JPH11236382A - (r)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法 - Google Patents
(r)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法Info
- Publication number
- JPH11236382A JPH11236382A JP10355801A JP35580198A JPH11236382A JP H11236382 A JPH11236382 A JP H11236382A JP 10355801 A JP10355801 A JP 10355801A JP 35580198 A JP35580198 A JP 35580198A JP H11236382 A JPH11236382 A JP H11236382A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hours
- butyrolactone
- hydroxy
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/12—Beta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 収率が低く、光学純度が不十分である等の従
来の製法の問題点を有さない製法によって(R)−3−ヒ
ドロキシ−4−ブチロラクトンを提供する。 【解決手段】 該ブチロラクトンの鏡像体の非プロトン
有機溶剤中または塩基性溶剤中でのアシル化物を酸性樹
脂を用いる加水分解処理に付して(S)−3−アシルオキ
シ−4−ヒドロキシ酪酸を調製し、該酪酸を塩基処理に
よって(R)−3−ヒドロキシメチル−3−プロピオラク
トンに変換した後、酸性化処理に付す工程を含む該ブチ
ロラクトンの製法。
来の製法の問題点を有さない製法によって(R)−3−ヒ
ドロキシ−4−ブチロラクトンを提供する。 【解決手段】 該ブチロラクトンの鏡像体の非プロトン
有機溶剤中または塩基性溶剤中でのアシル化物を酸性樹
脂を用いる加水分解処理に付して(S)−3−アシルオキ
シ−4−ヒドロキシ酪酸を調製し、該酪酸を塩基処理に
よって(R)−3−ヒドロキシメチル−3−プロピオラク
トンに変換した後、酸性化処理に付す工程を含む該ブチ
ロラクトンの製法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】この発明は(R)−3−ヒドロ
キシ−4−ブチロラクトンをその鏡像体である(S)−3
−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンから製造する方法に
関する。
キシ−4−ブチロラクトンをその鏡像体である(S)−3
−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンから製造する方法に
関する。
【0002】
【従来の技術】(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラク
トン[1(S)]および(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトン[1(R)]はいずれもいくつかの工業的合成法に
おいて有用な用途の多いキラル中間体である。化合物1
(S)は、例えば、(S)−オキシラセタム、5,6−ジヒ
ドロキシ−3−ケトヘキサノールおよび天然物類似化合
物(例えば、ムルチストリアチン)の合成に利用されてい
る。イタリア国特許IT01276207号(出願人:
シグマ−タウ社)の明細書には、(R)−カルニチン(該化
合物のいつくかの治療的用途は知られている)の製造時
に不要な副生物として(R)−カルニチンと等モル量で生
成する安価な(S)−カルニチンから化合物1(S)を製造
する方法が開示されている。(R)−カルニチンを製造す
るために今日まで最も広く利用されている方法はラセミ
混合物の分割に基づくものである。しかしながら、ヨー
ロッパ特許EP513,403号明細書にはD−ヘキソ
ースから化合物1(S)を製造する方法が開示されてい
る。
トン[1(S)]および(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトン[1(R)]はいずれもいくつかの工業的合成法に
おいて有用な用途の多いキラル中間体である。化合物1
(S)は、例えば、(S)−オキシラセタム、5,6−ジヒ
ドロキシ−3−ケトヘキサノールおよび天然物類似化合
物(例えば、ムルチストリアチン)の合成に利用されてい
る。イタリア国特許IT01276207号(出願人:
シグマ−タウ社)の明細書には、(R)−カルニチン(該化
合物のいつくかの治療的用途は知られている)の製造時
に不要な副生物として(R)−カルニチンと等モル量で生
成する安価な(S)−カルニチンから化合物1(S)を製造
する方法が開示されている。(R)−カルニチンを製造す
るために今日まで最も広く利用されている方法はラセミ
混合物の分割に基づくものである。しかしながら、ヨー
ロッパ特許EP513,403号明細書にはD−ヘキソ
ースから化合物1(S)を製造する方法が開示されてい
る。
【0003】ラクトン1(R)はβ−ラクタム抗生物質、
既知の鎮痙性GABOB[(R)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ酪酸]および(R)−カルニチンの合成に利用する
ことができる。(R)−カルニチンを合成するためには、
ラクトン1(R)を最初にアルキル−4−ハロゲン−3−
ヒドロキシブチレートに変換し(例えば、日本国特許0
4149151号明細書参照)、次いで該ブチレートを
(R)−カルニチンに変換する[例えば次の文献参照:
B.ツォウ、A.S.ゴパラン、F.ファン・メドレス
ウォース、W.R.シー、C.J.シ、J.Am.Che
m.Soc.、第105巻、第5925頁〜第5926頁
(1983年);S.G.ボーツ、M.R.ボーツ、J.
