をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相をエバ
ポレートして、表題化合物(0.9g、収率60%)を白色の固形物として得た
。これは、さらに精製することなく、工程2で用いた。
工程2
4−[5−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸
水酸化カリウムの溶液(10mLの水中に1.0g)を、エタノール(40m
L)中における4−[6−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピ
ル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル(0.5
g)の溶液に添加した。この混合物を4時間加熱還流した。溶媒をエバポレート
した。残渣を水に溶解し、1N HClで中和した。固形物を濾過によって採取
し、乾燥させて、表題化合物を一水和物(0.3g、収率60%)として得た。
融点146〜149℃。
元素分析の結果(C25H244N2O3・H2Oとして):
計算値:C,71.75;H,6.26;N,6.69。
実測値:C,71.78;H,5.86;N,6.39。
質量スペクトル(DCI+[M+H]+)m/z 401。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ12.96(br s,1H)
,7.89(d,2H),7.50(m,2H),7.31(d,2H),7.23
(t,2H),7.16(t,4H),5.86(br s,1H),5.74(s
,1H),5.58(s,2H),2.81(t,2H),1.73(m,2H)
および0.91(t,3H)。
実施例7
工程1
4−[5−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル
表題化合物は、1.5gの4−(5−ベンゾイル−2−プロピル−ベンゾイミ
ダゾール−1−イルメチル)−安息香酸エチルエステルを用いて、実施例6の工
程1に記載した手順によって調製した。表題化合物を得たが(1.0g、収率6
7%)、これは、さらに精製することなく、工程2で用いた。
工程2
4−[5−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピル−
ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸・塩酸塩
水酸化カリウムの溶液(10mLの水中に1.0g)を、エタノール(30m
L)中における4−[5−(ヒドロキシ−(フェニル)−メチル)−2−プロピ
ル−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル(0.5
g)の溶液に添加した。この混合物を4時間加熱還流した。溶媒をエバポレート
した。残渣を温水(50mL)に溶解した。得られた溶液を濃HClで酸性化し
た。沈殿した固形物を濾過によって採取し、乾燥させて、表題化合物を一塩酸塩
・一水和物(0.4g、収率75%)で白色の固形物として得た。融点209〜
212℃。
元素分析の結果(C25H24N2O3・HCl・H2Oとして):
計算値:C,66.00;H,5.98;N,6.16;Cl,7.81。
実測値:C,65.90;H,5.82;N,6.15;Cl,8.20。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 400。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ13.0(br s,1H),
7.90(d,2H),7.82(s,1H),7.64(d,1H),7.47(
d,1H),7.39(d,2H),7.28−7.34(q,4H),7.19(
t,1H),6.12(br s,1H),5.89(s,1H),5.81(s,
2H),3.14(t,2H),1.77(m,2H)および0.92ppm(t
,3H)。
実施例8
[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−プロピル−
1H−ベンゾイミダール−5−イル]−フェニル−メタノン
DMF(80mL)中におけるフェニル−(2−プロピル−1H−ベンゾイミ
ダゾール−5−イル)メタノン(5.28g;0.02モル)の溶液を窒素雰囲気
下で撹拌した。水素化ナトリウム(60%油中分散液、0.8g;0.02モル)
を添加した。次いで、この混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。次いで、3,
4−ジクロロベンジルブロミド(4.8g;0.02モル)を少しずつ添加した。
この混合物を80〜90℃で3.5時間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌
した。溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル(300mL)で抽
出し、水(2×200mL)で洗浄した。有機相をエバポレートした。精製は、
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン;1:9
〜1:3)によって行った。酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(4.2g
;収率50%)を白色の固形物として得た。融点168〜169℃。
元素分析の結果(C24H20Cl2N2Oとして):
計算値:C,68.09;H,4.76;N,6.62。
実測値:C,67.70;H,4.46;N,6.49。
