JPH11503143A - ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規アミド誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＣＮＳ疾患の治療のためのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ_1Dアンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体 本発明は、新規アミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する医 薬組成物に関する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８には、５ＨＴ_1D受容体アンタゴニスト活性を有 するといわれる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物 は、種々のＣＮＳ疾患の治療において有用であるといわれている。 今回、構造上異なるクラスの化合物が見いだされ、５ＨＴ_1D受容体アンタゴニ スト活性を示すことがわかった。それゆえ、第１の態様において本発明は、 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、ＣＯ Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、アシル、ニ トロ、ニトロフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ ＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(Ｃ Ｈ₂)_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｃ_{1 〜6}アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_aＯＲ¹⁰、 ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_aＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、 ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素または Ｃ_{1 〜6}アルキルであり、ａは１ないし４であるか、あるいはＲ¹は、酸素、窒素 またはイオウから選択される１個ないし３個の異種原子を含む、置換されていて もよい５ないし７員の複素環であり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアル キル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルケニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルキルＯＣ_{1 〜6}アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロ キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルで あり； Ｒ⁴は水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒 になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_qであり、ｑは２、３また は４であり、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであるか、あ るいはＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_r−Ｄであり、ここにｒは０、１、２または３であり、 Ｄは酸素、イオウまたはＣＲ¹²＝ＣＲ¹³であり； Ｒ⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシ であり； ｎは１または２であり； Ｒ⁷は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個ないし３個の異種原子を 含む、置換されていてもよい５ないし７員の飽和もしくは部分的に飽和した複素 環であるか、あるいはＲ⁷は、窒素原子を含み、さらに酸素、窒素またはイオウ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい６ ,６または６,５二環式の環である］ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供する。 独立したものであっても、あるいは別の基の一部としてであっても、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。 適当には、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、 ＣＯＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキ ル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ²Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、 ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 、(ＣＨ₂)_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｃ_{1 〜6}アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_aＯＲ¹⁰ 、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ²Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_a ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹で あり、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり 、ａは１ないし４である。 Ｒ¹が酸素、窒素またはイオウから選択される１個ないし３個の異種原子を含 む、置換されていてもよい５ないし７員の複素環である場合には、適当な複素環 は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、 オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリ ジル、ピリミジルおよびピラジニルを包含する。複素環は、炭素原子または窒素 原子（存在する場合には）を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。好 ましくは、Ｒ¹はオキサジアゾリルであり、最も好ましくは５−メチル−１,２, ４−オキサジアゾール−３−イル基である。 適当には、Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6} シクロアルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルケニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルＯＣ_{1 〜6}アルキル、アシル、アリール、アシルオ キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は水素またはＣ_{1 〜6}アルキ ルである。好ましくは、Ｒ²はＣ_{1 〜6}アルキルであり、詳細にはメチルである。 好ましくはＲ³は水素である。 適当には、Ｒ⁴は水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒ ドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、あるいはＲ⁴およ びＲ⁵は一緒になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_qであり、ｑは ２、 ３または４であり、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルである か、あるいはＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_r−Ｄであり、ここにｒは０、１、２または３で あり、Ｄは酸素、イオウまたはＣＲ¹²＝ＣＲ¹³である。好ましくは、Ｒ⁴および Ｒ⁵は両方とも水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は結合して基Ａを形成する 。好ましくは、Ａは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_qであり、ここにＲ¹²およびＲ¹³は両方とも水 素であり、ｑは２または３であり、その結果Ａはエチルまたはプロピル結合を形 成する。 適当には、Ｒ⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6} アルコキシである。好ましくは、Ｒ⁶はＣ_{1 〜6}アルコキシであり、詳細にはメト キシである。適当には、ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。 