JP2734646B2 - ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は2,2−ジフルオロカルボン酸誘導体の新規製
造法に関するものである。

生理活性物質のフッ素修飾研究は、近年ますます盛ん
になってきており、それにつれ、より効率よく様々な含
フッ素化合物を合成し得る新規合成手法への期待が高ま
っている。このようなフッ素原子含有生理活性物質を合
成するに当たっては、フッ素原子を含む中間体を用いる
ことが必要、且つ有用な場合が少なくない。本発明者ら
は、これまでに様々なジフルオロメチレン基を有する合
成中間体の効率的な合成法を開発してきた（特開昭63−
48229、特開昭63−233937等）。本発明者らは引続き検
討を加え、ジフルオロ酢酸基を3,3−ジアルコキシプロ
ペン誘導体に対して共役的に付加させ、様々な2,2−ジ
フルオロカルボン酸誘導体を合成しうる新しい手法を開
拓するに至ったものである。

本発明はかかる2,2−ジフルオロカルボン酸誘導体の
新規製造法に関するものであり、即ち以下の発明であ
る。

下記式［Ｉ］で表わされる2,2−ジフルオロケテンシ
リルアセタールと下記式［II］で表わされる3,3−ジア
ルコキシプロペン誘導体とを反応させることを特徴とす
る下記式［III］で表わされる2,2−ジフルオロカルボン
酸誘導体の製造法。

但し、R¹,R⁸は１価アルコールの残基を表わし、R²,
R³,R⁴は同一又は異なりアルキル基、アリール基、アル
アルキル基を表わし、R⁵,R⁶,R⁷は同一又は異なり水素原
子、アルキル基、アリール基、アルアルキル基を表わ
し、R⁹は水素原子または１価アルコールの残基を表わ
す。

本発明中式［Ｉ］で示される2,2−ジフルオ ロケテンシリルアセタール類において、R¹は１価のアル
コールの残基を表わし、通常炭素数１〜10のアルキル基
やベンジル基などが採用される。アルキル基としては直
鎖状アルキル基はもちろん、分岐アルキル基であっても
よいが、特にメチル基、エチル基等の炭素数１〜４の低
級アルキル基が好ましい。R²,R³,R⁴は同一又は異なりア
ルキル基を表わす。特にR²,R³,R⁴がすべてメチル基、あ
るいはエチル基である化合物やR²,R³,R⁴の内２個がメチ
ル基、残り１個がｔ−ブチル基である化合物が好まし
い。かかる2,2−ジフルオロケテンシリルアセタール
は、既に本発明者が報告している手法（「Tetrahedron
Lett.,」、29巻、1803ページ（1988年））により対応す
るジフルオロハロ酢酸誘導体（但し、ハロゲン原子とし
てヨウ素原子、臭素原子あるいは塩素原子を含む）と有
機シリル化合物とを亜鉛等の０価金属反応剤の存在下反
応させることにより合成される。反応系中より単離した
後所望の反応に供することもできるが、水分に対して極
めて不安定なことから、単離することなくそのまま次の
反応に用いることが好ましい。かかる2,2−ジフルオロ
ケテンシリルアセタールは式［II］で表わされる3,3−
ジアルコキシプロペン誘導体に対して付加し、続いて加
水分解に供することにより式［III］で表わされる2,2 −ジフルオロカルボン酸誘導体に変換される。

ここで式［II］中、R⁵,R⁶,R⁷は水素原子、アルキル
基、アリール基、アルアルキル基を表わすが、本発明に
おける反応に対して不活性な種々の特性基を有していて
もよい。特性基としては保護されていてもよい水酸基、
エステル基、ハロゲン原子、スルフィド基、スルホニル
基、ニトロ基、ニトリル基、保護されたアミノ基、イミ
ノ基等が挙げられる。R⁸は１価アルコールの残基を表わ
し、通常炭素数１〜10のアルキル基やベンジル基などが
採用される。アルキル基としては直鎖状アルキル基はも
ちろん、分岐アルキル基であってもよいが、特にメチル
基、エチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基が好ま
しい。

