JP3855033B2 - 光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬などの合成中間体として有用な光学活性環状化合物である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、上記一般式（Ｉ）においてＷがケト基である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法については、既に文献などに記載され公知である。
【０００３】
例えば、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法としては、（１）Ｌ−アスコルビン酸或いはＤ−イソアスコルビン酸を出発原料として用い、７工程を経て製造する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５７０〜５７２頁，１９８７年）、（２）Ｌ−リンゴ酸を出発原料として、ジエステル化後ジメチルスルフィド／ボラン試薬で還元してジオールエステルを生成し、次いで、このものをトリフルオロ酢酸を用いて環化反応を行う方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３８９〜１３９２頁，１９８４年）、（３）Ｄ−リンゴ酸から７工程を経て３，４−ジヒドロキシブタン酸に変換し、酸により環化させて製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３５巻，９３３〜９４０頁，１９７９年）、（４）Ｌ−リンゴ酸から３工程で製造する方法（特開平６−１７２２５６号）などが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した方法、特に（３）の方法は、多工程反応を経由するために操作が煩雑になり、収率の面でも決して望ましいものではない。また、（４）の方法においては、比較的短い工程であるが、保護基を必要としたり、精製にシリカゲルカラムを用いるなど工業的な製造方法とは言い難い。更に、（２）の方法は、製造に際して使用される試薬が高価であり、取り扱いが難しいなどの問題がある。このように、従来公知の方法は、経済性や効率性の面から未だ工業的に適した製造方法とは言えない。
【０００５】
そこで、本発明は入手容易で安価な原料及び取扱い容易で安価な試薬を用い、工程の短い、経済性に優れた光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、入手が容易な光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを原料とする工業的に有利な製造方法の探索研究を重ねた結果、上記原料化合物である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、酸性条件下で反応させることにより環化反応が行われることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
即ち、本発明は、一般式（II）
【化３】
〔式中、Ｑは低級アルコキシカルボニル基を、Ｘはハロゲン原子を示し、＊印は不斉炭素原子を意味する。〕
で表される光学活性化合物を酸性条件下で環化させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化４】
〔式中、Ｗはケト基（Ｃ＝Ｏ）を示し、＊印は不斉炭素原子を意味する。〕
で表される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの新規な製造方法を提供するものである。
【０００８】
本発明において、一般式（II）中のＱで示される低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜４（カルボニル基の炭素を除く）のアルコキシカルボニル基であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素、塩素又は臭素をそれぞれ示す。
【０００９】
更に、本発明における光学活性な化合物とは、（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体の光学活性体の両方を含む。
【００１０】
本発明の出発物質として使用される前記一般式（II）で表される光学活性化合物は、光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルである。
【００１１】
出発原料である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、特開平１−２１１５５１号公報に開示されている方法、即ち、入手が容易であるγ−ハロゲノアセト酢酸エステルを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の触媒存在下に不斉水素化することにより得られる。
【００１２】
光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの好ましい具体例としては、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。
【００１３】
本発明に係る製造方法は、上述した方法により得られる一般式（II）で表される光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを酸性条件下で環化反応を行わせる方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
即ち、本発明においては、一般式（II）で表される化合物に酸性水溶液を添加し、環化反応させることにより目的とする光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを得ることができる。反応に使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸などが挙げられ、ｐＨ２．０以下好ましくはｐＨ０．５〜１．０の濃度に調製した酸性水溶液を、基質である一般式（II）で表される化合物に対して１〜１０倍重量、好ましくは２〜４倍重量加えて、４０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で、１〜１０時間加熱することにより反応が行われる。
【００１５】
反応終了後、反応溶液を苛性ソーダなどのアルカリにより中性とした後、水を減圧下に留去する。残留物に酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒を単独或いは２種以上混合して加え、生成する不溶物をろ別し、更に溶媒を減圧下に留去し、必要により数回繰り返した後、残留する油状物を減圧蒸留することにより、本発明の目的化合物である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造することができる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、出発物質である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの水酸基の保護基を必要とせず、工業的に入手容易で安価な光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルより１工程で光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造することができる。
【００１７】
本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較して、煩雑な合成工程を経ることなく、経済性に優れ、工業的にも有利な方法である。
【００１８】
【実施例】
本発明を更に詳細に説明するために、参考例及び実施例を以下に示すが、本発明の範囲はこれらによって何ら限定されるものでない。
【００１９】
なお、各実施例における物性の測定に用いた機器装置類は次の通りである。
ガスクロマトグラフィー：５８９０−II型（ヒューレット・パッカード社製）
カラム；シリコンＮＢ−１（０．２５mm×３０ｍ）（GLサイエンス社製）
温 度；５０℃より２５０℃まで１０℃／分で昇温