適当には、Ｒ⁷は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個ないし３個の 異種原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは部分的に飽和した複素環で ある。かかる基の例は、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジンを包含する。あ るいはまた、Ｒ⁷は、窒素原子を含み、さらに酸素、窒素またはイオウから選択 されるさらなる異種原子を含んでいてもよい６,６または６,５二環式の環である 。かかる基の例は、トロパン、イソキヌクリジンおよびグラナタン環を包含する 。かかる環システムに存在してもよい置換基は、メチルのごときＣ_{1 〜6}アルキル を包含する。例えば、窒素原子を含むＲ⁷基は、窒素原子上でメチル基により置 換されうる。 基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、いずれかの適当な位置において、それぞれの環に結 合しうる。 特に好ましい本発明化合物は以下のものを包含する： Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル］−２ '−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）フェニル］−２'−メチル− ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド −４−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−４−メト キシフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オク タン−３−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール-３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−(８−メチル−８−アザビシクロ［３ .２.１］オクタン−３−イル)−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル− ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −イル］メタノン、 ［７−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３,４−ジヒ ドロ−６−メトキシ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５ −メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メ タノン、 Ｎ−［３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル ）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 およびそれらの医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は医薬上許容される塩である。これらは、塩酸 塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク エン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のごと き酸付加塩を包含する。 式（Ｉ）のある種の化合物は立体異性体の形態で存在しうる。本発明は、式（ Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を包含す るそれらの混合物を含むことが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の互変異性体な らび にそれらの混合物も本発明の態様を形成する。 さらなる態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方 法は、 （ａ）Ｒ⁴が水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵が水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシである化合物の場合には、 式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱離基 である］ で示される化合物と式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義と同じであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびｎは式（Ｉ）に ついての定義と同じ］ で示される化合物との反応；または （ｂ）Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって基Ａを形成する化合物の場合には、上記式 （ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）： ［式中、Ａは上記定義と同じであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびｎは式（Ｉ）についての定 義と同じ］ で示される化合物との反応 を行うこと、次いで、（ａ）または（ｂ）の後に ・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること ・医薬上許容される塩を得ること をいずれかの順序で行ってもよいことを特徴とする。 適当な活性化された式（ＩＩ）のカルボン酸誘導体は、ハロゲン化アシルおよ び酸無水物を包含する。式（ＩＩ）の活性化化合物を、対応カルボン酸をカルボ ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホ リルアジドのごとき試薬とカップリングすることにより調製することもできる。 好ましくは、基Ｌはハロであり、詳細にはクロロである。 別法として、Ｌはエステル形成基であり、トリメチルアルミニウムのごとき有 機アルミニウム試薬の存在下にて、生じた式（ＩＩ）のエステルを式（ＩＩＩ） の化合物と反応させることもできる。典型的には、かかる反応を、トルエンのご とき不活性溶媒の存在下で行う。 典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき不活性有機溶媒中 、周囲温度でまたは昇温して、トリエチルアミンまたはピリジンのごとき塩基の 存在下にて、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と反応 させる。式（ＩＩ）の化合物を、標準的手順を用いて、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じ］ で示される化合物から調製することができる。例えば、五酸化リン、塩化オキサ リルまたは塩化チオニルとの反応により酸塩化物を調製することができる。適当 な酸無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸との反応により酸無水物を調製するこ とができる。 式（Ｖ）の中間体化合物は市販されているか、あるいはＥＰＡ５３３２６６／ ７／８およびＧＢ Ａ ２７６１６０にアウトラインを示したような標準的手順を 用いて調製することができる。当該分野で知られた標準的手順を用いて式（ＩＩ Ｉ）および（ＩＶ）の中間体化合物を調製することができる。式（ＩＩＩ）およ び（ＩＶ）のある種の中間体化合物は新規であり、本発明の態様を形成する。 上記手順を行う間、ある種の反応性置換基を保護する必要があることが、当業 者に認識されよう。標準的な保護および脱保護方法を用いることができる。例え ば、１級アミンをフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはト リチル誘導体として保護することができる。当該分野でよく知られた慣用的手順 により、これらの基を除去することができる。 カルボン酸基をエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケト ン基をアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護す ることができる。標準的条件を用いて脱保護を行う。 標準的手順を用いて、ある種の式（Ｉ）の化合物をさらに別の式（Ｉ）の化合 物に変換することができる。 ５ＨＴ_1Dアンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、鬱病、季節性疾患 および気分変調のごとき気分疾患；普遍的な不安症、恐慌疾患、広所恐怖症、対 人恐怖症、強迫観念性疾患および外傷後のストレス性疾患を包含する不安症；痴 呆症、健忘症および老化による記憶障害を包含する記憶障害；ならびに神経性食 欲不振および神経性貪食症を包含する摂食行動の障害の治療において有用である と期待される。他のＣＮＳ疾患は、パーキンソン病、パーキンソン病における痴 呆、神経弛緩により誘導されるパーキンソン症候群および晩発性運動障害のごと き運動障害ならびに他の精神医学的疾患を包含する。 ５ＨＴ_1Dアンタゴニスト、および詳細には本発明化合物は、高プロラクチン血 症のごとき内分泌障害の治療、血管痙攣（詳細には脳血管における）および高血 圧の治療、ならびに運動性および分泌の変化を伴う胃腸消化管における疾患の治 療において有用であるかもしれない。それらは性的機能不全の治療においても有 用であるかもしれない。 