なお式［III］において、R⁹は水素原子または１価ア
ルコールの残基を表わし、通常R¹と同一基であるか又は
水素原子である。

反応系中で生成させた2,2−ジフルオロケテンシリル
アセタールに対する不飽和化合物の使用量は、特に限定
されるものではないが、約0.01〜１倍当量が適当であ
る。特に好ましくは、約0.1〜0.5倍当量が好ましい。反
応は無溶媒で行うこともできるが、溶媒を用いることが
好ましい。溶媒としては、原料や生成物を溶解しかつ非
反応性の溶媒が適当であり、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ベンゼン等が使用されるが、特にアセトニト
リルが好ましい。反応温度は約−20〜80℃で行なわれれ
るが、特に０℃〜室温が好ましい。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお参
考例として、本発明の目的化合物である２を出発物質と
してスキーム１に示す合成経路による、各種酵素阻害等
の生理活性物質開発研究において幅広い応用が見込まれ
る5,5−ジフルオロリジン１の誘導体の合成例を記述し
た。

実施例 1.2,2−ジフルオロ−５−エトキシ−３−フェニル−４
−ペンテン酸メチル アルゴン雰囲気下、亜鉛末（220mg,3.3mmol）をアセ
トニトリル（3ml）に懸濁させ、氷冷下ジフルオロヨー
ド酢酸メチル（708mg,3mmol）、のアセトニトリル溶液
（2ml）を５分かけて加える。さらに同温度で５分撹拌
後、トリエチルクロロシラン（0.55ml,3.3mmol）を加え
て５分間撹拌する。氷冷下、ケイ皮アルデヒドジエチル
アセタール（309mg,1.5mmol）を加えて30分間撹拌す
る。反応液に３％塩酸水溶液を加え、室温で10分間撹拌
後、エーテルで抽出する。エーテル層を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ヘキサン−酢酸エチル60:1）で精製し、表
題化合物を71mg（収率17％）得た。

性状：無色油状物質 IR cm^-1:1779,1651。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.25−7.38（5H,m）， 6.44（1H,d,J＝12.6Hz）， 5.05（1H,dd,J＝10.0Hz,12.6Hz）， 3.91（1H,ddd,J＝10.0,J_H-F＝14.4,17.9Hz）， 3.76（3H,s）,3.75−3.82（2H,m）， 1.27（3H,J＝7Hz）。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）:47.2（d,J＝14Hz）， −47.5（d,J＝18Hz）。

MS m/z:270（M⁺）,250（M⁺−HF）,225（M⁺−OEt）， 221（M⁺−CO₂Me）,161（M⁺−CF₂CO₂Me）。

2.（Ｅ）−2,2−ジフルオロ−５−エトキシ−４−ペン
テン酸メチル（２） 上記例と同様にジフルオロヨード酢酸メチル（944mg,
4mmol）、亜鉛末（290mg,4.4mmol）、トリメチルクロロ
シラン、（0.56ml,4.4mmol）アセトニトリル（6ml）を
反応させた後、アクロレインジエチルアセタール（260m
g,2.0mmol）を氷冷下加えて、同温度で30分間撹拌す
る。抽出後シリカゲルカラムクロマト（ペンタン−エー
テル30:1）で精製し、２を90mg（収率23％）得た。

性状：無色油状物質 IR cm^-1:1767,1658。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:6.35（1H,d,J＝12.7Hz）， 4.60（1H,dt,J＝12.7,7.7Hz）， 3.86（3H,s）,3.73（2H,q,J＝7.0Hz）， 2.68（2H,dt,J＝8.0,J_H-F＝15.8Hz）， 1.26（3H,t,J＝7.0Hz）。¹⁹ F−NMR（Et₂O）：−43.0（t,J＝16Hz）。

MS m/z:194（M⁺）,174（M⁺−HF）。

高分解能MS:194.0767 （計算値:C₈H₁₂F₂O₃,194.0754）。

参考例 （±）5,5−ジフルオロリジン（１）の合成 2,2−ジフルオロ−５−エトキシ−４−ペンテニルアジ
ド（スキーム１中の３の化合物） ２（768mg,3.96mmol）のメタノール溶液（6ml）に氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム（166mg,3.96mmol）を加
え、同温度で30分間撹拌する。反応液をエーテルで希釈
し、次いで２％塩酸を加えて撹拌した後、エーテルで３
回抽出する。エーテル抽出液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、食塩水の順で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮し、残
渣を次の反応に用いた。

この残渣の塩化メチレン（8ml）溶液にジイソプロピ
ルエチルアミン（1.52ml,8.7mmol）を加えた後、ドライ
アイス−アセトン冷却下、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物（0.73ml,4.36mmol）を加え、同温度で30分間
撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を２％塩酸、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗浄、乾
燥後、減圧下濃縮し残渣を次の反応に用いた。