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型〔日本分光工業（株）製）
質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０Ｂ（イオン化電圧２０ｅＶ，日立製作所（株）製〕
核磁気共鳴スペクトル：ＡＭ−４００型（ブルッカ社製）
1Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨＺ，内部標準物質；テトラメチルシラン
13Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ，内部標準物質；テトラメチルシラン
旋光度：ＤＩＰ−４型〔日本分光工業（株）製〕
【００２０】
実施例１．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）５００ｇ（３モル）に０．５Ｎ塩酸１Ｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加え攪拌し、結晶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を２３２ｇ得た。（純度９９％、収率７５％）
【００２１】
なお、得られた化合物の物性値は下記のとおりであった。
沸点： 140℃／1mmHg
旋光度：〔α〕D 24＝−79.53 °（ｃ＝2.07，エタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）δppm;
2.51 (1H, d, J=18Hz ), 2.76 (1H, dd, J=6, 18Hz), 3.71 (1H, brs, OH), 4.31 (1H, d, J=10.3Hz), 4.42 (1H, dd, J=4.4, 14.7Hz), 4.65−4.69 (1H, m, CH-OH)
13Ｃ−ＮＭＲ（CDCl3 ）δppm;
37.81 (CH2), 67.40 (CH), 76.41 (CH2), 177.33 (C=O)
ＩＲνmax (neat): 3420, 1775 cm-1
ＭＳ(m/e, ％）: 102(2), 74(23), 44(100), 43(60)
【００２２】
実施例２．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）３０ｇ（０．１８モル) に０．５Ｎ塩酸９０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え攪拌した後、結晶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を１４．９ｇ得た。（純度９６％、収率８１％）
旋光度：〔α〕D 24＝＋74.73 °(C=2.4, エタノール）
【００２３】
実施例３．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）１０ｇ（６０ミリモル) に０．５Ｎ硫酸２０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加え攪拌し、結晶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を５．１ｇ得た。（収率８３％）
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品や農薬などの合成中間体として有用な光学活性環状化合物である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、上記一般式（Ｉ）においてＷがケト基である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法については、既に文献などに記載され公知である。
【０００３】
例えば、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法としては、（１）Ｌ−アスコルビン酸或いはＤ−イソアスコルビン酸を出発原料として用い、７工程を経て製造する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５７０〜５７２頁，１９８７年）、（２）Ｌ−リンゴ酸を出発原料として、ジエステル化後ジメチルスルフィド／ボラン試薬で還元してジオールエステルを生成し、次いで、このものをトリフルオロ酢酸を用いて環化反応を行う方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３８９〜１３９２頁，１９８４年）、（３）Ｄ−リンゴ酸から７工程を経て３，４−ジヒドロキシブタン酸に変換し、酸により環化させて製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３５巻，９３３〜９４０頁，１９７９年）、（４）Ｌ−リンゴ酸から３工程で製造する方法（特開平６−１７２２５６号）などが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記した方法、特に（３）の方法は、多工程反応を経由するために操作が煩雑になり、収率の面でも決して望ましいものではない。また、（４）の方法においては、比較的短い工程であるが、保護基を必要としたり、精製にシリカゲルカラムを用いるなど工業的な製造方法とは言い難い。更に、（２）の方法は、製造に際して使用される試薬が高価であり、取り扱いが難しいなどの問題がある。このように、従来公知の方法は、経済性や効率性の面から未だ工業的に適した製造方法とは言えない。
【０００５】
そこで、本発明は入手容易で安価な原料及び取扱い容易で安価な試薬を用い、工程の短い、経済性に優れた光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、入手が容易な光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを原料とする工業的に有利な製造方法の探索研究を重ねた結果、上記原料化合物である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、酸性条件下で反応させることにより環化反応が行われることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００７】
即ち、本発明は、一般式（II）
【化３】
で表される光学活性化合物を酸性条件下で環化させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化４】
で表される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの新規な製造方法を提供するものである。
【０００８】
本発明において、一般式（II）中のＱで示される低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜４（カルボニル基の炭素を除く）のアルコキシカルボニル基であり、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素、塩素又は臭素をそれぞれ示す。
【０００９】
更に、本発明における光学活性な化合物とは、（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体の光学活性体の両方を含む。
【００１０】
本発明の出発物質として使用される前記一般式（II）で表される光学活性化合物は、光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルである。
【００１１】
出発原料である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、特開平１−２１１５５１号公報に開示されている方法、即ち、入手が容易であるγ−ハロゲノアセト酢酸エステルを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の触媒存在下に不斉水素化することにより得られる。
【００１２】
光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの好ましい具体例としては、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−又は（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどが挙げられる。