それゆえ、本発明は、治療に使用する一般式（Ｉ）で示される化合物またはそ の生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 また本発明は、上記疾患の治療に用いる一般式（Ｉ）で示される化合物または その生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療のための医薬の製造のた めの、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶 媒和物の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、上記疾患の治療方法であって、かかる治療 を必要とする患者に、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上 許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。 詳細には、本発明は、鬱病の治療または予防に用いる一般式（Ｉ）で示される 化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 有利には、本発明化合物を１種またはそれ以上の他の治療剤、例えば別の抗鬱 剤と組み合わせて用いてもよいことが、当業者により理解されよう。 また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩 および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 適当には周囲温度および大気圧での混合により調製されうる本発明医薬組成物 を、通常には、経口、非経口または直腸投与し、そのようなものとして、錠剤、 カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可 能もしくは輸液可能溶液または懸濁液または坐薬の形態であってよい。経口的に 投与可能な組成物が一般的に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤型であってもよく、結合剤、充填 剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有し ていてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って、錠剤をコー ティングしてもよい。 経口液体調合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他 の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は 、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含）、保存料、および所望ならば慣 用的な香料もしくは着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。 非経口投与用には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担 体を用いて、液体の１回分の剤型を調製する。担体および使用濃度にもよるが、 化合物を担体に懸濁してもよく、また溶解してもよい。溶液の調製に際して、化 合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプ ルに充填し、密封する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごとき アジュバントを担体に溶解する。安定性を向上させるために、バイアル中に充填 後、組成物を凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶 解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行うことができないことを除いて、同様 の方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前に、化合物をエチレン オキサイドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤 または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易にする。 投与方法にもよるが、組成物は０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１ ０ないし６０重量％の活性物質を含有してもよい。 上記疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重および他の 同様な因子により、通常のやりかたで変更させられる。しかしながら、一般的指 針として、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には１. ０ないし２００ｍｇであり、かかる用量を１日に１回よりも多く、例えば１日に ２回または３回投与してもよい。かかる治療を何週間または何ヵ月かにわたり継 続してもよい。 以下の実施例は本発明を説明する。 記載例１ １−カルボメトキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン １−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（J.Org.Chem.1947,12 ,885〜893）（３.０２ｇ,１４.７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ） に溶解し、アルゴン下で撹拌しながらクロロギ酸１−クロロエチル（１.０７ｍ ｌ,１９.１５ｍｍｏｌ）で、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２.５７ｍ ｌ,１４.７３ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、反応混合物を減圧蒸発し、メ タノール（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、反応混合物を加熱還流した。０. ５時間後、反応混合物を放冷し、減圧蒸発し、減圧乾燥してふわふわした固体を 得て、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に再溶解し、撹拌しながらクロロギ 酸メチル（１.１４ｍｌ,１４.７３ｍｍｏｌ）で、次いで、トリエチルアミン（ ２.０５ｍｌ,１４.７３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、反応混合物をＮａ ＨＣＯ₃溶液（１回）、水（１回）次いで、１０％クエン酸（２回）で洗浄した 。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して、オレンジ色油状物質 を得て、これを放置すると結晶化した。固体を６０〜８０％ペトロールから再結 晶して標記化合物をクリーム色結晶として得た（１.０５ｇ,３０％）。 融点７８〜７９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.２０（ｍ,２Ｈ）,６. ９０（ｍ,２Ｈ）,４.３０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３.８８（ｓ,３Ｈ）,３.７０（ｓ,３ Ｈ）,３.１１（ｍ,１Ｈ）,２.９１（ｔ,２Ｈ）,１.８０（ｍ,２Ｈ）,１.６０（ ｍ,２Ｈ）。 記載例２ ４−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−カルボメトキシピペリジン 記載例１で得た生成物（０.５００ｇ,２.０１ｍｍｏｌ）をＡｃ₂Ｏ（３０ｍｌ ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、新たに粉末化した硝酸銅（ＩＩ）5/2水 和物（０.５６１ｇ,２.４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（５分以上かけて ）。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、室温で１時間撹拌した。次いで、反 応混合物を水（３０ｍｌ）で処理し、さらに０.５時間撹拌し、次いで、重炭酸 ナトリウム（固体）を添加してｐＨ８とした。次いで、得られた青色溶液をジク ロロ メタンで抽出（２回）した。次いで、一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し 、減圧蒸発して黄色油状物質を得て、これを減圧乾燥した（０.５０１ｇ）。次 いで、油状物質をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％ＰｄＣ（０.０５ｇ ）存在下、大気圧において水素添加した。５時間後、反応混合物をケイソウ土で 濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧蒸発して褐色油状 物質を得て、これを減圧乾燥した。ＳｉＯ₂クロマトグラフィー（溶離液として Ｅｔ₂Ｏ）により油状物質を精製して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の 固体として得た（０.１５０ｇ,３３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ.１Ｈ）,６. ２０（ｍ,２Ｈ）,４.