CZ311797A3 - Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ311797A3 CZ311797A3 CZ973117A CZ311797A CZ311797A3 CZ 311797 A3 CZ311797 A3 CZ 311797A3 CZ 973117 A CZ973117 A CZ 973117A CZ 311797 A CZ311797 A CZ 311797A CZ 311797 A3 CZ311797 A3 CZ 311797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- ethyl
- derivative according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical class NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- VMQHGBUSMBFWHN-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)benzamide Chemical compound NCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 VMQHGBUSMBFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- GEKLDGQKEZAPFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-1-(3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 GEKLDGQKEZAPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BAULSHLTGVOYKM-UHFFFAOYSA-N n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BAULSHLTGVOYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- AUQDVNUVNOZESF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[benzyl(2-chloroethyl)amino]butyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 AUQDVNUVNOZESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZMQWRASVUXJXGM-VOTSOKGWSA-N (e)-4-cyclohexyloxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OC1CCCCC1 ZMQWRASVUXJXGM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZFNODIHHOLBL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxy-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OC1CCCCC1 GZZFNODIHHOLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKXMQIYWWTZDP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1O BCKXMQIYWWTZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MTKMKUNVYSEIDD-UHFFFAOYSA-N 4-benzamidobutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 MTKMKUNVYSEIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- UPMXNIUXWGCFKZ-VOTSOKGWSA-N CC1CCC(CC1)OC(=O)/C=C/C(=O)O Chemical compound CC1CCC(CC1)OC(=O)/C=C/C(=O)O UPMXNIUXWGCFKZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100048447 Caenorhabditis elegans unc-4 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000282338 Mustela putorius Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- NTZGXKSXRHJWOO-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]butane-1,4-diamine Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCN(CCCCN)CC1=CC=CC=C1 NTZGXKSXRHJWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZPPDWEIIDIHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]butyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CDZPPDWEIIDIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJTPGKIXUROIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]butyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCO)CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SJTPGKIXUROIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXFZFHDORDRJD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[benzyl-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]butyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN(CC=1C=CC=CC=1)CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 DNXFZFHDORDRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPASECFKWQSNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-phenoxyethanamine Chemical class CCNCCOC1=CC=CC=C1 JOPASECFKWQSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LESZWQDTIYWKFM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(methylcarbamoyl)phenolate Chemical compound [Na+].CNC(=O)C1=CC=CC=C1[O-] LESZWQDTIYWKFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/37—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu fenoxyethylaminu, který má vysokou afinitu k 5-HTia receptorúm, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a je vhodný zvláště jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a dávení.
Dosavadní stav techniky
Neurotransmiter serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT) je velmi důležitý v etiologii a ošetřování četných zdravotních potíží (R.A. Glennon, J. Med. Chem., 30, 1, 1987). Byly identifikovány již četné 5-HT receptory a jsou předměty zájmu pro selektivní ošetřování serotoninergícké funkce. Rozsah působení subtypu 5-HTia je velký, a proto se sloučeniny, působící na tento receptor, mohou používat pro ošetřování stavu úzkosti, depresí, problémů se spánkem nebo kardiovaskulárních potíží (Brain 5-HTia receptors: Behavioural and Neurochemica1 Pharmacology, vyd. C.T. Dourish, S.Ahlenius, P.H. Huston; El lis Horwood, Ltd., Chichester, 1987). Činidla působící proti 5-HTia se rovněž mohou použít jako antiemetika (proti dávení) (U. Wells, M. Ravenscroft, P.Bhandari, P.L.R. Andrews, Med. Sci. Symp., Ser. 5, str. 179, 1993; F.Okada, Y. Torii, H. Saito, N.
Matsuki, Ipn. J. Pharmacol., 64, str. 109, 1994) nebo jako protisekreční činidla (J.S. Gidda, J.M. Schaus, patentový spis číslo EP 455510 A2; D.C. Evans, J.S. Gidda, Gastroenterology 104, A76, 1993).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát fenoxyethylaminu obecného • ·
vzorce I
ArO
N.
O
H (I) kde znamená
Ar fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou a alkylcykloalkylovou, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, skupinu pyridylovou nebo isochinolylovou, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, a jeho sol i.
Podstatou vynálezu je zvláště derivát fenoxyethy1ami nu obecného vzorce I, kde substituenty fenylové skupiny ve významu Ar jsou voleny ze souboru zarnujícího atom halogenu, nižší al kylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, ni troskupinu, hydroxyskupinu, skupinu vzorce C(0)NR1R2, C(O)NHOR3, NHC(0)R4, NHC(0)NHR5, CH2NHC(0)NHR6, CHzOR7, ČH2NHC(0)Rs, CO2R9, NHCO2R10, CÍOIR11 a SR12, kde znamená R1, R2 ,R3, R4, R5, R6, R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9, R10, R11 a R12 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu a substituenty fenylové skupiny ve významu symbolu R jsou voleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou sku• φ φφ φ · φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφφφφ φφφφ · ·· Φ·Φ φφ φφ
- 3 pinu, nitroskupinu, aminoskupinu a acylaminoskupinu.
Výrazem atom halogenu“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou fluoru nebo jodu. Výrazem nižší alkylová skupina se vědy míní alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem a zvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je příkladně skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová isobu.. tylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina se míní příkladně skupina vinylová, allylová a butenylová. Výrazem “alkinylová skupina” se míní příkladně skupina ethinylová nebo propargylová.
Výrazem ”acylaminoskupina” se míní příkladně acetylaminoskupina a propionylaminoskupina.
Výrazem nižší alkoxyskupina“ se vždy míní shora charaktér izová alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu kyslíku. Příkladně se uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina nebo isopropy1oxyskup i na.
Nasycené monocyklické cykloalkylové skupiny zahrnují skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, jako jsou příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a Sř cykloheptylová skupina.
Mononasycené nebo polynasycené cykloalkylové skupiny se mohou volit ze souboru zahrnujícího skupinu cyk1obutenovou, cyk1opentenovou, cyklohexenovou, cyklopentadienovou a cyklohexadienovou skupinu.
Jakožto příklady polycyklické cykloalkylové skupiny se uvádějí skupina bicyklo-[2,2,1Iheptylová nebo adamantylová.
Derivát fenoxyethy1aminu obecného vzorce I může vytvářet adiční soli s kyselinami, zvláště s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Příklady takových solí jsou uvedeny v příkladové část i.
Vynález se především týká sloučenin shora popsaných obecného vzorce I, kde znamená Ar fenylovou skupinu substituovnou skupinou ze souboru zarnujícího hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, skupinu vzorce C(O)NHMe, NHC(O)Me, NHCO2R 10, kde znamená R 10 methylovou nebo ethylovou skupinu, CHCONH2, C(O)NHOH a R znamená skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklopentylmethylovou, adamantylovou, terc,butylovou, neopenty1ovou, fenylovou nebo fluorfenylovou skupinu .
Substituenty fenylové skupiny symbolu Ar jsou s výhodou v poloze 2 nebo 3.
Zvláště se vynález týká produktů popsaných v příkladech a především se týká následujících sloučenin:
N-Γ 4-(2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutylJbenzamid,
N- [ 4- ( 2, 2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]adamantamid,
N-[4-(2,2-methylaminokarbony1fenoxy)ethyl)aminobutyljbenzamid, N-[4-(2,2-hydroxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohexylamid, N-[4- ( 2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cykloheptylamid, N-[4 - ( 2,2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]-2-bicyklo[2,2,1]heptylamid a solí těchto sloučenin s organickými nebo s minerálními kyse1 inámi.
