KR20110079847A - 7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체 및 이를 함유하는 ｐｂｋ 저해제 - Google Patents

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KR20110079847A
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요 마츠오
윙푸 리
조엘 알. 워커
페얀 아흐메드
류지 오사와
쇼지 히사다
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온코세라피 사이언스 가부시키가이샤
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Abstract

PBK 저해제에 유용한 7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체가 제공된다.

Description

7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체 및 이를 함유하는 ＰＢＫ 저해제{7-HYDROXY-BENZOIMIDAZOLE-4YL-METHANONE DERIVATIVES AND PBK INHIBITORS CONTAINING THE SAME}
우선권
본 출원은 2008년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 제61/109,801호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 PBK 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법, 및 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이전 연구들은 PDZ 결합 키나아제(PBK)가 이중 특정 미토겐 활성 단백질 키나아제 키나아제(MAPKK) 계통에 관련된 세린/쓰레오닌 키나아제임을 밝혔다(Abe Y, et al., J Biol Chem. 275: 21525-21531, 2000, Gaudet S, et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000 및 Matsumoto S, et al., Biochem Biophys Res Commun. 325: 997-1004, 2004). PBK는 또한 정모 세포를 매우 증식시키는 데 있어서 이의 중요한 역할을 나타냄으로써 체세포 분열에 포함되는 것으로 나타났다(Gaudet S, et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000 및 Fujibuchi T, et al., Dev Growth Differ. 47:637-44, 2005). 사실상, PBK의 풍부한 발현은 고환에서 관찰되는 반면, 다른 일반적인 장기에서는 PBK 발현이 거의 검출되지 않았다(Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). PBK는 세포 주기 진행을 조절한다. 이와 관련하여, 이의 상당한 과발현이 임상적 유방암 샘플(Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006), 버킷 림프종(Simons-Evelyn M, et al., Blood Cells Mol Dis. 27: 825- 829, 2001) 및 다양한 혈액암(Nandi A, et al., Blood Cells Mol Dis. 32: 240-5, 2004)에서 검출되었다.
고환의 면역 조직 화학적 분석으로부터 정세관 외부 지역을 둘러싸는 PBK 단백질의 과발현은 정자 생식 세포의 체세포 분열을 반복시켜 이후 감수 분열이 일어난다(Fujibuchi T, et al., Dev Growth Differ. 47: 637-44, 2005). 특히, 전기 또는 중기에서, PBK의 준세포 지역은 유방암 세포의 축합된 염색체 주변에서 검출되었다(Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). 게다가 유전자 특정 siRNA에 의한 PBK 발현의 불능은 세포질 분열의 기능 장애를 유발하며, 이후 암 세포의 사멸을 일으킨다(Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006). 이는 고환 및 암 세포 내 체세포 분열에서 PBK의 중요한 기능을 나타낸다.
종합하면, PBK-선택적 저해제는 넓은 범위의 암에서 적용가능한 약물로서 사용될 수 있다. PBK는 하기 이유에서 암 치료에 대한 탁월한 타겟이다: i) 정상 기관(고환 제외)에서 거의 발현되지 않음; ii) 임상적인 암 샘플에서의 빈번한 과발현; iii) 세포 분열에 필수적인 기능과 관련된 세린/쓰레오닌 키나아제.
본 발명자들은 PBK의 효과적인 저해제의 개발을 위해 노력하던 중, 7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체가 PBK의 활성을 선택적으로 억제할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 PBK에 대한 높은 저해 활성을 갖는 PBK 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이러한 저해제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체가 제공된다:
Figure pct00001
이때
X는 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐C1-C6 알킬, 티오펜-2-일C1-C6 알킬, 퓨란-2-일C1-C6 알킬, 사이클로프로필C1-C6 알킬, 사이클로펜틸C1-C6 알킬, 또는r 바이사이클[2.2.1]헵탄-2-일이고;
상기 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐C1-C6 알킬, 티오펜-2-일C1-C6 알킬, 퓨란-2-일C1-C6 알킬, 사이클로프로필C1-C6 알킬, 또는 사이클로펜틸C1-C6 알킬은 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
L은 -NH- 또는 단일 결합이고;
M은 C3-C10 사이클로알킬 또는 3-10원 포화 헤테로사이클릭기로부터 선택되고;
상기 C3-C10 사이클로알킬, 및 3-8원 포화 헤테로사이클릭기는 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
이때 치환기 A는 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C10 사이클로알킬아미노, 아미드, 할로겐, 설파모일, 트리플루오로메틸, p-톨루엔설포닐아미노, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 포르포릴, 카르보닐, 카르복실, 및 3-8원 포화 헤테로사이클릭기로 이루어지고; 및
a는 0-5의 정수이다.
본 발명은 PBK 저해 효과를 갖는 신규 7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 PBK 저해용 약학적 조성물로 사용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 적합하다.
정의
본 발명에서, "알킬"은 어떠한 헤테로 원자 또는 불포화 탄소-탄소 결합도 함유하지 않은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 의미한다. "C1-C6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자(들)을 가진 알킬기를 의미한다. "C1-C4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자(들)을 가진 알킬기를 의미한다.
"C1-C6 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필（t-부틸(1,1-디메틸-에틸), 1-부틸, 2-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 및 2,3-디메틸-2-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "페닐C1-C6 알킬, 티오펜-2-일C1-C6 알킬, 퓨란-2-일C1-C6 알킬, 사이클로프로필C1-C6 알킬, 또는 사이클로펜틸C1-C6 알킬"은 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸기에 결합된 C1-C6 알킬을 의미한다. 일실시형태에서, 페닐C1-C6 알킬, 티오펜-2-일C1-C6 알킬, 퓨란-2-일C1-C6 알킬, 사이클로프로필C1-C6 알킬, 또는 사이클로펜틸C1-C6 알킬은 상술한 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환된다. 이러한 치환은 상기 치환기의 상기 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸의 일부분(moiety) 또는 상기 C1-C6 알킬 부분(moiety) 중 어느 하나, 또는 상기 치환기의 양쪽 부분(moiety)에서 일어날 수 있다.
"페닐C1-C6 알킬, 티오펜-2-일C1-C6 알킬, 퓨란-2-일C1-C6 알킬, 사이클로프로필C1-C6 알킬, 또는 사이클로펜틸C1-C6 알킬"의 예로는 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-1-프로필, 페닐-2-프로필, 페닐-n-부틸, 페닐-s-부틸, 페닐-t-부틸, 페닐-2-에틸부틸, 티오펜-2-일메틸, 티오펜-2-일에틸, 티오펜-2-일-1-프로필, 티오펜-2-일-2-프로필, 티오펜-2-일-n-부틸, 티오펜-2-일-s-부틸, 티오펜-2-일-t-부틸, 티오펜-2-일-2-에틸부틸, 퓨란-2-일메틸, 퓨란-2-일에틸, 퓨란-2-일-1-프로필, 퓨란-2-일-2-프로필, 퓨란-2-일-n-부틸, 퓨란-2-일-s-부틸, 퓨란-2-일-t-부틸, 퓨란-2-일-2-에틸부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필-1-프로필, 사이클로프로필-2-프로필, 사이클로프로필-n-부틸, 사이클로프로필-s-부틸, 사이클로프로필-t-부틸, 사이클로프로필-2-에틸부틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸-1-프로필, 사이클로펜틸-2-프로필, 사이클로펜틸-n-부틸, 사이클로펜틸-s-부틸, 사이클로펜틸-t-부틸 및 사이클로펜틸-2-에틸부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "알케닐"은 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합(들)을 함유하고 어떠한 헤테로 원자로 함유하지 않는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 의미한다. "C2-C6 알케닐"은 2-6개의 탄소 원자를 가진 알케닐기를 의미한다.
