JPH1081653A - シス−オレフィン化合物およびその製法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成中間体であ
るシス−オレフィン化合物およびその製法を提供する。 【解決手段】 シス−オレフィン化合物（XXXI）は、シ
ス−エポキシ化合物（Ｉ−３）の合成中間体である。 【化７】 Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低級アルキ
ル基であり、Ｚ′はｔ−ブトキシアルキル基である。
るシス−オレフィン化合物およびその製法を提供する。 【解決手段】 シス−オレフィン化合物（XXXI）は、シ
ス−エポキシ化合物（Ｉ−３）の合成中間体である。 【化７】 Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低級アルキ
ル基であり、Ｚ′はｔ−ブトキシアルキル基である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規な化合物の中
間体、およびその中間体を製造する方法に関する。
ス（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規な化合物の中
間体、およびその中間体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶは、遺伝情報をＲＮＡ形態で保持
するレトロウイルスの一つとして、コア、外膜（エンベ
ロープ）蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。Ｈ
ＩＶのコアは２本の１本鎖ＲＮＡと逆転写酵素からな
り、ｐ１７、ｐ９、ｐ２４、ｐ７などの外膜蛋白により
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜により囲ま
れており、その外側の糖蛋白はｇｐ４１とｇｐ１２０か
らなるが、このｇｐ１２０はＴ−細胞を認識して、それ
に感染するのに決定的な役割を持つ。
するレトロウイルスの一つとして、コア、外膜（エンベ
ロープ）蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。Ｈ
ＩＶのコアは２本の１本鎖ＲＮＡと逆転写酵素からな
り、ｐ１７、ｐ９、ｐ２４、ｐ７などの外膜蛋白により
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜により囲ま
れており、その外側の糖蛋白はｇｐ４１とｇｐ１２０か
らなるが、このｇｐ１２０はＴ−細胞を認識して、それ
に感染するのに決定的な役割を持つ。
【０００３】ＨＩＶは、他のレトロウイルスと同じよう
に、一般的な遺伝情報の流れ（ＤＮＡ→ＲＮＡ）とは反
対に、ＲＮＡからＤＮＡへ逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、１本鎖ＲＮＡから２本
鎖ＤＮＡを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスだけが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくＨＩＶを失活させ得ると考えられて、
今まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バローワズウェルカム（Burrows Wellcome）社の３
−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）；ブリス
トル−マイアーズ−スクイブ（Bristol-Meyers-Squibb)
社の２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）；エフ
・ホフマン−ラ ロシュ（F. Hoffmann-La Roche) 社の
２′，３′−ジデオキシシトシン（ＤＤＣ）などがあ
る。前記した化合物と他のＡＩＤＳ治療剤としての公知
の化合物は、一時的な生命延長の効果を現すが、血小板
数の減少、腎臓感染、骨髄毒性などの深刻な副作用を起
こす。
に、一般的な遺伝情報の流れ（ＤＮＡ→ＲＮＡ）とは反
対に、ＲＮＡからＤＮＡへ逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、１本鎖ＲＮＡから２本
鎖ＤＮＡを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスだけが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくＨＩＶを失活させ得ると考えられて、
今まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バローワズウェルカム（Burrows Wellcome）社の３
−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）；ブリス
トル−マイアーズ−スクイブ（Bristol-Meyers-Squibb)
社の２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）；エフ
・ホフマン−ラ ロシュ（F. Hoffmann-La Roche) 社の
２′，３′−ジデオキシシトシン（ＤＤＣ）などがあ
る。前記した化合物と他のＡＩＤＳ治療剤としての公知
の化合物は、一時的な生命延長の効果を現すが、血小板
数の減少、腎臓感染、骨髄毒性などの深刻な副作用を起
こす。
【０００４】ＨＩＶ複製の過程における重要な酵素は、
多蛋白（polyprotein)前駆体のタンパク分解的プロセシ
ングに関与するＨＩＶプロテアーゼである。gag 蛋白
（ｐ５５）およびgal-pol 蛋白（ｐ１６５）は、プロセ
シングされて、構造的外膜蛋白や、ＨＩＶ複製に必須の
機能的蛋白であるプロテアーゼ、逆転写酵素およびイン
テグラーゼなどになる（Henderson et al., J. Virol.
62, 2587 (1988) 参照）。したがって、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤もＡＩＤＳの治療剤として効果的であること
が考えられる。
多蛋白（polyprotein)前駆体のタンパク分解的プロセシ
ングに関与するＨＩＶプロテアーゼである。gag 蛋白
（ｐ５５）およびgal-pol 蛋白（ｐ１６５）は、プロセ
シングされて、構造的外膜蛋白や、ＨＩＶ複製に必須の
機能的蛋白であるプロテアーゼ、逆転写酵素およびイン
テグラーゼなどになる（Henderson et al., J. Virol.
62, 2587 (1988) 参照）。したがって、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤もＡＩＤＳの治療剤として効果的であること
が考えられる。
【０００５】ＨＩＶプロテアーゼは、Ｃ2 対称性を有す
る二量体形態であって、各単量体は１０，７９３ダルト
ンの分子量を有し、９９個のアミノ酸からなる。ＨＩＶ
プロテアーゼは、反応部位にAsp-Thr-Gly の典型的ポリ
ペプチド配列を有し、アスパルチックプロテアーゼ（as
partic protease)の一般的な阻害剤であるペプスタチン
により阻害されるので、アスパルチックプロテアーゼと
分類される。ペプスタチンはプロテアーゼとの反応部位
にペプチド結合の代わりにヒドロキシエチル基を有する
物質であり、これは基質−プロテアーゼ反応中の遷移状
態の形態と類似する。ヒドロキシエチル基を有する形態
はペプチド結合を有するポリペプチドよりももっと強力
にプロテアーゼに結合するので、ペプスタチンはプロテ
アーゼ反応を阻害する。
る二量体形態であって、各単量体は１０，７９３ダルト
ンの分子量を有し、９９個のアミノ酸からなる。ＨＩＶ
プロテアーゼは、反応部位にAsp-Thr-Gly の典型的ポリ
ペプチド配列を有し、アスパルチックプロテアーゼ（as
partic protease)の一般的な阻害剤であるペプスタチン
により阻害されるので、アスパルチックプロテアーゼと
分類される。ペプスタチンはプロテアーゼとの反応部位
にペプチド結合の代わりにヒドロキシエチル基を有する
物質であり、これは基質−プロテアーゼ反応中の遷移状
態の形態と類似する。ヒドロキシエチル基を有する形態
はペプチド結合を有するポリペプチドよりももっと強力
にプロテアーゼに結合するので、ペプスタチンはプロテ
アーゼ反応を阻害する。
【０００６】最近の研究報告によると、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤は、前記原理を応用したもので、プロテアー
ゼに対して高い親和性を有する転移状態の基質と類似な
化合物の開発に関心が集まっている〔Roberts et al.,
Science 248, 358 (1990); Signal et al., ヨーロッパ
特許第０３３７７１４号；Handa et al., ヨーロッパ特
許第０３４６８４７号；Desolms et al., ヨーロッパ特
許第０３５６２２３号；Dreyer et al.,ヨーロッパ特許
第０３５２０００号；Signal et al.,ヨーロッパ特許第
０３５７３３２号；Hanko et al., ヨーロッパ特許第０
３６１３４１号；Kempf et al., 大韓民国特許公開第９
０−１８１３４号；Bone et al., J. Am. Chem. Soc. 1
13, 9382 (1991) およびUrban et al., FEBS Letter 29
8, 9 (1992) 参照〕
ーゼ阻害剤は、前記原理を応用したもので、プロテアー
ゼに対して高い親和性を有する転移状態の基質と類似な
化合物の開発に関心が集まっている〔Roberts et al.,
Science 248, 358 (1990); Signal et al., ヨーロッパ
特許第０３３７７１４号；Handa et al., ヨーロッパ特
許第０３４６８４７号；Desolms et al., ヨーロッパ特
許第０３５６２２３号；Dreyer et al.,ヨーロッパ特許
第０３５２０００号；Signal et al.,ヨーロッパ特許第
０３５７３３２号；Hanko et al., ヨーロッパ特許第０
３６１３４１号；Kempf et al., 大韓民国特許公開第９
０−１８１３４号；Bone et al., J. Am. Chem. Soc. 1
13, 9382 (1991) およびUrban et al., FEBS Letter 29
8, 9 (1992) 参照〕
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記阻
害剤などは可逆的阻害剤であるという短所を有してお
り、反応部位にエポキシドを導入することによって、非
可逆的阻害剤の開発のための試みが報告された（Moelli
ng et al., FEBS Letter 261, 373 (1990); Pal etal.,
Proc. Natl. Aca. Sci. 85, 9283 (1988); Grant et a
l.,（Bioorg. Med.Chem. Letter 2, 1441 (1992)；）ヨ
ーロッパ特許第０４９２１３６Ａ号参照）しかしなが
ら、これら非可逆的阻害剤は、その阻害効果が低すぎて
ＡＩＤＳ治療剤として効果があるかは疑問視されてい
る。
害剤などは可逆的阻害剤であるという短所を有してお
り、反応部位にエポキシドを導入することによって、非
可逆的阻害剤の開発のための試みが報告された（Moelli
ng et al., FEBS Letter 261, 373 (1990); Pal etal.,
Proc. Natl. Aca. Sci. 85, 9283 (1988); Grant et a
l.,（Bioorg. Med.Chem. Letter 2, 1441 (1992)；）ヨ
ーロッパ特許第０４９２１３６Ａ号参照）しかしなが
ら、これら非可逆的阻害剤は、その阻害効果が低すぎて
ＡＩＤＳ治療剤として効果があるかは疑問視されてい
る。
【０００８】本発明者らは、改善された抑制効果を有す
る非可逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発のために鋭
意研究した結果、ＨＩＶプロテアーゼが典型的なアスパ
ルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し得
るシス−エポキシドを導入することによって新規な非可
逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を見い出すに至った。
る非可逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発のために鋭
意研究した結果、ＨＩＶプロテアーゼが典型的なアスパ
ルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し得
るシス−エポキシドを導入することによって新規な非可
逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を見い出すに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、ＡＩＤ
Ｓ治療剤として有用であり、ＨＩＶプロテアーゼ抑制効
果が高いＨＩＶプロテアーゼの非可逆的阻害剤の中間体
およびその製造方法を提供することである。
Ｓ治療剤として有用であり、ＨＩＶプロテアーゼ抑制効
果が高いＨＩＶプロテアーゼの非可逆的阻害剤の中間体
およびその製造方法を提供することである。
【００１０】本発明の中間体（XXXI）からは、下記一般
式（Ｉ−３）の新規なシス−エポキシ化合物およびその
薬剤学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物も提供
される。
式（Ｉ−３）の新規なシス−エポキシ化合物およびその
薬剤学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物も提供
される。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリ
ール置換低級アルキル基であり、ＫおよびＪは各々独立
的に、 式：Ｒ18−Ｘ−ＣＯ−または式：Ｒ19−ＣＯ− （ここで、Ｒ18は非置換であるかまたはアリールで置換
された低級アルキル基であり、ＸはＯ，ＮＨまたはＮ−
ＣＨ3 であり、Ｒ19は窒素原子含有芳香族複素環、非置
換であるかもしくはアリールで置換された低級アルキル
基、または水素である）で示され、Ｇは一般式（Ｉ−
３）中でペプチド結合によりＫ−と−ＮＨ−に結合して
いるアミノ酸であり、Ｑは一般式（Ｉ−３）中でペプチ
ド結合により−ＮＨ−と−（Ｊ)rに結合しているアミノ
酸、または 式：−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20 （ここで、Ｒ20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
された低級アルキル基であり、ＹはＣＨ2 、ＯまたはＮ
Ｈである）であり、ｒは０または１であり、ただし、Ｑ
が式−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20である場合、ｒは０である。
ール置換低級アルキル基であり、ＫおよびＪは各々独立
的に、 式：Ｒ18−Ｘ−ＣＯ−または式：Ｒ19−ＣＯ− （ここで、Ｒ18は非置換であるかまたはアリールで置換
された低級アルキル基であり、ＸはＯ，ＮＨまたはＮ−
ＣＨ3 であり、Ｒ19は窒素原子含有芳香族複素環、非置
換であるかもしくはアリールで置換された低級アルキル
基、または水素である）で示され、Ｇは一般式（Ｉ−
３）中でペプチド結合によりＫ−と−ＮＨ−に結合して
いるアミノ酸であり、Ｑは一般式（Ｉ−３）中でペプチ
ド結合により−ＮＨ−と−（Ｊ)rに結合しているアミノ
酸、または 式：−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20 （ここで、Ｒ20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
された低級アルキル基であり、ＹはＣＨ2 、ＯまたはＮ
Ｈである）であり、ｒは０または１であり、ただし、Ｑ
が式−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20である場合、ｒは０である。
【００１３】一般式（Ｉ−３）の化合物中、特に、Ｒ1
がシクロヘキシルメチルまたはベンジル基であり、Ｋが
ベンジルオキシカルボニル、ナフトキシメチルカルボニ
ル、ピリジルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ピリジルメ
チル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、キノリルカルボニ
ル、ベンズイミダゾリルカルボニルまたはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基であり、Ｇがロイシン、バリン、
イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、
セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミン
であり、 Ｊは式：Ｒ19−ＣＯ− であり、ここで、Ｒ19は水素、ベンジルオキシ、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリジルメチルアミノ、Ｎ−ピ
リジルメチル−Ｎ−メチルアミノ、ベンズイミダゾリル
またはピリジルメチルオキシであり、Ｑがロイシン、バ
リン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリ
シン、セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグル
タミンであり、ｒが０である場合Ｑはｔ−ブトキシカル
ボニルである化合物が望ましい。
がシクロヘキシルメチルまたはベンジル基であり、Ｋが
ベンジルオキシカルボニル、ナフトキシメチルカルボニ
ル、ピリジルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ピリジルメ
チル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、キノリルカルボニ
ル、ベンズイミダゾリルカルボニルまたはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基であり、Ｇがロイシン、バリン、
イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、
セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミン
であり、 Ｊは式：Ｒ19−ＣＯ− であり、ここで、Ｒ19は水素、ベンジルオキシ、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリジルメチルアミノ、Ｎ−ピ
リジルメチル−Ｎ−メチルアミノ、ベンズイミダゾリル
またはピリジルメチルオキシであり、Ｑがロイシン、バ
リン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリ
シン、セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグル
タミンであり、ｒが０である場合Ｑはｔ−ブトキシカル
ボニルである化合物が望ましい。
【００１４】本明細書に用いられた用語、“低級アルキ
ル”は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
ｔ−ブチルなどを含む炭素数１ないし６の直鎖または側
鎖アルキル、望ましくはメチルを意味する。
ル”は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
ｔ−ブチルなどを含む炭素数１ないし６の直鎖または側
鎖アルキル、望ましくはメチルを意味する。
【００１５】本明細書に用いられた用語、“窒素原子含
有芳香族複素環”は、環内に１ないし３個の窒素原子を
含む単環式または複素環式芳香族基を意味し、例えば、
ピリジン、キノリン、キノキサリンおよびベンズイミダ
ゾールであり、その中でも特にキノリンが望ましく、
“そのＮ−オキシド”は窒素原子に酸素原子が結合した
前記芳香族ラジカルをいう。
有芳香族複素環”は、環内に１ないし３個の窒素原子を
含む単環式または複素環式芳香族基を意味し、例えば、
ピリジン、キノリン、キノキサリンおよびベンズイミダ
ゾールであり、その中でも特にキノリンが望ましく、
“そのＮ−オキシド”は窒素原子に酸素原子が結合した
前記芳香族ラジカルをいう。
【００１６】本明細書において、“アリール”という用
語は、例えばフェニル、ナフチルのような１価の単環式
または二環式芳香族基を意味する。
語は、例えばフェニル、ナフチルのような１価の単環式
または二環式芳香族基を意味する。
【００１７】本明細書において、“アリール−置換低級
アルキル”という用語は、フェノキシ、ナフトキシを含
むアリールで置換された低級アルキル、望ましくはベン
ジルを意味する。
アルキル”という用語は、フェノキシ、ナフトキシを含
むアリールで置換された低級アルキル、望ましくはベン
ジルを意味する。
【００１８】本明細書において、“アミノ酸”という用
語は、望ましくはアスパラギン、バリン、トレオニン、
イソロイシンおよびグルタミン酸を意味する。本明細書
において、アミノ酸とは、IUPAC-IUB 合同会議のアミノ
酸およびペプチドに関する生化学的命名法に従って略記
した（Eur. J. Biochem. 158, 9-31 (1984) 参照〕。
語は、望ましくはアスパラギン、バリン、トレオニン、
イソロイシンおよびグルタミン酸を意味する。本明細書
において、アミノ酸とは、IUPAC-IUB 合同会議のアミノ
酸およびペプチドに関する生化学的命名法に従って略記
した（Eur. J. Biochem. 158, 9-31 (1984) 参照〕。
【００１９】本発明の化合物（Ｉ−３）は、一つ以上の
不斉炭素を有するのでラセミ体、ラセミ混合物、部分立
体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存在
し得、これらすべての形態の異性体は本発明に含まれ
る。本発明の最終重要化合物は次の第１表に示した。
不斉炭素を有するのでラセミ体、ラセミ混合物、部分立
体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存在
し得、これらすべての形態の異性体は本発明に含まれ
る。本発明の最終重要化合物は次の第１表に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】本発明の一般式（Ｉ−３）の化合物および
この中間体である一般式（XXX)または（XXXI）の化合物
は、下記反応式１１ないし１３に従って製造できる。
この中間体である一般式（XXX)または（XXXI）の化合物
は、下記反応式１１ないし１３に従って製造できる。
【００２４】反応式１１：Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ)rが同一で
ある場合
ある場合
【００２５】
【化４】
【００２６】（前記反応式中、Ｒ1 、Ｋ，Ｇ、Ｑ、ｒお
よびＪは前記に定義したのと同じであり、Ｚはベンジル
オキシカルボニル基である）
よびＪは前記に定義したのと同じであり、Ｚはベンジル
オキシカルボニル基である）
【００２７】反応式１２：Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ)rが異なる
場合
場合
【００２８】
【化５】
【００２９】（前記反応式中、Ｒ1 、Ｋ，Ｇ、Ｑ, ｒお
よびＪは前記に定義したのと同じであり、Ｚ1 はｔ−ブ
トキシカルボニル基である）
よびＪは前記に定義したのと同じであり、Ｚ1 はｔ−ブ
トキシカルボニル基である）
【００３０】反応式１３：中間体
【００３１】
【化６】
【００３２】（前記反応式中、Ｒ1 、Ｚ′およびＺは前
記に定義したのと同じであり、Ｐはアミノ保護基であ
る）
記に定義したのと同じであり、Ｐはアミノ保護基であ
る）
【００３３】反応式１１と１２は、アミドカップリング
反応およびエポキシ化反応を経て一般式（Ｉ−３）の目
的化合物を製造する工程を示す。
反応およびエポキシ化反応を経て一般式（Ｉ−３）の目
的化合物を製造する工程を示す。
【００３４】反応式１１はＫ−ＧとＱ−（Ｊ)rが同一な
場合に一般式（Ｉ−３）の化合物の製造工程を表すもの
で、詳しくは一般式（XXX)の化合物をＰｄ／Ｃ触媒の存
在下、水素圧で保護基を除去することによって一般式
（ａ）のジアミンに転換させ、一般式（ａ）のジアミン
を２当量のＫ−Ｇ−ＯＨとカップリング反応させて最終
化合物（Ｉ−３）を製造する。
場合に一般式（Ｉ−３）の化合物の製造工程を表すもの
で、詳しくは一般式（XXX)の化合物をＰｄ／Ｃ触媒の存
在下、水素圧で保護基を除去することによって一般式
（ａ）のジアミンに転換させ、一般式（ａ）のジアミン
を２当量のＫ−Ｇ−ＯＨとカップリング反応させて最終
化合物（Ｉ−３）を製造する。
【００３５】反応式１２によると、Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ)r
が異なる場合に、まず、中間体（XXXI）をＱ−（Ｊ)r−
ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式（ｂ）の化
合物を得、この化合物（ｂ）からトリフルオロ酢酸など
の酸触媒を用いて保護基を除去し、生成した化合物をＫ
−Ｇ−ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式
（ｄ）の化合物を得る。得られた化合物（ｄ）をｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化して最終化合物
（Ｉ−３）を製造する。
が異なる場合に、まず、中間体（XXXI）をＱ−（Ｊ)r−
ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式（ｂ）の化
合物を得、この化合物（ｂ）からトリフルオロ酢酸など
の酸触媒を用いて保護基を除去し、生成した化合物をＫ
−Ｇ−ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式
（ｄ）の化合物を得る。得られた化合物（ｄ）をｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化して最終化合物
（Ｉ−３）を製造する。
【００３６】また、前記反応式１２におけるカップリン
グ反応は、反応式２および３で例示したカップリング試
薬を用いて行われ、アミドカップリング反応に用いられ
るカルボン酸も反応式２および３で前述のように後続カ
ップリング反応のため、ハロゲン化アシル誘導体または
活性化エステル誘導体と反応させ得る。
グ反応は、反応式２および３で例示したカップリング試
薬を用いて行われ、アミドカップリング反応に用いられ
るカルボン酸も反応式２および３で前述のように後続カ
ップリング反応のため、ハロゲン化アシル誘導体または
活性化エステル誘導体と反応させ得る。
【００３７】反応式１３において、本発明の化合物を製
造するための中間体として用いられる一般式（XXX)と一
般式（XXXI）の化合物の製造過程を示したもので、フタ
ル酸Ｎ−（２−ブロモエチル）をトリフェニルホスフィ
ンと反応させた後、生成した化合物を、Ｎ−保護基を有
するアミノ酸から生成したアルデヒドとウィッティッヒ
反応させて、シス−オレフィン化合物を得る。
造するための中間体として用いられる一般式（XXX)と一
般式（XXXI）の化合物の製造過程を示したもので、フタ
ル酸Ｎ−（２−ブロモエチル）をトリフェニルホスフィ
ンと反応させた後、生成した化合物を、Ｎ−保護基を有
するアミノ酸から生成したアルデヒドとウィッティッヒ
反応させて、シス−オレフィン化合物を得る。
【００３８】次いで、シス−オレフィン化合物のフタル
イミドをヒドラジンで除去し、これによって、ｐが
Ｚ′、すなわちｔ−ブトキシカルボニルである場合、反
応式１２の出発物質である一般式（XXXI）の化合物を
得、ｐがＺ、すなわちベンジルオキシカルボニルである
場合は、遊離アミノ基にさらにベンジルオキシカルボニ
ルを導入しエポキシ化して、反応式１１の出発物質であ
る一般式（XXX)の化合物を製造する。
イミドをヒドラジンで除去し、これによって、ｐが
Ｚ′、すなわちｔ−ブトキシカルボニルである場合、反
応式１２の出発物質である一般式（XXXI）の化合物を
得、ｐがＺ、すなわちベンジルオキシカルボニルである
場合は、遊離アミノ基にさらにベンジルオキシカルボニ
ルを導入しエポキシ化して、反応式１１の出発物質であ
る一般式（XXX)の化合物を製造する。
【００３９】本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原
子を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異
性体混合物および各々の部分立体異性体として存在し
得、かかるすべての異性体が本発明に含まれる。
子を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異
性体混合物および各々の部分立体異性体として存在し
得、かかるすべての異性体が本発明に含まれる。
【００４０】本発明は一般式（Ｉ−３）の化合物の薬剤
学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物および水和物も含
む。一般式（Ｉ−３）の化合物の適当な薬剤学的に許容
可能な塩は、通常の無毒性塩であって、無機塩、例えば
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩のような金
属塩と；有機塩、例えば有機アミン塩（例えば、トリメ
チルアミン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジ
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシンなど）を含み、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボン酸塩
および塩基性または酸性アミノ酸との塩が特に望まし
く、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩および硫酸塩が
最も望ましい。
学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物および水和物も含
む。一般式（Ｉ−３）の化合物の適当な薬剤学的に許容
可能な塩は、通常の無毒性塩であって、無機塩、例えば
アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩のような金
属塩と；有機塩、例えば有機アミン塩（例えば、トリメ
チルアミン塩、Ｎ−メチルグルタミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジ
アミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；塩基性または酸性
アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシンなど）を含み、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボン酸塩
および塩基性または酸性アミノ酸との塩が特に望まし
く、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩および硫酸塩が
最も望ましい。
【００４１】前記薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、一
般式（Ｉ−３）の化合物を水、または水と水混和性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリン、
アセトンなど）との混合物である溶媒の存在下で、１な
いし４当量の前記塩に相当する酸または塩基と反応させ
ることによって形成し得る。
般式（Ｉ−３）の化合物を水、または水と水混和性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリン、
アセトンなど）との混合物である溶媒の存在下で、１な
いし４当量の前記塩に相当する酸または塩基と反応させ
ることによって形成し得る。
【００４２】一般式（Ｉ−３）の化合物の溶媒和物は、
水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和物があ
り、これは文献〔Techniques of Solubilization of Dr
ugs,ed. by Yalkowsky (1981), Marcel Dekker Inc. Ne
w York 参照〕に記載された方法に従って製造し得る。
水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和物があ
り、これは文献〔Techniques of Solubilization of Dr
ugs,ed. by Yalkowsky (1981), Marcel Dekker Inc. Ne
w York 参照〕に記載された方法に従って製造し得る。
【００４３】一般式（Ｉ−３）の化合物の水和物は、公
知の方法で、例えば、文献〔Techniques of Solubiliza
tion of Drugs, ed. by Yalkowsky (1981), Marcel dek
kerInc. New York 参照〕に記載された方法に従って製
造し得る。
知の方法で、例えば、文献〔Techniques of Solubiliza
tion of Drugs, ed. by Yalkowsky (1981), Marcel dek
kerInc. New York 参照〕に記載された方法に従って製
造し得る。
【００４４】本発明の化合物は、エイズを含むＨＩＶ感
染による疾患の治療または予防に有用である。したがっ
て、本発明は一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許
容可能な担体または賦形剤を含有する薬学組成物を含
む。一般に、人体および獣医用として、１日体重kg当り
０．００１〜１０mg/kg の本発明の活性化合物を、必要
によって分けて投与することが望ましい。しかし、かか
る投与量は、用いられる特定化合物、患者の体重、年
齢、性別および健康状態、投与期間、投与方法および疾
患の重症度に従って調節し得る。
染による疾患の治療または予防に有用である。したがっ
て、本発明は一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許
容可能な担体または賦形剤を含有する薬学組成物を含
む。一般に、人体および獣医用として、１日体重kg当り
０．００１〜１０mg/kg の本発明の活性化合物を、必要
によって分けて投与することが望ましい。しかし、かか
る投与量は、用いられる特定化合物、患者の体重、年
齢、性別および健康状態、投与期間、投与方法および疾
患の重症度に従って調節し得る。
【００４５】本発明の組成物は、注射用製剤または経口
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
【００４６】液剤、乳剤および懸濁剤は、常法により製
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
【００４７】経口投与用固形組成物は、シュクロース、
ラクトースなどの不活性希釈剤とステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤とを共に含有し得る。
ラクトースなどの不活性希釈剤とステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤とを共に含有し得る。
【００４８】また、本発明の化合物は、一つ以上の他の
抗ＡＩＤＳ剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
抗ＡＩＤＳ剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
【００４９】以下、製造例および実施例に基づいて本発
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲が限ら
れるものではない。製造例および実施例で用いた略語
は、次のとおりである。 NMR ：核磁気共鳴 FABMS ：高速原子衝撃質量分析 IR：赤外分光分析
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲が限ら
れるものではない。製造例および実施例で用いた略語
は、次のとおりである。 NMR ：核磁気共鳴 FABMS ：高速原子衝撃質量分析 IR：赤外分光分析
【００５０】製造例１：４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 （１−１）臭化Ｎ−〔（２−トリフェニルホスフィン）
エチル〕フタルイミドの製造 ２．５４ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドと２当量のトリフェニルホスフィン
を、溶媒不存在下、１５０℃で１６時間撹拌した後、エ
タノールとエーテルで結晶化して標記化合物４．５４ｇ
（収率８８％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ4.32 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.51〜
7.71 (m, 15H), 7.81 〜７．９３ （ｍ， ４Ｈ）
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 （１−１）臭化Ｎ−〔（２−トリフェニルホスフィン）
エチル〕フタルイミドの製造 ２．５４ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドと２当量のトリフェニルホスフィン
を、溶媒不存在下、１５０℃で１６時間撹拌した後、エ
タノールとエーテルで結晶化して標記化合物４．５４ｇ
（収率８８％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ4.32 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.51〜
7.71 (m, 15H), 7.81 〜７．９３ （ｍ， ４Ｈ）
【００５１】（１−２）４Ｓ−〔（Ｎ１ −フタロイ
ル）アミノ〕−〔（Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−５−フェニル−（２，３）−ペンテンの製造 製造例（１−１）の生成物０．５６８ｇ（１．１ミリモ
ル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニナル０．２８３ｇ（１ミリモル）をジオキサン３０
mlとジメチルスルホキシド１０mlとの混合物に溶かし、
この反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。生成した溶
液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、酢酸エチル
８０mlで希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸
エチル＝７：３）して生成物０．３７４ｇ（収率８５
％）をシス−とトランス−異性体（８：１）の混合物と
して得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.78〜2.99 (m, 2H), 4.26 (m, 2H),
4.59 (bs, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.44 〜
5.58 (m, 2H), 7.15〜7.32 (m, 10H), 7.72 〜7.95(m,4
H)
ル）アミノ〕−〔（Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−５−フェニル−（２，３）−ペンテンの製造 製造例（１−１）の生成物０．５６８ｇ（１．１ミリモ
ル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニナル０．２８３ｇ（１ミリモル）をジオキサン３０
mlとジメチルスルホキシド１０mlとの混合物に溶かし、
この反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。生成した溶
液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、酢酸エチル
８０mlで希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機層
を分離し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸
エチル＝７：３）して生成物０．３７４ｇ（収率８５
％）をシス−とトランス−異性体（８：１）の混合物と
して得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.78〜2.99 (m, 2H), 4.26 (m, 2H),
4.59 (bs, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.44 〜
5.58 (m, 2H), 7.15〜7.32 (m, 10H), 7.72 〜7.95(m,4
H)
【００５２】（１−３）４Ｓ−〔（Ｎ4 −ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ〕−１−アミノ−５−フェニル−
（２，３）−ペンテンの製造 前記製造例（１−２）の生成物０．４４ｇ（１ミリモ
ル）と３当量のヒドラジンを２０mlのエタノールに溶解
し、この反応混合物を３時間還流した。生成した固体を
濾去し、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残
留物に酢酸エチル５０mlを加えた。次に、生成した溶液
を０．２N ＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥して標記化合物０．２９８ｇ（収率９６％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ2.65〜3.23 (m, 4H), 4.64 (m, 1H),
5.11 (s, 2H), 5.15〜5.54(m,2H), 7.09〜7.43 (m, 10
H)
シカルボニル）アミノ〕−１−アミノ−５−フェニル−
（２，３）−ペンテンの製造 前記製造例（１−２）の生成物０．４４ｇ（１ミリモ
ル）と３当量のヒドラジンを２０mlのエタノールに溶解
し、この反応混合物を３時間還流した。生成した固体を
濾去し、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残
留物に酢酸エチル５０mlを加えた。次に、生成した溶液
を０．２N ＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥して標記化合物０．２９８ｇ（収率９６％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ2.65〜3.23 (m, 4H), 4.64 (m, 1H),
5.11 (s, 2H), 5.15〜5.54(m,2H), 7.09〜7.43 (m, 10
H)
【００５３】（１−４）４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 製造例（１−３）の生成物０．３１ｇ（１ミリモル）と
３当量のトリエチルアミンを２０mlの無水ジクロロメタ
ンに溶かし、１．１当量の塩化Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルを０℃で徐々に加えた。反応混合物を常温で３時
間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に３０mlの
酢酸エチルを加えた。生成した溶液を１N 塩酸溶液で洗
浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して、２、３位置がオレフィンである標
記化合物、すなわちシス異性体０．３７３ｇ（収率９６
％）およびトランス異性体４７mg（収率９６％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) シス−オレフィン異性体 2.71 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.48〜3.79 (m, 2H), 4.
65 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.11(s, 4H), 5.33 (t, 1
H), 5.52 (m, 1H), 7.13 〜7.42 (m, 15H)1 H NMR(CDCl3) トランス−オレフィン異性体 2.81 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.71 (b
s, 2H), 5.11 (d, 4H), 5.55 (m, 2H), 7.09 〜7.48
(m, 15H)
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 製造例（１−３）の生成物０．３１ｇ（１ミリモル）と
３当量のトリエチルアミンを２０mlの無水ジクロロメタ
ンに溶かし、１．１当量の塩化Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルを０℃で徐々に加えた。反応混合物を常温で３時
間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に３０mlの
酢酸エチルを加えた。生成した溶液を１N 塩酸溶液で洗
浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して、２、３位置がオレフィンである標
記化合物、すなわちシス異性体０．３７３ｇ（収率９６
％）およびトランス異性体４７mg（収率９６％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) シス−オレフィン異性体 2.71 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.48〜3.79 (m, 2H), 4.
65 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.11(s, 4H), 5.33 (t, 1
H), 5.52 (m, 1H), 7.13 〜7.42 (m, 15H)1 H NMR(CDCl3) トランス−オレフィン異性体 2.81 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.71 (b
s, 2H), 5.11 (d, 4H), 5.55 (m, 2H), 7.09 〜7.48
(m, 15H)
【００５４】製造例２：４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタンの製造 前記製造例（１−４）のシス−オレフィン０．４６ｇ
（１ミリモル）と３当量のｍ−クロロペルオキシ安息香
酸を３０mlの無水ジクロロメタンに溶解し、常温で１６
時間撹拌し、反応混合物を５０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ
3 溶液と５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で順番に洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精
製して、標記化合物０．４０ｇ（収率８７％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.75〜3.14 (m, 6H), 3.71 (m, 1H),
4.42 (bs, 1H), 5.10 (d, 4H), 5.15 (bs, 1H), 7.15〜
7.41 (m, 15H)
ンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタンの製造 前記製造例（１−４）のシス−オレフィン０．４６ｇ
（１ミリモル）と３当量のｍ−クロロペルオキシ安息香
酸を３０mlの無水ジクロロメタンに溶解し、常温で１６
時間撹拌し、反応混合物を５０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ
3 溶液と５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で順番に洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精
製して、標記化合物０．４０ｇ（収率８７％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.75〜3.14 (m, 6H), 3.71 (m, 1H),
4.42 (bs, 1H), 5.10 (d, 4H), 5.15 (bs, 1H), 7.15〜
7.41 (m, 15H)
【００５５】製造例３：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ〕〕
−〔Ｎ4 −（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−５−
フェニル−２，３−（Ｚ）−ペンテンの製造 ５５２mg（１ミリモル）の第２表の化合物９と１．２当
量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
を無水ジメチルホルムアミド１．５mlに溶かし常温で１
６時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除
去し、酢酸エチル５０mlを加えた。生成した混合物をＮ
ａＨＣＯ3 飽和溶液５０mlで洗浄し、有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で
精製して標記化合物８６０mg（収率８２％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 2.52〜2.71 (m, 2H),
2.89 (m, 2H), 3.68 (m,2H), 4.45〜 4.64 (m, 2H), 5.
12 (s, 2H), 5.28 〜5.47 (m, 2H), 5.85 (bs,1H), 6.1
9 〜6.24 (m, 2H), 6.74 (bs, 2H), 7.15 〜7.48 (m, 1
0H) FABMS 525 (M+1)
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ〕〕
−〔Ｎ4 −（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−５−
フェニル−２，３−（Ｚ）−ペンテンの製造 ５５２mg（１ミリモル）の第２表の化合物９と１．２当
量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
を無水ジメチルホルムアミド１．５mlに溶かし常温で１
６時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除
去し、酢酸エチル５０mlを加えた。生成した混合物をＮ
ａＨＣＯ3 飽和溶液５０mlで洗浄し、有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で
精製して標記化合物８６０mg（収率８２％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 2.52〜2.71 (m, 2H),
2.89 (m, 2H), 3.68 (m,2H), 4.45〜 4.64 (m, 2H), 5.
12 (s, 2H), 5.28 〜5.47 (m, 2H), 5.85 (bs,1H), 6.1
9 〜6.24 (m, 2H), 6.74 (bs, 2H), 7.15 〜7.48 (m, 1
0H) FABMS 525 (M+1)
【００５６】製造例４：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ〕〕
−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル）アミノ〕〕−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−ペ
ンテンの製造 製造例３の生成物７８６mg（１．５ミリモル）を１０ml
のジクロロメタンと５mlのトリフルオロ酢酸の混合物に
溶かした後、この反応混合物を常温で２時間撹拌した。
溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残留物を
１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨＯＢＴおよび
３当量のトリエチルアミンと共に、１０mlの無水ジメチ
ルホルムアミドに溶かした。全混合物を常温で１６時間
撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル
５０mlを加えた後、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製して標記化合物５７２mg（収率５８％）を得
た。1 H NMR(DMSO3) δ0.79〜1.03 (m, 6H), 2.03 (m, 1H),
2.60 (m, 2H), 2.97 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m,
1H), 4.46 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.15 (s, 4H), 5.4
5 (m, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.15 〜7.55 (m, 15H), 7.
92 〜８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｂ
ｓ， ２Ｈ） ＦＡＢＭＳ ６５８ （Ｍ＋１）
ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ〕〕
−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リル）アミノ〕〕−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−ペ
ンテンの製造 製造例３の生成物７８６mg（１．５ミリモル）を１０ml
のジクロロメタンと５mlのトリフルオロ酢酸の混合物に
溶かした後、この反応混合物を常温で２時間撹拌した。
溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残留物を
１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨＯＢＴおよび
３当量のトリエチルアミンと共に、１０mlの無水ジメチ
ルホルムアミドに溶かした。全混合物を常温で１６時間
撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル
５０mlを加えた後、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製して標記化合物５７２mg（収率５８％）を得
た。1 H NMR(DMSO3) δ0.79〜1.03 (m, 6H), 2.03 (m, 1H),
2.60 (m, 2H), 2.97 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m,
1H), 4.46 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.15 (s, 4H), 5.4
5 (m, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.15 〜7.55 (m, 15H), 7.
92 〜８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｂ
ｓ， ２Ｈ） ＦＡＢＭＳ ６５８ （Ｍ＋１）
【００５７】製造例５：４Ｓ−〔Ｎ１ −（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ〕−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−
ペンテンの製造 前記製造例（１−３）で得られた３１０mg（１ミリモ
ル）の４Ｓ−〔（Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−１−アミノ−５−フェニル−（２，３）−ペン
テンを２０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、１．２当
量のｔ−ブトキシカルボン酸無水物を加えた後、常温で
１６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して標記化合物３７７mg（収率９２％）
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.62 (m, 1H), 2.95
(m, 1H), 3.42〜3.71 (m,2H), 4.48〜 4.70 (m, 2H),
4.89 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.49
(m, 1H), 7.10〜7.35 (m, 10H)
シカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ〕−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−
ペンテンの製造 前記製造例（１−３）で得られた３１０mg（１ミリモ
ル）の４Ｓ−〔（Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−１−アミノ−５−フェニル−（２，３）−ペン
テンを２０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、１．２当
量のｔ−ブトキシカルボン酸無水物を加えた後、常温で
１６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して標記化合物３７７mg（収率９２％）
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.62 (m, 1H), 2.95
(m, 1H), 3.42〜3.71 (m,2H), 4.48〜 4.70 (m, 2H),
4.89 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.49
(m, 1H), 7.10〜7.35 (m, 10H)
【００５８】製造例６：４Ｓ−〔Ｎ1 −（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−
（Ｚ）エポキシペンタンの製造 前記製造例５の生成物３２８mg（０．８ミリモル）を２
０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、３当量のｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸を加え、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液
と３０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液の順番に洗浄し、カラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）で精製して標記化合物３０６mg（収率９２
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.67〜3.18 (m, 6H),
3.63 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.05
(s, 2H), 7.13 〜7.42 (m, 10H)
カルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−
（Ｚ）エポキシペンタンの製造 前記製造例５の生成物３２８mg（０．８ミリモル）を２
０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、３当量のｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸を加え、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液
と３０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液の順番に洗浄し、カラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）で精製して標記化合物３０６mg（収率９２
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.67〜3.18 (m, 6H),
3.63 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.05
(s, 2H), 7.13 〜7.42 (m, 10H)
【００５９】製造例７ないし１９ 各々Ｌ−フェニルアラニンを出発物質として用いて、前
記製造例１または２と同一な方法で反応させて下記の第
２表に示した化合物を得た。（Ｎ−ベンシルオキシカル
ボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニルアラニナルは文
献（Boeger etal., in J. Med. Chem. 28, 1779 (198
5))に記載された方法により合成した。
記製造例１または２と同一な方法で反応させて下記の第
２表に示した化合物を得た。（Ｎ−ベンシルオキシカル
ボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニルアラニナルは文
献（Boeger etal., in J. Med. Chem. 28, 1779 (198
5))に記載された方法により合成した。
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】実施例７６：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミ
ノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキ
シペンタン（７１）の製造 １１５mg（０．２５ミリモル）の製造例２で得られた４
Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エ
ポキシペンタンを無水メタノール１０mlに溶かして撹拌
した溶液に２０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合
物を水素圧下で３時間撹拌して、０．２５ミリモル（収
率１００％）の１，４−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−フ
ェニル−２、３−（Ｚ）−エポキシペンタンジアミンを
得た。生成した溶液をセライトを通してＰｄ／Ｃを濾去
し、減圧蒸留により有機溶媒を除去した。残留物を２．
５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、
３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴ、３当量のトリエチ
ルアミンと共に、無水ジメチルホルムアミド５mlに溶か
した後、常温で１６時間撹拌した。その溶液を減圧蒸留
して有機溶媒を除去し、酢酸エチル３０mlを加えて５０
mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ
4 で乾燥して真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２４
mg（収率７５％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 12H), 2.10 (m, 2H),
2.71 〜3.22 (m, 6H),3.62 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 5.11 (d, 4H), 5.21 (m, 1H), 5.60 (d,
1H), 5.85 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.15〜7.44 (m, 1
5H) FABMS 659 (M+1)
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミ
ノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキ
シペンタン（７１）の製造 １１５mg（０．２５ミリモル）の製造例２で得られた４
Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エ
ポキシペンタンを無水メタノール１０mlに溶かして撹拌
した溶液に２０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合
物を水素圧下で３時間撹拌して、０．２５ミリモル（収
率１００％）の１，４−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−フ
ェニル−２、３−（Ｚ）−エポキシペンタンジアミンを
得た。生成した溶液をセライトを通してＰｄ／Ｃを濾去
し、減圧蒸留により有機溶媒を除去した。残留物を２．
５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン、
３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴ、３当量のトリエチ
ルアミンと共に、無水ジメチルホルムアミド５mlに溶か
した後、常温で１６時間撹拌した。その溶液を減圧蒸留
して有機溶媒を除去し、酢酸エチル３０mlを加えて５０
mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ
4 で乾燥して真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２４
mg（収率７５％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 12H), 2.10 (m, 2H),
2.71 〜3.22 (m, 6H),3.62 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 5.11 (d, 4H), 5.21 (m, 1H), 5.60 (d,
1H), 5.85 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.15〜7.44 (m, 1
5H) FABMS 659 (M+1)
【００６３】実施例７７：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミル）
アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エ
ポキシペンタン（７４）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg）と２．１当量
のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−
γ−ベンジルエステルを実施例７６と同一な方法でカッ
プリング反応させて、生成した残留物をクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル）で精製して生成物を得た。
この生成物を無水メタノール１０mlに溶かし、これに２
０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加え水素雰囲気下で１６時間撹
拌した後、セライトを通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物を水（２０m
l）とジオキサン（２０ml）の混合物に溶かした。その
後、２．１当量の塩化ベンジルオキシカルボニルと炭酸
ナトリウム溶液を徐々に加え常温で４時間撹拌した。生
成した溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去し、残留物
を３０mlのエーテルで洗浄した後、硫酸水素カリウムを
用いてpH３．５に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出
してカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタ
ン：メタノール＝３：１）で精製して、標記化合物９３
mg（収率５２％）を得た。1 H NMR(CD3OD) δ1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.41〜
3.06 (m, 7H), 3.22 (m,1H), 3.40〜3.59 (m, 3H), 4.1
1 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.10 (d, 4H), 7.10〜7.39
(m, 15H)
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミル）
アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エ
ポキシペンタン（７４）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg）と２．１当量
のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−
γ−ベンジルエステルを実施例７６と同一な方法でカッ
プリング反応させて、生成した残留物をクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル）で精製して生成物を得た。
この生成物を無水メタノール１０mlに溶かし、これに２
０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加え水素雰囲気下で１６時間撹
拌した後、セライトを通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物を水（２０m
l）とジオキサン（２０ml）の混合物に溶かした。その
後、２．１当量の塩化ベンジルオキシカルボニルと炭酸
ナトリウム溶液を徐々に加え常温で４時間撹拌した。生
成した溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去し、残留物
を３０mlのエーテルで洗浄した後、硫酸水素カリウムを
用いてpH３．５に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出
してカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタ
ン：メタノール＝３：１）で精製して、標記化合物９３
mg（収率５２％）を得た。1 H NMR(CD3OD) δ1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.41〜
3.06 (m, 7H), 3.22 (m,1H), 3.40〜3.59 (m, 3H), 4.1
1 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.10 (d, 4H), 7.10〜7.39
(m, 15H)
【００６４】実施例７８：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
〔（Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル−Ｌ−バ
リル〕アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−
（Ｚ）−エポキシペンタン（８１）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg）と２当量のＮ
−〔（Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル〕−Ｌ
−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルを５mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶かし、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、酢
酸エチル３０mlを加えた。次に、５０mlのＮａＨＣＯ3
飽和溶液で洗浄し、有機層を分離して、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：ジクロロメタン：メタノール１２：１）で精製し
て、標記化合物１２７mg（収率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.72〜0.98 (m, 12H), 2.05 (m, 2H),
2.80 〜3.03 (m, 9H),3.21 (t,1H), 3.61 〜3.74 (m,
3H), 4.05〜4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.55(d, 1
H), 4.86 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11〜7.35 (m, 15
H), 7.50 〜７．７２ （ｍ， １Ｈ） ＦＡＢＭＳ ６８５ （Ｍ＋１）
〔（Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル−Ｌ−バ
リル〕アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−
（Ｚ）−エポキシペンタン（８１）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg）と２当量のＮ
−〔（Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル〕−Ｌ
−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルを５mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶かし、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、酢
酸エチル３０mlを加えた。次に、５０mlのＮａＨＣＯ3
飽和溶液で洗浄し、有機層を分離して、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：ジクロロメタン：メタノール１２：１）で精製し
て、標記化合物１２７mg（収率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.72〜0.98 (m, 12H), 2.05 (m, 2H),
2.80 〜3.03 (m, 9H),3.21 (t,1H), 3.61 〜3.74 (m,
3H), 4.05〜4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.55(d, 1
H), 4.86 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11〜7.35 (m, 15
H), 7.50 〜７．７２ （ｍ， １Ｈ） ＦＡＢＭＳ ６８５ （Ｍ＋１）
【００６５】実施例７９：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミ
ノ〕−５−シクロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−
エポキシペンタン（８６）の製造 １１７ｍｇ（１．２５ミリモル）の４Ｓ−１，４−ビス
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−シ
クロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペン
タンを無水エタノール１０mlに溶かし、これに２０mgの
１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素ガス条件（ゴム気球）下で
３時間撹拌した後、生成した溶液をセライトを通してＰ
ｄ／Ｃを濾去し、濾液を減圧蒸留で有機溶媒を除去した
後、残留物を２．５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン、３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴお
よび３当量のトリエチルアミンと共に、無水ジメチルホ
ルムアミド５mlに溶かした。生成した溶液を常温で１６
時間撹拌撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去し
た。酢酸エチル３０mlを残留物に加え、５０mlのＮａＨ
ＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２３mg（収
率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.72 (m, 25H), 2.03 〜2.29
(m, 2H), 2.86 (m, 2H),3.31 (m, 2H), 3.83〜4.22 (m,
3H), 5.10 (s, 4H), 5.26 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.
95 (d, 1H), 6.72 (bs, 1H), 7.26 〜7.42 (m, 10H) FABMS 665 (M+1)
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミ
ノ〕−５−シクロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−
エポキシペンタン（８６）の製造 １１７ｍｇ（１．２５ミリモル）の４Ｓ−１，４−ビス
〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−シ
クロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペン
タンを無水エタノール１０mlに溶かし、これに２０mgの
１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素ガス条件（ゴム気球）下で
３時間撹拌した後、生成した溶液をセライトを通してＰ
ｄ／Ｃを濾去し、濾液を減圧蒸留で有機溶媒を除去した
後、残留物を２．５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン、３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴお
よび３当量のトリエチルアミンと共に、無水ジメチルホ
ルムアミド５mlに溶かした。生成した溶液を常温で１６
時間撹拌撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去し
た。酢酸エチル３０mlを残留物に加え、５０mlのＮａＨ
ＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２３mg（収
率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.72 (m, 25H), 2.03 〜2.29
(m, 2H), 2.86 (m, 2H),3.31 (m, 2H), 3.83〜4.22 (m,
3H), 5.10 (s, 4H), 5.26 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.
95 (d, 1H), 6.72 (bs, 1H), 7.26 〜7.42 (m, 10H) FABMS 665 (M+1)
【００６６】実施例８０：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔（Ｎ′−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミ
ノ〕〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニル−（２Ｓ，３
Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（７６）の製造 前記製造例４の生成物５２６mg（０．８ミリモル）を２
０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、これに３当量のｍ
−クロロペルオキシ安息香酸を加えて、常温で１６時間
撹拌した。有機層を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液
と３０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で順番に洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製して、標記化合物３３９mg（収率６３％）を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 2.10 (m, 1H),
2.71〜2.97 (m, 3H), 3.15〜3.24 (m, 3H), 3.62 (m, 1
H), 3.72 (m, 1H), 4.01〜4.10 (m, 2H), 4.53 (m, 1
H), 5.09 (d, 4H), 5.75 (bs, 2H), 6.52 〜6.66 (m, 2
H), 7.12〜7.43 (m,15H), 7.83 〜8.01 (m, 2H) FABMS 674 (M+1)
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミ
ノ〕〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニル−（２Ｓ，３
Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（７６）の製造 前記製造例４の生成物５２６mg（０．８ミリモル）を２
０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、これに３当量のｍ
−クロロペルオキシ安息香酸を加えて、常温で１６時間
撹拌した。有機層を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液
と３０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で順番に洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製して、標記化合物３３９mg（収率６３％）を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 2.10 (m, 1H),
2.71〜2.97 (m, 3H), 3.15〜3.24 (m, 3H), 3.62 (m, 1
H), 3.72 (m, 1H), 4.01〜4.10 (m, 2H), 4.53 (m, 1
H), 5.09 (d, 4H), 5.75 (bs, 2H), 6.52 〜6.66 (m, 2
H), 7.12〜7.43 (m,15H), 7.83 〜8.01 (m, 2H) FABMS 674 (M+1)
【００６７】実施例８１：４Ｓ−〔Ｎ1 −（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニ
ル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（８
２）の製造 製造例６で得られた生成物２９８mg（０．７ミリモル）
を２０mlの無水メタノールに溶かし、これに４０mlの１
０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素大気下で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、セライト
を通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液を濃縮乾固し、残留
物を１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨＯＢＴお
よび１．５当量のトリエチルアミンと共に、１０mlのジ
メチルホルムアミドに溶かして常温で１６時間撹拌し
た。その溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、５０ml
の酢酸エチルを加えた。生成した溶液をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。
濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）して、標記化合物２５０mg（収率６８
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 1.41 (s, 9H),
2.12 (m, 1H), 2.75〜3.14(m,4H), 3.84〜4.37 (m, 4
H), 5.11 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 6.12 (d, 1H),6.27
(d, 1H), 7.20〜7.43 (m, 10H) FABMS 526 (M+1)
シカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニ
ル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（８
２）の製造 製造例６で得られた生成物２９８mg（０．７ミリモル）
を２０mlの無水メタノールに溶かし、これに４０mlの１
０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素大気下で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、セライト
を通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液を濃縮乾固し、残留
物を１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨＯＢＴお
よび１．５当量のトリエチルアミンと共に、１０mlのジ
メチルホルムアミドに溶かして常温で１６時間撹拌し
た。その溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、５０ml
の酢酸エチルを加えた。生成した溶液をＮａＨＣＯ3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。
濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）して、標記化合物２５０mg（収率６８
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 1.41 (s, 9H),
2.12 (m, 1H), 2.75〜3.14(m,4H), 3.84〜4.37 (m, 4
H), 5.11 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 6.12 (d, 1H),6.27
(d, 1H), 7.20〜7.43 (m, 10H) FABMS 526 (M+1)
【００６８】実施例８２ないし９７ 該当中間体を用いて、前記実施例７６ないし８１と同様
な方法で下記第３表の化合物を合成した。ＮＭＲおよび
ＦＡＢＭＳの結果も第３表に示した。ただし、（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニ
ルアラニナルは、文献（Boger et al., J. Med. Chem 2
8, 1779 (1985)）の方法で合成した。
な方法で下記第３表の化合物を合成した。ＮＭＲおよび
ＦＡＢＭＳの結果も第３表に示した。ただし、（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニ
ルアラニナルは、文献（Boger et al., J. Med. Chem 2
8, 1779 (1985)）の方法で合成した。
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】ＨＩＶプロテアーゼ抑制作用 本発明の化合物のＨＩＶ抑制作用は次のとおりである。
５０mM酢酸ナトリウム、pH５．５、１mMジチオトレイト
ール（ＤＴＴ）、１ｍＭ四酢酸エチレンジアミン（ＥＤ
ＴＡ）、０．７５M 硫酸アンモニウム、０．２M 塩化ナ
トリウムおよび０．１％ＮＰ４０（NONIDET P-40; Sigm
a Chemical Co., U.S.A.）を含む緩衝液に種々の濃度の
第１ないし第９２の化合物中のいずれか一つの化合物を
加えて予備培養液を製造し、ここに２．６nMのＨＩＶ−
Ｉプロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その後、
一定時間間隔にこの反応溶液を１０μlずつ採取して、
前記と同じ緩衝液中に１００μl の反応基質を含む分析
液８０μl に加えて、残留酵素活性を検定した。その反
応基質としては、Ser-Ile-Ala-Glu-(p-NO2)-Phe-Leu-Va
l-Arg-Ala-Lys-His の１１個のアミノ酸からなるオリゴ
ペプチド（KM＝２０μM)を用い、この基質はＨＩＶプロ
テアーゼにより (P-NO2)−Phe とLeu との間のアミド結
合が切られる。その反応速度は (P-NO2)−Phe の２８０
nmでの強い吸光度を用いて、反応前の基質と反応後の生
成物をＨＰＬＣで分離して、生成物の相対的な量を測定
して決定する。また、経時酵素活性の減少量を求め、減
少量の自然ｌｏｇ値（In）を時間に対してグラフを作成
して、ｋobsを算出した。抑制常数は下記式により求め
た。
５０mM酢酸ナトリウム、pH５．５、１mMジチオトレイト
ール（ＤＴＴ）、１ｍＭ四酢酸エチレンジアミン（ＥＤ
ＴＡ）、０．７５M 硫酸アンモニウム、０．２M 塩化ナ
トリウムおよび０．１％ＮＰ４０（NONIDET P-40; Sigm
a Chemical Co., U.S.A.）を含む緩衝液に種々の濃度の
第１ないし第９２の化合物中のいずれか一つの化合物を
加えて予備培養液を製造し、ここに２．６nMのＨＩＶ−
Ｉプロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その後、
一定時間間隔にこの反応溶液を１０μlずつ採取して、
前記と同じ緩衝液中に１００μl の反応基質を含む分析
液８０μl に加えて、残留酵素活性を検定した。その反
応基質としては、Ser-Ile-Ala-Glu-(p-NO2)-Phe-Leu-Va
l-Arg-Ala-Lys-His の１１個のアミノ酸からなるオリゴ
ペプチド（KM＝２０μM)を用い、この基質はＨＩＶプロ
テアーゼにより (P-NO2)−Phe とLeu との間のアミド結
合が切られる。その反応速度は (P-NO2)−Phe の２８０
nmでの強い吸光度を用いて、反応前の基質と反応後の生
成物をＨＰＬＣで分離して、生成物の相対的な量を測定
して決定する。また、経時酵素活性の減少量を求め、減
少量の自然ｌｏｇ値（In）を時間に対してグラフを作成
して、ｋobsを算出した。抑制常数は下記式により求め
た。
【００７３】
【数１】
【００７４】前記式において、ｋobs は、一定濃度の阻
害剤の存在下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常
数であり、ｋina は、ミカエリス−メンテン（Michaeli
s-Menten）複合体で酵素と阻害剤間の共有結合を形成す
る化学反応速度を示す速度常数であり、ＫI は、ミカエ
リス−メンテン複合体の酵素および阻害剤への解離速度
を示す抑制常数であり、〔Ｉ〕は阻害剤濃度である。
害剤の存在下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常
数であり、ｋina は、ミカエリス−メンテン（Michaeli
s-Menten）複合体で酵素と阻害剤間の共有結合を形成す
る化学反応速度を示す速度常数であり、ＫI は、ミカエ
リス−メンテン複合体の酵素および阻害剤への解離速度
を示す抑制常数であり、〔Ｉ〕は阻害剤濃度である。
【００７５】前記式は、阻害剤の濃度が酵素の濃度より
ずっと高い条件（Steady State Kinetic）下で行われる
実験に適用され得る。阻害剤および酵素の濃度がほとん
ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の著しい抑制効果の
ため、
ずっと高い条件（Steady State Kinetic）下で行われる
実験に適用され得る。阻害剤および酵素の濃度がほとん
ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の著しい抑制効果の
ため、
【００７６】
【数２】
【００７７】（ここで、Ｅは酵素であり、Ｉは阻害剤で
あり、ＥＩはミカエリス−メンテン複合体であり、Ｅ
Ｉ′は酵素と阻害剤間に形成された共有結合を有する複
合体である）の反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素
の相対的濃度、すなわち〔Ｅ〕／〔Ｅ〕＋〔ＥＩ〕＋
〔ＥＩ′〕の値を算出する。〔Ｅ〕／〔Ｅ〕＋〔ＥＩ〕
＋〔ＥＩ′〕の値をKINSIM/FITSIM プログラムに入力し
て、抑制常数ＫI とｋina 、２次速度常数（Secone Ord
er Rate Constant）であるｋina ／ＫI を求めた。
あり、ＥＩはミカエリス−メンテン複合体であり、Ｅ
Ｉ′は酵素と阻害剤間に形成された共有結合を有する複
合体である）の反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素
の相対的濃度、すなわち〔Ｅ〕／〔Ｅ〕＋〔ＥＩ〕＋
〔ＥＩ′〕の値を算出する。〔Ｅ〕／〔Ｅ〕＋〔ＥＩ〕
＋〔ＥＩ′〕の値をKINSIM/FITSIM プログラムに入力し
て、抑制常数ＫI とｋina 、２次速度常数（Secone Ord
er Rate Constant）であるｋina ／ＫI を求めた。
【００７８】図１は酵素と阻害剤との結合比を測定した
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間（少なくとも３０分間）反応さ
せて、残りの酵素の〔阻害剤の濃度〕／〔酵素の濃度〕
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間（少なくとも３０分間）反応さ
せて、残りの酵素の〔阻害剤の濃度〕／〔酵素の濃度〕
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
【００７９】阻害剤：酵素の化学量論比が１：１であ
り、これから一つの阻害剤が一つの酵素の失活に用いら
れることが立証される。前記結果は、前記反応方程式を
KINSIM/FITSIM プログラムに入力するための根拠を提供
する。
り、これから一つの阻害剤が一つの酵素の失活に用いら
れることが立証される。前記結果は、前記反応方程式を
KINSIM/FITSIM プログラムに入力するための根拠を提供
する。
【００８０】本発明の化合物のいずれか一つで失活させ
たＨＩＶプロテアーゼの活性は、２４時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
たＨＩＶプロテアーゼの活性は、２４時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
【００８１】前記分析で得られた抑制常数は、第４表に
示す。この結果から分かるように、本発明の化合物はＨ
ＩＶプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
示す。この結果から分かるように、本発明の化合物はＨ
ＩＶプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
【００８２】
【表９】
【００８３】抗ウイルス活性および細胞毒性測定 本発明化合物の抗ウイルス活性は、シンキチウム形成の
調査や逆転写酵素の検定を通じて、ＨＩＶの複製を５０
％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）を求めることによっ
て測定した。I ×１０5 細胞のＨ９（ATCC HTB176)とＳ
ｕｐ Ｔ１細胞株を２４孔平板に入れて、種々の濃度の
本発明の化合物を加えた。ここに、ＨＩＶ−Ｉ種菌の２
００ＴＣＩＤ50〔５０％細胞感染濃度（Tissue culture
infection dose)の２００倍〕と、ｒｐｍｉ−１６４０
培地（Sigma Chemical Co., U.S.A.）を加えて３７℃で
培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合は、３ないし９日後、形
成された合胞体の数を調べた。同一条件下、阻害剤を含
まない培地で形成された合胞体の数と比較して、５０％
減少させ得る阻害剤の濃度を測定することによって、各
化合物のＩＣ50を求めた。Ｈ９の場合には、培地容量の
３／４を３日ごとに交換し、培養液６mlを１，０００rp
m で１０分間遠心分離した。上澄液５mlに３０％ポリエ
チレングリコール（PEG, M. W. 6000-8000）２．５mlと
０．４M ＮａＣｌを加えた。生成溶液を０℃で一夜間静
置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を２，０００rp
m で４５分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去した
後、沈降物を２０μl の逆転写酵素懸濁緩衝液（５０mM
トリス−ＨＣｌ、pH７．５、１mMジチオトレイトール、
２０％グリセロール、０．２５M ＫＣｌおよび０．２５
％トリトンX-100)で希釈した。生成懸濁液をエペンドル
フ管（Effendorf tube）に入れて、−７０℃で保持し
た。前記ウイルス懸濁液をドライアイス中で２分間凍結
する過程を３回繰り返して４℃で遠心分離した。上澄液
を用いて逆転写酵素を検定した。前記ウイルス懸濁液１
０μl を、１０μl の緩衝液（２５０mMトリス−ＨＣ
ｌ, pH７．５、３７．５mMＭｇＣｌ2 、０．２５％トリ
トンX-100)、１．２μl の２００mMジチオトレイトー
ル、５μl の１００μM オリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）
（Boeringer Manheim, 12-18 オリゴマ）、 3Ｈ−ＴＴ
Ｐ（チミジントリホスフィン酸）1 μl（１μCi）、お
よび２３．６μl の水を加えて３７℃で保持した。１時
間経過後、前記溶液をWHATMAN DEB1濾紙を通して２× S
SC緩衝液（塩化ナトリウム１７．５３ｇ、くえん酸ナト
リウム８．２８ｇ、pH７．０、水１L ）５mlで毎回１０
分ずつ３回洗浄して、９５％のエタノールで１０秒間２
回洗浄して、濾過紙をアルミニウム箔上に置いて、赤外
灯で乾燥し、液体シンチレーション計数機で放射能量を
定量した。逆転写酵素活性を５０％抑制し得る阻害剤の
濃度を測定して、各化合物のＩＣ50を求めた。本発明化
合物の細胞毒性を検査するために、Ｈ９細胞またはＳｕ
ｐ Ｔ１細胞に０．１μM ないし１００μM 範囲の新規
な化合物を加えた後、rpmi-1640 培地中、３７℃で培養
し、３日間隔に培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパ
ン・ブルーダイ・エクスクルージョン方法（Trypan blu
e dye exclusion technique)に従って血球計算機（Hema
cytometer)を用いて２週間観察した。細胞毒性ＣＴ
50（細胞５０％が死ぬ値）を決定した。対照化合物とし
て、ＡＺＴ（Burrows-Wellcome) 、Ａ−７５９２５（Ab
bott, Ｃ2 対称化合物）およびＲｏ−３１−８９５９
（F. Hoffmann-La Roche）を用いた。第５表は本発明の
特定化合物に対する抗ウイルス活性（ＩＣ50）および細
胞毒性（ＣＴ50）の結果を示す。
調査や逆転写酵素の検定を通じて、ＨＩＶの複製を５０
％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）を求めることによっ
て測定した。I ×１０5 細胞のＨ９（ATCC HTB176)とＳ
ｕｐ Ｔ１細胞株を２４孔平板に入れて、種々の濃度の
本発明の化合物を加えた。ここに、ＨＩＶ−Ｉ種菌の２
００ＴＣＩＤ50〔５０％細胞感染濃度（Tissue culture
infection dose)の２００倍〕と、ｒｐｍｉ−１６４０
培地（Sigma Chemical Co., U.S.A.）を加えて３７℃で
培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合は、３ないし９日後、形
成された合胞体の数を調べた。同一条件下、阻害剤を含
まない培地で形成された合胞体の数と比較して、５０％
減少させ得る阻害剤の濃度を測定することによって、各
化合物のＩＣ50を求めた。Ｈ９の場合には、培地容量の
３／４を３日ごとに交換し、培養液６mlを１，０００rp
m で１０分間遠心分離した。上澄液５mlに３０％ポリエ
チレングリコール（PEG, M. W. 6000-8000）２．５mlと
０．４M ＮａＣｌを加えた。生成溶液を０℃で一夜間静
置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を２，０００rp
m で４５分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去した
後、沈降物を２０μl の逆転写酵素懸濁緩衝液（５０mM
トリス−ＨＣｌ、pH７．５、１mMジチオトレイトール、
２０％グリセロール、０．２５M ＫＣｌおよび０．２５
％トリトンX-100)で希釈した。生成懸濁液をエペンドル
フ管（Effendorf tube）に入れて、−７０℃で保持し
た。前記ウイルス懸濁液をドライアイス中で２分間凍結
する過程を３回繰り返して４℃で遠心分離した。上澄液
を用いて逆転写酵素を検定した。前記ウイルス懸濁液１
０μl を、１０μl の緩衝液（２５０mMトリス−ＨＣ
ｌ, pH７．５、３７．５mMＭｇＣｌ2 、０．２５％トリ
トンX-100)、１．２μl の２００mMジチオトレイトー
ル、５μl の１００μM オリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）
（Boeringer Manheim, 12-18 オリゴマ）、 3Ｈ−ＴＴ
Ｐ（チミジントリホスフィン酸）1 μl（１μCi）、お
よび２３．６μl の水を加えて３７℃で保持した。１時
間経過後、前記溶液をWHATMAN DEB1濾紙を通して２× S
SC緩衝液（塩化ナトリウム１７．５３ｇ、くえん酸ナト
リウム８．２８ｇ、pH７．０、水１L ）５mlで毎回１０
分ずつ３回洗浄して、９５％のエタノールで１０秒間２
回洗浄して、濾過紙をアルミニウム箔上に置いて、赤外
灯で乾燥し、液体シンチレーション計数機で放射能量を
定量した。逆転写酵素活性を５０％抑制し得る阻害剤の
濃度を測定して、各化合物のＩＣ50を求めた。本発明化
合物の細胞毒性を検査するために、Ｈ９細胞またはＳｕ
ｐ Ｔ１細胞に０．１μM ないし１００μM 範囲の新規
な化合物を加えた後、rpmi-1640 培地中、３７℃で培養
し、３日間隔に培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパ
ン・ブルーダイ・エクスクルージョン方法（Trypan blu
e dye exclusion technique)に従って血球計算機（Hema
cytometer)を用いて２週間観察した。細胞毒性ＣＴ
50（細胞５０％が死ぬ値）を決定した。対照化合物とし
て、ＡＺＴ（Burrows-Wellcome) 、Ａ−７５９２５（Ab
bott, Ｃ2 対称化合物）およびＲｏ−３１−８９５９
（F. Hoffmann-La Roche）を用いた。第５表は本発明の
特定化合物に対する抗ウイルス活性（ＩＣ50）および細
胞毒性（ＣＴ50）の結果を示す。
【００８４】
【表１０】
【００８５】前記結果から見られるように、本発明の化
合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒
性が低い、優れるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒
性が低い、優れるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【図１】図面は酵素と阻害剤との結合比に対するグラフ
を示したものである。
を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ２１２９８／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 ２１２９９／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 ２１３００／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (72)発明者 李 昌 宣 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−４ ラッキーアパートメントビー−401 (72)発明者 孫 永 燦 大韓民国大田直轄市西区三川洞屯山地区16 ブロック ハンマルアパートメント10− 403 (72)発明者 崔 鎬 日 大韓民国大田直轄市儒城区新星洞（番地な し） ハンウルアパートメント108−901 (72)発明者 高 鍾 聲 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381−42 ラッキーアパートメント９−404 (72)発明者 尹 興 植 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381−42 ラッキーアパートメント９−103 (72)発明者 朴 志 ▲ひょ▼ 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−４ ラッキーアパートメントビー−404 (72)発明者 金 尚 洙 大韓民国大田直轄市西区三川洞（番地な し） 菊花アパートメント505−802
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（XXXI）のシス−オレフィン
化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
級アルキル基であり、Ｚ′はｔ−ブトキシアルキル基で
ある） - 【請求項２】 フタル酸Ｎ−（２−ブロモエチル）をト
リフェニルホスフィンと反応させて、下記一般式（ｅ）
の化合物を生成させ、得られた化合物（ｅ）をＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナルと反応
させて、下記一般式（ｆ）の化合物を製造した後、この
化合物（ｆ）をヒドラジンで処理してフタルイミドを除
去することからなる、下記一般式（XXXI）の化合物の製
造方法。 【化２】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
級アルキル基であり、Ｚ′はｔ−ブトキシカルボニル基
であり、Ｐはアミノ保護基である）
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| KR1019920023088A KR960000077B1 (ko) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제의 억제 화합물 및 그의 제조방법 |
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