７０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３.７５（ｓ,３Ｈ）,３.７０（ｓ,３ Ｈ）,３.４０（ｓ,２Ｈ）,３.０５（ｍ,１Ｈ）,２.８５（ｔ,２Ｈ）,１.７８（ ｍ,２Ｈ）,１.６０（ｍ,２Ｈ）。 記載例３ ４−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン 記載例２で得た生成物（０.１４３ｇ,０.５４２ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（０.０４１ｇ,１.０８４ｍｍｏ ｌ）で処理し、アルゴン下で撹拌しながら加熱還流した。２時間後、反応混合物 を放冷し、水（０.０４１ｍｌ）を添加し、次いで、１０％ ＮａＯＨ（０.０６ ３ｍｌ）および水（０.１０４ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で０.５ 時間撹拌し、その後ケイソウ土で濾過した。次いで、フィルターパッドを乾ＴＨ Ｆで洗浄（２回）し、濾液を減圧蒸発し、減圧乾燥して標記化合物を褐色油状物 質として得た（０.１０３ｇ,８６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.６８（ｄ,１Ｈ）,６. ５８（ｄ,１Ｈ）,６.５０（ｄｄ,１Ｈ）,３.７５（ｓ,３Ｈ）,３.３９（ｓ,２Ｈ ）,２.９０（ｍ,３Ｈ）,２.３１（ｓ,３Ｈ）,２.０５（ｄｔ,２Ｈ）,１.７５（ ｍ,４Ｈ）。 記載例４ Ｎ−［３−（１−カルボメトキシ−４−ピペリジニル）−４−メトキシフェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例１記載の方法に従って、記載例２で得た生成物（０.１３０ｇ,０.４９ ２ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物を白色泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.９７（ｍ,４Ｈ）,７. ８１（ｓ,１Ｈ）,７.５５（ｄｄ,１Ｈ）,７.４８（ｄ,２Ｈ）,７.３８（ｍ,２Ｈ ）,６.９０（ｄ,１Ｈ）,４.３０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ）,３.７０ （ｓ,３Ｈ）,３.１２（ｍ,１Ｈ）,２.８８（ｔ,２Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２. ３０（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｍ,２Ｈ）,１.６２（ｍ,２Ｈ）。 記載例５ Ｎ−［３−ブロモ−４−メトキシフェニル］−２'−メチル-４'−（５−メチル −１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例１にアウトラインを示した方法に従って、４−メトキシ−３−ブロモア ニリド（０.５２１ｇ,０.２５８ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物（０.９２０ｇ ,７５％）をクリーム色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.９０（ｍ,６Ｈ）,７. ６１（ｄｄ,１Ｈ）,７.４８（ｄ,２Ｈ）,７.３５（ｄ,１Ｈ）,６.９０（ｄ,１Ｈ ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例６ Ｎ−［３−（４−ピリジル）−４−メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（ ５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボ キシアミド ＥＰ０５３３２６７Ａ１の中間体２３にアウトラインを示した方法に従って、 記載例５で得た生成物（０.４００ｇ,０.８３７ｍｍｏｌ）を変換して標記化合 物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（０.１６２ｇ,４１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.６２（ｄ,２Ｈ）,８. １０（ｓ,１Ｈ）,７.９７（ｍ,４Ｈ）,７.６７（ｍ,２Ｈ）,７.５０（ｍ,４Ｈ） ,７.３１（ｄ,１Ｈ）,７.０３（ｄ,１Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ）,２.７０（ｓ,３ Ｈ）,２.３０（ｓ,３Ｈ）。 記載例７ ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシク ロ［３.２.１］オクタン アルゴン下の乾ジエチルエーテル（１１０ｍｌ）中の２−ブロモアニソール（ ９.２５ｍｌ,０.０７４ｍｏｌ）の撹拌されている溶液を０℃まで冷却し、ｎ− ブチルリチウム（１.６Ｍ）（４５.６ｍｌ,０.０７３ｍｏｌ）でゆっくりと処理 した。次いで、反応混合物を放置して室温まで暖めた。０.５時間後、乾ジエチ ルエーテル（６０ｍｌ）中のトロピノン（１０.１４ｇ,０.０７３ｍｏｌ）の溶 液を添加し、反応混合物を還流させた。還流をさらに０.５時間維持し、次いで 、反応混合物を放冷した。次いで、水（４０ｍｌ）を添加し、反応混合物を０. ２５時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発 してうす黄色油状固体を得て、これを石油エーテル（６０〜８０）で粉砕した。 次いで、得られた懸濁液を濾過して標記化合物を白色固体として得て、これを減 圧乾燥した（９.０４ｇ,５０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.３２（ｄｄ,１Ｈ）, ７.２０（ｍ,１Ｈ）,６.９０（ｍ,２Ｈ）,４.０１（ｓ,１Ｈ）,３.８９（ｓ,３ Ｈ）,３.２２（ｍ,２Ｈ）,２.４１（ｍ,１Ｈ）,２.３５（ｓ,３Ｈ）,２.３０（ ｍ,３Ｈ）,２.０２（ｍ,４Ｈ）。 記載例８ ３−（２−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オ クタン 記載例７で得た生成物（８.００ｇ,０.０３２ｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸 （８０ｍｌ）に撹拌しながらゆっくりと添加し、加熱還流した。１１時間後、反 応混合物を減圧蒸発し、１０％ ＮａＯＨおよびおよびＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配した 。次いで、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出（２回）し、一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧蒸発して黄色油状物質を得て、これを減圧乾燥した。油状物質 をエタノール（１００ｍｌ）に再溶解し、１０％ ＰｄＣ（１ｇ）の存在下、４ ０℃、大気圧下で水素添加した。５時間後、反応混合物をケイソウ土で濾過し、 フィルターパッドをエタノールで洗浄した。次いで、濾液を減圧蒸発して標記化 合物を黄色油状物質（６.６８ｇ,９０％）として得て、これは放置すると結晶化 した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.２１（ｄｄ,１Ｈ）, ７.１２（ｄｄ,１Ｈ）,６.９２（ｄ,１Ｈ）,６.８０（ｄ,１Ｈ）,３.８０（ｓ, ３Ｈ）,３.４０（ｔ,１Ｈ）,３.３０（ｍ,２Ｈ）,２.３０（ｓ,３Ｈ）,２.１０ （ｍ,２Ｈ）,１.４８（ｍ,４Ｈ）。 記載例９ ３−（２−メトキシフェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ ビシクロ［３.２.１］オクタン ３−（２−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］ オクタン（記載例８,６.６６ｇ,０.０２９ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍ ｌ）に溶解し、室温で撹拌しながらクロロギ酸１−クロロエチル（４.０７ｍｌ, ０.０３７ｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５.０５ｍｌ,０.０ ２９ｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を減圧蒸発し、オレンジ色／ 褐色の油状残渣を減圧乾燥した。次いで、油状物質をメタノール（１５０ｍｌ） に再溶解し、加熱還流した。０.５時間後、反応混合物を放冷し、減圧蒸発して 褐色油状物質を得た。油状物質を減圧乾燥し、次いで、ジクロロメタン（１００ ｍｌ）に再溶解した。次いで、得られた溶液を室温で撹拌し、トリエチルアミン （４.５０ｍｌ,０.０３２ｍｏｌ）を添加し、次いで、ジクロロメタン（５ ０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６.９６ｇ,０.０３２ｍｏ ｌ）の溶液を添加した。２時間後、反応混合物を水で洗浄（２回）し、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して褐色油状物質を得て、シリカゲルクロマトグラフィ ー（１：１,ペトロール：ジエチルエーテル）により精製して標記化合物（８.８ ４ｇ,１００％）を無色油状物質として得て、これは放置すると結晶化した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.