"C2-C6 알케닐"의 예로는 비닐(에테닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일（2-메틸-1-프로페닐）, 2-메틸-프로프-1-엔-3-일（2-메틸-2-프로페닐）, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 펜트-1-엔-1-일, 펜트-1-엔-2-일, 펜트-1-엔-3-일, 펜트-1-엔-4-일, 펜트-1-엔-5-일, 펜트-2-엔-1-일, 펜트-2-엔-2-일, 펜트-2-엔-3-일（1-에틸-1-프로페닐）, 펜트-2-엔-4-일, 펜트-2-엔-5-일, 2-메틸-부트-1-엔-1-일, 2-메틸-부트-1-엔-2-일, 2-메틸-부트-1-엔-3-일, 2-메틸-부트-1-엔-4-일, 2-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-메틸-부트-2-엔-3-일, 2-메틸-부트-2-엔-4-일, 3-메틸-부트-1-엔-1-일, 3-메틸-부트-1-엔-2-일, 3-메틸-부트-1-엔-3-일, 3-메틸-부트-1-엔-4-일, 2,2-디메틸-프로프-1-엔-1-일, 2,2-디메틸-프로프-1-엔-2-일, 헥스-1-엔-1-일, 헥스-1-엔-2-일, 헥스-1-엔-3-일, 헥스-1-엔-4-일, 헥스-1-엔-5-일, 헥스-1-엔-6-일, 헥스-2-엔-1-일, 헥스-2-엔-2-일, 헥스-2-엔-3-일, 헥스-2-엔-4-일, 헥스-2-엔-5-일, 헥스-2-엔-6-일, 헥스-3-엔-1-일, 헥스-3-엔-2-일, 헥스-3-엔-3-일, 2-메틸-펜트-1-엔-1-일, 2-메틸-펜트-1-엔-3-일, 2-메틸-펜트-1-엔-4-일, 2-메틸-펜트-1-엔-5-일, 2-메틸-펜트-2-엔-1-일, 2-메틸-펜트-2-엔-3-일, 2-메틸-펜트-2-엔-4-일, 2-메틸-펜트-2-엔-5-일, 3-메틸-펜트-1-엔-1-일, 3-메틸-펜트-1-엔-2-일, 3-메틸-펜트-1-엔-3-일, 3-메틸-펜트-1-엔-4-일, 3-메틸-펜트-1-엔-5-일, 3-메틸-펜트-2-엔-1-일, 3-메틸-펜트-2-엔-2-일, 3-메틸-펜트-2-엔-4-일, 3-메틸-펜트-2-엔-5-일, 4-메틸-펜트-1-엔-1-일, 4-메틸-펜트-1-엔-2-일, 4-메틸-펜트-1-엔-3-일, 4-메틸-펜트-1-엔-4-일, 4-메틸-펜트-1-엔-5-일, 4-메틸-펜트-2-엔-1-일, 4-메틸-펜트-2-엔-2-일, 4-메틸-펜트-2-엔-3-일, 4-메틸-펜트-2-엔-4-일, 4-메틸-펜트-2-엔-5-일, 2,3-디메틸-부트-1-엔-1-일, 2,3-디메틸-부트-1-엔-3-일, 2,3-디메틸-부트-1-엔-4-일, 2,3-디메틸-부트-2-엔-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-엔-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-엔-2-일, 3,3-디메틸-부트-1-엔-4-일, 2-에틸-부트-1-엔-1-일, 2-에틸-부트-1-엔-3-일, 2-에틸-부트-1-엔-4-일, 3-에틸-부트-1-엔-1-일, 3-에틸-부트-1-엔-2-일, 3-에틸-부트-1-엔-3-일, 3-에틸-부트-1-엔-4-일, 2-에틸-부트-2-엔-1-일, 2-에틸-부트-2-엔-3-일 및 2-에틸-부트-2-엔-4-일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하고 어떠한 헤테로 원자도 함유하지 않은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 의미한다. "C2-C6 알키닐"은 2-6개의 탄소 원자를 가진 알키닐기를 의미한다. "C2-C6 알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 2-메틸-프로프-1-인-1-일, 2-메틸-프로프-1-인-3-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-2-일, 부트-1-인-3-일, 부트-2-인-1-일, 부트-2-인-2-일, 펜트-1-인-1-일, 펜트-1-인-2-일, 펜트-1-인-3-일, 펜트-1-인-4-일, 펜트-1-인-5-일, 펜트-2-인-1-일, 펜트-2-인-2-일, 펜트-2-인-3-일, 펜트-2-인-4-일, 펜트-2-인-5-일, 2-메틸-부트-1-인-1-일, 2-메틸-부트-1-인-2-일, 2-메틸-부트-1-인-3-일, 2-메틸-부트-1-인-4-일, 2-메틸-부트-2-인-1-일, 2-메틸-부트-2-인-3-일, 2-메틸-부트-2-인-4-일, 3-메틸-부트-1-인-1-일, 3-메틸-부트-1-인-2-일, 3-메틸-부트-1-인-3-일, 3-메틸-부트-1-인-4-일, 2,2-디메틸-프로프-1-인-1-일, 2,2-디메틸-프로프-1-인-2-일, 헥스-1-인-1-일, 헥스-1-인-2-일, 헥스-1-인-3-일, 헥스-1-인-4-일, 헥스-1-인-5-일, 헥스-1-인-6-일, 헥스-2-인-1-일, 헥스-2-인-2-일, 헥스-2-인-3-일, 헥스-2-인-4-일, 헥스-2-인-5-일, 헥스-2-인-6-일, 헥스-3-인-1-일, 헥스-3-인-2-일, 헥스-3-인-3-일, 2-메틸-펜트-1-인-1-일, 2-메틸-펜트-1-인-3-일, 2-메틸-펜트-1-인-4-일, 2-메틸-펜트-1-인-5-일, 2-메틸-펜트-2-인-1-일, 2-메틸-펜트-2-인-3-일, 2-메틸-펜트-2-인-4-일, 2-메틸-펜트-2-인-5-일, 3-메틸-펜트-1-인-1-일, 3-메틸-펜트-1-인-2-일, 3-메틸-펜트-1-인-3-일, 3-메틸-펜트-1-인-4-일, 3-메틸-펜트-1-인-5-일, 3-메틸-펜트-2-인-1-일, 3-메틸-펜트-2-인-2-일, 3-메틸-펜트-2-인-4-일, 3-메틸-펜트-2-인-5-일, 4-메틸-펜트-1-인-1-일, 4-메틸-펜트-1-인-2-일, 4-메틸-펜트-1-인-3-일, 4-메틸-펜트-1-인-4-일, 4-메틸-펜트-1-인-5-일, 4-메틸-펜트-2-인-1-일, 4-메틸-펜트-2-인-2-일, 4-메틸-펜트-2-인-3-일, 4-메틸-펜트-2-인-4-일, 4-메틸-펜트-2-인-5-일, 2,3-디메틸-부트-1-인-1-일, 2,3-디메틸-부트-1-인-3-일, 2,3-디메틸-부트-1-인-4-일, 2,3-디메틸-부트-2-인-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-인-1-일, 3,3-디메틸-부트-1-인-2-일, 3,3-디메틸-부트-1-인-4-일, 2-에틸-부트-1-인-1-일, 2-에틸-부트-1-인-3-일, 2-에틸-부트-1-인-4-일, 3-에틸-부트-1-인-1-일, 3-에틸-부트-1-인-2-일, 3-에틸-부트-1-인-3-일, 3-에틸-부트-1-인-4-일, 2-에틸-부트-2-인-1-일, 2-에틸-부트-2-인-3-일 및 2-에틸-부트-2-인-4-일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "알콕시"는 -OR로 표시되는 기를 나타내며, 이때 R은 알킬이다.
"C1-C6 알콕시"는 1-6개의 탄소 원자(들)를 가진 알콕시기를 의미한다. "C1-C4 알콕시"는 1-4개의 탄소 원자(들)를 가진 알콕시기를 의미한다.
"C1-C6 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 1-프로필옥시, 2-프로필옥시, 2-메틸-1-프로필옥시, 2-메틸-2-프로필옥시, 및 1-부틸옥시, 및 2- 부틸옥시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬카르보닐"은 R-C=O-로 나타내고, 이때 R은 C1-C6 알킬이다. "C1-C4 알킬카르보닐"은 R-C=O-로 나타내고, 이때 R은 C1-C4 알킬이다.
"C1-C6 알킬카르보닐"의 예로는 메틸카르보닐（아세틸）, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, s-부틸카르보닐, t-부틸카르보닐, 및 2-에틸부틸카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "C1-C6 알콕시카르보닐"은 C1-C6 알콕시에 결합된 카르보닐기를 의미한다. "C1-C4 알콕시카르보닐"은 C1-C4 알콕시에 결합된 카르보닐기를 의미한다.