Způsob přípravy derivátu fenoxyethylaminu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význa, spočívá podle vynálezu v tom, že se A) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
II
(II) kde Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
III
kde znamená X atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IV
( IV?
která se podrobuje reakci k odstranění ftalimidové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce V
která se acyluje sloučeninou odvozenou od RCOOH kyseliny, kde má R shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce VI < VI )
B) nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VII
za získání sloučeniny obecného V2orce VIII
H (Vin;
která se převádí na sloučeninu obecného vzorce IX
(ix) kde znamená Y atom halogenu nebo pseudoha1ogenovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI, shora definovanou, reakcí fenolového derivátu obecného vzorce ArOH, a produkty obecného vzorce VI se převádějí na sloučeninu obecného vzorce I štěpením benzylové skupiny a sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na soli kyselin reakcí s odpovídající kyselinou.
Způsob přípravy podle vynálezu objasňuje reakční schéma I. Ar a R mají vždy shora uvedený význam a X znamená výchozí skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyIoxyskupinu, tedy atom halogenu nebo pseudoha1ogenovou skupinu. Reakce sloučeniny obcného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III k získání sloučeniny obecného vzorce IV se může snadno provádět zahříváním v polárním rozpouštědle, například v acetonitrílu nebo v dimethy1 formámidu v přítomnosti činidla vážícího kyselinu jako jsou uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Ftalimidy obecného vzorce IV se mohou převádět na primární aminy obecného vzorce V o sobě známými způsoby, například zahříváním s hydrazinhydrátem s výhodou v rozpouštědle, . -„..„např.í k lad v et hano lu. Tak to získané pr i márn-í-ami ny obecného vzorce V se mohou převádět na amidy obecného vzorce VI reakcí s derivátem kyseliny obecného vzorce RCOOH, kterým může být chlorid nebo anhydrid kyseliny nebo jiný aktivovaný derivát kyseliny, například obecně používaný v peptidových kopulačních reakcích. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například v etheru, v tetrahydrofuranu nebo v dichlormethanu a obecně v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, jako je terciární amin, například triethylamin nebo diisopropy1ethylamin.
• ·
Reakčni schéma I
O
H
VI • ·
- 10 • · · ·· ♦
Pří způsobu podle schéma II má Ar a R shora uvedený význam a Y, které znamená stejnou nebo odlišnou skupinu než X, znamená výchozí skupinu, například atom chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxyskupinu, benzesulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, tedy atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII s N-benzylethanolaminem v polárním rozpouštědle, jako je například alkohol, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je terciární amin nebo anorganická zásada, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Nebo se sloučeniny obecného vzorce VIII mohou připravovat jednoduše zahříváním sloučeniny obecného vzorce VII s nadbytkem N-benzylethanólaminu v rozpouštědla, s výhodou v prostředí dusíku a na o
C. Takto získané sloučeniny obecného vzorce nepř í tomnost i teplotu 60 až
VIII se mohou převádět například na chloridy obecného vzorce
IX (Y znamená atom chloru) reakcí s methansulfonylchloridem v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce IX tak, že se sloučeniny obecného vzorce IX nechávají reagovat s fenoxidovým aniontem, vytvořeným ze vhodného ArOH fenolu za použití zásady, jako například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydridu sodného. Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle a s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají odstraněním chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce VI o sobě známým způsobem debenzylace například katalytickou hydrogenací nebo reakcí s chlorformátem, napříkkad s vinylchlorformátem nebo s alfa-chlorethylchlorformátem následovanou hydrolýzou nebo methanolýzou. Podobně se může použít j iných způsobů de99 9999 benzylace popsaných v literatuře (například Protéct i ve groups in Organic Synthesis. T.W. Green, P.G.M. Wuts, 2. vydání. J. Wiley and Sons, lne. str. 364 až 366, 1991), pokud jsou kompatibilní se substituenty arylového jádra sloučenin obecného vzorce VI.
Jakékoliv převádění sloučenin obecného vzorce I na sůl se podobně provádí o sobě známými způsoby, objasněnými v příkladové části.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Zjistilo se, že mají vysokou afinitu pro 5-HTia receptor. Proto se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat k různým terapeutickým účelům.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou ínhibovat vylučování žaludeční kyseliny a navozovat zvracení například cis-platinum. Proto se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat jako antiemetika nebo pro ošetřování nemocí, při nichž je důležité nebo žádoucí snižovat vylučování žaludeční kyseliny, například v případě žaludečních nebo dvanáctníkových vředů nebo gastritis, gastroesophagiálním refluxu, gastrické dyspepsie, při Zol1inger-El1isonově syndromu nebo při nucení na zvracení.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I působí na vyprazdňování žaludku a na pohyb střev. Například se mohou používat k ošetřování zácpy, postchirurgické ochablosti nebo gastropares i e.
Mohou se také používat k ošetřování určitých nemocí nervového systému jako jsou pocity úzkosti, deprese, problémy se spánkem jako jsou insomnie, závislost na určité droze, Alzheimerova nemoc, poruchy ve výživě jako jsou anorexie a pro ošetřování závratí. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se také mohou používat k ošetřování kardiovaskulárního sys-
• · tému, zvláště vysokého krevního tlaku.
Farmaceutické vlastnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou objasněny v následujícících příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto vhodné pro farmaceutické účely. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s organickými a minerálními kyselinami.
Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči. Farmaceutický prostředek může být pevný, jako například prášek, granule, tableta, gely nebo čípky. Vhodným pevným nosičem může být například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I může být také v kpalné formě, jako jsou roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodným kapalným nosičem jsou například voda, organická rozpouštědla, jako například glycerol nebo glykoly, jakož také jejich směsi s vodou v různých podílech, přidaných k olejům nebo k farmaceuticky vhodným tukům. Sterilní kapalná sloučenina se může používat intramuskulárním, intraperitoneálním nebo subkutanním vstřikováním, přičemž se sterilní sloučeniny mohou podávat také intravenozně.
Vynález se týká použití derivátu fenoxyethylaminu obecného vzorce I pro přípravu antiemetických prostředků, léčiv zaměřených ke snížení vylučování žaludeční kyseliny, k urych- 13 -
lení vyprazdňování žaludku, k urychlení střevního pohybu, prostředků k ošetřování stavů úzkosti, depresí, problémů se spánkem jakož také k ošetřování kardiovaskulárních nemocí.
Podobně se vynález týká nových průmyslových produktů a zvláště nových průmyslových produktů jakožto meziproduktů obecného vzorce IV, V, VI, VIII a IX pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Podobně se vynález týká zvláště výchozích sloučenin obecného vzorce II, III a VII, které jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Připomíná se benzylethanolamin, který je například obchodním produktem spo1ečnost i ACROS.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat o sobě známými způsoby z odpovídajících fenoxylethyl aminů například přes benzamid, který se redukuje 1 ithiumaluminiumhydridem nebo rovnocenným způsobem. Nebo se může používat redukční aminace o sobě známými způsoby.
Fenoxyetby1ethy1aminy se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například reakcí fenolu s acetonitri 1em v zásaditém prostředí a následnou redukcí nitrilu 1 ithiumaluminiumhydridem způsobem popsaným v Chim. Ther. 8(3), str. 259 až 270 (1973) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou obchodně dostupnými produkty nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru. Například sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom bromu, je obchodním produktem společnosti ACROS.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená X jiný atom halogenu než chloru nebo jodu nebo pseudohalogenovou skupinu, například mesylovou, tosylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu,
- 14 se mohou připravovat o sobě známými způsoby z odpovídajícího alkoholu společnosti Maybridge.