１２（ｄ,２Ｈ）,６. ９０（ｄ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,１Ｈ）,４.２８（ｍ,２Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ） ,３.０２（ｍ,１Ｈ）,２.４５（ｍ,２Ｈ）,２.０５（ｍ,２Ｈ）,１.６５（ｍ,２ Ｈ）,１.５２（ｓ,９Ｈ）,１.４８（ｍ,２Ｈ）。 記載例１０ ３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン ３−（２−メトキシフェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ア ザビシクロ［３.２.１］オクタン（記載例９,４.４０ｇ,０.０１４ｍｏｌ）を無 水酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、新たに粉末化した硝 酸銅（１１）３水和物（４.０７ｇ,０.０１７ｍｏｌ）を１５分間撹拌しながら 添加した。次いで、反応混合物を放置して室温まで暖めた。１時間後、反応混合 物を、過剰の炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと添加してうす青色懸濁液を得て、 これをジクロロメタン（２ｘ７０ｍｌ）で抽出した。次いで、一緒にした有機層 を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して褐色油状物質を得て、シリカゲルクロマ トグラフィー（溶離液として２：１〜１：１ペトロール（６０〜８０）：Ｅｔ₂ Ｏ）により部分精製してうす黄色油状物質（１.３４ｇ）を得て、これをエタノ ール（５０ｍｌ）に再溶解し、１０％ ＰｄＣ（０.３ｇ）で処理して大気圧下、 ３５℃でで水素添加した。５時間後、反応混合物をケイソウ土で濾過し、フィル ターパッドをエタノールで洗浄した。次いで、濾液を減圧蒸発し、得られた褐色 油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１,ペトロール（６０〜８０） ：Ｅｔ₂Ｏ）により精製して標記化合物を褐色油状物質として得た（０.５５０ｇ , １２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.６８（ｄ,１Ｈ）,６. ５０（ｍ,２Ｈ）,４.２５（ｍ,２Ｈ）,３.７０（ｓ,３Ｈ）,３.４０（ｓ,２Ｈ） ,２.９１（ｍ,１Ｈ）,２.４０（ｍ,２Ｈ）,２.０３（ｍ,２Ｈ）,１.６２（ｍ,２ Ｈ）,１.５１（ｓ,９Ｈ）,１.４０（ｍ,２Ｈ）。 記載例１１ ３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［ ３.２.１］オクタン ３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（記載例１０,０.３８５ｇ,１.１ ６ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（３０ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、アルゴン下で水素 化アルミニウムリチウム（０.０８８ｇ,２.３２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで 、反応混合物を加熱還流した。２時間後および４時間後、さらなる量の水素化ア ルミニウムリチウム（０.１３２ｇ,３.４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、還 流をさらに４時間維持し、その後、反応混合物を放冷した。次いで、水（０.５ ３２ｍｌ）を添加し、次いで、１０％ ＮａＯＨ（０.５２８ｍｌ）および水（０ .８８０ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を０.５時間撹拌し、ケイソウ土で濾 過した。次いで、フィルターパッドをＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧 除去して標記化合物を褐色固体（０.２４２ｇ,８５％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.６５（ｄ,１Ｈ）,６. ４８（ｄｄ,１Ｈ）,３.７０（ｓ,３Ｈ）,３.４０（ｓ,２Ｈ）,３.３０（ｍ,１Ｈ ）,３.２０（ｍ,２Ｈ）,２.３８（ｍ,２Ｈ）,２.２２（ｓ,３Ｈ）,２.０８（ｍ, ２Ｈ）,１.５０（ｍ,２Ｈ）,１.４０（ｍ,２Ｈ）。 記載例１２ Ｎ−［３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１ ］オクタン−３−イル）−４−メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（５− メ チル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシア ミド 実施例１の方法に従って、３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−８− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（記載 例１０,０.１３０ｇ,０.３９２ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物（０.２０２ｇ, ８５％）をクリーム色泡状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｓ,１Ｈ）,７. ９５（ｍ,３Ｈ）,７.８１（ｓ,１Ｈ）,７.４８（ｍ,４Ｈ）,７.３２（ｄ,１Ｈ） ,６.８２（ｄ,１Ｈ）,４.２８（ｍ,２Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,３.０５（ｍ,１ Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.４５（ｍ,２Ｈ）,２.３１（ｓ,３Ｈ）,２.０５（ ｍ,２Ｈ）,１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.５１（ｓ,９Ｈ）,１.４５（ｍ,２Ｈ）。 記載例１３ ６−メトキシ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３ −イル）キノリン 記載例１１で得た生成物（０.６４２ｇ,２.６１ｍｍｏｌ）を、グリセロール （０.３６０ｇ,３.９１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.０４１ｇ）で処理した。次 いで、濃硫酸（０.７２０ｇ,７.５７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。次い で、反応混合物を１９０まで加熱した。２時間後、反応混合物を放冷し、得られ た褐色ゴム状物質を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ１ ４とした。次いで、得られた懸濁液をクロロホルムで抽出（４回）した。次いで 、一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して暗褐色油状物質を得 て、これを減圧乾燥した。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液と して１００：２０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃）により精製して標記化 合物をうす褐色油状物質（０.４５３ｇ,６２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.７１（ｄｄ,１Ｈ）, ８.０１（ｄ,１Ｈ）,７.９２（ｓ,１Ｈ）,７.３０（ｄｄ,１Ｈ）,７.０ （ｓ,１Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,３.５５（ｔ,１Ｈ）,３.３０（ｍ,２Ｈ）,２. ５３（ｍ,２Ｈ）,２.３０（ｓ,３Ｈ）,２.１２（ｍ,２Ｈ）,１.５８（ｍ,４Ｈ） 。 記載例１４ ６−メトキシ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３ −イル］−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン 記載例１３（０.４４３ｇ,１.５７ｍｍｏｌ）で得た生成物をエタノール（５ ０ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ₂（０.１ｇ）で処理した。次いで、得られた混合物を ５０ｐｓｉで水素添加した。１９時間後、反応混合物をケイソウ土で濾過した。 フィルターパッドをエタノールで洗浄し、濾液を減圧蒸発し、次いで減圧乾燥し て標記化合物をクリーム色泡状物質（０.４４ｇ,９８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.５０（ｄ,２Ｈ）,３. ７２（ｓ,３Ｈ）,３.６０（ｍ,２Ｈ）,３.４８（ｍ,１Ｈ）,３.２２（ｔ,２Ｈ） ,２.７０（ｍ,４Ｈ）,２.６０（ｓ,３Ｈ）,２.２０〜１.８５（ｍ,９Ｈ）。 記載例１５ ８−メチル−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［３ .２.１］オクト−２−エン 乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトロピノン（１.７０ｇ,０.