"C1-C6 알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로프옥시카르보닐, 및 t-부트옥시카르보닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "사이클로알킬"은 포화 탄소 고리 시스템을 의미한다. "C3-C10 사이클로알킬"은 3-10원 사이클로알킬을 의미한다.
"C3-C10 사이클로알킬"의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 3-8원 사이클로알킬은 또한 "C3-C10 사이클로알킬"에 포함된다.
본 발명에서, "아미노"는 -NH2로 표시되는 기를 나타내고, 이때 아미노의 수소들은 각각 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬아미노"는 C1-C6 알킬에 결합된 아미노기를 의미한다.
"C1-C6 알킬아미노"의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 및 2-에틸부틸아미노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬카르보닐아미노"는 R-C=O-NH-를 나타내고, 이때 R은 C1-C6 알킬이다. "C1-C4 알킬카르보닐아미노"는 R-C=O-NH-를 나타내고, 이때 R은 C1-C4 알킬이다.
"C1-C6 알킬카르보닐아미노"의 예로는 메틸카르보닐아미노 (아세틸 아미노), 에틸카르보닐아미노, 1-프로필카르보닐아미노, 2-프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, s-부틸카르보닐아미노, t-부틸카르보닐아미노, 및 2-에틸부틸카르보닐아미노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "C3-C10 사이클로알킬아미노"는 R-NH-을 나타내고, 이때 R은 C3-C10 사이클로알킬이다.
"C3-C10 사이클로알킬아미노"의 예로는 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헵탄일아미노, 및 사이클로옥탄일 아미노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "설포닐"은 -SO2-로 표시되는 기이다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬설포닐"은 R-SO2-를 나타내며, 이때 R은 C1-C6 알킬이다. "C1-C4 알킬설포닐"은 R-SO2-를 나타내며, 이때 R은 C1-C4 알킬이다.
"C1-C6 알킬설포닐"의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, s-부틸설포닐, t-부틸설포닐, 및 2-에틸부틸설포닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "C1-C6 알킬설포닐아미노"는 R-SO2-NH-를 나타내며, 이때 R은 "C1-C6 알킬"이다. "C1-C4 알킬설포닐아미노" R-SO2-NH-를 나타내며, 이때 R은 "C1-C4 알킬"이다.
"C1-C6 알킬설포닐아미노"의 예로는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, s-부틸설포닐아미노, t-부틸설포닐아미노, 및 2-에틸부틸설포닐아미노를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "포화 헤테로사이클릭기"는 고리 시스템에서 1 이상의 헤테로 원자(들)을 가진 포화 헤테로사이클릭기를 의미한다. "3-8원 포화 헤테로사이클릭기"는 고리가 3-8개의 원자로 이루어진 포화 헤테로사이클릭기를 의미한다.
"3-8원 포화 헤테로사이클릭기"의 예로는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제판일, 및 포르폴린일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
염(염)은 산 및 염기의 중화 반응으로부터 형성된 생성물로서 정의된다. 염은 양이온(양 전하 이온) 및 음이온(음 전하 이온)으로 이루어진 이온 화합물이므로 생성물은 전기적으로 중성이다. 이러한 성분 이온들은 무기물 뿐만 아니라 유기물일 수 있다.
수화물은 무기 화학 및 유기 화학에서 물을 함유하는 물질을 나타내기 위하여 사용되는 용어이다. 용매화물은 용매 분자에 의해 복합화된 용액 내의 분자를 의미한다. 이성질체는 동일한 분자식을 가지나 상이한 구조식을 갖는 화합물들이다. 더욱 구체적으로, 이성질체는 기하 이성질체, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 화합물의 호변 이성질체(tautomer), 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
이때
X는 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐-C1-C6 알킬, 티오펜-2-일-C1-C6 알킬, 퓨란-2-일-C1-C6 알킬, 사이클로프로필-C1-C6 알킬, 사이클로펜틸-C1-C6 알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이고;
상기 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐-C1-C6 알킬, 티오펜-2-일-C1-C6 알킬, 퓨란-2-일-C1-C6 알킬, 사이클로프로필-C1-C6 알킬 또는 사이클로펜틸-C1-C6 알킬은 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
L은 -NH-, 또는 단일 결합이고;
M은 C3-C10 사이클로알킬, 또는 3-8원 포화 헤테로사이클릭기이고;
상기 C3-C10 사이클로알킬, 또는 3-8원 포화 헤테로사이클릭기는 각각 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
이때 상기 치환기 A는 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C10 사이클로알킬아미노, 아미드, 할로겐, 설파모일, 트리플루오로메틸, p-톨루엔설포닐아미노, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 포르포릴, 카르보닐, 카르복실, 및 3-8원 포화 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
a는 0 내지 5의 정수이다
바람직한 화합물들은 하기 표 1에 리스트 된 실시예 번호 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 및 60으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물; 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있으며, 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예들은 상기 화학식 (I)의 화합물에 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 포름산, 말레산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델린산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산, 메탄설폰산, 또는 파라톨루엔설폰산 등(이의 범위는 제한되지 않음)을 첨가함으로써 얻은 염들을 포함한다. 이러한 산들은 종래 방법에 의해 제조될 수 있고, 및 옥살산을 포함하는 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 산들도 상기 염의 제조에 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가함으로써 얻음 염들을 포함하는, 무기 염기 도는 유기 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 알칼리, 또는 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 또는 수산화암모늄을 포함하는 알칼리 토금속이 상기 화합물의 무기 염의 제조에 사용될 수 있다. 나아가, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 포함하는 유기 염기도 상기 화합물의 유기 염의 제조에 사용될 수 있다.
바람직한 발명의 화학식 (I)의 화합물은 반응식 (I)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 (I)
Figure pct00010
이때, p-TSA는 p-톨루엔설폰산이고, HATU는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, EDC는 1-[3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드이고, HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸이며, X, a, 및 M은 상기 정의된 바와 같다.
아닐린(A)는 p-톨루엔설폰산의 존재 하에서 필요한 니트릴과 반응하여 아미딘(B)를 생성한다. 아미딘(B)는 차아염소산 나트륨과 염소화반응하고, 중탄산나트륨과 고리화반응하여 벤즈이미다졸(C)를 형성한다. 중간체(C)는 수산화나트륨과 비누화반응하여 메톡시 산(D)를 생성하고, 이는 HATU 존재 하에서 다양한 아민들과 반응하여 아미드(F)를 형성한다. 아미드(F)는 보론 트리브로마이드를 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 생성한다. 중간체(C)는 보론 트리브로마이드를 처리하여 하이드록시 산(E)을 생성하고, 이는 EDC 및 HOBt을 이용하여 다양한 아민과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
따라서, 본 발명은
산 존재 하에서 카르복시알킬 치환된 아닐린 유도체를 니트릴과 접촉시켜 중간체 아미딘을 형성하는 단계;
상기 중간체 아미딘을 고리화하여 카르복시알킬을 갖는 벤즈이미다졸 유도체를 형성하는 단계;
상기 벤즈이미다졸 유도체의 카르복시알킬을 비누화하여 카르복실산을 형성하는 단계; 및
상기 벤즈이미다졸 유도체의 카르복실산을 아민 유도체와 접촉시켜, 본 발명의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "접촉"은 적어도 두개의 구별된 종류를 이들이 반응할 수 있도록 접촉시키는 단계를 의미한다. 그러나, 그 결과로 생성되는 반응 생성물은 첨가된 반응물들 간의 반응으로부터 직접적으로 생성될 수 있거나, 또는 상기 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 1 이상의 첨가된 반응물로부터 형성된 중간체로부터 생성될 수 있다.
반응식 II
Figure pct00011
화합물 T는 구리 및 구리(I)요오드의 존재 하에서 필요한 아민과 반응한 다음, 탈보호화하여 화합물 U를 생성한다(반응식 II).
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 IC50 값(μM)이 일반적으로 0.0001 내지 100의 범위, 예를 들면 0.001 내지 50, 바람직하게는 0.001 내지 10, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 5의 범위로 존재하여 PBK 활성을 저해하기 때문에, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체는 암과 같은 PBK 의존 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 치료적으로 유효한 양 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다; 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물은 PBK 의존 질환에 우수한 예방 또는 치료 효과를 미친다.