【００１３】
本発明に係る製造方法は、上述した方法により得られる一般式（II）で表される光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを酸性条件下で環化反応を行わせる方法である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
即ち、本発明においては、一般式（II）で表される化合物に酸性水溶液を添加し、環化反応させることにより目的とする光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを得ることができる。反応に使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸などが挙げられ、ｐＨ２．０以下好ましくはｐＨ０．５〜１．０の濃度に調製した酸性水溶液を、基質である一般式（II）で表される化合物に対して１〜１０倍重量、好ましくは２〜４倍重量加えて、４０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で、１〜１０時間加熱することにより反応が行われる。
【００１５】
反応終了後、反応溶液を苛性ソーダなどのアルカリにより中性とした後、水を減圧下に留去する。残留物に酢酸メチル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒を単独或いは２種以上混合して加え、生成する不溶物をろ別し、更に溶媒を減圧下に留去し、必要により数回繰り返した後、残留する油状物を減圧蒸留することにより、本発明の目的化合物である光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造することができる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、出発物質である光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの水酸基の保護基を必要とせず、工業的に入手容易で安価な光学活性４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルより１工程で光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを製造することができる。
【００１７】
本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較して、煩雑な合成工程を経ることなく、経済性に優れ、工業的にも有利な方法である。
【００１８】
【実施例】
本発明を更に詳細に説明するために、参考例及び実施例を以下に示すが、本発明の範囲はこれらによって何ら限定されるものでない。
【００１９】
なお、各実施例における物性の測定に用いた機器装置類は次の通りである。
ガスクロマトグラフィー：５８９０−II型（ヒューレット・パッカード社製）
カラム；シリコンＮＢ−１（０．２５mm×３０ｍ）（GLサイエンス社製）
温 度；５０℃より２５０℃まで１０℃／分で昇温
赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型〔日本分光工業（株）製）
質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０Ｂ（イオン化電圧２０ｅＶ，日立製作所（株）製〕
核磁気共鳴スペクトル：ＡＭ−４００型（ブルッカ社製）
1Ｈ−ＮＭＲ；４００ＭＨＺ，内部標準物質；テトラメチルシラン
13Ｃ−ＮＭＲ；１００ＭＨｚ，内部標準物質；テトラメチルシラン
旋光度：ＤＩＰ−４型〔日本分光工業（株）製〕
【００２０】
実施例１．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）５００ｇ（３モル）に０．５Ｎ塩酸１Ｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加え攪拌し、結晶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を２３２ｇ得た。（純度９９％、収率７５％）
【００２１】
なお、得られた化合物の物性値は下記のとおりであった。
沸点： 140℃／1mmHg
旋光度：〔α〕D 24＝−79.53 °（ｃ＝2.07，エタノール）
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）δppm;
2.51 (1H, d, J=18Hz ), 2.76 (1H, dd, J=6, 18Hz), 3.71 (1H, brs, OH), 4.31 (1H, d, J=10.3Hz), 4.42 (1H, dd, J=4.4, 14.7Hz), 4.65−4.69 (1H, m, CH-OH)
13Ｃ−ＮＭＲ（CDCl3 ）δppm;
37.81 (CH2), 67.40 (CH), 76.41 (CH2), 177.33 (C=O)
ＩＲνmax (neat): 3420, 1775 cm-1
ＭＳ(m/e, ％）: 102(2), 74(23), 44(100), 43(60)
【００２２】
実施例２．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）３０ｇ（０．１８モル) に０．５Ｎ塩酸９０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え攪拌した後、結晶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を１４．９ｇ得た。（純度９６％、収率８１％）
旋光度：〔α〕D 24＝＋74.73 °(C=2.4, エタノール）
【００２３】
実施例３．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（高砂香料工業株式会社製、純度９８％、光学純度９３％ee）１０ｇ（６０ミリモル) に０．５Ｎ硫酸２０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。冷却後、５０％苛性ソーダ液で中和した。減圧下、水を留去し、残留する結晶と油状物の混合物に酢酸エチル５００ｍｌを加え攪拌し、結晶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して無色の表記化合物を５．１ｇ得た。（収率８３％）
Claims (1)
- 一般式（II）
で表される光学活性化合物を酸性条件下で環化させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
で表される光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25584095A JP3855033B2 (ja) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | 光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| US08/706,282 US5780649A (en) | 1995-09-08 | 1996-09-04 | Process for preparing optically active cyclic compounds |
| EP96306436A EP0761663B1 (en) | 1995-09-08 | 1996-09-05 | Process for preparing optically active 3-hydroxy furan compounds |
| DE69622804T DE69622804T2 (de) | 1995-09-08 | 1996-09-05 | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Hydroxy-Furanverbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
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