０１２ｍｏｌ）の撹拌 されている溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ヘプタン／エチ ルベンゼン中２.０Ｍ）（６.５ｍｌ,０.０１３ｍｏｌ）で処理した。１時間後、 乾ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４ .２９ｇ,０.０１２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃において添加した。添加完了後、 冷浴を取り去り、反応混合物を放置して室温まで暖めた。さらに１６時間後、得 られたうす黄色溶液を減圧蒸発し、次いで減圧乾燥してオレンジ色油状物質を得 た。次いで、油状物質を中性アルミナでのクロマトグラフィー（溶離液として ８：１ ペトロール：ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を黄色油状物質（ ２.３４ｇ,７２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５.８２（ｄ,１Ｈ）,３. ４７（ｍ,２Ｈ）,２.８２（ｄｄ,１Ｈ）,２.４０（ｓ,３Ｈ）,２.２０〜１.９０ （ｍ,４Ｈ）,１.６５（ｍ,１Ｈ）。 記載例１６ ８−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オク ト−２−エン ８−メチル−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−８−アザビシクロ［ ３.２.１］オクト−２−エン（記載例１５）（０.４００ｇ,１.４８ｍｍｏｌ） をＤＭＥ（１０ｍｌ）に溶解し、塩化リチウム（０.１８８ｇ,４.４４ｍｍｏｌ ）を添加し、次いで、３−ニトロベンゼンボロニックアシッド（０.２８４ｇ,１ .７０ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（４ｍｌ）を添加した。次いで 、アルゴンを混合物中に吹き込み、５分後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０.０８６ｇ,０ .０７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱しながら加熱還流した。 ４.５時間後、反応混合物を放冷し、１２時間室温放置し、その後クロロホルム および水間に分配した。次いで、水層をクロロホルムで抽出（２回）し、一緒に した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して褐色油状物質を得た、これを 減圧乾燥した。油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として２００ ：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃）により精製して標記化合物を褐色 油状物質として得た（０.１４７ｇ,４６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｔ,２Ｈ）,８. ０８（ｄｄ,１Ｈ）,７.７０（ｄ,１Ｈ）,７.５０（ｔ,１Ｈ）,６.４２（ｄ,１Ｈ ）,３.５２（ｍ,２Ｈ）,２.９５（ｍ,２Ｈ）,２.４９（ｓ,３Ｈ）,２.３０〜２. ００（ｍ,２Ｈ）,１.９５（ｍ,１Ｈ）,１.６２（ｍ,１Ｈ）。 記載例１７ ８−メチル−３−（３−アミノフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オク タン ８−メチル−３−（３−ニトロフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オ クト−２−エン（記載例１６）（０.１４６ｇ,０.５９８ｍｍｏｌ）をエタノー ル（２５ｍｌ）に溶解し、１０％ ＰｄＣ（０.１ｇ）存在下、大気圧下、５０℃ において水素添加した。２時間後、反応混合物を室温まで放冷し、水素化をさら に１６時間継続した。次いで、反応混合物をケイソウ土で濾過し、フィルターパ ッドをエタノールで洗浄した。次いで、濾液を減圧除去して標記化合物をうす黄 色油状物質として得て、これを減圧乾燥した（０.１０４ｇ,８１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.０７（ｔ,１Ｈ）,６. ７０（ｄ,１Ｈ）,６.６０（ｓ,１Ｈ）,６.５０（ｄｄ,１Ｈ）,３.６５（ｓ,２Ｈ ）,３.３３（ｍ,２Ｈ）,３.００（ｍ,１Ｈ）,２.５０（ｍ,２Ｈ）,２.３８（ｓ, ３Ｈ）,２.０５（ｍ,２Ｈ）,１.７５（ｄｄ,２Ｈ）,１.５５（ｄ,２Ｈ）。 実施例１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル］−２' −メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（Ｅ.Ｐ.０５３３２６８Ａ１）（０.１４５ｇ,０. ４９２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍｌ）に懸濁し、撹拌しながら塩化オキサリ ル（０.０６４ｍｌ,０.７３８ｍｍｏｌ）、次いで、１滴の乾ＤＭＦで処理した 。２時間後、反応混合物を減圧蒸発して粗酸塩化物をうす黄色固体として得て、 これを減圧乾燥した。次いで、粗酸塩化物をジクロロメタン（７ｍｌ）に再溶解 し、その後トリエチルアミン（０.０６８ｍｌ,０.４９２ｍｍｏｌ）、次いで、 ジクロロメタン（２ｍｌ）中の記載例３の生成物（０.１０３ｇ,０.４６８ｍｍ ｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、重炭酸ナト リウム溶液で１回洗浄した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発 して褐色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として ７.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、調製用ＴＬＣ（２０％ ＭｅＯ Ｈ／ＥｔＯＡｃ）により標記化合物をうす黄色油状物質（１０.０７２ｇ,３０％ ）として得て、その蓚酸塩に変換した。 融点１８０〜１８２℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）（蓚酸塩）：８.０６（ｍ, ３Ｈ）,７.９７（ｄ,１Ｈ）,７.６２（ｓ,１Ｈ）,７.５２（ｄ,３Ｈ）,７.４０ （ｄ,１Ｈ）,７.０２（ｄ,１Ｈ）,３.８９（ｓ,３Ｈ）,３.６２（ｍ,２Ｈ）,３. ２０（ｍ,３Ｈ）,２.９２（ｓ,３Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.３９（ｓ,３Ｈ） ,２.１０（ｍ,４Ｈ）。 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）フェニル］−２'−メチル−４' −（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カ ルボキシアミド 記載例４で得た生成物（０.２００ｇ,０.３９４ｍｍｏｌ）を、１０％水酸化 ナトリウム溶液（３５ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、およびメタノール（３０ｍ ｌ）からなる混合物に懸濁し、撹拌しながら加熱還流した。２４時間後、反応混 合物を減圧濃縮し、水性残渣をクロロホルムで抽出（２回）した。次いで、一緒 にした有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して無色油状物質を得て、これ をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として２００：１０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂： ＭｅＯＨ：ＮＨ₃）により精製して標記化合物を白色固体（０.０５０ｇ,２６％ 、融点１８３〜１８４℃）を得た（ＣＨＣｌ₃／６０〜８０ペトロールから）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７.９８（ｍ,５Ｈ）,７. ６２（ｄｄ,１Ｈ）,７.４９（ｄ,２Ｈ）,７.３８（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｄ,１Ｈ ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,３.１５（ｍ,３Ｈ）,２.８０（ｍ,２Ｈ）, ２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.３０（ｓ,３Ｈ）,２.０５（ｓ,１Ｈ）,１.８２（ｍ,２ Ｈ）,１.６２（ｍ,２Ｈ）。 実施例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド− ４−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジ アゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 記載例６で得た生成物（０.０９０ｇ,０.１８９ｍｍｏｌ）をエタノール（６ ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらヨウ化メチル（０.０４７ｍｌ,０.７５６ｍｍｏ ｌ）で処理し、次いで加熱還流した。４時間後および８時間後、さらなる量のヨ ウ化メチル（それぞれ０.０４７ｍｌ,０.７５６ｍｍｏｌおよび０.