약학적 제형은 종래 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제형의 제조에서, 상기 활성 성분은 바람직하게 담체와 혼합 또는 희석되거나, 또는 담체, 소켓 또는 다른 용기 내에 봉입될 수 있다. 상기 담체가 희석제로서 작용할 때, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 활성 성분에 대하여 운반체(vehicle), 부형제 또는 매체(medium)로서 작용한다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 분말, 소켓, 엘릭시르(elixir), 서스펜션, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 멸균 포장된 분말 등의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 칼륨 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물 및 미네랄 오일이 있다. 상기 제형은 부가적으로 충전제, 항-유화제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유동물에게 투여된 후 활성 성분의 속방출, 지속 방출 또는 서방출을 제공하기 위해, 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 내 및 근육 내 도입을 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 생체 내 기능을 저해시키지 않는 다른 약학적 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 종래 암 치료에 사용되는 화학치료제를 추가적으로 함유할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물들은 암을 포함하는 PBK 의존 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. PBK는 유방암(본 명세서의 실시예 73), 방광암(WO2006/085684), 및 소세포 폐암(WO2007/013665)과 같은 암 치료용 잠재적인 타겟으로 알려져 왔다. 따라서, 타겟이 되는 상기 암은 유방암, 방광암, 및 소세포 폐암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들며, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물들을 대상에게 투여함으로써 대상 내 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시 형태에 있어서, 이러한 화합물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 또는 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 대상 내 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위해 경구, 경피, 피하, 정맥 내 및 근육 내 도입을 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 또한 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 추가적으로 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 본 발명은 추가적으로 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 약학적으로 또는 생리적으로 허용가능한 담체를 활성 성분으로서 본 발명의 화합물과 제형화시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 또한 암을 포함하는 PBK 의존 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 활성 성분을 약학적으로 또는 생리적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하고, 이때 상기 활성 성분은 본 발명의 화합물이다.
투여 용량 및 방법은 환자의 체중, 연령 및 증상에 따라 달라지나; 당업자는 이를 적절하게 선택할 수 있다.
예를 들면, 비록 활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 투여량이 증상에 의존된다 하더라도, 상기 투여량은 일반 성인(체중 60 kg)이 경구 투여시 일반적으로 1일당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일당 약 1.0 mg 내지 약 50 mg, 및 더욱 바람직하게는 1일당 약 1.0 mg 내지 약 20 mg이다.
상기 화합물을 일반 성인(체중 60 kg)에게 비경구로, 주사 형태로 투여시, 환자, 타겟 기관, 증상 및 투여 방법에 따라 다소 차이가 있으나, 1일당 약 0.01 mg 내지 약 30 mg, 바람직하게는 1일당 약 0.1 내지 약 20 mg 및 더욱 바람직하게는 1일당 약 0.1 내지 약 10 mg의 투여량으로 정맥 내 주사하는 것이 편리하다. 다른 동물의 경우, 적절한 투여량은 일반적으로 60 kg의 체중에 환산함으로써 계산될 수 있다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 범위의 제한 없이 추가적으로 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
단계 1: 메틸 4-메톡시-3-(티오펜-2-카르복스이미드아미도)벤조에이트의 합성
Figure pct00012
p-톨루엔설폰산 일수화물(42 g, 110 mmol)을 120 ℃에서 가열하여 고체를 완전히 용융시킨 후, 고진공 하에 1시간 동안 두어 물을 제거하였다. 진공을 방출시킨 후, 아닐린(20 g, 55 mmol) 및 2-티오펜카르보니트릴(24 g, 110 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액(250 mL) 및 에틸 아세테이트(250 mL)를 첨가하였다. 층을 분리한 후, 수 층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기층과 합한 후 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 16 g의 조 아미딘 중간체를 얻었다. 상기 조 중간체를 에틸 아세테이트(350 mL)에 용해시킨 다음 HCl(디에틸에테르 내 2.0 M, 55 mL,110 mmol)를 가하였다. 그 결과로 생성된 침전물을 여과하여 미색 고체의 목적 생성물을 얻었다(16 g, 42% 수율): ESI MS m/z 291 [C14H14N3O2S + H]+.
단계 2: 메틸 7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00013
단계 1로부터 생성된 생성물(16 g, 49 mmol)을 메탄올(100 mL)에 녹인 용액을 5% NaOCl 수용액(75 mL, 55 mmol)에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 포화 NaHCO3 수용액(150 mL) 및 메탄올(150 mL)을 첨가하고 그 결과로 생성된 반응 혼합물을 60 ℃에서 2일 동안 가열시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 농축하여 메탄올을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 6 N HCl를 이용하여 pH 4로 산성화시킨 다음 결과로 생성되는 침전물을 여과 및 건조시켜 목적 생성물을 갈색 고체로서 얻었다(8 g, 57% 수율): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 3H); ESI MS m/z 289 [C14H12N2O3S + H]+.
단계 3: 7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00014
단계 2로부터 생성된 생성물(4.2 g, 14 mmol)을 에탄올(30 mL)과 물(15 mL)에 녹인 용액에 6 N NaOH(55 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 냉각 및 농축시켜 건조물을 생성하였다. 조 생성물을 물(30 ml)에 용해시킨 후, 6 N HCl를 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 결과로 생성된 침전물을 여과 및 건조시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(2.2 g, 58% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 3H); ESI MS m/z 275 [C13H10N2O3S + H]+.
단계 4: 7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00015
단계 3으로부터 생성된 생성물(2.5 g, 9.1 mmol)을 디클로로에탄(100 mL)에 녹인 용액에 BBr3(23g, 91 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 위에 부어 냉각시켰다. 그 결과로 생성되는 고체를 여과하여 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(0.45 g, 19% 수율). 여액을 6 N HCl를 이용하여 pH 4로 산성화시킨 후, 그 결과로 생성된 침전물을 여과하여 두 단계(batch)에 의해 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(ALB 128328, 1.6 g, 88% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 261 [C12H8N2O3S + H]+.
실시예 2
단계 1: 메틸 3-(사이클로프로판카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염의 합성
Figure pct00016
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(10 g, 55 mmol)를 사이클로프로판카르보니트릴(7.4 g, 110 mmol)과 반응시켜, 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(16 g 미가공): ESI MS m/z 249 [C13H16N2O3 + H]+.
단계 2: 메틸 2-사이클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00017
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 3-(사이클로프로판카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염(15 g, 50 mmol)을 NaOCl 수용액, 이후 포화 NaHCO3 수용액과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(12 g 미가공): ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+.
단계 3: 2-사이클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00018
실시예 1의 단계 3의 방법에 따라, 메틸 2-사이클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(2.0 g, 8.0 mmol)를 수산화나트륨과 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(1.7 g 미가공): ESI MS m/z 233 [C12H12N2O3 + H]+.
단계 4: 2-사이클로프로필-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00019
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라, 1,2-사이클로프로필-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(1.5 g, 6.1 mmol)을 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(1.2 g 조생성물): ESI MS m/z 219 [C11H10N2O3 + H]+.
실시예 3
단계 1: 메틸 3-(사이클로펜탄카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염의 합성
Figure pct00020
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(5.0 g, 27 mmol)를 사이클로펜탄카르보니트릴(5.2 g, 55 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(7.7 g 조생성물): ESI MS m/z 277 [C15H20N2O3+ H]+.
단계 2: 메틸 2-사이클로펜틸-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00021
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 3-(사이클로펜탄카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염(5.6 g, 18 mmol)을 NaOCl 수용액, 이후 포화 NaHCO3 수용액과 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(4.9 g 조생성물): ESI MS m/z 275 [C15H18N2O3 + H]+.
단계 3: 2-사이클로펜틸-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00022
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라, 메틸 2-사이클로펜틸-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(1.1 g, 4.0 mmol)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(0.92 g 조생성물): ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+.
실시예 4
단계 1: 메틸 3-벤즈이미드아미도-4-메톡시벤조에이트 염산염의 합성
Figure pct00023
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(5.0 g, 27 mmol)을 벤조니트릴(5.7 g, 55 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(7.8 g 조생성물): ESI MS m/z 285 [C16H16N2O3+ H]+.
단계 2: 메틸 7-메톡시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00024
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 3-벤즈이미드아미도-4-메톡시벤조에이트 염산염(2.0 g, 8.0 mmol)을 NaOCl 수용액, 이후 포화 NaHCO3 수용액과 반응시켜 목적 생성물을 미색 고체로 얻었다(1.7 g 미가공): ESI MS m/z 283 [C16H14N2O3 + H]+.
단계 3: 7-하이드록시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 제조
Figure pct00025
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라, 메틸 7-메톡시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(4.0 g, 12 mmol)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 검은색 고체로 얻었다(2.1 g 미가공): ESI MS m/z 255 [C14H10N2O3 + H]+.
일반적인 방법 A - 반응식 (1)에 기재된 화학식 (I-II)의 화합물의 합성:
하이드록시 산(E)(1.0 당량)을 THF(5-10 mL)에 녹인 용액에 EDC(1.2 당량), HOBt(1.1 당량), 및 아민(1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키거나, 50-70 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 물(25 ml)로 세척하였다. 층들을 분리한 다음 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물 및 0.05% TFA)로 정제하였다. 어떤 경우, 목적 생성물을 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축한 다음 이온교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 얻었다.
실시예 5
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00026
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(21 mg, 27% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ-9.67 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.16 (bs, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 6H); ESI MS m/z 315 [C17H22N4O2 + H]+; HPLC 98.6% (AUC), tR = 6.38 분.
실시예 6
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일-메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00027
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 회색 고체로 얻었다(12 mg, 15% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.35 (bs, 1H), 1.15-1.13 (m, 4H); ESI MS m/z 315 [C17H22N4O2 + H]+; HPLC 99.7% (AUC), tR = 5.98 분.
실시예 7
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00028
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 회색 고체로 얻었다(13 mg, 17% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.22 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.69-2.68 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.32-1.34 (m, 1H), 1.13 (bs, 4H); ESI MS m/z 315 [C17H22N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.78 분.
실시예 8
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00029
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 1-메틸피페리딘-3-아민(43 mg, 0.38 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(21 mg, 32% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ-12.7 (bs, 1H), 10.5 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.32 (bs, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.75 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.55 (bs, 1H), 1.44 (bs, 1H), 1.14-1.1 0 (m, 4H); ESI MS m/z 315 [C17H22N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 7.12 분.
실시예 9
(S)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00030
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(28 mg, 37% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ-12.7 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.17 (bs, 1H), 3.03-3.00(m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (bs, 1H), 2.16 (bs, 1H), 1.87 (bs, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 4H); ESI MS m/z 301 [C16H20N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.63 분.
실시예 10
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-4-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00031
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 두 단계에 의해 연갈색 고체로 얻었다(27 mg, 36% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (bs, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.16 (bs, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 4H); ESI MS m/z 301 [C16H20N4O2 + H]+; HPLC 95.8% (AUC), tR = 6.21 분.
실시예 11
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00032
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(16 mg, 21% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.04-3.00(m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 4H); ESI MS m/z 301 [C16H20N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.63 분.
실시예 12
2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00033
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(19 mg, 27% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.26-3.20(m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 4H); ESI MS m/z 287 [C15H18N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.40 분.
실시예 13
N-(아제티딘-3-일메틸)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00034
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 t-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(22 mg, 31% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.17-3.14(m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 4H); ESI MS m/z 287 [C15H18N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.15 분.
실시예 14
2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드의 합성
Figure pct00035
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(33 mg, 39% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.74 (bs, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 6H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 3H); ESI MS m/z 343 [C19H26N4O2 + H]+; HPLC 98.6% (AUC), tR = 1.51 분.
실시예 15
2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00036
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 미색 고체로 얻었다(35 mg, 41% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.03-1.75 (m, 11H), 1.39-1.34 (m, 1H); ESI MS m/z 343 [C19H26N4O2 + H]+; HPLC 99.2% (AUC), tR = 1.49 분.
실시예 16
(S)-2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00037
일반적인 방법 A에 따라, 2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(55 mg, 0.25 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(22 mg, 27% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (bs, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.99 (bs, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 4H); ESI MS m/z 329 [C18H24N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 1.48 분.
실시예 17
(S)-4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00038
일반적인 방법 A에 따라, 4-하이드록시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연두색 고체로 얻었다(10 mg, 12% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 337 [C19H20N4O2 + H]+; HPLC 95.7% (AUC), tR = 8.78 분.
실시예 18
4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00039
일반적인 방법 A에 따라, 4-하이드록시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 라세믹 t-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(20 mg, 23% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (bs, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.56-2.42 (m, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H); ESI MS m/z 351 [C20H22N4O2 + H]+; HPLC 99.0% (AUC), tR = 7.74 분.
실시예 19
4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure pct00040
일반적인 방법 A에 따라, 4-하이드록시-2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(62 mg, 0.25 mmol)을 t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(20 mg, 23% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (bs, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.11-3.08(m, 1H), 2.64 (bs, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.57 (bs, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H); ESI MS m/z 351 [C20H22N4O2 + H]+; HPLC 99.1 (AUC), tR = 8.99 분.
실시예 20
7-하이드록시-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00041
4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.57 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹인 용액에 HATU(0.26 g, 0.68 mmol), DIPEA(0.30 mL, 1.7 mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀(0.13 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 희석시킨 후 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합친 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 목적 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었으며, 이를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 미색 고체로 얻었다(13 mg, 32%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.19-10.17 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 4H); ESI MS m/z 358 [C18H19N3O3S + H]+; HPLC 98.8% (AUC), tR = 11.84 분.
실시예 21
(7-하이드록시-2-[티오펜-2-일]-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)
(피페라진-1-일)메타논
Figure pct00042
4-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.20 g, 0.76 mmol)을 DMF(10 mL)에 녹인 용액에 HATU(0.34 g, 0.92 mmol), DIPEA(0.39 mL, 2.3 mmol) 및 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.17 g, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 희석시킨 후 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합친 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 중간체를 메틸렌 디클로라이드에 용해시키고 2 N 에테르에 녹인 HCl을 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 미색 고체로 얻었다(13 mg, 32%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 5.0, Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H), 3.70-3.05 (m, 8H); ESI MS m/z 329 [C16H16N4O2S + H]+; HPLC 95.5% (AUC), tR = 8.79 분.
일반적인 방법 B - 반응식 (1)에 기재된 아미드(F)의 합성:
7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(1.0 당량)을 톨루엔(5-15 mL)에 현탁시킨 현탁액에 티오닐 클로라이드(4.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각, 및 농축시킨 후, 잔사를 THF(10-20 mL)에 분산시키고, 피리딘(2.0 당량) 및 대응 아민(2.0 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물(20 mL)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 세척하고, 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-15% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 아미드 화합물(F)를 얻었다. 대부분의 경우 이러한 중간체는 조생성물로서 분리되고, 이후 광범위한 분석 또는 추가 정제 없이 수행될 수 있다.
실시예 22
t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00043
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.44 mmol)을 라세믹 3-아미노-1-boc-피페리딘(0.18 g, 0.88 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(0.13 g): ESI MS m/z 443 [C23H28N4O4S + H]+.
실시예 23
t-부틸 4-{2-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00044
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.16 g, 0.58 mmol)을 t-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.27 g, 1.2 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 거품 형태로 얻었다(0.24 g): ESI MS m/z 486 [C24H31N5O4S + H]+.
실시예 24
(R)-t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00045
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.13 g, 0.46 mmol)을 (R)-3-아미노-1-boc-피페리딘(0.18 g, 0.92 mmol)고 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(0.12 g): ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+.
실시예 25
(S)-t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00046
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.13 g, 0.46 mmol)을 (S)-3-아미노-1-boc-피페리딘(0.18 g, 0.92 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(0.13 g): ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+.
실시예 26
t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00047
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.17 g, 0.62 mmol)을 라세믹 3-아미노메틸-1-boc-피페리딘(0.26 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(0.23 g): ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+.
실시예 27
t-부틸 4-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00048
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.16 g, 0.58 mmol)을 4-아미노-1-boc-피페리딘(0.23 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(0.20 g): ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+.
실시예 28
7-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00049
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.16 g, 0.59 mmol)을 라세믹 1-메틸-피페리딘-3-아민(0.14 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 유리로 얻었다(0.15 g): ESI MS m/z 371 [C19H22N4O2S + H]+.
실시예 29
t-부틸 4-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00050
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.56 mmol)을 4-아미노메틸-1-boc-피페리딘(0.24 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 거품형태로 얻었다(0.16 g): ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+.
실시예 30
t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00051
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.56 mmol)을 1-boc-3(아미노메틸)아제티딘(0.20 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 거품형태로 얻었다(0.17 g): ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+.
실시예 31
t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00052
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.56 mmol)을 3-아미노-1-Boc-피롤리딘(0.21 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(0.20 g): ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+.
실시예 32
t-부틸 2-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00053
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.16 g, 0.58 mmol)을 라세믹 2-(아미노메틸)-1-N-boc-피페리딘(0.25 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(0.23 g): ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+.
실시예 33
t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00054
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.16 g, 0.58 mmol)을 3-(아미노메틸)-1-N-Boc-피롤리딘(0.24 g, 1.2 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(0.19 g): ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+.
실시예 34
t-부틸-4-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-
카르복스아미도]사이클로헥실카바메이트
Figure pct00055
일반적인 방법 B에 따라, 4-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산(0.15 g, 0.55 mmol)을 1-Boc-아미노-1,4-사이클로헥실디아민(0.23 g, 1.1 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 오일로 얻었다(92 mg): ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+.
일반적인 방법 C - 반응식 (1)에 기재된 화합물들의 합성:
아미드 화합물(F)(1.0 당량)를 디클로로에탄(10-25 mL)에 현탁시킨 현탁액에 보론 트리브로마이드(6.0-10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 그 결과로 생성되는 혼합물을 농축시켰다. 조생성물 정제로써, 조생성물 잔사를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켰다. 상기 조생성물을 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 추가 정제하였다. 목적 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었고, 이를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 얻었다.
실시예 35
7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00056
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(0.13 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(34 mg, 23% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.86-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H); ESI MS m/z 343 [C17H18N4O2S + H]+; HPLC 99.2% (AUC), tR = 9.73 분.
실시예 36
7-하이드록시-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00057
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 4-{2-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]에틸}피페라진-1-카르복실레이트(0.24 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 흰색 고체로 얻었다(70 mg, 32% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 3H), 2.90-2.84 (m, 5H), 2.56-2.50 (m, 3H); ESI MS m/z 372 [C18H21N5O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.74 분.
실시예 37
(R)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00058
일반적인 방법 C에 따라, (R)-t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(0.12 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(25 mg, 16% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88-7.87 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.24-1.98 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 343 [C17H18N4O2S + H]+; HPLC 96.1% (AUC), tR = 10.50 분.
실시예 38
(S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00059
일반적인 방법 C에 따라, (S)-t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(0.13 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(45 mg, 29% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88-7.87 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.24-1.98 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 343 [C17H18N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.80 분.
실시예 39
7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00060
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(0.23 g)르 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로 얻었다(90 mg, 41% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.49-1.20 (m, 2H); ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.41 분.
실시예 40
7-하이드록시-N-(피페리딘-4-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00061
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 4-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피페리딘-1-카르복실레이트(0.2 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(85 mg, 42% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H); ESI MS m/z 343 [C17H18N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.07 분.
실시예 41
7-하이드록시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00062
일반적인 방법 C에 따라, 7-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드(0.15 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다 (75 mg, 36% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 5H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 2H); ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S + H]+; HPLC 96.2% (AUC), tR = 9.55 분.
실시예 42
7-하이드록시-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00063
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 4-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(0.16 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(700 mg, 35% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.84 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 3.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 2H); ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.15 분.
실시예 43
N-(아제티딘-3-일메틸)-7-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00064
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트(0.17 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(43 mg, 24% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.83 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90-2.84 (m, 2H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H); ESI MS m/z 329 [C16H16N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.70 분.
실시예 44
7-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00065
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트(0.20 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로 얻었다(0.12 g, 63% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H); ESI MS m/z 329 [C16H16N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.80 분.
실시예 45
7-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00066
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 2-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(0.23 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(90 mg, 44% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 3H); ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.49 분.
실시예 46
7-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00067
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-{[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(0.19 g)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(79 mg, 39% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H); ESI MS m/z 343 [C17H18N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.91 분.
실시예 47
N-(4-아미노사이클로헥실)-7-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00068
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸-4-[7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]사이클로헥실카바메이트(92 mg)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(21 mg, 10% 수율, 두 단계): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 6H); ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S + H]+; HPLC 95.6% (AUC), tR = 9.22 분.
실시예 48
2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00069
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-((2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(330 mg 미가공)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(71 mg, 45% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.68 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H, J = 4.0, 8.2 Hz), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.57-2.51 (m 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.53-1.16 (m, 5H); ESI MS m/z 369 [C21H28N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.75 분.
실시예 49
2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00070
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(210 mg 미가공)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(72 mg, 43% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 3.6, 8.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.78-2.52 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.25-1.16 (m 13H); ESI MS m/z 355 [C20H26N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.55 분(소수 부분입체이성질체), 9.74 분(주요 부분입체이성질체).
일반적인 방법 D - 반응식 (1)에 기재된 화학식(I-II)의 화합물의 합성:
산(1.0 당량)을 DMF(5-10 mL)에 녹인 용액에 HATU(1.2-1.5 당량), DIPEA(3.0-5.0 당량), 및 아민(1.5-2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키거나, 50-70 ℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조시키고, 농축한 후, 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 목적 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었으며, 이를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 얻었다. 대부분의 경우, 상기 목적 생성물을 TFA(1-2 mL)로 1시간 동안 처리하고, 농축한 다음 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 목적 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었으며, 이를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 얻었다.
실시예 50
(S)-t-부틸 3-(2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-
4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
일반적인 방법 D에 따라, 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(90 mg, 0.27 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(106 mg, 0.53 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(48 mg, 35% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (bs, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.58-3.18 m, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.89 (bs, 1H), 1.59 (bs, 1H), 1.17 (bs, 1H); ESI MS m/z 521 [C22H25BrN4O4S]+; HPLC >99% (AUC), tR = 15.30 분.
실시예 51
(S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00072
(S)-t-부틸 3-(2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 0.067 mmol)를 CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축한 다음 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 목적 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었으며, 이를 이온 교환 컬럼(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(20 mg, 72%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.61 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.04- 2.96 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 0.68 (bs, 1H); ESI MS m/z 421 [C17H17BrN4O2S]+; HPLC 98.34% (AUC), tR = 8.17 분.
실시예 52
2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-((S)-피페리딘-3-일)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00073
일반적인 방법 C에 따라, (3S)-t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 미가공)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로 얻었다(103 mg, 52%, 두 단계에 걸침): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.56-2.36 (m, 1H), 2.25-1.17 (m, 13H); ESI MS m/z 355 [C20H26N4O2 + H]+; HPLC 99.0% (AUC), tR = 9.35 분 (소수 부분입체이성질체), 9.49 분(주요 부분입체이성질체).
실시예 53
2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(아다만탄-3-일아미노)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00074
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-{[2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}아다만탄-1-카르복실레이트(140 mg, 미가공) 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(57 mg, 31%, 두 단계에 걸침): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.68-2.62 (m, 1H, 주요 부분입체이성질체), 2.56-2.52 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.43-2.18 (m, 7H), 2.13-1.99 (m 3H), 1.84-1.21 (m, 12H); ESI MS m/z 421 [C25H32N4O2 + H]+; HPLC 96.6% (AUC), tR = 10.45 분.
실시예 54
2-(티오펜-2-일)-7-하이드록시-N-(아다만테이트-3-일아미노)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00075
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-((2-티오펜-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트(110 mg)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(62 mg, 28%, 두 단계에 걸침): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, 4.8 Hz), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.38-2.11 (m, 8H), 1.86-1.63 (m, 6H); ESI MS m/z 409 [C22H24N4O2S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 11.27 분.
실시예 55
N-(3-아미노사이클로헥실)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00076
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)사이클로헥실카바메이트(120 mg, 미가공)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(66 mg, 40% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 4.03-3.90 (m, 1H, 주요 부분입체이성질체), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.44-2.32 (m 2H, 주요 부분입체이성질체), 2.22-1.14 (m, 15H); ESI MS m/z 369 [C21H28N4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.40, 9.53, 9.58, 9.81 분(부분입체이성질체들의 혼합물).
실시예 56
N-{[(시스)-4-아미노사이클로헥실]메틸}-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-
7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00077
일반적인 방법 C에 따라, t-부틸 (시스)-4-{[2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}사이클로헥실카바메이트(220 mg 미가공)를 보론 트리브로마이드와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 노란색 고체로 얻었다(64 mg, 53% 두 단계에 걸침): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.74-2.66 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.55-2.51 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H, 소수 부분입체이성질체), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 14H); ESI MS m/z 383 [C22H30N4O2 + H]+; HPLC 99.0% (AUC), tR = 9.53, 9.88, 9.96 분 (부분입체이성질체들의 혼합물).
실시예 57
(S)-7-하이드록시-2-(5-(피페라진-1-일)티오펜-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00078
(S)-t-부틸 3-(2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(0.12 g, 0.24 mmol), t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(110 mg, 0.60 mmol), CuI(5.7 mg, 0.030 mmol), Cu(2.0 mg, 0.030 mmol), K3PO4-H2O(160 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 2-(디메틸아미노)에탄올(2 mL)에 용해시킨 후 75 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고,농축시킨 후 CH3OH(3 mL)에 희석한 후 여과하였다. 여액을 예비 HPLC(C18 실리카, 10-90% 아세토니트릴/물과 0.05% TFA)로 정제하였다. 목적 분획들을 합친 후, 농축하고, 잔사를 CH2Cl2(2 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 이온 교환 컬럼(SCX-2)(메탄올 및 7 N 암모니아 내 메탄올 이용)을 통해 용출시켜 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(7 mg, 14 % 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.19-1.16 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H); ESI MS m/z 427 [C21H26N6O2S+ H]+ HPLC 97.13% (AUC), tR = 8.29 분.
실시예 58
(R)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00079
일반적인 방법 D에 따라, 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(0.13 mg, 0.47 mmol)을 (S)-t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.93 mmol)와 반응시켜 생성된 중간체를 TFA로 처리하여 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(15 mg, 31% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.78-1.74 (m,1H), 1.44-1.36 (m, 2H); ESI MS m/z 371 [C19H22N4O2S+ H]+ HPLC 95.5% (AUC), tR = 7.17 분.
실시예 59
(S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-
벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00080
일반적인 방법 D에 따라, 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(0.17 mg, 0.62 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1- 카르복실레이트(250 mg, 1.3 mmol)와 반응시켜 생성된 중간체를 TFA로 처리하여 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(25 mg, 68% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H).; ESI MS m/z 357 [C18H20N4O2S+ H]+ HPLC 96.59% (AUC), tR = 7.07 분.
실시예 60
(S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일메틸)-
1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00081
일반적인 방법 D에 따라, 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(0.13 mg, 0.47 mmol)을 (R)-t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.93 mmol)과 반응시켜 생성된 중간체를 TFA로 처리하여 목적 생성물을 노란색 고체로 얻었다(12 mg, 28% 수율): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 3H), 1.80-1.72 (m,1H), 1.44-1.39 (m, 2H); ESI MS m/z 371 [C19H22N4O2S+ H]+ HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.93 분.
실시예 61
단계 1: 메틸 3-(5-브로모티오펜-2-카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염의 합성
Figure pct00082
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(1.5 g, 7.9 mmol)를 5-브로모티오펜-2-카르보니트릴(3.0 g, 16 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 암갈색 고체로 얻었다(1.6 g, 54% 수율): ESI MS m/z 368 [C14H13BrN2O3S + H]+.
단계 2: 메틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00083
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 3-(5-브로모티오펜-2-카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트 염산염(1.7 g, 4.2 mmol)을 5% NaOCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액과 반응시켜 목적 생성물을 갈색 고체로 얻었다(0.45 g, 30% 수율): ESI MS m/z 369 [C14H11BrN2O3S + H]+.
단계 3: 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00084
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라, 메틸 2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(0.40 g, 1.1 mmol)를 보론 트리브로마이드(1.5 g, 6.6 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 갈색 고체로 얻었다(0.34 g, 92% 수율): ESI MS m/z 340 [C12H7BrN2O3S + H]+.
실시예 62
단계 1: 메틸 4-메톡시-3-(2-(티오펜-2-일)아세트이미드아미도)벤조에이트 염산염의 합성
Figure pct00085
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트(2.2 g, 12 mmol)를 2-(티오펜-2-일)아세토니트릴(3.0 g, 24 mmol)과 반응시켜 목적 생성물을 연갈색 고체로 얻었다(3.2 g, 78% 수율): ESI MS m/z 305 [C15H16N2O3S + H]+.
단계 2: 메틸 7-메톡시-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00086
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 4-메톡시-3-(2-(티오펜-2-일)아세트이미드아미도)벤조에이트 염산염(3.1 g, 10 mmol)을 5% NaOCl 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액과 반응시켜 목적 생성물(1.1 g, 30% 수율)을 갈색 고체로 얻었다: ESI MS m/z 303 [C15H14N2O3S + H]+.
단계 3: 7-하이드록시-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00087
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라, 메틸 7-메톡시-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(0.91 g, 3.0 mmol)를 보론 트리브로마이드(4.5 g, 18 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 밝은 갈색으로 얻었다(0.63 g, 73% 수율): ESI MS m/z 275 [C13H10N2O3S + H]+.
실시예 63
단계 1: 메틸 3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트의 합성
Figure pct00088
실시예 1의 단계 1의 방법에 따라, 메틸-3-아미노-4-메톡시 벤조에이트(7.5 g, 41 mmol)을 2-노보난 카르보니트릴(10 g, 82 mmol)과 반응시켜 생성물을 흰색 고체로 얻었다(11 g, 90%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.20 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.87-1.17 (m, 8H); ESI MS m/z 303 [C17H22N2O3 + H]+.
단계 2: 메틸 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00089
실시예 1의 단계 2의 방법에 따라, 메틸 3-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스이미드아미도)-4-메톡시벤조에이트(11 g, 37 mmol)를 NaOCl(33 mL, 10-13%, 44 mmol)과 반응시키고, 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 생성물을 거품 형태로 얻었다(3.9 g, 36%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H, 호변 이성질체 1), 11.97 (s, 1H, 호변 이성질체 2), 7.73 (dd, 1H, J = 1.2, 8.7 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 4.00 (s, 3H, 호변 이성질체 1), 3.98 (s, 3H, 호변 이성질체 2), 3.90 (s, 3H, 호변 이성질체 1), 3.89 (s, 3H, 호변 이성질체 2), 3.47-3.41 (m, 1H, 호변 이성질체 1), 3.11-3.06 (m, 1H, 호변 이성질체 2), 2.70-2.66 (m, 1H, 호변 이성질체 1), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H, 호변 이성질체 1), 1.91-1.80 (m, 1H, 호변 이성질체 2), 1.68-1.24 (m, 5H), 1.11-0.98 (m, 1H); ESI MS m/z 301 [C17H20N2O3 + H]+.
단계 3: 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산의 합성
Figure pct00090
실시예 1의 단계 3의 방법에 따라, 메틸 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실레이트(3.9 g, 13 mmol)를 수산화나트륨(30 mL, 3 M)과 반응시켜 조생성물을 흰색 고체로 얻었다(3.6 g): ESI MS m/z 287 [C16H18N2O3 + H]+.
실시예 64
t-부틸 3-{[2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00091
일반적인 방법 D에 따라 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(125 mg, 0.43 mmol)을 t-부틸 3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(138 mg, 0.65 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 오일로 얻었다(338 mg, 조생성물): ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+.
실시예 65
t-부틸 3-((2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트
Figure pct00092
일반적인 방법 D에 따라 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(125 mg, 0.43 mmol)을 t-부틸 3-아미노아다만탄카르복실레이트(176 mg, 0.65 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 오일로 얻었다(145 mg 조생성물): ESI MS m/z 535 [C31H42N4O4 + H]+.
실시예 66
(3S)-t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00093
일반적인 방법 D에 따라 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(150 mg, 0.54 mmol)을 (S)-t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.81 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 오일로 얻었다(237 mg 조생성물): ESI MS m/z 467 [C26H36N4O4 + H]+.