Sloučeniny obecného vzorce VII se mohou připravovat z omega -hydroxybutylamidu o sobě známým způsobem vytváření mesylátu z alkoholu, například způsobem popsaným v časopise J. Org. Chem. 35(9), str. 3195 až 3196 (1970).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyllaminobutyllbenzam id (I, Ar = 2-methoxyfenyl, R = fenyl), sloučenina č. 1, tabulka I)
První stupeň
N-[4-(Benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1aminolbutyl]ftalimid (IV, Ar = 2-methoxyfenyl1
Roztok N-(4~brombutyl1ftalimidu ( 9,87 g, 0,035 mol) v aceo ____ tonitrilu (200 ml) se přidá do horkého roztoku (60 C) N-benzyl - [2-( 2-methoxyfenoxy)ethyl laminu (8,5 g, 0,033 mol) v acetonitrilu (170 ml), obsahujícího uhličitan draselný (9,1 g, 0,033 mol). Směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin, nechá se ochladit na teplotu okolí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přvede do dichlormethanu (500 ml), promyje se vodou (3 x 50 ml) a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá olej, který se čistí bleskovou
- 15 ·· «··· «· • · · · « • · · · • * · · · • · · · «··· · ·· • · ·· e ·· ·· · · » ·· · · • · ···· · « » · · ··· »· ·· chromatografií na silikagelu 2a použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan (1/4 pak 3/7), čímž se získá 7, 2 g (48 % teorie) sloučeniny obecného vzorce IV ve formě oleje. NMR (CDC13), δ : 1,5-1,7 (m, 4H), 2,54-2,67 (t, 2H), 2,84-2,97 (t, 2H), 3,59-3,73 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,99-4,15 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 4H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,64-7,88 (m, 4H).
Druhý stupeň
N-Benzyl-N-[2-(2-methoxyf enoxy)ethyl 1 - 1,4-butandi am i n (V, Ar = 2-methoxyfeny1)
Roztok hydrazinhydrátu (0,83 ml, 0,017 mol) v etbanolu (20 ml) se přidá do roztoku N-[4-(benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethylJaminolbutyl]ftalimidu (7,2 g, 0,016 mol) v etbanolu (70 ml) a roztok se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin, nechá se ochladit na teplotu okolí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se zpracuje IN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a promývací voda se alkalizují uhličitanem draselným (16 g). Oddělený olej se extrahuje dichlormethanem (3 x 80 ml) a extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4,4 g (86 % teorie) sloučeniny ve formě pěny oleje. Zpracováním etberizoVaného roztoku volné zásady nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru se získá N- benzyl-N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1 - 1,4-butandi am in vé formě o
dihydrochlorované soli o teplotě tání 200 až 202 C po překrystalování z ethanolu.
Třetí stupeň
N-[4-(Benzyl-[2-(2-methoxyf enoxy)ethyl]am i nolbuty1Jbenzami d (VI, Ar = 2-methoxyfenyl, R = fenyl) • · · · · ·
- 16 a
Za míchání a chlazení (5 až 10 C) se přidá roztok benzoylchloridu (0,9 ml, 0,0076 mol) v tetrahydrofuranu (25 ml) do roztoku triethy1ami nu (1,05 ml, 0,0076 mol) v tetrahydrofuo ránu (25 ml). Reakční směs se ponechá při teplotě 10 C po dobu 30 minut a následně při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin a rozpouštědlo se odapří za sníženého tlaku. Zbytek se získá v dichlormethanu, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem horečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1/1 pak 3/2). čímž se získá 2 g (61 % teorie) N[4-(benzy1 - [ 2 - ( 2-methoxyfenoxy)ethyl]am i no)buty1Jbenzam i d ve formě oleje.
NMR (CDCI3), ó : 1,58-1,85 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,85-2,97 (t, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,99-4,12 (t, 2H), 6,42 (šiř/ s, 1H), 6,76-6,90 (m, 4H), 7,21-7,46 (m, 8H), 7,66-7,77 (m, 2H).
Čtvrtý stupeň
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyl)aminobutylJbenzamid (I, Ar = 2-methoxyfeny1, R = fenyl, sloučenina č. 1, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (0,8 g, 10%) se přidá do roztoku N-[4-lbenzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyllamino}buty11benzamidu (2 g, 0,0046 mol) v methanolu (30 ml) a směs se hydrogenuje tleku _Jj_O, 35 Pa při teplotě okol í . Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,2 g (76 % teorie) sloučeniny obecného vzorce I ve formě oleje. Zpracováním etherizovaného roztoku volné zásady nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v etheru se získá 1,0 g (59 % teorie) dihydrochlorátu N-[4-(2-(2-methoxyf enoxy) ethyl ) am i nobutyl 1 benzam i du v podobě bílých krystalu o teplotě tání 118 až 120 C.
Příklad 2
N-[4-(2-( 2-methoxyf enoxy)ethyl)ami nobuty11 - 1 -adamantam i d (I, Ar = 2-methoxyfeny1, R = adamantyl, sloučenina č. 2, tabulka I)
První stupeň .
N-[4-(Benzy1 - [ 2 - (2-methoxyfenoxy)ethyl]am i no)buty 1 ] - 1 -adamantam i d (VI, Ar = 2-methoxyfeny1, R = 1-adamantyl)
-Adamanty]karbony1ch]orid (2, 14 g, 0,011 mol) se přidává o
po částech do ochlazeného roztoku (5 C) N-benzyl-N-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl 1 - 1,4-butandiaminu (3,28 g, 0,01 mol), připraveného způsobem podle příkladu 1 a tri ethylami nu (1,54 ml, 0,011 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Po 30 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu okolí a za hodinu se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se získá v dichlormethanu, promyie se vodou a vysuší se síranem hořečnatý. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1/2 pak 3/4), čímž se získají 3 g (61 % teorie) N-[4-(benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethy11amino)buty1]-1 -adamantamidu ve formě oleje.
NMR (CDC13), δ : 1, 24-1; 29 (m, 2H), 1,53-1,67 (m, 4H), 1,67-1,94 (m, 14H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,93-2,96 (t, 2H), 3,21-3,23 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3y85 (s, 3H), 4,07-4,10 (t, 2H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,24-7,37 (m, 5H).
Druhý stupeň
N-[4-(2-( 2-Methoxyfenoxy)ethyl)am i nobuty1]- 1 -adamantam i d (I, Ar = 2-methoxyfenoxy, R = 1-adamantyl, sloučenina č. 2, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (10%) se přidá
do roztoku N-[4-<benzyl-[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]aminolbutyl]adamantamidu (2,85 g, 0,0058 mol) v methanolu (30 ml) a směs se hydrogenuje za tlaku 10,35 Pa při teplotě okolí. Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 2 g (87 % teorie) sloučeniny obecného vzorce I ve formě oleje. Zpracováním roztoku této volné zásady v acetonu roztokem fumarové kyseliny (0,17 g) v acetonu se získá 0,5 g bílých krystalů fumarátu N-[4-(2-(2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]- 1-adamantamidu o teplotě tání 122 až 124 C.