０９４ｍｌ, １.５１２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を放冷し、次いで、 約半分の体積にまで濃縮した。次いで、得られた黄色沈殿を濾別し、ジエチルエ ーテルで洗浄して粗４級塩を得た。次いで、粗４級塩を、水（２ｍｌ）およびエ タノール（２ｍｌ）に混合物に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、水素化ホウ素 ナトリウム（０.００８ｇ,０.２００ｍｍｏｌ）で処理した。０.２５時間後およ び０.５時間後に、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（０.００８ｇ,０.２０ ０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）お よび水（１０ｍｌ）で処理した。次いで、得られた懸濁液をクロロホルム（２ｘ １５ｍｌ）で抽出した。次いで、一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減 圧蒸発して無色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 として７.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して標記化合物をうす黄色油 状物質（０.０４０ｇ,４３％）として得て、その蓚酸塩に変換した。 融点１９２〜１９４℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：７.９５（ ｍ,４Ｈ）,７.８５（ｓ,１Ｈ）,７.６３（ｄｄ,１Ｈ）,７.４５（ｄ,２Ｈ）,７. ３５（ｍ,２Ｈ）,６.９０（ｄ,１Ｈ）,５.８０（ｓ,１Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ） ,３.１８（ｍ,２Ｈ）,２.７５〜２.５８（ｍ,４Ｈ）,２.７０ （ｓ,３Ｈ）,２.４５（ｓ,３Ｈ）,２.３３（ｓ,３Ｈ）。 実施例４ Ｎ−［３−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−４−メトキ シフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 記載例１２で得た生成物（０.１９４ｇ,０.３１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタ ン（４ｍｌ）に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。 ２０時間後、反応混合物を減圧蒸発し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液およびジ クロロメタン間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出（１回）し、一緒にし た有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記化合物を黄色油状物質（０ .１６０ｇ,９９％）として得て、次いでその蓚酸塩に変換した。 融点２３０〜２３２℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）（蓚酸塩）δ（ｐｐｍ）：１０.２ ０（ｓ,１Ｈ）,８.０８（ｄ,２Ｈ）,７.９８（ｓ,１Ｈ）,７.９１（ｄ,１Ｈ）, ７.８２（ｓ,１Ｈ）,７.６５（ｄｄ,１Ｈ）,７.５８（ｄ,２Ｈ）,７.４２（ｄ, １Ｈ）,７.００（ｄ,１Ｈ）,４.２０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４.０４（ｓ,２Ｈ）,３. ８０（ｓ,３Ｈ）,３.５５（ｍ,１Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｍ,２Ｈ） ,２.３５（ｍ,４Ｈ）,１.８５（ｍ,２Ｈ）。 実施例５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ ン−３−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキ サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例１にアウトラインを示した方法に従って、３−（５−アミノ−２−メト キシフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（記載例 １１,０.２３２ｇ,０.９４３ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物を白色泡状物質と して得た（０.１８４ｇ,３８％）。次いで、標記化合物をその蓚酸塩に変換した 。 融点２１８〜２１９℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）（蓚酸塩）δ（ｐｐｍ）：１０.２ ０（ｓ,１Ｈ）,８.０５（ｄ,２Ｈ）,７.９８（ｓ,１Ｈ）,７.９０（ｍ,２Ｈ）, ７.６５（ｄｄ,１Ｈ）,７.５５（ｄ,２Ｈ）,７.４１（ｄ,１Ｈ）,７.００（ｄ, １Ｈ）,４.４５（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,３.８５（ｓ,２Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,３. ３３（ｍ,１Ｈ）,２.６８（ｓ,６Ｈ）,２.５５（ｍ,２Ｈ）,２.３２（ｓ,３Ｈ） ,２.１５（ｍ,２Ｈ）,１.９８（ｍ,４Ｈ）。 実施例６ ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［３. ２.１］オクタン−３−イル）−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル− ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −イル］メタノン 実施例１記載の方法に従って、記載例１４で得た生成物（０.４４０ｇ,１.５ ４ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物（０.７１０ｇ,８２％）をクリーム色泡状物 質として得て、次いで、その蓚酸塩に変換した。 融点１４０〜１４３℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃,８０℃）（蓚酸塩）δ（ｐｐｍ）： ７.９２（ｓ,１Ｈ）,７.８８（ｄｄ,１Ｈ）,７.４８（ｄ,２Ｈ）,７.３７（ｄ, ２Ｈ）,７.３２（ｄ,１Ｈ）,６.８８（ｓ,１Ｈ）,６.８４（ｓ,１Ｈ）,３.８０ （ｍ,５Ｈ）,３.６６（ｍ,２Ｈ）,３.２５（ｍ,１Ｈ）,２.８５（ｔ,２Ｈ）,２. ６７（ｓ,３Ｈ）,２.５８（ｓ,３Ｈ）,２.４０〜２.２５（ｍ,２Ｈ）,２.３２（ ｓ,３Ｈ）,２.１０〜１.９８（ｍ,４Ｈ）,１.６０（ｍ,２Ｈ）,１.４８（ｄｄ, ２Ｈ）。 実施例７ ［７−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３,４−ジヒド ロ−６−メトキシ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５− メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メタ ノン 実施例６で得た生成物（０.３５０ｇ,０.６２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で撹拌しながらクロロギ酸１−クロロエチル （０.０８６ｍｌ,０.７９５ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン （０.１３８ｍｌ,０.７９５ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を 減圧蒸発し、得られた褐色泡状物質をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌し ながら加熱還流した。１時間後、反応混合物を減圧蒸発し、褐色油状残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー（溶離液として１００：１０：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｍｅ ＯＨ：ＮＨ₃）により精製して標記化合物をうす黄色油状物質として得て（０.２ ０１ｇ,５９％）、その蓚酸塩に変換した。 融点２３９〜２４１℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：７.９８（ ｓ,１Ｈ）,７.９２（ｄ,１Ｈ）,７.４２（ｄ,２Ｈ）,７.２５（ｍ,４Ｈ）,６.６ １（ｓ,１Ｈ）,３.９２（ｔ,２Ｈ）,３.７９（ｓ,３Ｈ）,３.５８（ｍ,２Ｈ）, ３.２０（ｍ,１Ｈ）,２.８３（ｔ,２Ｈ）,２.６８（ｓ,３Ｈ）,２.３２（ｓ,３ Ｈ）,２.１０（ｍ,６Ｈ）,１.８０（ｍ,２Ｈ）,１.４２（ｍ,２Ｈ）,０.９５（ ｓ,１Ｈ）。 実施例８ Ｎ−［３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル） フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール− ３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例１にアウトラインを示した方法に従って、８−メチル−３−（３−アミ ノフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（記載例１７,０.