Pharm.Science、第64巻、第1262頁〜第126
4頁(1975年)]。
既知の鎮痙性GABOB[(R)−4−アミノ−3−ヒド
ロキシ酪酸]および(R)−カルニチンの合成に利用する
ことができる。(R)−カルニチンを合成するためには、
ラクトン1(R)を最初にアルキル−4−ハロゲン−3−
ヒドロキシブチレートに変換し(例えば、日本国特許0
4149151号明細書参照)、次いで該ブチレートを
(R)−カルニチンに変換する[例えば次の文献参照:
B.ツォウ、A.S.ゴパラン、F.ファン・メドレス
ウォース、W.R.シー、C.J.シ、J.Am.Che
m.Soc.、第105巻、第5925頁〜第5926頁
(1983年);S.G.ボーツ、M.R.ボーツ、J.
Pharm.Science、第64巻、第1262頁〜第126
4頁(1975年)]。
【0004】この化合物は用途の多い中間体として有用
なものであるが、これを工業的な規模で合成するのに適
した満足すべき製法は今日まで提供されていないのが実
情である。
なものであるが、これを工業的な規模で合成するのに適
した満足すべき製法は今日まで提供されていないのが実
情である。
【0005】アスコルビン酸を原料とする合成法の場合
には、7工程を必要とするだけでなく、収率も29%に
過ぎない[A.タナカ、K.ヤマシタ、Synthesis、第5
70頁〜第572頁(1987年)]。また、ジメチル−
(R)−マレートを原料とする合成法の場合には、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体とNaBH4を用いる面倒な
還元工程が必要である。この還元工程を工業的規模でお
こなうことは実際上不可能であり、また、該工程は安全
性と汚染の見地から重大な問題をもたらす[S.サイト
ウ、T.ハセガワ、M.イナバ、R.ニシダ、T.フジ
イ、S.ノミズ、T.モリワケ、Chem.Lett.、第1
389頁〜第1392頁(1984年)参照]。
には、7工程を必要とするだけでなく、収率も29%に
過ぎない[A.タナカ、K.ヤマシタ、Synthesis、第5
70頁〜第572頁(1987年)]。また、ジメチル−
(R)−マレートを原料とする合成法の場合には、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体とNaBH4を用いる面倒な
還元工程が必要である。この還元工程を工業的規模でお
こなうことは実際上不可能であり、また、該工程は安全
性と汚染の見地から重大な問題をもたらす[S.サイト
ウ、T.ハセガワ、M.イナバ、R.ニシダ、T.フジ
イ、S.ノミズ、T.モリワケ、Chem.Lett.、第1
389頁〜第1392頁(1984年)参照]。
【0006】従って、工業的規模での実施に適した(R)
−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法であっ
て、既知の製法の重大な問題点、例えば、多くの工程
数、低収率、不十分な光学純度並びに高価で、有害でお
よび/または汚染性の反応成分の使用等の問題点を有さ
ない該ラクトンの製法を提供することは有用である。
−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法であっ
て、既知の製法の重大な問題点、例えば、多くの工程
数、低収率、不十分な光学純度並びに高価で、有害でお
よび/または汚染性の反応成分の使用等の問題点を有さ
ない該ラクトンの製法を提供することは有用である。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、上記の問
題点を有さないだけでなく、出発原料として最終生成物
の鏡像体、即ち、(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラ
クトン[この化合物は、前述のように、イタリア国特許
第01276207号明細書に開示された方法の場合の
(S)−カルニチンのような不要な副生物から低コストで
容易に入手し得る原料である]を使用できるという利点
を有する(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの
製法を提供するためになされたものである。
題点を有さないだけでなく、出発原料として最終生成物
の鏡像体、即ち、(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラ
クトン[この化合物は、前述のように、イタリア国特許
第01276207号明細書に開示された方法の場合の
(S)−カルニチンのような不要な副生物から低コストで
容易に入手し得る原料である]を使用できるという利点
を有する(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの
製法を提供するためになされたものである。
【0008】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は下記の工程
(1)〜(4)を含む(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラ
クトンの製法に関する: (1)次式1(S):
(1)〜(4)を含む(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラ
クトンの製法に関する: (1)次式1(S):
【化6】 で表される(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
をハロゲン化アシルRY(式中、Rは炭素原子数1〜1
2のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Yはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびR−O−R(式中、Rは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第3級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[1
(S):アシル化剤:有機塩基=1:1:1〜1:5:5
(モル比)]または塩基性溶剤中[1(S):アシル化剤=
1:1〜1:5(モル比)]、10〜70℃で1〜24時
間反応させることによって次式2(S):
をハロゲン化アシルRY(式中、Rは炭素原子数1〜1
2のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Yはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびR−O−R(式中、Rは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第3級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[1
(S):アシル化剤:有機塩基=1:1:1〜1:5:5
(モル比)]または塩基性溶剤中[1(S):アシル化剤=
1:1〜1:5(モル比)]、10〜70℃で1〜24時
間反応させることによって次式2(S):
【化7】 (式中、−ORは脱離基を示し、Rは前記と同意義であ
る)で表される(S)−3−アシルオキシ−4−ブチロラ
クトンを調製し、(2)化合物2(S)を水性媒体中におい
て酸性樹脂を用いる加水分解処理に1〜24時間付して
次式3(S):
る)で表される(S)−3−アシルオキシ−4−ブチロラ
クトンを調製し、(2)化合物2(S)を水性媒体中におい
て酸性樹脂を用いる加水分解処理に1〜24時間付して
次式3(S):
【化8】 (式中、−ORは前記と同意義である)で表される(S)
−3−アシルオキシ−4−ヒドロキシ酪酸を調製し、
(3)化合物3(S)を塩基を用いて処理することによっ
て次式4(R):
−3−アシルオキシ−4−ヒドロキシ酪酸を調製し、
(3)化合物3(S)を塩基を用いて処理することによっ
て次式4(R):
【化9】 で表される(R)−3−ヒドロキシメチル−3−プロピオ
ラクトンに変換し、次いで(4)化合物4(R)を塩基性
媒体中において10〜100℃で1〜24時間処理した
後、系を酸性化するか(pH:3〜0)、または該化合物
4(R)を酸性媒体(pH:3〜0)中において10〜10
0℃で1〜24時間処理することによって次式1(R):
ラクトンに変換し、次いで(4)化合物4(R)を塩基性
媒体中において10〜100℃で1〜24時間処理した
後、系を酸性化するか(pH:3〜0)、または該化合物
4(R)を酸性媒体(pH:3〜0)中において10〜10
0℃で1〜24時間処理することによって次式1(R):
【化10】 で表される(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
に変換する。
に変換する。
【0009】
【発明の実施の形態】工程(1)で用いる好ましいアシル
化剤は炭素原子数が1〜4のアルキルスルホニルであ
り、特に好ましいアルキルスルホニルはメシルである。
化剤は炭素原子数が1〜4のアルキルスルホニルであ
り、特に好ましいアルキルスルホニルはメシルである。
【0010】有機塩基はピリジン、トリメチルアミン、
ルチジンおよびピコリンから成る群から選択するのが好
ましく、また、非プロトン性有機溶剤はアセトニトリ
ル、クロロホルムおよびメチレンクロリドから成る群か
ら選択するのが好ましい。
ルチジンおよびピコリンから成る群から選択するのが好
ましく、また、非プロトン性有機溶剤はアセトニトリ
ル、クロロホルムおよびメチレンクロリドから成る群か
ら選択するのが好ましい。
【0011】好ましい態様によれば、アシル化は1
(S):アシル化剤:有機塩基=1:1.5:1.5(モ
ル比)の条件下において、室温で5時間おこなう。
(S):アシル化剤:有機塩基=1:1.5:1.5(モ
ル比)の条件下において、室温で5時間おこなう。
【0012】工程(2)において用いる酸性樹脂は「アン
バーライト(AMBERLITE)IR 120」および
「アンバーリスト15」から成る群から選択するのが好
ましい。得られる(S)−3−アシルオキシ−4−ヒドロ
キシ酪酸の単離は不要である。
バーライト(AMBERLITE)IR 120」および
「アンバーリスト15」から成る群から選択するのが好
ましい。得られる(S)−3−アシルオキシ−4−ヒドロ
キシ酪酸の単離は不要である。
【0013】化合物3(S)を4(R)に変換する工程(3)
における塩基を用いる化合物3(S)の処理はNaHCO
3、NaCO3およびNaOHから成る群から選択される
無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジンから成
る群から選択される有機塩基を用いて10〜80℃でお
こなうのが好ましい。化合物4(R)[(R)−3−ヒドロ
キシメチル−3−プロピオラクトン]は新規化合物であ
る。
における塩基を用いる化合物3(S)の処理はNaHCO
3、NaCO3およびNaOHから成る群から選択される
無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジンから成