실시예 67
t-부틸 (시스)-4-((2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)메틸)사이클로헥실카바메이트
Figure pct00094
일반적인 방법 D에 따라 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(90 mg, 0.31 mmol)을 t-부틸 (1s,4s)-4-(아미노메틸)사이클로헥실카바메이트(71 mg, 0.31 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 오일로 얻었다(237 mg 조생성물): ESI MS m/z 497 [C28H40N4O4 + H]+.
실시예 68
t-부틸 3-((2-티오펜-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-
4-카르복스아미도)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트
일반적인 방법 B에 따라, 7-메톡시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(0.15 g, 0.55 mmol)을 t-부틸 3-아미노아다만탄카르복실레이트(0.22 g, 0.82 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 흰색 고체로 얻었다(118 mg 조생성물): ESI MS m/z 523 [C28H34N4O4S + H]+.
실시예 69
t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-
4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00095
일반적인 방법 B에 따라, 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(150 mg, 0.55 mmol)을 t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(0.22 g, 1.1 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 거품 형태로 얻었다(219 mg 조생성물): ESI MS m/z 469 [C26H36N4O4 + H]+.
실시예 70
t-부틸 3-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-
4-카르복스아미도)사이클로헥실카바메이트
Figure pct00096
일반적인 방법 B에 따라, 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산(150 mg, 0.55 mmol)을 t-부틸 3-아미노사이클로헥실카바메이트(0.24 g, 1.1 mmol)와 반응시켜 목적 생성물을 유리로 얻었다(126 mg 조생성물): ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+.
실시예 71
키나아제 분석 실험
기질로서 플루오레세인 이소티오시아네이트-표지된(FITC-표지된) 히스톤 H3 펩타이드를 이용하여 화합물의 유무에서 PBK 활성을 측정하였다. FITC-표지된 히스톤 H3 펩타이드 인산화 정도는 IMAP FP 진보적인 결합 시스템(Molecular Devices Corporation)을 이용한 고정화 금속 이온 친화성-기반 형광 분극(IMAP) 기술(Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004)에 의해 측정되었다. 실험 화합물들은 12.5 mM로 DMSO에 용해시킨 다음, 분석에서 DMSO 농도가 1%가 되도록 순차적으로 희석시켰다. 순차적으로 희석된 화합물들은, 0.8 ng/마이크로-L PBK(Carna Biosciences) 및 100 nM FITC-표지된 히스톤 H3 펩타이드와 반응 완충액(20 mM HEPES, 0.01% 트윈-20, 0.3 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 50 ㅁ마이크로-M ATP, pH 7.4)에 넣고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 진보적인 결합 용액을 3배 분석 부피로 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이후 실온에서 0.5시간 동안 배양시킨 후, 형광 분극을 Wallac EnVision 2103 다중표지 리더(PerkinElmer)로 측정하였다. IC50 값은 SigmaPlot, 버전 10.0(Systat Software, Inc.)을 이용하여 비선형 4개의 파라미터 점에 의해 측정되었다.
본 발명의 일반적인 화합물들의 IC50 값을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099

실시예 72
웨스턴 블롯 분석 실험
여러 세포주에서 PBK의 발현 상태를 평가하기 위하여 이들 세포로부터 수집된 정제하지 않은 세포 용해물을 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 항-PBK 항체(클론 31, BD Biosciences)를 발현 관찰을 위해 사용하였다. 유방암 세포주, T47D 및 BT-549는 PBK가 상당히 발현되었으나, 방광암 세포주 및 HT-1197는 PBK의 발현이 나타나지 않았다.
실시예 73
세포 기반 분석 실험
PBK에 대한 활성 후보 저해제를 T47D, BT-549를 이용하여 이들의 타겟 선택적 독성으로 평가하였으며, HT-1197 세포는 음성 대조군으로서 사용하였다.
100 μL의 세포 현탁액을 96 웰 마이크로 플레이트(ViewPlate-96 FTC, PerkinElmer)에 씨드하였다. T47D, BT-549 및 HT-1197의 시작 세포 농도는 각각 3,000 세포/웰, 2,000 세포/웰 및 2,500 세포/웰이었다. 상기 후보 저해제의 노출 후 72시간 후에 세포 카운팅 키트-8(DOJINDO)을 이용하여 세포 성장을 측정하였다. IC50은 상기 저해제의 항-증식 활성의 지표로서 이용되었으며, 순차적인 희석법(0, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 및 100 μM)에 의해 계산되었다. 정확한 IC50 값들이 상술한 바와 같이 계산되었다.
본 발명의 일반적인 화합물들의 IC50 값을 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
표에서 ">100"는 100 μM를 초과함을 의미한다.
본 발명은 PBK 저해 효과를 갖는 신규 7-하이드록시-벤조이미다졸-4-일-메타논 유도체 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 PBK 저해를 위한 약학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 암의 치료 또는 예방에 적합하다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체:
    Figure pct00104

    (이때
    X는 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐-C1-C6 알킬, 티오펜-2-일-C1-C6 알킬, 퓨란-2-일-C1-C6 알킬, 사이클로프로필-C1-C6 알킬, 사이클로펜틸-C1-C6 알킬, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일이고, 이때 각 기는 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
    L은 -NH-, 또는 단일 결합이고;
    M은 C3-C10 사이클로알킬, 또는 3-8원 포화 헤테로사이클릭기이고, 각각 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되고;
    이때 상기 치환기 A는 하이드록실, 옥소, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C10 사이클로알킬아미노, 아미드, 할로겐, 설파모일, 트리플루오로메틸, p-톨루엔설포닐아미노, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬설포닐아미노, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 포르포릴, 카르보닐, 카르복실, 및 3-8원 포화 헤테로사이클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    a는 0 내지 5의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 M은 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 사이클로헥실, 또는 아다만탄-3-일이고, 이들은 각각 치환기 A로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 치환체(들)에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 티오펜-2-일인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 페닐인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 사이클로프로필인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 사이클로펜틸인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 바이사이클[2.2.1]헵탄-2-일인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 5-브로모티오펜-2-일인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 5-(피페라진-1-일)티오펜-2-일인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 티오펜-2-일메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일-메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    (S)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로프로필-4-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    N-(아제티딘-3-일메틸)-2-사이클로프로필-4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    (S)-2-사이클로펜틸-4-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    (S)-4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    4-하이드록시-2-페닐-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(4-하이드록시사이클로헥실)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (7-하이드록시-2-[티오펜-2-일]-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논,
    7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (R)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피페리딘-4-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피페리딘-4-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    N-(아제티딘-3-일메틸)-7-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피페리딘-2-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    7-하이드록시-N-(피롤리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    N-(4-아미노사이클로헥실)-7-하이드록시-2-(티오펜-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (S)-t-부틸-3-(2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (S)-2-(5-브로모티오펜-2-일)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-((S)-피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-N-(아다만탄-3-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    2-(티오펜-2-일)-7-하이드록시-N-(아다만테이트-3-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드),
    N-(3-아미노사이클로헥실)-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    N-{[(시스)-4-아미노사이클로헥실]메틸}-2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (S)-7-하이드록시-2-(5-(피페라진-1-일)티오펜-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (R)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드,
    (S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일)-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드, 및
    (S)-7-하이드록시-N-(피페리딘-3-일메틸)-2-(티오펜-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복스아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 산 존재 하에서 카르복시알킬 치환된 아닐린 유도체를 니트릴과 접촉시켜 중간체 아미딘을 형성하는 단계;
    상기 중간체 아미딘을 고리화하여 카르복시알킬을 갖는 벤즈이미다졸 유도체를 형성하는 단계;
    상기 벤즈이미다졸 유도체의 카르복시알킬을 비누화하여 카르복실산을 형성하는 단계; 및
    상기 벤즈이미다졸 유도체의 카르복실산을 아민 유도체와 접촉시켜, 제1항 또는 제2항의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조방법.
  13. 적어도 하나의 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 PBK 의존 질환을 예방 또는 치료하는데 이용가능한 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 PBK 의존 질환은 암인 약학적 조성물.
  16. 적어도 하나의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 PBK 저해제.
  17. 제1항 또는 제2항의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 내 PBK 의존 질환의 치료방법.
  18. PBK 의존 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서, 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
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