１０４ ｇ,０.４８１ｍｍｏｌ）を変換して標記化合物をクリーム色固体として得て（０ .１３０ｇ,５５％）、次いで、その蓚酸塩に変換した。 融点１０６〜１０７℃（蓚酸塩）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：８.００（ ｍ,５Ｈ）,７.７２（ｓ,１Ｈ）,７.４７（ｍ,３Ｈ）,７.３５（ｍ,２Ｈ）,７.１ ３（ｄ,１Ｈ）,３.４８（ｓ,２Ｈ）,３.１５（ｍ,１Ｈ）,２.７０（ｓ,３Ｈ）, ２.６０（ｍ,２Ｈ）,２.３８（ｓ,３Ｈ）,２.３３（ｓ,３Ｈ）,２.０５（ｍ,２ Ｈ）,１.８８（ｄｄ,２Ｈ）,１.６０（ｄ,２Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル、ＣＯ Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、 ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシＣ_{1 〜6}アルコキシ、アシル、ニ トロ、ニトロフルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ ＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(Ｃ Ｈ₂)_aＮＲ¹⁰ＣＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_aＣＯ₂Ｃ_{1 〜6}アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)₈ＯＲ¹⁰、 ＣＯＮＨＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_aＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹であり 、ここにＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、ａ は１ないし４であるか、あるいはＲ¹は、酸素、窒素またはイオウから選択され る１個ないし３個の異種原子を含む、置換されていてもよい５ないし７員の複素 環であり； Ｒ²およびＲ³は独立して水素、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜6}シクロアル キル、Ｃ_{3 〜6}シクロアルケニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル 、Ｃ_{1 〜6}アルキルＯＣ_{1 〜6}アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロ キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹であり、ここにＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルで あり； Ｒ⁴は水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシであるか、あるいはＲ₄およびＲ⁵は一緒 になって基−Ａ−を形成し、ここにＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_qであり、ｑは２、３また は４であり、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立して水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであるか、あ るいはＡは(ＣＲ¹²Ｒ¹³)_r−Ｄであり、ここにｒは０、１、２または３であり、 Ｄは酸素、イオウまたはＣＲ¹²＝ＣＲ¹³であり； Ｒ⁶は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシ であり； ｎは１または２であり； Ｒ⁷は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個ないし３個の異種原子を 含む、置換されていてもよい５ないし７員の飽和もしくは部分的に飽和した複素 環であるか、あるいはＲ⁷は、窒素原子を含み、さらに酸素、窒素またはイオウ から選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい６ ,６または６,５二環式の環である］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ¹がオキサジアゾリルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²がＣ_{1 〜6}アルキルである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ³が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．Ｒ⁴およびＲ⁵が両方とも水素であるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵がエチルま たはプロピル基を形成する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。 ６．Ｒ⁶がＣ_{1 〜6}アルコキシである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の 化合物。 ７．Ｒ⁷がピペリジン、テトラヒドロピリジン、トロパンまたはイソキヌクリ ジン環である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル］ −２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ピペリジニル）フェニル］−２'−メチル− ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリド −４−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−４−メト キシフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オク タン−３−イル）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オ キサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 ［３,４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−（８−メチル−８−アザビシクロ［ ３.２.１］オクタン−３−イル）−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチ ル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル −４−イル］メタノン、 ［７−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３,４−ジヒ ドロ−６−メトキシ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−［２'−メチル−４'−（５ −メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メ タノン、 Ｎ−［３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル ）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ９．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）Ｒ⁴が水素またはＣ_{1 〜6}アルキルであり、Ｒ⁵が水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはＣ_{1 〜6}アルコキシである化合物の場合には、 式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは脱離基 である］ で示される化合物と式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記定義と同じであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびｎは式（Ｉ）に ついての定義と同じ］ で示される化合物との反応；または （ｂ）Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって基Ａを形成する化合物の場合には、上記式 （ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）： ［式中、Ａは上記定義と同じであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびｎは式（Ｉ）についての定 義と同じ］ で示される化合物との反応 を行うこと、次いで、（ａ）または（ｂ）の後に ・式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること ・医薬上許容される塩を得ること をいずれかの順序で行ってもよいことを特徴とする方法。 １０．治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。