る群から選択される有機塩基を用いて10〜80℃でお
こなうのが好ましい。化合物4(R)[(R)−3−ヒドロ
キシメチル−3−プロピオラクトン]は新規化合物であ
る。
【0014】工程(4)における化合物4(R)から最終ラ
クトン1(R)への変換は、3NのNaOH溶液を用いて
室温で30〜60分間、好ましくは45分間アルカリ加
水分解をおこなった後、3NのHCl溶液を用いて酸性
化処理(pH2)をおこなうか、または直接的に2NのH
Cl溶液を用いて酸性化処理をおこなうことによってお
こなう。
クトン1(R)への変換は、3NのNaOH溶液を用いて
室温で30〜60分間、好ましくは45分間アルカリ加
水分解をおこなった後、3NのHCl溶液を用いて酸性
化処理(pH2)をおこなうか、または直接的に2NのH
Cl溶液を用いて酸性化処理をおこなうことによってお
こなう。
【0015】
【実施例】本発明による(R)−3−ヒドロキシ−4−ブ
チロラクトンの製法を以下の実施例によって説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。実施例1 (S)−3−メシルオキシ−4−ブチロラクトンの調製 無水CH2Cl2(400ml)に(S)−3−ヒドロキシ−
4−ブチロラクトン(8g;78.36mmol)および
無水ピリジン(9.3g;117.54mmol)を加え
た溶液を撹拌下で氷浴中で冷却した。この溶液に塩化メ
シル(13.464g;117.54mmol)を滴下し
た。滴下終了後、得られた溶液を室温で5時間撹拌し、
反応混合物を5%HClおよびH2Oを用いて洗浄した
後、Na2SO4を用いて乾燥させた。有機相を蒸発処理
に付して得られた液状残渣にイソプロピルエーテルを沈
殿物が生成するまで添加し、得られた混合物を4℃で一
夜保存した。デカンテーションで得られた残渣を真空下
で乾燥させることによって標記化合物を12.6g得た
(収率89%)。生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:EtOAc)のRf
=0.69 ・融点=81〜82℃(分解) ・[α](20/D)=−61.8°(c=0.6、CHC
l3) ・1H−NMR(CDCl3、25℃、200MHz)のδ
値:5.4(m、1H)、4.5(m、2H)、3.1
(s、3H)、2.8(m、2H) ・元素分析値(C5H8O5S): 計算値 C33.33、H4.47 実測値 C33.01、H4.21
チロラクトンの製法を以下の実施例によって説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。実施例1 (S)−3−メシルオキシ−4−ブチロラクトンの調製 無水CH2Cl2(400ml)に(S)−3−ヒドロキシ−
4−ブチロラクトン(8g;78.36mmol)および
無水ピリジン(9.3g;117.54mmol)を加え
た溶液を撹拌下で氷浴中で冷却した。この溶液に塩化メ
シル(13.464g;117.54mmol)を滴下し
た。滴下終了後、得られた溶液を室温で5時間撹拌し、
反応混合物を5%HClおよびH2Oを用いて洗浄した
後、Na2SO4を用いて乾燥させた。有機相を蒸発処理
に付して得られた液状残渣にイソプロピルエーテルを沈
殿物が生成するまで添加し、得られた混合物を4℃で一
夜保存した。デカンテーションで得られた残渣を真空下
で乾燥させることによって標記化合物を12.6g得た
(収率89%)。生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:EtOAc)のRf
=0.69 ・融点=81〜82℃(分解) ・[α](20/D)=−61.8°(c=0.6、CHC
l3) ・1H−NMR(CDCl3、25℃、200MHz)のδ
値:5.4(m、1H)、4.5(m、2H)、3.1
(s、3H)、2.8(m、2H) ・元素分析値(C5H8O5S): 計算値 C33.33、H4.47 実測値 C33.01、H4.21
【0016】(R)−3−ヒドロキシメチル−3−プロピ
オラクトンの調製 (S)−3−メシルオキシ−4−ブチロラクトン(10.
6g;58.83mmol)とH2O(115ml)との
混合物に「アンバーライトRA120樹脂(活性化酸型
樹脂)」(230ml)を添加し、得られた混合物を室温
において撹拌器(Shaker)を用いて24時間撹拌し、樹脂
を濾去し、濾液をH2O(550ml)を用いて洗浄し
た。この時点での試料を1H−NMR(D2O、25℃、
200MHz)で分析したところ、(S)−4−ヒドロキ
シ−3−メシルオキシ酪酸の存在が認められた[δ5.
12(m、1H]、3.88(dd、1H)、3.75(d
d、1H)、3.20(s、3H)、2.82(d、2
H)]。さらにNaHCO3(3.953g;47.06m
mol)を添加して得られた溶液を50℃において撹拌
下で2時間加熱した後、水を真空下で蒸発させた。残渣
をEtOAcを用いて抽出し、固形分を濾去し、有機溶
剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー(溶離液:ヘキサンとEtOAcの
6:4混合溶剤)を用いて精製することによって標記化
合物を無色油状物として3.31g得た(収率55%)。
生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:ヘキサンとEtO
Acとの6:4混合溶剤)のRf=0.21 ・[α](20/D)=−28.8°(c=0.95、CH
Cl3) ・1H−NMR(CDCl3、25℃、200MHz)のδ
値:4.65(m、1H)、4.10(dd、1H)、3.