Př í k1ad 3
N-[4-(2-(2-Ni trofenoxy)ethyl)ami no)butyllbenzamid (I, Ar = 2-nitrofenyl, R = fenyl, sloučenina č. 8, tabulka I)
První stupeň
N - [ 4-(Benzyl- ( 2-hydroxyethyl)amino)butyllbenzamid (VIII, R = fenyl)
Směs N-benzylaminoethanolu (60,5 g, 56,8 ml, 0,4 mol) a
N-[4-(methansulfonyloxy)butyllbenzamidu (51,5 g, 0,19 mol) se o
zahříváním udržuje na teplotě 75 až 80 C po dobu dvou hodin v prostředí dusíku. Reakční směs se ochladí, převede se do dichlormethanu (400 ml), roztok se promyje vodou (3 x 100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za získání oleje, který vykrystaluje s diisopropyletherem za získání 51,5 g (83 % teorie) N[4-(benzyl-(2-hydroxyethyl)aminolbutyllbenzamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 61 až 62 C.
Druhý stupeň
N-[4-(Benzyl-(2-chlorethy1)am i no)butyl1benzam i d • ·
-19(IX, R = fenyl, Y = Cl)
Melhansulfonylchlorid (14,8 g, 10 ml, 0,13 mol) se přidá o
po kapkách za míchání do ochlazeného roztoku (5 C) N-[4-(benzy1 -(2-bydroxyethy1)ami noIbutyIJbenzamidu (35 g, 0,11 mol) v dichlormethanu (300 ml). Tepolota roztoku se upraví na teplotu okol í a po 1,5 hodinách se přidá triethylamin (13 g, 18 ml, 0,13 mol) a v míchání se pokrčuje po dobu dalších 1,5 hodin. Reakční směs se promyje ledovou vodou (150 ml), vodou nasycenou solí (2 x 100 ml) a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 36,6 g (99 % teorie) N-[4-(benzy1 -(2-chlorethy1)amino)buty1Jbenzamidu ve formě světle hnědého oleje, který vykryslaluje při udržováo ní na teplotě 4 C.
NMR (CDCI3), ó : 1,58-1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,40-3,45 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,66 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,24-7,48 (m, 8H), 7,73-7,/75 (m, 2H).
Třetí stupeň
N-L 4-< Benzyl-L2-(2-ni trof enoxy)ethyl]am i nolbutyl 1 benzam i d (VI, Ar = 2-nitrofeny1, R = fenyl)
Přidá se 2-nitrofenyl (0,56 g, 0,004 mol) po částech do míchané suspenze hydridu sodného (160 g 60% disperze v oleji, 0,004 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) v prostředí dusíku. Když je vývoj vodíku ukončen, přidá se po kapkách za míchán í roztok N-[4-<benzyl-(2-chlorethy1)aminolbuty11benzamidu (1,6 g, 0,0046 mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml). Reakční o
směs se zahříváním udržuje na teplotě 65 až 70 C po dobu 1,5 hodin, ochladí se zpět na teplotu místnosti a vlije se na rozdrcený led. Směs se extrahuje etherem (50 ml), organikcá fáze se oddělí, promyje se vodou (3 x 20 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla 2a sníženého tlaku se získá 1,3 g oleje, který se čistí bleskovou chromá20 tografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/heptan (3/1). N-[4-(Benzyl-[2-(2-nilrofenoxy)ethyllaminolbutyl]ben2amid se získá v podobě oleje (0,94 g, 52 % teorie).
NMR (CDCI3), δ : 1,59-1,65 (m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 0,65 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 3,42-3,45 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 0,55 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 5H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,76-7,79 (m, 3H).
Čtvrtý stupeň
N-[4-(2-(2-Ni trof enoxy)ethyl)am inolbuLyllbenzam id (I, Ar = 2-nitrofenyl, R = fenyl, sloučenina č. 8, tabulka I)
Roztok alfa-cbloretby1chlorformátu (0,28 g, 0,002 mol) v suchém dichlorethanu (1,8 ml) se přidá po kapkách do roztoku N-[4-(benzyl-[2-(2-ni trofenoxy)ethyl 1am i nolbuty1lbenzam i du (0,82 g, 0,18 mol) v suchém dichlorethanu (9 ml) v prostředí dusíku a za chlazení v ledové lázni. Na konci druhé hodiny se rozpouštědlo odapří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do methanolu ( 1O ml) a zahříváním se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (10 ml). Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ethy1acetátem a diethyletherem a vysuší se, čímž se 2Íská 0,55 g (76 % teorie) N-[4-(2-( 2-nitrofenoxy)ethyl)aminoíbutyllbenzamidu ve formě hydrochlorátu o tepl ote-Xán í^l 59 .,5,-až—1-60 _ -C ...__,__ . ___________ _______ _
Příklad 4
N-[4-(2-(2-Methylaminokarbonylfenoxy)ethyl)aminolbutyllbenzamid (I, Ar= 2-MeNHC(0)CeH4, R =fenyl, sloučenina č. 18, tabulka I)
První stupeň
N- [ 4- ( Benzy 1 - [ 2 - ( 2- methy 1 am i nokarbonyl fenoxy] ethyl 1 aminoíbutyllbenzamid (VI, Ar = 2-MeNHC(O)C6H4, R = fenyl)
Roztok N-[4-(benzyl-(2-chlorethylamino)butylIbenzamidu (8,1 g, 0,023 mol), připraveného způsobem podle příkladu 3, v dimethyl formám idu (50 ml) se přidá do míchaného roztoku natrium-2-methylaminokarbonylfenoxidu, připraveného in šitu z 2-methylaminokarbonylfenolu (3,0 g, 0,02 mol), hydroxidu sodného (0,8 g, 002 mol) a vody (4 ml) v d i methyl formám i du (50 o ml) , Směs se zahříváním udržuje na teplotě 85 C po dobu 4 hodin, ochladí se na teplotu okolí a vlije se do směsi ledu a vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (250 ml) a organická fáze se promyje 2% vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml), roztokem soli (3 x 50 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žlutý olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethy1acetátu, čímž se získá 5,2 g (57 % teorie) N-[4-(benzy1-[2-(2-methylaminokarbonyl fenoxy]ethyl]aminolbutylJbenzamidu ve formě oleje. NMR (CDCh), δ : 1,35-1,80 (m, 4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 4H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 6,30-6,65 (m, 1H), 6,84-7,09 (m, 2H), 7.26-7,48 (m, 8H), 7,72-7,82 (m, 2H), 8,13-8,23 (m, 2H).
Druhý stupeň
N- [ 4- ( 2- ( 2-Methylaminokarbonyl fenoxy) ethyl ] aminolbutyl lbenzamid (I, Ar = 2-MeNHC( O) CóH-4 , R=fenyl, sloučenina č. 18, tabulka I)
Katalyzátor obsahující palladium na uhlí (10%) a desaktivovaná voda se vnesou do roztoku N-[4-(benzyl-[2-( 2-methylami nokarbonyl fenoxy Je thyl lam i no) butyl ]benzamidu (6,6 g, 0,015 mol) v methanolu (200 ml) a reakční směs se hydrogenuje za tlaku a teploty okolí. Když je absorpce vodíku ukončena (přibližně za • ·· ·
tři hodiny) katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do acetonu (15 ml) a zpracuje se roztokem fumarové kyseliny (1,04 g, 0,009 mol) v acetonu (100 ml). Olejovitá pevná látka se oddělí vysrážením a nechá se vykrystalovát přidáním isopropanolu (50 ml). Bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá 2, 7 g (38 % teorie) N-[4-(2-(2-methylaminokarbonylfenoxy)ethyl]aminolbu tyllbenzamidu (sloučenina č. 18, tabulka I) v podobě hemifumarátu o teplotě tání 159 až 161 *C.