質量スペクトル(DEI;M+)m/z 422,424,426。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.94(d,1H),7.7
3(d,2H),7.64−7.22(m,3H),7.59(m,1H),7.5
6(t,2H),7.47(d,1H),6.98(dd,1H),5.59(s
,2H),2.84(t,2H),1.76(m,2H)および0.94ppm(
t,3H)。
実施例9
工程1
(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ベンゾイミド酸エチル塩酸塩
60mLのエチルアルコール中における4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾ
ニトリル(10g、67ミリモル)の溶液を氷浴中で冷却した。次いで、この冷
たい溶液を塩化水素ガスで飽和させた。この反応混合物を18時間冷蔵状態で放
置した。沈殿物を濾過によって採取した。無色の固形物は、7.2g(収率47
%)の表題化合物を与えたが、これは次の反応に用いた。融点151〜154℃
。
1H−NMR(DMSO−d6;200MHz)δ11.78(s,1H),1
0.9(s,1H),7.8(s,1H),7.6(d,1H),6.98(d,1
H),4.5(q,2H),3.8(s,3H)および1.4ppm(t,3H)
。
工程2
[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−
1H−ベゾイミダゾール−5−イル]−フェニルーメタノン
エタノール(70mL)中における3,4−ジアミノベンゾフェノン(2.12
g;10ミリモル)および(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ベンゾイミド酸
エチル塩酸塩(2.31g;10ミリモル)の混合物を周囲温度で18時間撹拌
した。形成した黄色の固形物を濾過によって分離した。エタノールから再結晶し
て、862mg(収率26%)の表題化合物をクリーミーな固形物の塩酸塩とし
て得た。融点261℃(分解)。
元素分析の結果(C21H16N2O3・HClとして):
計算値:C,66.23;H,4.50;N,7.35。
実測値:C,65.69;H,4.37;N,7.18。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ8.08(s,1H),8.0
2(s,1H),7.85−7.92(m,3H),7.8(d,2H),7.7(
t,1H),7.6(t,2H),7.08(d,1H),3.9(s,3H),
3.8ppm(s,1H)。
実施例10
工程1
4−ヘキシルオキシ−3−メトキシベンゾニトリル
40mLのDMF中における水素化ナトリウム・60%油中分散液(4.8g
;0.11モル)の懸濁液に、DMF(40mL)中における4−ヒドロキシ−
3−メトキシ−ベンゾニトリル(14.9g;0.1モル)の溶液を10分間かけ
て滴下した。添加後、この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでDM
F(20mL)中におけるブロモヘキサン(16.5g;0.1モル)を添加した
。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。DMFを含有する反応混合物
を濃縮して残渣を得て、この残渣にH2O(100mL)を添加した。固形物を
濾過によって採取して、8.2g(収率35%)の表題化合物を白色の固形物と
して得た。
1H−NMR(DMSO−d6;200MHz)δ7.45(s,1H),7.4
2(S,1H),7.1(d,1H),4.0(t,2H),3.8(s,3H)
,1.6−1.8(m,2H),1.2−1.5(m,8H)および0.9ppm(
t,3H)。
工程2
(4−ヘキシルオキシ−3−メトキシ)−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩
表題化合物は、4−ヘキシルオキシ−3−メトキシベンゾニトリル(4.0g
;17ミリモル)およびメタノールを用いて、実施例9の工程1の手順によって
、収率60%(3.1g)で調製した。
1H−NMR(DMSO−d6;200MHz)δ11.6(s,1H),7.8
−7.7(d,2H),7.2(d,1H),4.13(s,3H),4.1(t,
2H),3.82(s,3H),1.6−1.8(m,2H),1.2−1.5(m
,8H),0.85ppm(t,3H)。
工程3
[2−(4−ヘキシルオキシ−3−メトキシーフェニル)−
1H−ベンゾ−イミダゾール−5−イル]フェニルーメタノン
メタノール(50mL)中における3,4−ジアミノベンゾフェノン(1.49
g;6.6ミリモル)および(4−ヘキシルオキシ−3−メトキシ)−ベンゾイ
ミド酸メチル塩酸塩(2.0g;6.6ミリモル)の混合物を周囲温度で72時間
撹拌した。形成した沈殿物を濾過によって採取した。クリーミーな固形物は、1
.4g(収率50%)の表題化合物を与えた。融点150〜153℃。
元素分析の結果(C27H28N2O3として):
計算値:C,75.68;H,6.59;N,6.54。
実測値:C,75.67;H,6.59;N,6.54。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 428。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ7.85−7.9(d,1H)
,7.71−7.8(m,4H),7.62−7.7(dd,3H),7.6(t,
2H),7.15(d,1H),4.1(t,2H),3.89(s,3H),1.