この残渣のジメチルホルムアミド（10ml）溶液にアジ
化ナトリウム（286mg,3.96mmol）を加えて室温で２時間
撹拌後、反応液に水を加えエーテルで３回抽出する。エ
ーテル抽出液を乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ペンタン−エーテル30:1）で精製
し３を得た。

３の性状：無色油状物質¹ H−NMR（CDCl₃）δ:6.29（1H,d,J＝13Hz,5−Ｈ）， 4.60（1H,dt,J＝13,7.5Hz）， 3.69（2H,q,J＝7Hz）,3.38（2H,t,J_H-F＝12Hz）， 2.47（2H,dt,J＝7.5Hz,J_H-F＝16Hz）， 1.20（3H,t,J＝7Hz）。

Ｎ−ベンゾイル−2,2−ジフルオロ−５−エトキシ−４
−ペンテニルアミド（４） ３のTHF溶液（9ml）にトリフェニルホスフィン（713m
g,2.72mmol）を加え、室温で30分間撹拌後、水（0.5m
l）を加えて10分間撹拌する。次いでトリエチルアミン
（0.7ml,5mmol）、塩化ベンゾイル（573mg,4.08mmol）
加えて室温で15時間撹拌する。反応液に水を加えてエー
テル抽出し、エーテル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄、乾燥、減圧下濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ヘキサン−酢酸エチル5:1）で精
製して、４を582mg（２よりの通算収率55％）得た。

４の性状：無色油状物質¹ H−NMR（CDCl₃）δ:7.15−7.90（5H,m）， 7.00（1H,brs,NH）， 6.45（1H,d,J＝13.0Hz）， 4.70（1H,dt,J＝13.0,7.5Hz）， 3.83（2H,dt,J＝7.0,J_H-F＝13.5Hz）， 3.70（2H,q,J＝7.0Hz）， 2.48（2H,dt,J＝7.5,J_H-F＝16Hz）， 1.20（3H,t,J＝7Hz）。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：−40.3（ｍ）。

（±）5,5−ジフルオロリジン（１） ４（250mg,0.93mmol）のTHF−水混合溶液（1:1、4m
g）に、濃塩酸を0.2ml加えて室温で１時間撹拌後、反応
液をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗浄後、乾燥する。
減圧下濃縮し、残渣を次の反応に用いた。

この残渣のジオキサン溶液（3.2ml）に塩化アンモニ
ウム（100mg,1.86mmol）、シアン化カリウム（120mg,1.
82mmol）、濃アンモニア水（2.3ml）を加え、室温で20
時間撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、エーテルで３回抽出する。エーテル層を食塩水
で洗浄し、乾燥、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ヘキサン−酢酸エチル1:2.5）で精製し
て、アミノニトリル体５を230mg（収率92％）得た。

５（115mg,0.43mmol）に6N塩酸を加えて、100℃で12
時間加熱する。冷却後、反応液にエーテルを加え、水で
抽出する。水層をさらにエーテルで洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣をイオン交換樹脂（IR−120B）クロマトグラフ
ィー（５％アンモニア水）で精製し、目的とする１を58
mg（収率74％）得た。

１の性状：白色結晶 mp:230℃¹ H−NMR（D₂O）δ:3.60（1H,t,J＝5.5Hz）， 2.90（2H,t,J_H-F＝15.4Hz）， 1.80−2.00（4H,m）。

MS m/z（SIMS）:183（M⁺＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/58 Ｃ０７Ｃ 59/58 67/00 67/00 69/708 69/708 Ａ 69/734 69/734 Ｚ

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる2,2−ジフルオ
   ロケテンシリルアセタールと下記式［II］で表わされる
   3,3−ジアルコキシプロペン誘導体とを反応させること
   を特徴とする下記式［III］で表わされる2,2−ジフルオ
   ロカルボン酸誘導体の製造法。 但し、R¹,R⁸は１価アルコールの残基を表わし、R²,R³,R
   ⁴は同一又は異なりアルキル基、アリール基、アルアル
   キル基を表わし、R⁵,R⁶,R⁷は同一又は異なり水素原子、
   アルキル基、アリール基、アルアルキル基を表わし、R⁹
   は水素原子または１価アルコールの残基を表わす。