Shora popsanými způsoby se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve formě volné zásady nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Pokud se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě adiční soli s kyselinou, může se volná zásada získat alkalizací adiční soli s kyselinou. Naopak v případě, kdy se sloučenina obecného vzorce I získá ve formě volné zásady, může se adiční sůl s kyselinou, zvláště s kyselinou farmaceuticky vhodnou získat tak, že se rozpustí volná zásada ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracuje se roztokem kyseliny o sobě známým způsobem pro přípravu adičních solí z volných zásad. Pro přípravu adičních solí s kyselinou se příkladně používá kyseliny anorganické, například sírové, chlorovodíkové, bromovodíková a fosforečné, nebo organické například vinné, fumarové, maleinové, citrónové, kapronové, šťavelové, benzoové methansulfonové, p-toluensulfonové, benzensulfonové, jantarové a octové.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu obsahuje centrum asymetrie, zahrnuje vynález racemické směsi a jednotlivé opticky aktivní izoméry.
V tabulce I jsou uvedeny hlavní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, přičemž však tato tabulka vynález
toliko objasňuje a nijak ho neomezuje. Sloučeniny číslo 1, 2, 8 a 18 odpovídají produktům připaveným způsobem podle příkladu 1, 2, 3 a 4. Ostatní sloučeniny se připravují obdobnými způsoby.
Tabulka I
— oučenina sl o | Ar | R | Sůl | T.t. (°C) |
1 | 2-MeO.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 118-120 |
2 | 2-MeO.C6H4 | 1-adamantyl | fumarat | 122-124 |
3 | 2-MeO.C6H4 | 2-pyridyl | dihydrochlorát | 152-154 |
4 | 2-MeO.CeH4 | 2-isoi ..inolyl | i dihydrochlorát | 166-168 |
5 | 2-*PrO.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 108-110 |
6 | 2-H2NC(O).C6H4 | c6h5 | hydrochlorát, | 128-132 |
7 | 2-MeO.C6H4 | 2-MeC(O)NH.CéH4 | hydrochlorát | 92-94 |
8 | 2-O2N.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 159.5-160 |
9 | 2-NC.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 168-168.5 |
10 | 2-HOCH2.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 144-145.5 |
11 | 2-MeS.C6H4 | C6H5 | hydrochlorát | 140-140.5 |
12 | 2-MeO.Q,H4 | 2-HO.C6H4 | hemifumarát | 140-142 |
13 | 2-MeO.C6H4 | 2-MeO.C6H4 | fumarat | 120-122 |
14 | 2-MeO.C6H4 | 3-MeO.C6H4 | fumarat | 68-70 |
15 | 2-MeO.C6H4 | 4-MeCH(OH).C6H4 | hemifumarát | 152-154 |
16 | 2-MeC(O).C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 187-192.5 |
17 | _ 2-MeO.C6H4_________ | 4-MeO.C6H4 | hemifumarát | 135-137 |
18 | 2-MeNHC(O).C6H4 | c6h5 | hemifumarát | 159-161 |
19 | 3-H2NC(O).C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 264-266.5 |
20 | 2-HO.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 252-254.5 |
21 | 2-MeC(O)NH.C6H4 | c6h5 | volná zásada 74-78 | |
22 | 2-MeO.C6H4 | 4-O2N.C6H4 | hydrochlorát | 162.5-163.5 |
23 | 2-MeO.C6Íl4 | 4-F.C6H4 | 3 hydrochlorát· | 119-120.5 |
24 | 2-F.C6H4 | CóH5 | hydrochlorát-. | 167-168 |
25 | 3-MeO.C6H4 | c6h5 | hydrochlorát | 174-175.5 |
26 | 2-MeO.C6H4 | í-butyl | fumarat | 149-151 |
27 | 2-Me.C6H4 | c6h5 | t hydrochlorát' | 162-163 |
·« · «·9 · • e
28 | 2,3-(MeO)2.C6H3 | c6h5 | hydrochlorat | 141.5-142 |
29 | 2-MeO.C6H4 | 2,6-Me2.C6H3 | fumarat | 123-125 |
30 | 2-MeO.C6H4 | 3-I.C6H4 | f hydrochlorat | 121-121.5 |
31 | 3-MeNHC(O).C6H4 | c6h5 | 7 hydrochlorat | 227-229 |
32 | 2-Me2NC(O).C6H4 | c6h5 | fumarát. | 126-128.5 |
33 | 2-MeO.C6H4 | CH2‘Bu | i fumarat. | 130-132 |
34 | 2-MeO.C6H4 | cyk.lohexyl | fumarát. | 134-136 |
35 | 2-MeO.C6H4 | isopropyl | 1 fumarat· | 120-122 |
36 | 2-HONH(CO).C6H4 | c6h5 | oxalát | 147-148.5 |
37 | 2,6-(MeO)2.C6H3 | c6h5 | oxalát. | 166-167.5 |
38 | 2-H2NC(O)NH.C6H4 | c6h5 | hydrochlorat | 193-194 |
39 | 2-MeO.C6H4 | (CHijziMe | fumarát | 110-112 |
40 | 2-MéNHC(O)NHCH2.C6H4 | c6h5 | oxalat | 170-171.5 |
41 | 2-MeO.C6H4 | CH(“Pr)2 | fumarat | 118-120 |
42 | 2-MeO.C6H4 | CH2CH(Me)2 | 1 fumarat | 134-136 |
43 | 2-MeO.CóH4 | cykopentyl | t fumarat | 122-124 |
44 | 2-MeO2C.C6H4 | c6h5 | hydrochlorat | 103-106 |
45 | 2-MeO.C6H4 | 1-methy ley Hohexyl | fumarát ) | 120-122 |
46 | 2-MeO.CgH4 | cyRoheptyl | fumarat | 125-126 |
47 | 2-MeNHC(O).C6H4 | CH2‘Bu | hemifumarát | 137-138 |
48 | 3-MeNHC(O).C6H4 | ‘Bu | hydrochlorat. | 169-171.5 |
49 | 3-MeC(O)NH.C6H4 | ‘Bu | t hydrochlorat | 164-165.5 |
50 | 2-MeO.C6H4 | 2-bicyU®{2,2,1 jheptyl | fumarát | 130-131 |
51 | 2-MeNHC(O).C6H4 | ‘Bu | i fumarat | 134-135.5 |
52 | 3-MeNHC(O).C6H4 | CH2‘Bu | hemi fumarat | 145-146 |
53 | 2-MeO.C6H4 | CH(Et)2 | hemi fumarat | 134-135 |
54 | 2-MeO.Cf,H4 | C(Et)Me2 | fumarát (0,75) | 115-116 |
,. , , 55 | __ 3-McO.C6H4 . | _ ‘Bu | fumarát | 148.5-149 |
56 | 2-MeO.C6H4 | 4-méthylcyklohexyI | fumarát (0,75) | 127-128 |
57 | 3-EtO2CNH.C6H4 | c6h5 | f oxalat | 175-177 |
58 | 2-MeNHC(O).C6H4 | 4-F.C6H4 | hemifumarát· ] | 154.5-156 |
59 | 2-MeO.C6H4 | CH2 cytóopentyl | < fumarat | 118-119 |
60 | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | c6h5 | oxalát | 141-143 |
61 | 2-MeNHC(O).C6H4 | cyfeohexyl | i oxalat | 180-182 |
62 | 3-MeNHC(O).C6H4 | cyklohexyl | oxalát | 171-173 |
63 | 3-MeC(O)NH.C6H4 | CH2‘Bu | í hemifumarát | 166-167 |
64 | 2-EtO.CóH4 | ‘Bu | fumarát | 131.5-133 |
65 | 2-HONC(O).C6H4 | cyMohexyl | hydrochlorat | 179-180 |
66 | 3-EtO2CNH.C6H4 | cyklohexyl | i hydrochlorat | 204.5-205 |
67 | 3-MeO2C.C6H4 | CH2 lBu | t hydrochlorat | 157-158 |