80(dd、1H)、3.45(d、2H)、2.15(ブ
ロードなs、1H) ・元素分析(C4H6O3) 計算値:C47.06、H5.92 実測値:C46.75、H5.97
オラクトンの調製 (S)−3−メシルオキシ−4−ブチロラクトン(10.
6g;58.83mmol)とH2O(115ml)との
混合物に「アンバーライトRA120樹脂(活性化酸型
樹脂)」(230ml)を添加し、得られた混合物を室温
において撹拌器(Shaker)を用いて24時間撹拌し、樹脂
を濾去し、濾液をH2O(550ml)を用いて洗浄し
た。この時点での試料を1H−NMR(D2O、25℃、
200MHz)で分析したところ、(S)−4−ヒドロキ
シ−3−メシルオキシ酪酸の存在が認められた[δ5.
12(m、1H]、3.88(dd、1H)、3.75(d
d、1H)、3.20(s、3H)、2.82(d、2
H)]。さらにNaHCO3(3.953g;47.06m
mol)を添加して得られた溶液を50℃において撹拌
下で2時間加熱した後、水を真空下で蒸発させた。残渣
をEtOAcを用いて抽出し、固形分を濾去し、有機溶
剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー(溶離液:ヘキサンとEtOAcの
6:4混合溶剤)を用いて精製することによって標記化
合物を無色油状物として3.31g得た(収率55%)。
生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:ヘキサンとEtO
Acとの6:4混合溶剤)のRf=0.21 ・[α](20/D)=−28.8°(c=0.95、CH
Cl3) ・1H−NMR(CDCl3、25℃、200MHz)のδ
値:4.65(m、1H)、4.10(dd、1H)、3.
80(dd、1H)、3.45(d、2H)、2.15(ブ
ロードなs、1H) ・元素分析(C4H6O3) 計算値:C47.06、H5.92 実測値:C46.75、H5.97
【0017】(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクト
ンの調製 3NのNaOHの溶液(100ml)を(R)−3−ヒドロ
キシメチル−3−プロピオラクトン(3.5g;34.
28mmol)に加え、得られた溶液を室温で45分間
撹拌した。3NのHCl溶液を、氷浴を用いて冷却した
この溶液にpHが2になるまで添加した。生成したNa
Clを濾去し、残渣をEtOAcを用いて抽出し、有機
溶剤を真空下で蒸発させることによって標記化合物を
3.4g得た(収率97%)。生成物の分析値は以下の通
りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:EtOAc)のRf
=0.63 ・[α](20/D)=+88.2°(c=0.8、MeO
H) ・1H−NMR(CDCl3,25℃、200MHz)のδ
値:4.62(m、1H)、4.40(dd、1H)、4.
28(dm、1H)、3.50(ブロードなs、1H) 、
2.73(dd、1H)、2.45(dm、1H) ・元素分析(C4H6O3) 計算値:C47.06、H5.92 実測値:C46.88、H5.83 [α](20/D)の値は(R)−カルニチンから得られた試
料の値[SYNLETT、第71頁〜第74頁(1977
年)参照]と同一であった。
ンの調製 3NのNaOHの溶液(100ml)を(R)−3−ヒドロ
キシメチル−3−プロピオラクトン(3.5g;34.
28mmol)に加え、得られた溶液を室温で45分間
撹拌した。3NのHCl溶液を、氷浴を用いて冷却した
この溶液にpHが2になるまで添加した。生成したNa
Clを濾去し、残渣をEtOAcを用いて抽出し、有機
溶剤を真空下で蒸発させることによって標記化合物を
3.4g得た(収率97%)。生成物の分析値は以下の通
りである。 ・シリカゲル上でのTLC(溶離液:EtOAc)のRf
=0.63 ・[α](20/D)=+88.2°(c=0.8、MeO
H) ・1H−NMR(CDCl3,25℃、200MHz)のδ
値:4.62(m、1H)、4.40(dd、1H)、4.
28(dm、1H)、3.50(ブロードなs、1H) 、
2.73(dd、1H)、2.45(dm、1H) ・元素分析(C4H6O3) 計算値:C47.06、H5.92 実測値:C46.88、H5.83 [α](20/D)の値は(R)−カルニチンから得られた試
料の値[SYNLETT、第71頁〜第74頁(1977
年)参照]と同一であった。
【0018】有機合成の分野の全ての当業者に明らかな
ように、本発明による製法は既知の製法の問題点を解消
する。特に、本発明による製法を工業的規模でおこなう
ときには、工程(2)で得られる(S)−3−アシルオキシ
−4−ヒドロキシ酪酸の単離が不要で、工程(3)におけ
る処理をおこなう限り3工程のみでよい(先の説明では
理解を容易にするために4工程に分けたに過ぎない)。
従って、実際の操作上の観点からは工程(2)と(3)は単
一工程とみなしてもよい。
ように、本発明による製法は既知の製法の問題点を解消
する。特に、本発明による製法を工業的規模でおこなう
ときには、工程(2)で得られる(S)−3−アシルオキシ
−4−ヒドロキシ酪酸の単離が不要で、工程(3)におけ
る処理をおこなう限り3工程のみでよい(先の説明では
理解を容易にするために4工程に分けたに過ぎない)。
従って、実際の操作上の観点からは工程(2)と(3)は単
一工程とみなしてもよい。
【0019】本発明による製法によって得られる(R)−
3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの光学純度は非常
に高く、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー
的評価によれば、鏡像体過剰率は98%以上である。先
に説明したように、(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトンは合成上重要な活性成分として利用することが
できる。例えば、この化合物は(R)−カルニチンを製造
する場合の重要な中間体となる。
3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの光学純度は非常
に高く、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー
的評価によれば、鏡像体過剰率は98%以上である。先
に説明したように、(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトンは合成上重要な活性成分として利用することが
できる。例えば、この化合物は(R)−カルニチンを製造
する場合の重要な中間体となる。
【0020】例えば、下記の工程(a)〜(c)を含む(R)
−カルニチンの製法において、工程(b)における変換を
本発明方法によって実施することによって(S)−カルニ
チンから(R)−カルニチンを効率よく製造することがで
きる: (a)(S)−カルニチン内塩[5(S)]から(S)−3−ヒド
ロキシ−4−ブチロラクトン[1(S)]への変換に不活性
な溶剤に(S)−カルニチン内塩を溶解させて調製した溶
液を100〜190℃で0.5〜5時間保持した後、溶
剤を蒸発させることによって化合物1(S)を単離し、
(b)化合物1(S)を(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトン[1(R)]に変換させ、次いで(c)化合物1(R)
を既知の方法によって(R)−カルニチン内塩[5(R)]に
変換させる。
−カルニチンの製法において、工程(b)における変換を
本発明方法によって実施することによって(S)−カルニ
チンから(R)−カルニチンを効率よく製造することがで
きる: (a)(S)−カルニチン内塩[5(S)]から(S)−3−ヒド
ロキシ−4−ブチロラクトン[1(S)]への変換に不活性
な溶剤に(S)−カルニチン内塩を溶解させて調製した溶
液を100〜190℃で0.5〜5時間保持した後、溶
剤を蒸発させることによって化合物1(S)を単離し、
(b)化合物1(S)を(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトン[1(R)]に変換させ、次いで(c)化合物1(R)
を既知の方法によって(R)−カルニチン内塩[5(R)]に
変換させる。
【0021】
【発明の効果】本発明によれば、用途の多い中間体とし
て有用な(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
を、不要な副生物から低コストで容易に入手し得る該ラ
クトンの鏡像体を出発原料とし、少ない工程数によって
高い光学純度の生成物として高収率で製造することがで
きる。
て有用な(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
を、不要な副生物から低コストで容易に入手し得る該ラ
クトンの鏡像体を出発原料とし、少ない工程数によって
高い光学純度の生成物として高収率で製造することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00040ポメツィア・ローマ、ビ ア・ベルリングエル7番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・ティンティ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番
Claims (14)
- 【請求項1】 下記の工程(1)〜(4)を含む(R)−3−
ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法: (1)次式1(S): 【化1】 で表される(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
をハロゲン化アシルRY(式中、Rは炭素原子数1〜1
2のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Yはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびR−O−R(式中、Rは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第3級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[1
(S):アシル化剤:有機塩基=1:1:1〜1:5:5
(モル比)]または塩基性溶剤中[1(S):アシル化剤=
1:1〜1:5(モル比)]、10〜70℃で1〜24時
間反応させることによって次式2(S): 【化2】 (式中、−ORは脱離基を示し、Rは前記と同意義であ
る)で表される(S)−3−アシルオキシ−4−ブチロラ
クトンを調製し、 (2)化合物2(S)を水性媒体中において酸性樹脂を用い
る加水分解処理に1〜24時間付して次式3(S): 【化3】 (式中、−ORは前記と同意義である)で表される(S)
−3−アシルオキシ−4−ヒドロキシ酪酸を調製し、 (3)化合物3(S)を塩基を用いて処理することによっ
て次式4(R): 【化4】 で表される(R)−3−ヒドロキシメチル−3−プロピオ
ラクトンに変換し、次いで (4)化合物4(R)を塩基性媒体中において10〜10
0℃で1〜24時間処理した後、系を酸性化するか(p
H:3〜0)、または該化合物4(R)を酸性媒体(pH:
3〜0)中において10〜100℃で1〜24時間処理
することによって次式1(R): 【化5】 で表される(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン
に変換する。 - 【請求項2】 アルキルスルホニルの炭素原子数が1〜
4である請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 アルキルスルホニルがメシルである請求
項2記載の方法。 - 【請求項4】 工程(1)において、有機塩基がピリジ
ン、トリメチルアミン、ルチジンおよびピコリンから成
る群から選択され、有機非プロトン溶剤がアセトリトリ
ル、クロロホルムおよび塩化メチレンから成る群から選
択される請求項1記載の方法。 - 【請求項5】 アセチル化を1(S):アシル化剤:有機
塩基=1:1.5:1.5(モル比)の条件下において、
室温で5時間おこなう請求項1記載の方法。 - 【請求項6】 工程(2)で用いる酸性樹脂か「AMBE
RLITE IR120」および「AMBERLIST
15」から成る群から選択される請求項1記載の方
法。 - 【請求項7】 塩基を用いる化合物3(S)の処理をNa
HCO3、Na2CO3およびNaOHから成る群から選
択される無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジ
ンから成る群から選択される有機塩基を用いて10〜8
0℃でおこなう請求項1記載の方法。 - 【請求項8】 工程(4)における化合物4(R)から1
(R)への変換を、NaOHを用いるアルカリ加水分解を
10〜100℃で0.5〜24時間おこなった後、酸性
化処理をおこなうことによって実施する請求項1記載の
方法。 - 【請求項9】 工程(4)における変換を、3NのNaO
Hを用いるアルカリ加水分解を室温で30〜60分間、
好ましくは45分間おこなった後、3NのHClを用い
る酸性化処理(pH2)をおこなうことによって実施する
請求項8記載の方法。 - 【請求項10】 化合物4(R)から1(R)への変換を、
HClを用いる酸加水分解を10〜100℃で1〜24
時間おこなうことによって実施する請求項1記載の方
法。 - 【請求項11】 工程(4)における変換を、2NのHC
lを用いる酸性化処理(pH2)を、50℃で1〜3時
間、好ましくは2時間おこなうことによって実施する請
求項10記載の方法。 - 【請求項12】 R−3−ヒドロキシメチル−3−プロ
ピオラクトン。 - 【請求項13】 下記の工程(a)〜(c)を含む(S)−カ
ルニチン内塩[5(S)]からR−カルニチン内塩[5(R)]
を製造する方法において、工程(b)における変換を請求
項1から9いずれかに記載の方法によっておこなうこと
を特徴とするR−カルニチンの製法: (a)(S)−カルニチン内塩[5(S)]を既知の方法によっ
て(S)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトン[1(S)]
に変換させ、 (b)化合物1(S)を(R)−3−ヒドロキシ−4−ブチロ
ラクトン[1(R)]へ変換させ、次いで (c)化合物1(R)を既知の方法によって(R)−カルニチ
ン内塩[5(R)]へ変換する。 - 【請求項14】 化合物5(S)を1(S)へ変換する工程
(a)が、該変換に不活性な溶剤を用いて(S)−カルニチ
ン内塩の溶液を調製し、得られた溶液を100〜190
℃で0.5〜5時間保持した後、該溶剤の蒸発によって
化合物1(S)を単離することを含む請求項11記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97A000780 | 1997-12-16 | ||
IT97RM000780A IT1297120B1 (it) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11236382A true JPH11236382A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=11405401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10355801A Pending JPH11236382A (ja) | 1997-12-16 | 1998-12-15 | (r)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6127552A (ja) |
EP (1) | EP0924206B1 (ja) |
JP (1) | JPH11236382A (ja) |
KR (1) | KR100516475B1 (ja) |
AT (1) | ATE236144T1 (ja) |
CA (1) | CA2256033A1 (ja) |
DE (1) | DE69812858T2 (ja) |
DK (1) | DK0924206T3 (ja) |
ES (1) | ES2195259T3 (ja) |
HK (1) | HK1021975A1 (ja) |
IT (1) | IT1297120B1 (ja) |
PT (1) | PT924206E (ja) |
TW (1) | TW454003B (ja) |
ZA (1) | ZA9811493B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1307303B1 (it) | 1999-12-23 | 2001-10-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Idrolisi stereospecifica di esteri otticamente attivi. |
MY122525A (en) * | 1999-10-12 | 2006-04-29 | Kvaerner Process Tech Ltd | Process for the simultaneous production of maleic anyhydride and its hydrogenated derivatives |
CN104530060B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种D-生物素关键中间体(3aS,6aR)-内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06256334A (ja) * | 1990-12-27 | 1994-09-13 | Japan Tobacco Inc | シスウイスキーラクトンの製造方法 |
CA2049536C (en) * | 1991-05-13 | 1999-07-06 | Rawle I. Hollingsworth | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof |
IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
IT1261489B (it) * | 1993-07-29 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. |
JP3855033B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-12-06 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性3−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
IT1276207B1 (it) * | 1995-09-29 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone |
US5808107A (en) * | 1997-10-31 | 1998-09-15 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones |
-
1997
- 1997-12-16 IT IT97RM000780A patent/IT1297120B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-24 ES ES98122322T patent/ES2195259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69812858T patent/DE69812858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-24 AT AT98122322T patent/ATE236144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 DK DK98122322T patent/DK0924206T3/da active
- 1998-11-24 PT PT98122322T patent/PT924206E/pt unknown
- 1998-11-24 EP EP98122322A patent/EP0924206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-27 TW TW087119753A patent/TW454003B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 US US09/200,852 patent/US6127552A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 CA CA002256033A patent/CA2256033A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-15 JP JP10355801A patent/JPH11236382A/ja active Pending
- 1998-12-15 ZA ZA9811493A patent/ZA9811493B/xx unknown
- 1998-12-15 KR KR10-1998-0055182A patent/KR100516475B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 HK HK99106095A patent/HK1021975A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0924206B1 (en) | 2003-04-02 |
ES2195259T3 (es) | 2003-12-01 |
KR100516475B1 (ko) | 2005-11-25 |
EP0924206A1 (en) | 1999-06-23 |
ITRM970780A1 (it) | 1999-06-16 |
CA2256033A1 (en) | 1999-06-16 |
KR19990063080A (ko) | 1999-07-26 |
US6127552A (en) | 2000-10-03 |
ATE236144T1 (de) | 2003-04-15 |
IT1297120B1 (it) | 1999-08-03 |
DE69812858T2 (de) | 2004-01-29 |
HK1021975A1 (en) | 2000-07-21 |
DK0924206T3 (da) | 2003-07-28 |
TW454003B (en) | 2001-09-11 |
PT924206E (pt) | 2003-07-31 |
ZA9811493B (en) | 1999-06-18 |
DE69812858D1 (de) | 2003-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Banik et al. | Enantiopure α-hydroxy-β-lactams via stereoselective glycosylation | |
JP3351563B2 (ja) | 3−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法 | |
JPH11236382A (ja) | (r)−3−ヒドロキシ−4−ブチロラクトンの製法 | |
KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
JPH11228560A (ja) | β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン類およびβ−(メタ)アクリロイルオキシ−γ−ブチロラクトン類の製造方法 | |
Couche | The Synthesis of Highly Functionalized Enantiomerically Enriched Cyclohexanes. An Approach to Carba-Sugars and Aminocarba-Sugars | |
KR100401284B1 (ko) | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 | |
JP5094397B2 (ja) | 光学活性エステルの製造法 | |
EP0114729A1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
JPH05262697A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な中間体および(r)または(s)−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用 | |
KR100420263B1 (ko) | 아지리딘-2-카르복시산 에스테르로부터 이소세린 및 그유도체들을 제조하는 방법 | |
JP2005075734A (ja) | 光学活性ホモクエン酸の製法 | |
JP2734646B2 (ja) | 2,2―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 | |
KR790000983B1 (ko) | 아미노벤질페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조방법 | |
JPS6332062B2 (ja) | ||
JPH07109280A (ja) | ヒダントサイジンの製造法 | |
JP2002226472A (ja) | 一方の鏡像体を豊富に含むアミノ−及びヒドロキシフラノン | |
JP2019043913A (ja) | エポジムノラクタム及びその中間体の合成方法 | |
JPH0784456B2 (ja) | δ−ラクトン誘導体の製法 | |
JPH03232873A (ja) | 光学活性シス―4―ヒドロキシ―3―置換テトラヒドロフラン誘導体およびその製造方法 | |
JPH05148248A (ja) | 環状カルバミン酸エステル誘導体及びその製造、利用法 | |
JPH1087547A (ja) | 光学活性合成中間体の製造法 | |
JPS59148773A (ja) | γ−ラクトン化合物及びその用途 | |
JPH09110748A (ja) | 1−ブチン−3,4−ジオールの新規な製造法 | |
EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051027 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090519 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091020 |