7−1.8(m,2H),1.38−1.46(m,2H),1.26−1.35(
m,4H),0.88ppm(t,3H)。
実施例11
工程1
(4−トリフルオロメトキシ)−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩
表題化合物は、実施例9の工程1に記載した手順を用いて、4−トリフルオロ
−メトキシベンゾニトリル(5.0g;26ミリモル)およびメタノール(50
mL)から収率59%(4.0g)で調製した。融点148〜151℃。
工程2
フェニル−[2−(4−トリフルオロメトキシーフェニル)−
1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]メタノン
表題化合物は、(4−トリフルオロメトキシ)−ベンゾイミド酸メチル塩酸塩
(2.0g;7.8ミリモル)を用いて、実施例10の工程3に記載した手順によ
って調製した。メタノールから再結晶して、1.5g(収率52%)のオフホワ
イト色の固形物を得た。融点215〜217℃。
元素分析の結果(C21H13N2O2F3として):
計算値:C,65.97;H,3.43;N,7.33。
実測値:C,66.09;H,3.28;N,7.34。
1H−NMR(DMSO−d6;200MHz)δ13.5(d,1H),8.3
−8.4(d,2H),7.9−8.1(d,1H),7.7−7.9(m,5H)
,7.5−7.6ppm(m,4H)。
実施例12
工程1
(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトイミド酸メチル塩酸塩
表題化合物は、メタノール(150mL)中における3,4−ジメトキシフェ
ニルアセトニトリル(10g;56ミリモル)を用いて、実施例9の工程1に記
載した手順によって調製した。7.8g(収率54%)の表題化合物を得たが、
これは次の反応に用いた。
工程2
[2−(3,4−ジメトキシベンジル)−
1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−フェニル−メタノン
メタノール(70mL)中における(3,4−ジメトキシフェニル)−アセト
イミド酸メチル塩酸塩(2.5g;10ミリモル)および2,3−ジアミノベンゾ
フェノン(2.1g;10ミリモル)の混合物を周囲温度で72時間撹拌した。
この反応混合物を濃縮乾固し、H2Oを添加した。固形物(2.3g)をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH;9:1)に付し
て、ガム状物を得た。これをジエチルエーテルに溶解し、エーテル−HClを添
加して、表題化合物を淡黄色固形物の塩酸塩・五水和物(250mg)として得
た。融点172〜175℃。
元素分析の結果(C23H20N2O3HCl・5H2Oとして):
計算値:C,66.97;H,5.23;N,6.79。
実測値:C,67.11;H,4.84;N,6.77。
質量スペクトル(EI;M+)m/z 372。
1H−NMR(DMSO−d6;400MHz)δ8.0(s,1H),7.84
−7.9(m,2H),7.68−7.77(m,3H),7.55−7.61(m
,2H),7.2(s,1H),6.93−7.01(m,2H),4.42(s,
2H),3.79(s,3H),3.77ppm(s,3H)。
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(72)発明者 シー−ヤール,チャイ
アメリカ合衆国08648 ニュー・ジャージ
ー州 ローレンスビル、チャッツワース・
コート1番
(72)発明者 スルコウスキー,セオドア・シルベスター
アメリカ合衆国19087 ペンシルベニア州
ウェイン、ロックランド・ロード316番