68 | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | CH2 1Bu | hydrochlorat- | 144-146 |
69 | 2-MeO.C6H4 | cyŘlopropyl | fumarat | 90-92 |
Shora popsaným způsobem se mohou podobně připravit následující produkty podle vynálezu, které jsou produkty výhodnými
Sloučenina číslo | Ar | R |
A | 2-HONHC(O).C6H4 | 4-F.C6H4 |
B | 2-HONHC(O).C6H4 | cykloheptyl |
C | 2-HONHC(O).C6H4 | cyklopentyl |
D | 2-HONHC(O).C6H4 | cyklopentylCH2 |
E | 2-HONHC(O).C6H4 | adamantyl |
F | 2-HONHC(O).C6H4 | /erbu tyl |
G | 2-HONHC(O).C6H4 | íerbutylCH2 |
H | 2-MeNHC(O).C6H4 | cykloheptyl |
I | 2-MeNHC(O).C6H4 | cyklopentyl |
J | 2-MeNHC(O).C6H4 | cyklopentylCH2 |
K | 2-MeNHC(O).C6H4 | adamantyl |
L | 2-HO.C6H4 | 4-F.C6H4 |
M | 2-HO.C6H4 | cykloheptyl |
N | 2-HO.C6H4 | cyklohexyl |
0 | 2-HO.C6H4 | cyklopentyl |
P | 2-HO.C6H4 | cyklopentylCH2 |
Q | 2-HO.C6H4 | adamantyl |
R | 2-HO.C6H4 | íerbutyl |
.. . _ 2-HO.C6H4 — | —-—™ - íerbutylCH2 | |
T | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | 4-F.C6H4 |
U | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | cykloheptyl |
V | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | cyklohexyl |
w | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | cyklopentyl |
X | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | cyklopentylCH2 |
Y | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | adamantyl |
z | 3-H2NC(O)NH.C6H4 | íerbutyl |
AA | 3-EtO2CNH.C6H4 | 4-F.C6H4 |
AB | 3-EtO2CNH.Cf>H4 | cykloheptyl |
AC | 3-EtO2CNH.C6H4 | cyklopentyl |
AD | 3-EtO2CNH-C6H4 | cyklopentylCH2 |
• ·
AE | 3-EtO2CNH.C6H4 | adamantyl |
AF | 3-EtO2CNH.C6H4 | íerbutyl |
AG | S-EtC^CNH.CelLi | tórbutylCH2 |
AH | 3-MeO2CNH.C6H4 | 4-F.C6H4 |
AI | 3-MeO2CNH.C6H4 | c6h5 |
AJ | 3-MeO2CNH.C6H4 | cykloheptyl |
AK | 3-MeO2CNH.C6H4 | cyklohexyl |
AL | 3-MeO2CNH.C6H4 | cyklopentyl |
AM | 3-MeO2CNH.C6H4 | cyklopentylCH2 |
AN | 3-MeO2CNH.C6H4 | adamantyl |
AO | 3-MeO2CNH.C6H4 | řerbutyl |
AP | 3-MeC(O)NH.C6H4 | 4-F.C6H4 |
AQ | 3-MeC(O)NH.C6H4 | c6h5 |
AR | 3-MeC(O)NH.C6H4 | cykloheptyl |
AS | 3-MeC(O)NH.C6H4 | cyklohexyl |
AT | 3-MeC(O)NH.C6H4 | cyklopentyl |
AU | 3-MeC(O)NH.C6H4 | cyklopentyICH2 |
AV | S-MeQOjNH.CóILi | adamantyl |
AW | 3-MeNHC(O).C6H4 | 4-F.C6H4 |
AX | 3-MeNHC(O).C6H4 | cykloheptyl |
AY | 3-MeNHC(O).C6H4 | cyklopentyl |
AZ | 3-MeNHC(O).C6H4 | cyklopentylCH2 |
BA | 3-MeNHC(O).C6H4 | adamantyl |
Farmakologické testy sloučenin obecného vzorce I
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro 5-HTia receptory
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro
5-HTia serotonergické receptory se stanovuje měřením inhibice [ 3H] 8-hydroxy-2- ( di - n-propy lam i no) tetral inu ( [ 3HJ -8 - OH - DPAT) ve spojení s mozkovou kůrou krys způsobem, který popsal Perutka a kol. (Neurochem. 47, str. 529, 1986).
• «
Mozkové kůry samce krysy Sprague Dawley se homogenizují v 50 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, a odstřeďují se při 40000 g o
po dobu 10 minut při teplotě 4 C. Pelety se vnesou do suspenze téhož pufru a inkubují se po dobu 10 minut při teplotě 37 e
C a homogenizáty se opět odstřeďují se při 40000 g po dobu 10 o minut při teplotě 4 C.
Konkurenční inhibiční zkoušky vázaní [3Η1-8-OH-DPAT se provádějí tři krát s neznačenými kompetitory v koncentraci 100 pM až 100 m i krotí.
Krysí membrány mozkové kůry (o hmotnosti 10 mg, zvlhčené, na ml) se inkubují s [3H1-8-OH-DPAT (1 nM) po dobu 30 minut, při teplotě 25 C v Tris-HCl, hodnota pH 7,4, obsahujícím 4 mM chloridu vápenatého, 10 mikroM pargylinu a 0,1 % kyseliny askorbové.
Vázaný [3H1-8-OH-DPAT se získá bezprostřední filtrací za použití filtru ze skleněných vláken Whatman GF/B a za použití zařízení pro shromažďování buněk Brandel. Filtry se promyjí
Q tři krát shora uvedeným pufrem při teplotě 0 až 4 Ca jejich radioaktivita se zjišťuje kapalinovým scinti lačním spektrometrem .
Specifické vázání se zjistí odečtením vazby v přítomnosti 1 mikroM [3H]-8-OH-DPAT od celkové vazby. Vazební charakteristiky se analyzují interaktivní analýzou nelineární regrese počítačem za použití programu Ligand (Muston a Rodbard, Anal. Biochem. 107, str. 220, 1980).
Výsledky zkoušky representativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II. Pro srovnání se uvádí hodnoty pro Buspirone, což je srovnáváte1né klinicky využívané 5-HTia činidlo.
- 28 Tabulka II
Sloučenina číslo | Ki(nM) |
1 | 0,20 |
2 | 0,10 |
- 3 * · · | M ........ |
11 | 0,71 |
14 | 1.6 í |
20 | 0,23 |
23 | 0.33 |
30 | 0,44 |
33 | 0,33 |
34 | 0,087 |
45 | 0,14 |
46 | 0,094 J |
50 | 0,071 t |
59 | 0,65 |
64 | 0j77 |
Buspirone | 20 |
2) Antisekreční působení na žaludeční kyselinu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu
Ant i sekrečn í působen í= na=žal udečn.í^kysel,i nu .se,„2kjouší=azpů;= sobem, který popsal Shay a kol. (H-Shay, D.C. Sun, M. Gruenstein, Gastroenterology 26, str. 906, 1954). Samec krysy Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g s volným přístupem k vodě se nechává hladovět po dobu 24 hodin před zkouškou. V etherové anestézi se podváže vrátník a zkoušená léčiva se současně podávají buď intraperitoneální cestou (i.P.) nebo intraduodenálηí cestou (i.D.). Žaludek se opět uzavře a krysy se usmrtí po čtyřech hodinách. Získá se žaludeční sekret a od- 29 -
střeďuje se při 1500 g po dobu 15 minut. Měří se objem supernatantu s stanovuje se kyselost automatickou titrací 0,05 N roztokem hydroxidu sodného. Při každé zkoušce se také používá kontrolní skupina.
Dávka, potřebná pro 50% inhibici (EDso) vylučování žaludeční kyseliny (X koncenrace kyseliny chlorovodíkové , objemová) se vypočte způsobem, který popsal Lichtfield a Wilcoxon (J.T. Lichtfield, F.A. Wilcoxon, J. Pharmacol. 96, str. 99, 1949). Získané výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce III s jsou porovnány s klinicky používanými sloučeninami: Pirenzepine ( anti-cholinergický), Ranitidine (antagonist histaminergických H2 receptorů) a Omeprazole (inhibitor pumpování protonu).
Tabulka III
Sloučenina číslo | ED50 (mg/kg i.d.) |
1 | 3 7 Γ |
2 | 3*6 |
18 | 3.2 |
20 | 3.1 / 14 |
Pirenzepine | |
Ranitidine | 22 |
Omeprazole | 4,6 |
2) Antiemetické působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu - inhibice dávení navozeného cis-platinum
Inhibice dávení navozeného cis-platinum se hodnotí v případě fretek módi fíkovou zkouškou, kterou popsal Barnes a kol. (J.M. Barnes, N.M. Barnes, B. Costall, R.J. Naylor, F.D. Tattersal1, Neuropharmacology, 27 [8], str. 783, 1988). Za tímto
účelem se albínům fretky nebo tchoři evropskému obojího pohlaví o hmotnosti 0,5 až 1,5 kg zavede pod anestezií pentobarbitonem (30 až 40 mg/kg i.p,) polyethylenová injekční trubička do levé hrdelní cévy. Za dva dny se podávají zkoušené sloučeniny i.v. 30 minut před podáním cis-platinum (30 mg/kg i.v.). Zvířata se pozorují po dobu šesti hodin a zaznamenává se počet zvracení . Vždy se také pozoruje kontrolní skupina. .
Výsledky zkoušky representativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce IV. Pro srovnání se uvádí hodnoty pro Ondansetron (5-HT3 antagonist) a Metoclopramide ( D2 antagonist), což jsou srovnávatelné klinicky využívané prostředky.
Tabulka IV
Sloučenina číslo | Dávka (mg/kg i.v.) | % inhibice |
1 | 1,0 | 40 |
18 | 1,0 | 62 |
Ondansetron | 0;5 | 62 |
Métoclopramide | 1 | 15 |
4) Vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na střevní | ||
transit | ||
Zkouší se sloučeniny obecného vzorce | I podle vynálezu ke | |
zjištění vlivu na střevní transit způsobem | , který popsal A.F. | |
Green (Br. J. Pharmacol | 14, str. 26 až 34, | 1959). Samec krysy |
Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g se nechá vyhladovět a podá se mu (p.o.) krmivo sestávající 2 dřevěného uhlí (10 g) a arabské klovatiny (2,5 g) rozpuštěné ve 100 ml destilované vody. Zvířata se usmrtí po 15 minutách a měří se doba průchodu dřevěného uhlí. Zkoušená sloučenina se podává (s.c.) 30 minut
- 31 před podáním dřevěného uhlí. Výsledky jsou uvedeny pro sloučeninu číslo 18 v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina | Dávka (mg/kg s.c.) | Doba průchodu dřevěného |
číslo | uhlí ve srovnání s kontrolou | |
18 | 0, 3 | + 16 % |
1,0 | + 20 % |
5) Vliv sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu na vyprazdňování žaludku
Zkouší se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ke zjištění vlivu na vyprazdňování žaludku způsobem, který popsal
C. Scarpignato a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn. 246, str. 286 až 294, 1980). Podává se 1,5 ml 1,5% roztoku methylcelulózy obsahujícího fenolovou červeň (0,5 mg/ml) orálně kryse Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 200 g, která se nechá předem vyhladovět. Zvířata se usmrtí po 15 minutách a vrátník a jícen se podváží. Obsah žaludku se vnese do teflonové baňky obsahující roztok sody (100 ml, 0,lN) a směs se homogenizuje. Vysráží se proteiny přidáním 0,5 ml 20% vodného roztoku tri fluoroctové kyseliny do 5 ml podílu homogenizátu. Po odstředění se část supernatantu oddě1í a při dá se 4, 5 m1 vodného roztoku sody o koncentraci 0,5N a stanoví se obsah fenolové červeně použitím spektroforometru při vlnové délce 560 nm.
Zkoušené sloučeniny se podávají (s.c.) 15 minut po podání fenolové červeně. Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce VI.
- 32 Tabulka V
Sloučenina | Dávka (mg/kg s.c.) | Vliv na vyprazdňování žaludku |
číslo | ve srovnání s kontrolou | |
18 | 0, 3 | + 8 % |
1,0 | + 18 % - ... . | |
Λ | 3, O | + 26 % |
Průmyslová | využ i te1nost |
Derivát fenoxyethylaninu, který pro svoji vysokou afinitu k 5-HTia receptorům je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou inhibitory sekrece žaludeční kyseliny a dávení, ale také jsou vhodné k ošetřování určitých nemocí nervového systému jako jsou pocity úzkosti, deprese, problémy se spánkem, závislost na určité droze, Alzheimerova nemoc, poruchy ve výživě, pro ošetřování závratí avšak také k ošetřování kardiovaskulárního systému, zvláště vysokého krevního tlaku.
Claims (15)
- Derivát fenoxyethylaminu obecného vzorce IArOH kde znamenáAr fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku ze souboru zahrnuj ícího skupinu alkylovou, alkenylovou a alkinylovou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou a alkylcykloalkylovou, monocyklickou nebo polycyklickou, nasycenou nebo nenasycenou, skupinu pyridylovou nebo isochinolylovou, fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, a jeho sol i.<í
- 2.Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 obecného vzorceI,‘ kde substituenty fenylové skupiny ve významu Ar jsou voleny ,_ ze souboru zarnujícího atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskuskupinu vzorce -C(0)NR1R2, -C(O)NHOR3, -NHC(0)R4,-NHC(O)NHR5, -CH2NHC(O)NHR$, -CH20R7, -CH2NHC(O)R8, -CO2R9, -NHCO2R10, -C(O)R“ a -SR12, kde znamená R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R9, R10, R11 a R12 na sobě nezávisle nižší alkylovou skupinu a substituenty fenylové skupiny ve významu symbolu R jsou voleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu,4 44 4 • 44 4 • 4 • 444 ·- 34 444 44 4 nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a acylaminoskupinu.
- 3. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená ftr fenylovou skupinu substituovnou skupinou ze souboru zarnujícího hydroxylovou skupinu, methoxysku- * pinu, skupinu vzorce -C(O)NHMe, -NHC(O)Me, -NHCO2R 10, kde znamená R 10 methylovou nebo ethylovou skupinu, -CHCONHz, -C(O)NHOH a R znamená skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklobeptylovou, cyklopentylmethylovou, adamantylovou, terc.butylovou, neopenty1ovou, fenylovou nebo f1uorfeny1ovou skupinu.
- 4. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I ze souboru zahrnuj ícíhoN-[4-(2-( 2-methoxyf enoxy) ethyl ) aminobuty 1 Jbenzam i d,N-Í4-12-Í 2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]adamantamid,N- [4- (2- ( 2-methylaminokarbony1lenoxy)ethyl)aminobutyllbenzamid, N-[4-(2-(2-hydroxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohexylam i d, N-[4-(2-(2-methoxyfenoxy)ethyl)aminobutyl]cyklohepty1am i d, N-[4-<2-(2-methoxyfenoxy) ethyl)aminobutyl]-2-bi cyklo[2,2,1 ] heptylamid a soli těchto sloučenin s organickými nebo s minerálními kyse1 inámi.
- 5. Způsob přípravy derivátu fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce- Ϊ, kde jednotlivé substituenty mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, vyznačuj ící tím, že Ά) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II • ·- 35 kde Ar má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorceIII kde znamená X atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce IV která se podrobuje reakci k odstranění ftalimidové skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce V která se acyluje sloučeninou odvozenou od RCOOH kyseliny, kde má R shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce VI 'jiB) nebo se nechává reagoval sloučenina obecného vzorce VII s N-benzylelhanolaininem obecného vzorce za získání sloučeniny obecného vzorce VIIIH (vni),.. která, se= převTádí, ,na „ s 1 oučaninu obecného vzorce IXH (IX) / kde znamená Y atom halogenu nebo pseudohalogenovou skupinu, a37 sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce VI, jak shora uvedeneno reakcí fenolového derivátu obecného vzorce ArOH a produkty obecného vzorce VI se převádějí na sloučeninu obecného vzorce I štěpením benzylové skupiny a sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převádějí na soli kyselin reakcí s odpoi vídající kyselinou.
- 6. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 obecného vzorceI nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl s anorganickou nebo s organickou kyselinou jako léčivo.
- 7. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 2 aš 4 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl s anorganickou nebo s organickou kyselinou jako léčivo.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 6 nebo 7.
- 9. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu antiemetických léčiv.
- 10. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv ke snížení žaludeční sekrece.s ·
- 11. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro urychlení vyprazdňováni ža1udků.
- 12. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro urychlení střevního transitu.
- 13. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv pro ošetřování stavu úzkosti, de-- 38 prese a poruch spánku.
- 14. Derivát fenoxyethylaminu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I pro přípravu léčiv k ošetřování kardiovaskulárních nemocí, zvláště vysokého krevního tlaku.
- 15. Sloučeniny obecného vzorce IV, V, VI, VIII a IX jako & meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároku 5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9507288.0A GB9507288D0 (en) | 1995-04-07 | 1995-04-07 | Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ311797A3 true CZ311797A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=10772737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ973117A CZ311797A3 (cs) | 1995-04-07 | 1996-04-05 | Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6670400B1 (cs) |
EP (1) | EP0820434B1 (cs) |
JP (1) | JPH11503145A (cs) |
KR (1) | KR19980703590A (cs) |
CN (1) | CN1183765A (cs) |
AT (1) | ATE195311T1 (cs) |
AU (1) | AU700342B2 (cs) |
CA (1) | CA2217479C (cs) |
CZ (1) | CZ311797A3 (cs) |
DE (1) | DE69609707T2 (cs) |
ES (1) | ES2151160T3 (cs) |
GB (1) | GB9507288D0 (cs) |
HU (1) | HUP9802040A3 (cs) |
MX (1) | MX9707610A (cs) |
NO (1) | NO974598L (cs) |
NZ (1) | NZ306478A (cs) |
PL (1) | PL322594A1 (cs) |
WO (1) | WO1996031461A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2753968B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1998-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US7731940B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2642422A1 (fr) * | 1988-12-22 | 1990-08-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles polyamines acylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
EP0558245A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-09-01 | RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY | Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors |
ATE165091T1 (de) * | 1993-08-19 | 1998-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Gefässverengende substituierte aryloxyalkyldiamine |
-
1995
- 1995-04-07 GB GBGB9507288.0A patent/GB9507288D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-05 US US08/930,379 patent/US6670400B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 WO PCT/FR1996/000518 patent/WO1996031461A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-05 DE DE69609707T patent/DE69609707T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 CN CN96193757A patent/CN1183765A/zh active Pending
- 1996-04-05 KR KR1019970706995A patent/KR19980703590A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-05 AT AT96912070T patent/ATE195311T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-05 CZ CZ973117A patent/CZ311797A3/cs unknown
- 1996-04-05 CA CA002217479A patent/CA2217479C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-05 MX MX9707610A patent/MX9707610A/es unknown
- 1996-04-05 PL PL96322594A patent/PL322594A1/xx unknown
- 1996-04-05 ES ES96912070T patent/ES2151160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-05 AU AU55042/96A patent/AU700342B2/en not_active Ceased
- 1996-04-05 JP JP8530045A patent/JPH11503145A/ja active Pending
- 1996-04-05 EP EP96912070A patent/EP0820434B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-05 HU HU9802040A patent/HUP9802040A3/hu unknown
-
1997
- 1997-10-03 NO NO974598A patent/NO974598L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 NZ NZ306478A patent/NZ306478A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1996031461A1 (fr) | 1996-10-10 |
AU700342B2 (en) | 1998-12-24 |
CN1183765A (zh) | 1998-06-03 |
EP0820434B1 (fr) | 2000-08-09 |
KR19980703590A (ko) | 1998-11-05 |
CA2217479A1 (en) | 1996-10-10 |
AU5504296A (en) | 1996-10-23 |
DE69609707T2 (de) | 2001-04-05 |
CA2217479C (en) | 2005-09-06 |
EP0820434A1 (fr) | 1998-01-28 |
MX9707610A (es) | 1997-12-31 |
GB9507288D0 (en) | 1995-05-31 |
NO974598L (no) | 1997-12-03 |
JPH11503145A (ja) | 1999-03-23 |
ATE195311T1 (de) | 2000-08-15 |
US6670400B1 (en) | 2003-12-30 |
NO974598D0 (no) | 1997-10-03 |
ES2151160T3 (es) | 2000-12-16 |
DE69609707D1 (de) | 2000-09-14 |
HUP9802040A2 (hu) | 1998-12-28 |
NZ306478A (en) | 1998-11-25 |
PL322594A1 (en) | 1998-02-02 |
HUP9802040A3 (en) | 1999-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022050538A (ja) | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 | |
EP0655055B1 (en) | Tachykinin antagonists | |
JPH03193745A (ja) | アンギオテンシン2拮抗薬の改良 | |
US4894386A (en) | Aliphatic carboxamides | |
JPH05247028A (ja) | 1位が置換された新規な4−(4−イミダゾリル)ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用 | |
EA018032B1 (ru) | Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
JP4335131B2 (ja) | ヒドロキシテトラヒドロ−ナフタレニル尿素誘導体 | |
HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
CA2888369A1 (en) | 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists | |
CZ311797A3 (cs) | Derivát fenoxyetylaminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
EP0929525B1 (fr) | Heteroaryloxyethylamines comme ligands du recepteur 5-ht1a | |
US6150417A (en) | Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same | |
MXPA99002916A (en) | Novel phenoxyethylamine derivatives, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing same | |
WO1996012713A1 (fr) | Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments | |
FR2676448A1 (fr) | Nouveaux derives amidiques de 1-amino octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
MXPA99002917A (en) | Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |