JPH1081653A - シス−オレフィン化合物およびその製法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 HIVプロテアーゼ阻害剤の合成中間体であ
るシス−オレフィン化合物およびその製法を提供する。 【解決手段】 シス−オレフィン化合物(XXXI)は、シ
ス−エポキシ化合物(I−3)の合成中間体である。 【化7】 R1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低級アルキ
ル基であり、Z′はt−ブトキシアルキル基である。
るシス−オレフィン化合物およびその製法を提供する。 【解決手段】 シス−オレフィン化合物(XXXI)は、シ
ス−エポキシ化合物(I−3)の合成中間体である。 【化7】 R1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低級アルキ
ル基であり、Z′はt−ブトキシアルキル基である。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はヒト免疫不全ウイル
ス(HIV)プロテアーゼを阻害する新規な化合物の中
間体、およびその中間体を製造する方法に関する。
ス(HIV)プロテアーゼを阻害する新規な化合物の中
間体、およびその中間体を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】HIVは、遺伝情報をRNA形態で保持
するレトロウイルスの一つとして、コア、外膜(エンベ
ロープ)蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。H
IVのコアは2本の1本鎖RNAと逆転写酵素からな
り、p17、p9、p24、p7などの外膜蛋白により
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜により囲ま
れており、その外側の糖蛋白はgp41とgp120か
らなるが、このgp120はT−細胞を認識して、それ
に感染するのに決定的な役割を持つ。
するレトロウイルスの一つとして、コア、外膜(エンベ
ロープ)蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。H
IVのコアは2本の1本鎖RNAと逆転写酵素からな
り、p17、p9、p24、p7などの外膜蛋白により
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜により囲ま
れており、その外側の糖蛋白はgp41とgp120か
らなるが、このgp120はT−細胞を認識して、それ
に感染するのに決定的な役割を持つ。
【0003】HIVは、他のレトロウイルスと同じよう
に、一般的な遺伝情報の流れ(DNA→RNA)とは反
対に、RNAからDNAへ逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、1本鎖RNAから2本
鎖DNAを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスだけが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくHIVを失活させ得ると考えられて、
今まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バローワズウェルカム(Burrows Wellcome)社の3
−アジド−3′−デオキシチミジン(AZT);ブリス
トル−マイアーズ−スクイブ(Bristol-Meyers-Squibb)
社の2′,3′−ジデオキシイノシン(DDI);エフ
・ホフマン−ラ ロシュ(F. Hoffmann-La Roche) 社の
2′,3′−ジデオキシシトシン(DDC)などがあ
る。前記した化合物と他のAIDS治療剤としての公知
の化合物は、一時的な生命延長の効果を現すが、血小板
数の減少、腎臓感染、骨髄毒性などの深刻な副作用を起
こす。
に、一般的な遺伝情報の流れ(DNA→RNA)とは反
対に、RNAからDNAへ逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、1本鎖RNAから2本
鎖DNAを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスだけが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくHIVを失活させ得ると考えられて、
今まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バローワズウェルカム(Burrows Wellcome)社の3
−アジド−3′−デオキシチミジン(AZT);ブリス
トル−マイアーズ−スクイブ(Bristol-Meyers-Squibb)
社の2′,3′−ジデオキシイノシン(DDI);エフ
・ホフマン−ラ ロシュ(F. Hoffmann-La Roche) 社の
2′,3′−ジデオキシシトシン(DDC)などがあ
る。前記した化合物と他のAIDS治療剤としての公知
の化合物は、一時的な生命延長の効果を現すが、血小板
数の減少、腎臓感染、骨髄毒性などの深刻な副作用を起
こす。
【0004】HIV複製の過程における重要な酵素は、
多蛋白(polyprotein)前駆体のタンパク分解的プロセシ
ングに関与するHIVプロテアーゼである。gag 蛋白
(p55)およびgal-pol 蛋白(p165)は、プロセ
シングされて、構造的外膜蛋白や、HIV複製に必須の
機能的蛋白であるプロテアーゼ、逆転写酵素およびイン
テグラーゼなどになる(Henderson et al., J. Virol.
62, 2587 (1988) 参照)。したがって、HIVプロテア
ーゼ阻害剤もAIDSの治療剤として効果的であること
が考えられる。
多蛋白(polyprotein)前駆体のタンパク分解的プロセシ
ングに関与するHIVプロテアーゼである。gag 蛋白
(p55)およびgal-pol 蛋白(p165)は、プロセ
シングされて、構造的外膜蛋白や、HIV複製に必須の
機能的蛋白であるプロテアーゼ、逆転写酵素およびイン
テグラーゼなどになる(Henderson et al., J. Virol.
62, 2587 (1988) 参照)。したがって、HIVプロテア
ーゼ阻害剤もAIDSの治療剤として効果的であること
が考えられる。
【0005】HIVプロテアーゼは、C2 対称性を有す
る二量体形態であって、各単量体は10,793ダルト
ンの分子量を有し、99個のアミノ酸からなる。HIV
プロテアーゼは、反応部位にAsp-Thr-Gly の典型的ポリ
ペプチド配列を有し、アスパルチックプロテアーゼ(as
partic protease)の一般的な阻害剤であるペプスタチン
により阻害されるので、アスパルチックプロテアーゼと
分類される。ペプスタチンはプロテアーゼとの反応部位
にペプチド結合の代わりにヒドロキシエチル基を有する
物質であり、これは基質−プロテアーゼ反応中の遷移状
態の形態と類似する。ヒドロキシエチル基を有する形態
はペプチド結合を有するポリペプチドよりももっと強力
にプロテアーゼに結合するので、ペプスタチンはプロテ
アーゼ反応を阻害する。
る二量体形態であって、各単量体は10,793ダルト
ンの分子量を有し、99個のアミノ酸からなる。HIV
プロテアーゼは、反応部位にAsp-Thr-Gly の典型的ポリ
ペプチド配列を有し、アスパルチックプロテアーゼ(as
partic protease)の一般的な阻害剤であるペプスタチン
により阻害されるので、アスパルチックプロテアーゼと
分類される。ペプスタチンはプロテアーゼとの反応部位
にペプチド結合の代わりにヒドロキシエチル基を有する
物質であり、これは基質−プロテアーゼ反応中の遷移状
態の形態と類似する。ヒドロキシエチル基を有する形態
はペプチド結合を有するポリペプチドよりももっと強力
にプロテアーゼに結合するので、ペプスタチンはプロテ
アーゼ反応を阻害する。
【0006】最近の研究報告によると、HIVプロテア
ーゼ阻害剤は、前記原理を応用したもので、プロテアー
ゼに対して高い親和性を有する転移状態の基質と類似な
化合物の開発に関心が集まっている〔Roberts et al.,
Science 248, 358 (1990); Signal et al., ヨーロッパ
特許第0337714号;Handa et al., ヨーロッパ特
許第0346847号;Desolms et al., ヨーロッパ特
許第0356223号;Dreyer et al.,ヨーロッパ特許
第0352000号;Signal et al.,ヨーロッパ特許第
0357332号;Hanko et al., ヨーロッパ特許第0
361341号;Kempf et al., 大韓民国特許公開第9
0−18134号;Bone et al., J. Am. Chem. Soc. 1
13, 9382 (1991) およびUrban et al., FEBS Letter 29
8, 9 (1992) 参照〕
ーゼ阻害剤は、前記原理を応用したもので、プロテアー
ゼに対して高い親和性を有する転移状態の基質と類似な
化合物の開発に関心が集まっている〔Roberts et al.,
Science 248, 358 (1990); Signal et al., ヨーロッパ
特許第0337714号;Handa et al., ヨーロッパ特
許第0346847号;Desolms et al., ヨーロッパ特
許第0356223号;Dreyer et al.,ヨーロッパ特許
第0352000号;Signal et al.,ヨーロッパ特許第
0357332号;Hanko et al., ヨーロッパ特許第0
361341号;Kempf et al., 大韓民国特許公開第9
0−18134号;Bone et al., J. Am. Chem. Soc. 1
13, 9382 (1991) およびUrban et al., FEBS Letter 29
8, 9 (1992) 参照〕
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記阻
害剤などは可逆的阻害剤であるという短所を有してお
り、反応部位にエポキシドを導入することによって、非
可逆的阻害剤の開発のための試みが報告された(Moelli
ng et al., FEBS Letter 261, 373 (1990); Pal etal.,
Proc. Natl. Aca. Sci. 85, 9283 (1988); Grant et a
l.,(Bioorg. Med.Chem. Letter 2, 1441 (1992);)ヨ
ーロッパ特許第0492136A号参照)しかしなが
ら、これら非可逆的阻害剤は、その阻害効果が低すぎて
AIDS治療剤として効果があるかは疑問視されてい
る。
害剤などは可逆的阻害剤であるという短所を有してお
り、反応部位にエポキシドを導入することによって、非
可逆的阻害剤の開発のための試みが報告された(Moelli
ng et al., FEBS Letter 261, 373 (1990); Pal etal.,
Proc. Natl. Aca. Sci. 85, 9283 (1988); Grant et a
l.,(Bioorg. Med.Chem. Letter 2, 1441 (1992);)ヨ
ーロッパ特許第0492136A号参照)しかしなが
ら、これら非可逆的阻害剤は、その阻害効果が低すぎて
AIDS治療剤として効果があるかは疑問視されてい
る。
【0008】本発明者らは、改善された抑制効果を有す
る非可逆的HIVプロテアーゼ阻害剤の開発のために鋭
意研究した結果、HIVプロテアーゼが典型的なアスパ
ルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、H
IVプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し得
るシス−エポキシドを導入することによって新規な非可
逆的HIVプロテアーゼ阻害剤を見い出すに至った。
る非可逆的HIVプロテアーゼ阻害剤の開発のために鋭
意研究した結果、HIVプロテアーゼが典型的なアスパ
ルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、H
IVプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し得
るシス−エポキシドを導入することによって新規な非可
逆的HIVプロテアーゼ阻害剤を見い出すに至った。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、AID
S治療剤として有用であり、HIVプロテアーゼ抑制効
果が高いHIVプロテアーゼの非可逆的阻害剤の中間体
およびその製造方法を提供することである。
S治療剤として有用であり、HIVプロテアーゼ抑制効
果が高いHIVプロテアーゼの非可逆的阻害剤の中間体
およびその製造方法を提供することである。
【0010】本発明の中間体(XXXI)からは、下記一般
式(I−3)の新規なシス−エポキシ化合物およびその
薬剤学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物も提供
される。
式(I−3)の新規なシス−エポキシ化合物およびその
薬剤学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物も提供
される。
【0011】
【化3】
【0012】(式中、R1 はシクロアルキルまたはアリ
ール置換低級アルキル基であり、KおよびJは各々独立
的に、 式:R18−X−CO−または式:R19−CO− (ここで、R18は非置換であるかまたはアリールで置換
された低級アルキル基であり、XはO,NHまたはN−
CH3 であり、R19は窒素原子含有芳香族複素環、非置
換であるかもしくはアリールで置換された低級アルキル
基、または水素である)で示され、Gは一般式(I−
3)中でペプチド結合によりK−と−NH−に結合して
いるアミノ酸であり、Qは一般式(I−3)中でペプチ
ド結合により−NH−と−(J)rに結合しているアミノ
酸、または 式:−CO−Y−R20 (ここで、R20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
された低級アルキル基であり、YはCH2 、OまたはN
Hである)であり、rは0または1であり、ただし、Q
が式−CO−Y−R20である場合、rは0である。
ール置換低級アルキル基であり、KおよびJは各々独立
的に、 式:R18−X−CO−または式:R19−CO− (ここで、R18は非置換であるかまたはアリールで置換
された低級アルキル基であり、XはO,NHまたはN−
CH3 であり、R19は窒素原子含有芳香族複素環、非置
換であるかもしくはアリールで置換された低級アルキル
基、または水素である)で示され、Gは一般式(I−
3)中でペプチド結合によりK−と−NH−に結合して
いるアミノ酸であり、Qは一般式(I−3)中でペプチ
ド結合により−NH−と−(J)rに結合しているアミノ
酸、または 式:−CO−Y−R20 (ここで、R20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
された低級アルキル基であり、YはCH2 、OまたはN
Hである)であり、rは0または1であり、ただし、Q
が式−CO−Y−R20である場合、rは0である。
【0013】一般式(I−3)の化合物中、特に、R1
がシクロヘキシルメチルまたはベンジル基であり、Kが
ベンジルオキシカルボニル、ナフトキシメチルカルボニ
ル、ピリジルメチルアミノカルボニル、N−ピリジルメ
チル−N−メチルアミノカルボニル、キノリルカルボニ
ル、ベンズイミダゾリルカルボニルまたはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基であり、Gがロイシン、バリン、
イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、
セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミン
であり、 Jは式:R19−CO− であり、ここで、R19は水素、ベンジルオキシ、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリジルメチルアミノ、N−ピ
リジルメチル−N−メチルアミノ、ベンズイミダゾリル
またはピリジルメチルオキシであり、Qがロイシン、バ
リン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリ
シン、セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグル
タミンであり、rが0である場合Qはt−ブトキシカル
ボニルである化合物が望ましい。
がシクロヘキシルメチルまたはベンジル基であり、Kが
ベンジルオキシカルボニル、ナフトキシメチルカルボニ
ル、ピリジルメチルアミノカルボニル、N−ピリジルメ
チル−N−メチルアミノカルボニル、キノリルカルボニ
ル、ベンズイミダゾリルカルボニルまたはピリジルメチ
ルオキシカルボニル基であり、Gがロイシン、バリン、
イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、
セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミン
であり、 Jは式:R19−CO− であり、ここで、R19は水素、ベンジルオキシ、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリジルメチルアミノ、N−ピ
リジルメチル−N−メチルアミノ、ベンズイミダゾリル
またはピリジルメチルオキシであり、Qがロイシン、バ
リン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリ
シン、セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグル
タミンであり、rが0である場合Qはt−ブトキシカル
ボニルである化合物が望ましい。
【0014】本明細書に用いられた用語、“低級アルキ
ル”は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
t−ブチルなどを含む炭素数1ないし6の直鎖または側
鎖アルキル、望ましくはメチルを意味する。
ル”は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
t−ブチルなどを含む炭素数1ないし6の直鎖または側
鎖アルキル、望ましくはメチルを意味する。
【0015】本明細書に用いられた用語、“窒素原子含
有芳香族複素環”は、環内に1ないし3個の窒素原子を
含む単環式または複素環式芳香族基を意味し、例えば、
ピリジン、キノリン、キノキサリンおよびベンズイミダ
ゾールであり、その中でも特にキノリンが望ましく、
“そのN−オキシド”は窒素原子に酸素原子が結合した
前記芳香族ラジカルをいう。
有芳香族複素環”は、環内に1ないし3個の窒素原子を
含む単環式または複素環式芳香族基を意味し、例えば、
ピリジン、キノリン、キノキサリンおよびベンズイミダ
ゾールであり、その中でも特にキノリンが望ましく、
“そのN−オキシド”は窒素原子に酸素原子が結合した
前記芳香族ラジカルをいう。
【0016】本明細書において、“アリール”という用
語は、例えばフェニル、ナフチルのような1価の単環式
または二環式芳香族基を意味する。
語は、例えばフェニル、ナフチルのような1価の単環式
または二環式芳香族基を意味する。
【0017】本明細書において、“アリール−置換低級
アルキル”という用語は、フェノキシ、ナフトキシを含
むアリールで置換された低級アルキル、望ましくはベン
ジルを意味する。
アルキル”という用語は、フェノキシ、ナフトキシを含
むアリールで置換された低級アルキル、望ましくはベン
ジルを意味する。
【0018】本明細書において、“アミノ酸”という用
語は、望ましくはアスパラギン、バリン、トレオニン、
イソロイシンおよびグルタミン酸を意味する。本明細書
において、アミノ酸とは、IUPAC-IUB 合同会議のアミノ
酸およびペプチドに関する生化学的命名法に従って略記
した(Eur. J. Biochem. 158, 9-31 (1984) 参照〕。
語は、望ましくはアスパラギン、バリン、トレオニン、
イソロイシンおよびグルタミン酸を意味する。本明細書
において、アミノ酸とは、IUPAC-IUB 合同会議のアミノ
酸およびペプチドに関する生化学的命名法に従って略記
した(Eur. J. Biochem. 158, 9-31 (1984) 参照〕。
【0019】本発明の化合物(I−3)は、一つ以上の
不斉炭素を有するのでラセミ体、ラセミ混合物、部分立
体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存在
し得、これらすべての形態の異性体は本発明に含まれ
る。本発明の最終重要化合物は次の第1表に示した。
不斉炭素を有するのでラセミ体、ラセミ混合物、部分立
体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存在
し得、これらすべての形態の異性体は本発明に含まれ
る。本発明の最終重要化合物は次の第1表に示した。
【0020】
【表1】
【0021】
【表2】
【0022】
【表3】
【0023】本発明の一般式(I−3)の化合物および
この中間体である一般式(XXX)または(XXXI)の化合物
は、下記反応式11ないし13に従って製造できる。
この中間体である一般式(XXX)または(XXXI)の化合物
は、下記反応式11ないし13に従って製造できる。
【0024】反応式11:K−GとQ−(J)rが同一で
ある場合
ある場合
【0025】
【化4】
【0026】(前記反応式中、R1 、K,G、Q、rお
よびJは前記に定義したのと同じであり、Zはベンジル
オキシカルボニル基である)
よびJは前記に定義したのと同じであり、Zはベンジル
オキシカルボニル基である)
【0027】反応式12:K−GとQ−(J)rが異なる
場合
場合
【0028】
【化5】
【0029】(前記反応式中、R1 、K,G、Q, rお
よびJは前記に定義したのと同じであり、Z1 はt−ブ
トキシカルボニル基である)
よびJは前記に定義したのと同じであり、Z1 はt−ブ
トキシカルボニル基である)
【0030】反応式13:中間体
【0031】
【化6】
【0032】(前記反応式中、R1 、Z′およびZは前
記に定義したのと同じであり、Pはアミノ保護基であ
る)
記に定義したのと同じであり、Pはアミノ保護基であ
る)
【0033】反応式11と12は、アミドカップリング
反応およびエポキシ化反応を経て一般式(I−3)の目
的化合物を製造する工程を示す。
反応およびエポキシ化反応を経て一般式(I−3)の目
的化合物を製造する工程を示す。
【0034】反応式11はK−GとQ−(J)rが同一な
場合に一般式(I−3)の化合物の製造工程を表すもの
で、詳しくは一般式(XXX)の化合物をPd/C触媒の存
在下、水素圧で保護基を除去することによって一般式
(a)のジアミンに転換させ、一般式(a)のジアミン
を2当量のK−G−OHとカップリング反応させて最終
化合物(I−3)を製造する。
場合に一般式(I−3)の化合物の製造工程を表すもの
で、詳しくは一般式(XXX)の化合物をPd/C触媒の存
在下、水素圧で保護基を除去することによって一般式
(a)のジアミンに転換させ、一般式(a)のジアミン
を2当量のK−G−OHとカップリング反応させて最終
化合物(I−3)を製造する。
【0035】反応式12によると、K−GとQ−(J)r
が異なる場合に、まず、中間体(XXXI)をQ−(J)r−
OHとアミドカップリング反応させて一般式(b)の化
合物を得、この化合物(b)からトリフルオロ酢酸など
の酸触媒を用いて保護基を除去し、生成した化合物をK
−G−OHとアミドカップリング反応させて一般式
(d)の化合物を得る。得られた化合物(d)をm−ク
ロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化して最終化合物
(I−3)を製造する。
が異なる場合に、まず、中間体(XXXI)をQ−(J)r−
OHとアミドカップリング反応させて一般式(b)の化
合物を得、この化合物(b)からトリフルオロ酢酸など
の酸触媒を用いて保護基を除去し、生成した化合物をK
−G−OHとアミドカップリング反応させて一般式
(d)の化合物を得る。得られた化合物(d)をm−ク
ロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化して最終化合物
(I−3)を製造する。
【0036】また、前記反応式12におけるカップリン
グ反応は、反応式2および3で例示したカップリング試
薬を用いて行われ、アミドカップリング反応に用いられ
るカルボン酸も反応式2および3で前述のように後続カ
ップリング反応のため、ハロゲン化アシル誘導体または
活性化エステル誘導体と反応させ得る。
グ反応は、反応式2および3で例示したカップリング試
薬を用いて行われ、アミドカップリング反応に用いられ
るカルボン酸も反応式2および3で前述のように後続カ
ップリング反応のため、ハロゲン化アシル誘導体または
活性化エステル誘導体と反応させ得る。
【0037】反応式13において、本発明の化合物を製
造するための中間体として用いられる一般式(XXX)と一
般式(XXXI)の化合物の製造過程を示したもので、フタ
ル酸N−(2−ブロモエチル)をトリフェニルホスフィ
ンと反応させた後、生成した化合物を、N−保護基を有
するアミノ酸から生成したアルデヒドとウィッティッヒ
反応させて、シス−オレフィン化合物を得る。
造するための中間体として用いられる一般式(XXX)と一
般式(XXXI)の化合物の製造過程を示したもので、フタ
ル酸N−(2−ブロモエチル)をトリフェニルホスフィ
ンと反応させた後、生成した化合物を、N−保護基を有
するアミノ酸から生成したアルデヒドとウィッティッヒ
反応させて、シス−オレフィン化合物を得る。
【0038】次いで、シス−オレフィン化合物のフタル
イミドをヒドラジンで除去し、これによって、pが
Z′、すなわちt−ブトキシカルボニルである場合、反
応式12の出発物質である一般式(XXXI)の化合物を
得、pがZ、すなわちベンジルオキシカルボニルである
場合は、遊離アミノ基にさらにベンジルオキシカルボニ
ルを導入しエポキシ化して、反応式11の出発物質であ
る一般式(XXX)の化合物を製造する。
イミドをヒドラジンで除去し、これによって、pが
Z′、すなわちt−ブトキシカルボニルである場合、反
応式12の出発物質である一般式(XXXI)の化合物を
得、pがZ、すなわちベンジルオキシカルボニルである
場合は、遊離アミノ基にさらにベンジルオキシカルボニ
ルを導入しエポキシ化して、反応式11の出発物質であ
る一般式(XXX)の化合物を製造する。
【0039】本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原
子を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異
性体混合物および各々の部分立体異性体として存在し
得、かかるすべての異性体が本発明に含まれる。
子を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異
性体混合物および各々の部分立体異性体として存在し
得、かかるすべての異性体が本発明に含まれる。
【0040】本発明は一般式(I−3)の化合物の薬剤
学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物および水和物も含
む。一般式(I−3)の化合物の適当な薬剤学的に許容
可能な塩は、通常の無毒性塩であって、無機塩、例えば
アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど)およびアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など)、アンモニウム塩のような金
属塩と;有機塩、例えば有機アミン塩(例えば、トリメ
チルアミン塩、N−メチルグルタミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン−ジ
アミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など)、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);塩基性または酸性
アミノ酸との塩(例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシンなど)を含み、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボン酸塩
および塩基性または酸性アミノ酸との塩が特に望まし
く、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩および硫酸塩が
最も望ましい。
学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物および水和物も含
む。一般式(I−3)の化合物の適当な薬剤学的に許容
可能な塩は、通常の無毒性塩であって、無機塩、例えば
アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
ど)およびアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など)、アンモニウム塩のような金
属塩と;有機塩、例えば有機アミン塩(例えば、トリメ
チルアミン塩、N−メチルグルタミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン−ジ
アミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など)、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);塩基性または酸性
アミノ酸との塩(例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リシンなど)を含み、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボン酸塩
および塩基性または酸性アミノ酸との塩が特に望まし
く、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩および硫酸塩が
最も望ましい。
【0041】前記薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、一
般式(I−3)の化合物を水、または水と水混和性溶媒
(例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリン、
アセトンなど)との混合物である溶媒の存在下で、1な
いし4当量の前記塩に相当する酸または塩基と反応させ
ることによって形成し得る。
般式(I−3)の化合物を水、または水と水混和性溶媒
(例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリン、
アセトンなど)との混合物である溶媒の存在下で、1な
いし4当量の前記塩に相当する酸または塩基と反応させ
ることによって形成し得る。
【0042】一般式(I−3)の化合物の溶媒和物は、
水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和物があ
り、これは文献〔Techniques of Solubilization of Dr
ugs,ed. by Yalkowsky (1981), Marcel Dekker Inc. Ne
w York 参照〕に記載された方法に従って製造し得る。
水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和物があ
り、これは文献〔Techniques of Solubilization of Dr
ugs,ed. by Yalkowsky (1981), Marcel Dekker Inc. Ne
w York 参照〕に記載された方法に従って製造し得る。
【0043】一般式(I−3)の化合物の水和物は、公
知の方法で、例えば、文献〔Techniques of Solubiliza
tion of Drugs, ed. by Yalkowsky (1981), Marcel dek
kerInc. New York 参照〕に記載された方法に従って製
造し得る。
知の方法で、例えば、文献〔Techniques of Solubiliza
tion of Drugs, ed. by Yalkowsky (1981), Marcel dek
kerInc. New York 参照〕に記載された方法に従って製
造し得る。
【0044】本発明の化合物は、エイズを含むHIV感
染による疾患の治療または予防に有用である。したがっ
て、本発明は一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許
容可能な担体または賦形剤を含有する薬学組成物を含
む。一般に、人体および獣医用として、1日体重kg当り
0.001〜10mg/kg の本発明の活性化合物を、必要
によって分けて投与することが望ましい。しかし、かか
る投与量は、用いられる特定化合物、患者の体重、年
齢、性別および健康状態、投与期間、投与方法および疾
患の重症度に従って調節し得る。
染による疾患の治療または予防に有用である。したがっ
て、本発明は一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許
容可能な担体または賦形剤を含有する薬学組成物を含
む。一般に、人体および獣医用として、1日体重kg当り
0.001〜10mg/kg の本発明の活性化合物を、必要
によって分けて投与することが望ましい。しかし、かか
る投与量は、用いられる特定化合物、患者の体重、年
齢、性別および健康状態、投与期間、投与方法および疾
患の重症度に従って調節し得る。
【0045】本発明の組成物は、注射用製剤または経口
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
【0046】液剤、乳剤および懸濁剤は、常法により製
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
【0047】経口投与用固形組成物は、シュクロース、
ラクトースなどの不活性希釈剤とステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤とを共に含有し得る。
ラクトースなどの不活性希釈剤とステアリン酸マグネシ
ウムなどの潤滑剤とを共に含有し得る。
【0048】また、本発明の化合物は、一つ以上の他の
抗AIDS剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
抗AIDS剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
【0049】以下、製造例および実施例に基づいて本発
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲が限ら
れるものではない。製造例および実施例で用いた略語
は、次のとおりである。 NMR :核磁気共鳴 FABMS :高速原子衝撃質量分析 IR:赤外分光分析
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲が限ら
れるものではない。製造例および実施例で用いた略語
は、次のとおりである。 NMR :核磁気共鳴 FABMS :高速原子衝撃質量分析 IR:赤外分光分析
【0050】製造例1:4S−1,4−ビス〔(N−ベ
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2,3)−(Z)−ペンテンの製造 (1−1)臭化N−〔(2−トリフェニルホスフィン)
エチル〕フタルイミドの製造 2.54g(10ミリモル)のN−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミドと2当量のトリフェニルホスフィン
を、溶媒不存在下、150℃で16時間撹拌した後、エ
タノールとエーテルで結晶化して標記化合物4.54g
(収率88%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ4.32 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.51〜
7.71 (m, 15H), 7.81 〜7.93 (m, 4H)
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2,3)−(Z)−ペンテンの製造 (1−1)臭化N−〔(2−トリフェニルホスフィン)
エチル〕フタルイミドの製造 2.54g(10ミリモル)のN−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミドと2当量のトリフェニルホスフィン
を、溶媒不存在下、150℃で16時間撹拌した後、エ
タノールとエーテルで結晶化して標記化合物4.54g
(収率88%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ4.32 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.51〜
7.71 (m, 15H), 7.81 〜7.93 (m, 4H)
【0051】(1−2)4S−〔(N1 −フタロイ
ル)アミノ〕−〔(N4 −ベンジルオキシカルボニル)
アミノ〕−5−フェニル−(2,3)−ペンテンの製造 製造例(1−1)の生成物0.568g(1.1ミリモ
ル)とN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルア
ラニナル0.283g(1ミリモル)をジオキサン30
mlとジメチルスルホキシド10mlとの混合物に溶かし、
この反応混合物を70℃で5時間撹拌した。生成した溶
液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、酢酸エチル
80mlで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機層
を分離し、MgSO4 で乾燥した。残留物をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸
エチル=7:3)して生成物0.374g(収率85
%)をシス−とトランス−異性体(8:1)の混合物と
して得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.78〜2.99 (m, 2H), 4.26 (m, 2H),
4.59 (bs, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.44 〜
5.58 (m, 2H), 7.15〜7.32 (m, 10H), 7.72 〜7.95(m,4
H)
ル)アミノ〕−〔(N4 −ベンジルオキシカルボニル)
アミノ〕−5−フェニル−(2,3)−ペンテンの製造 製造例(1−1)の生成物0.568g(1.1ミリモ
ル)とN−ベンジルオキシカルボニル−L−フェニルア
ラニナル0.283g(1ミリモル)をジオキサン30
mlとジメチルスルホキシド10mlとの混合物に溶かし、
この反応混合物を70℃で5時間撹拌した。生成した溶
液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、酢酸エチル
80mlで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機層
を分離し、MgSO4 で乾燥した。残留物をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸
エチル=7:3)して生成物0.374g(収率85
%)をシス−とトランス−異性体(8:1)の混合物と
して得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.78〜2.99 (m, 2H), 4.26 (m, 2H),
4.59 (bs, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.44 〜
5.58 (m, 2H), 7.15〜7.32 (m, 10H), 7.72 〜7.95(m,4
H)
【0052】(1−3)4S−〔(N4 −ベンジルオキ
シカルボニル)アミノ〕−1−アミノ−5−フェニル−
(2,3)−ペンテンの製造 前記製造例(1−2)の生成物0.44g(1ミリモ
ル)と3当量のヒドラジンを20mlのエタノールに溶解
し、この反応混合物を3時間還流した。生成した固体を
濾去し、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残
留物に酢酸エチル50mlを加えた。次に、生成した溶液
を0.2N NaOH溶液で洗浄し、無水Na2 SO4 で
乾燥して標記化合物0.298g(収率96%)を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ2.65〜3.23 (m, 4H), 4.64 (m, 1H),
5.11 (s, 2H), 5.15〜5.54(m,2H), 7.09〜7.43 (m, 10
H)
シカルボニル)アミノ〕−1−アミノ−5−フェニル−
(2,3)−ペンテンの製造 前記製造例(1−2)の生成物0.44g(1ミリモ
ル)と3当量のヒドラジンを20mlのエタノールに溶解
し、この反応混合物を3時間還流した。生成した固体を
濾去し、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残
留物に酢酸エチル50mlを加えた。次に、生成した溶液
を0.2N NaOH溶液で洗浄し、無水Na2 SO4 で
乾燥して標記化合物0.298g(収率96%)を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ2.65〜3.23 (m, 4H), 4.64 (m, 1H),
5.11 (s, 2H), 5.15〜5.54(m,2H), 7.09〜7.43 (m, 10
H)
【0053】(1−4)4S−1,4−ビス〔(N−ベ
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2,3)−(Z)−ペンテンの製造 製造例(1−3)の生成物0.31g(1ミリモル)と
3当量のトリエチルアミンを20mlの無水ジクロロメタ
ンに溶かし、1.1当量の塩化N−ベンジルオキシカル
ボニルを0℃で徐々に加えた。反応混合物を常温で3時
間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に30mlの
酢酸エチルを加えた。生成した溶液を1N 塩酸溶液で洗
浄した後、無水MgSO4 で乾燥した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸エチル=
8:2)で精製して、2、3位置がオレフィンである標
記化合物、すなわちシス異性体0.373g(収率96
%)およびトランス異性体47mg(収率96%)を得
た。1 H NMR(CDCl3) シス−オレフィン異性体 2.71 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.48〜3.79 (m, 2H), 4.
65 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.11(s, 4H), 5.33 (t, 1
H), 5.52 (m, 1H), 7.13 〜7.42 (m, 15H)1 H NMR(CDCl3) トランス−オレフィン異性体 2.81 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.71 (b
s, 2H), 5.11 (d, 4H), 5.55 (m, 2H), 7.09 〜7.48
(m, 15H)
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2,3)−(Z)−ペンテンの製造 製造例(1−3)の生成物0.31g(1ミリモル)と
3当量のトリエチルアミンを20mlの無水ジクロロメタ
ンに溶かし、1.1当量の塩化N−ベンジルオキシカル
ボニルを0℃で徐々に加えた。反応混合物を常温で3時
間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に30mlの
酢酸エチルを加えた。生成した溶液を1N 塩酸溶液で洗
浄した後、無水MgSO4 で乾燥した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸エチル=
8:2)で精製して、2、3位置がオレフィンである標
記化合物、すなわちシス異性体0.373g(収率96
%)およびトランス異性体47mg(収率96%)を得
た。1 H NMR(CDCl3) シス−オレフィン異性体 2.71 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.48〜3.79 (m, 2H), 4.
65 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.11(s, 4H), 5.33 (t, 1
H), 5.52 (m, 1H), 7.13 〜7.42 (m, 15H)1 H NMR(CDCl3) トランス−オレフィン異性体 2.81 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.71 (b
s, 2H), 5.11 (d, 4H), 5.55 (m, 2H), 7.09 〜7.48
(m, 15H)
【0054】製造例2:4S−1,4−ビス〔(N−ベ
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2S,3R)−(Z)−エポキシペンタンの製造 前記製造例(1−4)のシス−オレフィン0.46g
(1ミリモル)と3当量のm−クロロペルオキシ安息香
酸を30mlの無水ジクロロメタンに溶解し、常温で16
時間撹拌し、反応混合物を50mlの10%Na2 S2 O
3 溶液と50mlの飽和NaHCO3 溶液で順番に洗浄
し、MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精
製して、標記化合物0.40g(収率87%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.75〜3.14 (m, 6H), 3.71 (m, 1H),
4.42 (bs, 1H), 5.10 (d, 4H), 5.15 (bs, 1H), 7.15〜
7.41 (m, 15H)
ンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−フェニル−
(2S,3R)−(Z)−エポキシペンタンの製造 前記製造例(1−4)のシス−オレフィン0.46g
(1ミリモル)と3当量のm−クロロペルオキシ安息香
酸を30mlの無水ジクロロメタンに溶解し、常温で16
時間撹拌し、反応混合物を50mlの10%Na2 S2 O
3 溶液と50mlの飽和NaHCO3 溶液で順番に洗浄
し、MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(溶出剤ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精
製して、標記化合物0.40g(収率87%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.75〜3.14 (m, 6H), 3.71 (m, 1H),
4.42 (bs, 1H), 5.10 (d, 4H), 5.15 (bs, 1H), 7.15〜
7.41 (m, 15H)
【0055】製造例3:4S−〔N1 −〔(N−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミノ〕〕
−〔N4 −(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−5−
フェニル−2,3−(Z)−ペンテンの製造 552mg(1ミリモル)の第2表の化合物9と1.2当
量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン
を無水ジメチルホルムアミド1.5mlに溶かし常温で1
6時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除
去し、酢酸エチル50mlを加えた。生成した混合物をN
aHCO3 飽和溶液50mlで洗浄し、有機層を無水Mg
SO4 で乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=9:1)で
精製して標記化合物860mg(収率82%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 2.52〜2.71 (m, 2H),
2.89 (m, 2H), 3.68 (m,2H), 4.45〜 4.64 (m, 2H), 5.
12 (s, 2H), 5.28 〜5.47 (m, 2H), 5.85 (bs,1H), 6.1
9 〜6.24 (m, 2H), 6.74 (bs, 2H), 7.15 〜7.48 (m, 1
0H) FABMS 525 (M+1)
ルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミノ〕〕
−〔N4 −(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕−5−
フェニル−2,3−(Z)−ペンテンの製造 552mg(1ミリモル)の第2表の化合物9と1.2当
量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン
を無水ジメチルホルムアミド1.5mlに溶かし常温で1
6時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除
去し、酢酸エチル50mlを加えた。生成した混合物をN
aHCO3 飽和溶液50mlで洗浄し、有機層を無水Mg
SO4 で乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=9:1)で
精製して標記化合物860mg(収率82%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 2.52〜2.71 (m, 2H),
2.89 (m, 2H), 3.68 (m,2H), 4.45〜 4.64 (m, 2H), 5.
12 (s, 2H), 5.28 〜5.47 (m, 2H), 5.85 (bs,1H), 6.1
9 〜6.24 (m, 2H), 6.74 (bs, 2H), 7.15 〜7.48 (m, 1
0H) FABMS 525 (M+1)
【0056】製造例4:4S−〔N1 −〔(N−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミノ〕〕
−〔N4 −〔(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バ
リル)アミノ〕〕−5−フェニル−2,3−(Z)−ペ
ンテンの製造 製造例3の生成物786mg(1.5ミリモル)を10ml
のジクロロメタンと5mlのトリフルオロ酢酸の混合物に
溶かした後、この反応混合物を常温で2時間撹拌した。
溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残留物を
1.2当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリ
ン、1.5当量のEDC、1.5当量のHOBTおよび
3当量のトリエチルアミンと共に、10mlの無水ジメチ
ルホルムアミドに溶かした。全混合物を常温で16時間
撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル
50mlを加えた後、NaHCO3 飽和溶液で洗浄し、無
水MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=15:
1)で精製して標記化合物572mg(収率58%)を得
た。1 H NMR(DMSO3) δ0.79〜1.03 (m, 6H), 2.03 (m, 1H),
2.60 (m, 2H), 2.97 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m,
1H), 4.46 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.15 (s, 4H), 5.4
5 (m, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.15 〜7.55 (m, 15H), 7.
92 〜8.20 (m, 2H), 5.75 (b
s, 2H) FABMS 658 (M+1)
ルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミノ〕〕
−〔N4 −〔(N−ベンジルオキシカルボニル−L−バ
リル)アミノ〕〕−5−フェニル−2,3−(Z)−ペ
ンテンの製造 製造例3の生成物786mg(1.5ミリモル)を10ml
のジクロロメタンと5mlのトリフルオロ酢酸の混合物に
溶かした後、この反応混合物を常温で2時間撹拌した。
溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残留物を
1.2当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリ
ン、1.5当量のEDC、1.5当量のHOBTおよび
3当量のトリエチルアミンと共に、10mlの無水ジメチ
ルホルムアミドに溶かした。全混合物を常温で16時間
撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル
50mlを加えた後、NaHCO3 飽和溶液で洗浄し、無
水MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=15:
1)で精製して標記化合物572mg(収率58%)を得
た。1 H NMR(DMSO3) δ0.79〜1.03 (m, 6H), 2.03 (m, 1H),
2.60 (m, 2H), 2.97 (m,2H), 3.72 (m, 2H), 4.28 (m,
1H), 4.46 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.15 (s, 4H), 5.4
5 (m, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.15 〜7.55 (m, 15H), 7.
92 〜8.20 (m, 2H), 5.75 (b
s, 2H) FABMS 658 (M+1)
【0057】製造例5:4S−〔N1 −(t−ブトキ
シカルボニル)アミノ〕−〔N4 −(ベンジルオキシカ
ルボニル)アミノ〕−5−フェニル−2,3−(Z)−
ペンテンの製造 前記製造例(1−3)で得られた310mg(1ミリモ
ル)の4S−〔(N4 −ベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ〕−1−アミノ−5−フェニル−(2,3)−ペン
テンを20mlの無水ジクロロメタンに溶かし、1.2当
量のt−ブトキシカルボン酸無水物を加えた後、常温で
16時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン:酢酸エチル=
8:2)で精製して標記化合物377mg(収率92%)
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.62 (m, 1H), 2.95
(m, 1H), 3.42〜3.71 (m,2H), 4.48〜 4.70 (m, 2H),
4.89 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.49
(m, 1H), 7.10〜7.35 (m, 10H)
シカルボニル)アミノ〕−〔N4 −(ベンジルオキシカ
ルボニル)アミノ〕−5−フェニル−2,3−(Z)−
ペンテンの製造 前記製造例(1−3)で得られた310mg(1ミリモ
ル)の4S−〔(N4 −ベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ〕−1−アミノ−5−フェニル−(2,3)−ペン
テンを20mlの無水ジクロロメタンに溶かし、1.2当
量のt−ブトキシカルボン酸無水物を加えた後、常温で
16時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン:酢酸エチル=
8:2)で精製して標記化合物377mg(収率92%)
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.62 (m, 1H), 2.95
(m, 1H), 3.42〜3.71 (m,2H), 4.48〜 4.70 (m, 2H),
4.89 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.29 (t, 1H), 5.49
(m, 1H), 7.10〜7.35 (m, 10H)
【0058】製造例6:4S−〔N1 −(t−ブトキシ
カルボニル)アミノ〕−〔N4 −(ベンジルオキシカル
ボニル)アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−
(Z)エポキシペンタンの製造 前記製造例5の生成物328mg(0.8ミリモル)を2
0mlの無水ジクロロメタンに溶かし、3当量のm−クロ
ロペルオキシ安息香酸を加え、常温で16時間撹拌し
た。生成した溶液を30mlの10%Na2 S2 O3 溶液
と30mlの飽和NaHCO3 溶液の順番に洗浄し、カラ
ムクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン:酢酸エチル
=7:3)で精製して標記化合物306mg(収率92
%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.67〜3.18 (m, 6H),
3.63 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.05
(s, 2H), 7.13 〜7.42 (m, 10H)
カルボニル)アミノ〕−〔N4 −(ベンジルオキシカル
ボニル)アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−
(Z)エポキシペンタンの製造 前記製造例5の生成物328mg(0.8ミリモル)を2
0mlの無水ジクロロメタンに溶かし、3当量のm−クロ
ロペルオキシ安息香酸を加え、常温で16時間撹拌し
た。生成した溶液を30mlの10%Na2 S2 O3 溶液
と30mlの飽和NaHCO3 溶液の順番に洗浄し、カラ
ムクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン:酢酸エチル
=7:3)で精製して標記化合物306mg(収率92
%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 2.67〜3.18 (m, 6H),
3.63 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.05
(s, 2H), 7.13 〜7.42 (m, 10H)
【0059】製造例7ないし19 各々L−フェニルアラニンを出発物質として用いて、前
記製造例1または2と同一な方法で反応させて下記の第
2表に示した化合物を得た。(N−ベンシルオキシカル
ボニル)−L−シクロヘキシルフェニルアラニナルは文
献(Boeger etal., in J. Med. Chem. 28, 1779 (198
5))に記載された方法により合成した。
記製造例1または2と同一な方法で反応させて下記の第
2表に示した化合物を得た。(N−ベンシルオキシカル
ボニル)−L−シクロヘキシルフェニルアラニナルは文
献(Boeger etal., in J. Med. Chem. 28, 1779 (198
5))に記載された方法により合成した。
【0060】
【表4】
【0061】
【表5】
【0062】実施例76:4S−1,4−ビス〔N−
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−バリル)アミ
ノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エポキ
シペンタン(71)の製造 115mg(0.25ミリモル)の製造例2で得られた4
S−1,4−ビス〔(N−ベンジルオキシカルボニル)
アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エ
ポキシペンタンを無水メタノール10mlに溶かして撹拌
した溶液に20mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合
物を水素圧下で3時間撹拌して、0.25ミリモル(収
率100%)の1,4−(2S,3R,4S)−5−フ
ェニル−2、3−(Z)−エポキシペンタンジアミンを
得た。生成した溶液をセライトを通してPd/Cを濾去
し、減圧蒸留により有機溶媒を除去した。残留物を2.
5当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン、
3当量のEDC、3当量のHOBT、3当量のトリエチ
ルアミンと共に、無水ジメチルホルムアミド5mlに溶か
した後、常温で16時間撹拌した。その溶液を減圧蒸留
して有機溶媒を除去し、酢酸エチル30mlを加えて50
mlのNaHCO3 飽和溶液で洗浄した後、無水MgSO
4 で乾燥して真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル)で精製して、標記化合物124
mg(収率75%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 12H), 2.10 (m, 2H),
2.71 〜3.22 (m, 6H),3.62 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 5.11 (d, 4H), 5.21 (m, 1H), 5.60 (d,
1H), 5.85 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.15〜7.44 (m, 1
5H) FABMS 659 (M+1)
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−バリル)アミ
ノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エポキ
シペンタン(71)の製造 115mg(0.25ミリモル)の製造例2で得られた4
S−1,4−ビス〔(N−ベンジルオキシカルボニル)
アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エ
ポキシペンタンを無水メタノール10mlに溶かして撹拌
した溶液に20mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合
物を水素圧下で3時間撹拌して、0.25ミリモル(収
率100%)の1,4−(2S,3R,4S)−5−フ
ェニル−2、3−(Z)−エポキシペンタンジアミンを
得た。生成した溶液をセライトを通してPd/Cを濾去
し、減圧蒸留により有機溶媒を除去した。残留物を2.
5当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−バリン、
3当量のEDC、3当量のHOBT、3当量のトリエチ
ルアミンと共に、無水ジメチルホルムアミド5mlに溶か
した後、常温で16時間撹拌した。その溶液を減圧蒸留
して有機溶媒を除去し、酢酸エチル30mlを加えて50
mlのNaHCO3 飽和溶液で洗浄した後、無水MgSO
4 で乾燥して真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル)で精製して、標記化合物124
mg(収率75%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 12H), 2.10 (m, 2H),
2.71 〜3.22 (m, 6H),3.62 (m, 1H), 3.95 (m, 1H),
4.11 (m, 1H), 5.11 (d, 4H), 5.21 (m, 1H), 5.60 (d,
1H), 5.85 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.15〜7.44 (m, 1
5H) FABMS 659 (M+1)
【0063】実施例77:4S−1,4−ビス〔N−
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミル)
アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エ
ポキシペンタン(74)の製造 実施例76で得られたジアミン(48mg)と2.1当量
のN−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸−
γ−ベンジルエステルを実施例76と同一な方法でカッ
プリング反応させて、生成した残留物をクロマトグラフ
ィー(溶出剤:酢酸エチル)で精製して生成物を得た。
この生成物を無水メタノール10mlに溶かし、これに2
0mgの10%Pd/Cを加え水素雰囲気下で16時間撹
拌した後、セライトを通してPd/Cを濾去した。濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物を水(20m
l)とジオキサン(20ml)の混合物に溶かした。その
後、2.1当量の塩化ベンジルオキシカルボニルと炭酸
ナトリウム溶液を徐々に加え常温で4時間撹拌した。生
成した溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去し、残留物
を30mlのエーテルで洗浄した後、硫酸水素カリウムを
用いてpH3.5に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出
してカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタ
ン:メタノール=3:1)で精製して、標記化合物93
mg(収率52%)を得た。1 H NMR(CD3OD) δ1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.41〜
3.06 (m, 7H), 3.22 (m,1H), 3.40〜3.59 (m, 3H), 4.1
1 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.10 (d, 4H), 7.10〜7.39
(m, 15H)
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミル)
アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−(Z)−エ
ポキシペンタン(74)の製造 実施例76で得られたジアミン(48mg)と2.1当量
のN−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸−
γ−ベンジルエステルを実施例76と同一な方法でカッ
プリング反応させて、生成した残留物をクロマトグラフ
ィー(溶出剤:酢酸エチル)で精製して生成物を得た。
この生成物を無水メタノール10mlに溶かし、これに2
0mgの10%Pd/Cを加え水素雰囲気下で16時間撹
拌した後、セライトを通してPd/Cを濾去した。濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物を水(20m
l)とジオキサン(20ml)の混合物に溶かした。その
後、2.1当量の塩化ベンジルオキシカルボニルと炭酸
ナトリウム溶液を徐々に加え常温で4時間撹拌した。生
成した溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去し、残留物
を30mlのエーテルで洗浄した後、硫酸水素カリウムを
用いてpH3.5に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽出
してカラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタ
ン:メタノール=3:1)で精製して、標記化合物93
mg(収率52%)を得た。1 H NMR(CD3OD) δ1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.41〜
3.06 (m, 7H), 3.22 (m,1H), 3.40〜3.59 (m, 3H), 4.1
1 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.10 (d, 4H), 7.10〜7.39
(m, 15H)
【0064】実施例78:4S−1,4−ビス〔N−
〔(N′−ベンジルメチルアミノ)カルボニル−L−バ
リル〕アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−
(Z)−エポキシペンタン(81)の製造 実施例76で得られたジアミン(48mg)と2当量のN
−〔(N′−ベンジルメチルアミノ)カルボニル〕−L
−バリン−p−ニトロフェニルエステルを5mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶かし、常温で16時間撹拌し
た。生成した溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、酢
酸エチル30mlを加えた。次に、50mlのNaHCO3
飽和溶液で洗浄し、有機層を分離して、無水MgSO4
で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:ジクロロメタン:メタノール12:1)で精製し
て、標記化合物127mg(収率74%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.72〜0.98 (m, 12H), 2.05 (m, 2H),
2.80 〜3.03 (m, 9H),3.21 (t,1H), 3.61 〜3.74 (m,
3H), 4.05〜4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.55(d, 1
H), 4.86 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11〜7.35 (m, 15
H), 7.50 〜7.72 (m, 1H) FABMS 685 (M+1)
〔(N′−ベンジルメチルアミノ)カルボニル−L−バ
リル〕アミノ〕−5−フェニル−(2S,3R)−
(Z)−エポキシペンタン(81)の製造 実施例76で得られたジアミン(48mg)と2当量のN
−〔(N′−ベンジルメチルアミノ)カルボニル〕−L
−バリン−p−ニトロフェニルエステルを5mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶かし、常温で16時間撹拌し
た。生成した溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、酢
酸エチル30mlを加えた。次に、50mlのNaHCO3
飽和溶液で洗浄し、有機層を分離して、無水MgSO4
で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:ジクロロメタン:メタノール12:1)で精製し
て、標記化合物127mg(収率74%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.72〜0.98 (m, 12H), 2.05 (m, 2H),
2.80 〜3.03 (m, 9H),3.21 (t,1H), 3.61 〜3.74 (m,
3H), 4.05〜4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.55(d, 1
H), 4.86 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.11〜7.35 (m, 15
H), 7.50 〜7.72 (m, 1H) FABMS 685 (M+1)
【0065】実施例79:4S−1,4−ビス〔N−
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−バリル)アミ
ノ〕−5−シクロヘキシル−(2S,3R)−(Z)−
エポキシペンタン(86)の製造 117mg(1.25ミリモル)の4S−1,4−ビス
〔(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−シ
クロヘキシル−(2S,3R)−(Z)−エポキシペン
タンを無水エタノール10mlに溶かし、これに20mgの
10%Pd/Cを加えて水素ガス条件(ゴム気球)下で
3時間撹拌した後、生成した溶液をセライトを通してP
d/Cを濾去し、濾液を減圧蒸留で有機溶媒を除去した
後、残留物を2.5当量のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−L−バリン、3当量のEDC、3当量のHOBTお
よび3当量のトリエチルアミンと共に、無水ジメチルホ
ルムアミド5mlに溶かした。生成した溶液を常温で16
時間撹拌撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去し
た。酢酸エチル30mlを残留物に加え、50mlのNaH
CO3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4 で
乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:酢酸エチル)で精製して、標記化合物123mg(収
率74%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.72 (m, 25H), 2.03 〜2.29
(m, 2H), 2.86 (m, 2H),3.31 (m, 2H), 3.83〜4.22 (m,
3H), 5.10 (s, 4H), 5.26 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.
95 (d, 1H), 6.72 (bs, 1H), 7.26 〜7.42 (m, 10H) FABMS 665 (M+1)
(N′−ベンジルオキシカルボニル−L−バリル)アミ
ノ〕−5−シクロヘキシル−(2S,3R)−(Z)−
エポキシペンタン(86)の製造 117mg(1.25ミリモル)の4S−1,4−ビス
〔(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−5−シ
クロヘキシル−(2S,3R)−(Z)−エポキシペン
タンを無水エタノール10mlに溶かし、これに20mgの
10%Pd/Cを加えて水素ガス条件(ゴム気球)下で
3時間撹拌した後、生成した溶液をセライトを通してP
d/Cを濾去し、濾液を減圧蒸留で有機溶媒を除去した
後、残留物を2.5当量のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−L−バリン、3当量のEDC、3当量のHOBTお
よび3当量のトリエチルアミンと共に、無水ジメチルホ
ルムアミド5mlに溶かした。生成した溶液を常温で16
時間撹拌撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去し
た。酢酸エチル30mlを残留物に加え、50mlのNaH
CO3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4 で
乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:酢酸エチル)で精製して、標記化合物123mg(収
率74%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.72 (m, 25H), 2.03 〜2.29
(m, 2H), 2.86 (m, 2H),3.31 (m, 2H), 3.83〜4.22 (m,
3H), 5.10 (s, 4H), 5.26 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.
95 (d, 1H), 6.72 (bs, 1H), 7.26 〜7.42 (m, 10H) FABMS 665 (M+1)
【0066】実施例80:4S−〔N1 −〔(N′−ベ
ンジルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミ
ノ〕〕−〔N4 −〔(N−ベンジルオキシカルボニル−
L−バリル)アミノ〕〕−5−フェニル−(2S,3
R)−(Z)−エポキシペンタン(76)の製造 前記製造例4の生成物526mg(0.8ミリモル)を2
0mlの無水ジクロロメタンに溶かし、これに3当量のm
−クロロペルオキシ安息香酸を加えて、常温で16時間
撹拌した。有機層を30mlの10%Na2 S2 O3 溶液
と30mlのNaHCO3 飽和溶液で順番に洗浄し、無水
MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=15:
1)で精製して、標記化合物339mg(収率63%)を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 2.10 (m, 1H),
2.71〜2.97 (m, 3H), 3.15〜3.24 (m, 3H), 3.62 (m, 1
H), 3.72 (m, 1H), 4.01〜4.10 (m, 2H), 4.53 (m, 1
H), 5.09 (d, 4H), 5.75 (bs, 2H), 6.52 〜6.66 (m, 2
H), 7.12〜7.43 (m,15H), 7.83 〜8.01 (m, 2H) FABMS 674 (M+1)
ンジルオキシカルボニル−L−アスパラギニル)アミ
ノ〕〕−〔N4 −〔(N−ベンジルオキシカルボニル−
L−バリル)アミノ〕〕−5−フェニル−(2S,3
R)−(Z)−エポキシペンタン(76)の製造 前記製造例4の生成物526mg(0.8ミリモル)を2
0mlの無水ジクロロメタンに溶かし、これに3当量のm
−クロロペルオキシ安息香酸を加えて、常温で16時間
撹拌した。有機層を30mlの10%Na2 S2 O3 溶液
と30mlのNaHCO3 飽和溶液で順番に洗浄し、無水
MgSO4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(溶出剤:ジクロロメタン:メタノール=15:
1)で精製して、標記化合物339mg(収率63%)を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 2.10 (m, 1H),
2.71〜2.97 (m, 3H), 3.15〜3.24 (m, 3H), 3.62 (m, 1
H), 3.72 (m, 1H), 4.01〜4.10 (m, 2H), 4.53 (m, 1
H), 5.09 (d, 4H), 5.75 (bs, 2H), 6.52 〜6.66 (m, 2
H), 7.12〜7.43 (m,15H), 7.83 〜8.01 (m, 2H) FABMS 674 (M+1)
【0067】実施例81:4S−〔N1 −(t−ブトキ
シカルボニル)アミノ〕−〔N4 −〔(N−ベンジルオ
キシカルボニル−L−バリル)アミノ〕〕−5−フェニ
ル−(2S,3R)−(Z)−エポキシペンタン(8
2)の製造 製造例6で得られた生成物298mg(0.7ミリモル)
を20mlの無水メタノールに溶かし、これに40mlの1
0%Pd/Cを加えて水素大気下で2時間撹拌した。反
応混合物を減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、セライト
を通してPd/Cを濾去した。濾液を濃縮乾固し、残留
物を1.2当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−
バリン、1.5当量のEDC、1.5当量のHOBTお
よび1.5当量のトリエチルアミンと共に、10mlのジ
メチルホルムアミドに溶かして常温で16時間撹拌し
た。その溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、50ml
の酢酸エチルを加えた。生成した溶液をNaHCO3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4 で乾燥した。
濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:酢酸エチル)して、標記化合物250mg(収率68
%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 1.41 (s, 9H),
2.12 (m, 1H), 2.75〜3.14(m,4H), 3.84〜4.37 (m, 4
H), 5.11 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 6.12 (d, 1H),6.27
(d, 1H), 7.20〜7.43 (m, 10H) FABMS 526 (M+1)
シカルボニル)アミノ〕−〔N4 −〔(N−ベンジルオ
キシカルボニル−L−バリル)アミノ〕〕−5−フェニ
ル−(2S,3R)−(Z)−エポキシペンタン(8
2)の製造 製造例6で得られた生成物298mg(0.7ミリモル)
を20mlの無水メタノールに溶かし、これに40mlの1
0%Pd/Cを加えて水素大気下で2時間撹拌した。反
応混合物を減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、セライト
を通してPd/Cを濾去した。濾液を濃縮乾固し、残留
物を1.2当量のN−ベンジルオキシカルボニル−L−
バリン、1.5当量のEDC、1.5当量のHOBTお
よび1.5当量のトリエチルアミンと共に、10mlのジ
メチルホルムアミドに溶かして常温で16時間撹拌し
た。その溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、50ml
の酢酸エチルを加えた。生成した溶液をNaHCO3 飽
和溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4 で乾燥した。
濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出
剤:酢酸エチル)して、標記化合物250mg(収率68
%)を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01 (m, 6H), 1.41 (s, 9H),
2.12 (m, 1H), 2.75〜3.14(m,4H), 3.84〜4.37 (m, 4
H), 5.11 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 6.12 (d, 1H),6.27
(d, 1H), 7.20〜7.43 (m, 10H) FABMS 526 (M+1)
【0068】実施例82ないし97 該当中間体を用いて、前記実施例76ないし81と同様
な方法で下記第3表の化合物を合成した。NMRおよび
FABMSの結果も第3表に示した。ただし、(N−ベ
ンジルオキシカルボニル)−L−シクロヘキシルフェニ
ルアラニナルは、文献(Boger et al., J. Med. Chem 2
8, 1779 (1985))の方法で合成した。
な方法で下記第3表の化合物を合成した。NMRおよび
FABMSの結果も第3表に示した。ただし、(N−ベ
ンジルオキシカルボニル)−L−シクロヘキシルフェニ
ルアラニナルは、文献(Boger et al., J. Med. Chem 2
8, 1779 (1985))の方法で合成した。
【0069】
【表6】
【0070】
【表7】
【0071】
【表8】
【0072】HIVプロテアーゼ抑制作用 本発明の化合物のHIV抑制作用は次のとおりである。
50mM酢酸ナトリウム、pH5.5、1mMジチオトレイト
ール(DTT)、1mM四酢酸エチレンジアミン(ED
TA)、0.75M 硫酸アンモニウム、0.2M 塩化ナ
トリウムおよび0.1%NP40(NONIDET P-40; Sigm
a Chemical Co., U.S.A.)を含む緩衝液に種々の濃度の
第1ないし第92の化合物中のいずれか一つの化合物を
加えて予備培養液を製造し、ここに2.6nMのHIV−
Iプロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その後、
一定時間間隔にこの反応溶液を10μlずつ採取して、
前記と同じ緩衝液中に100μl の反応基質を含む分析
液80μl に加えて、残留酵素活性を検定した。その反
応基質としては、Ser-Ile-Ala-Glu-(p-NO2)-Phe-Leu-Va
l-Arg-Ala-Lys-His の11個のアミノ酸からなるオリゴ
ペプチド(KM=20μM)を用い、この基質はHIVプロ
テアーゼにより (P-NO2)−Phe とLeu との間のアミド結
合が切られる。その反応速度は (P-NO2)−Phe の280
nmでの強い吸光度を用いて、反応前の基質と反応後の生
成物をHPLCで分離して、生成物の相対的な量を測定
して決定する。また、経時酵素活性の減少量を求め、減
少量の自然log値(In)を時間に対してグラフを作成
して、kobsを算出した。抑制常数は下記式により求め
た。
50mM酢酸ナトリウム、pH5.5、1mMジチオトレイト
ール(DTT)、1mM四酢酸エチレンジアミン(ED
TA)、0.75M 硫酸アンモニウム、0.2M 塩化ナ
トリウムおよび0.1%NP40(NONIDET P-40; Sigm
a Chemical Co., U.S.A.)を含む緩衝液に種々の濃度の
第1ないし第92の化合物中のいずれか一つの化合物を
加えて予備培養液を製造し、ここに2.6nMのHIV−
Iプロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その後、
一定時間間隔にこの反応溶液を10μlずつ採取して、
前記と同じ緩衝液中に100μl の反応基質を含む分析
液80μl に加えて、残留酵素活性を検定した。その反
応基質としては、Ser-Ile-Ala-Glu-(p-NO2)-Phe-Leu-Va
l-Arg-Ala-Lys-His の11個のアミノ酸からなるオリゴ
ペプチド(KM=20μM)を用い、この基質はHIVプロ
テアーゼにより (P-NO2)−Phe とLeu との間のアミド結
合が切られる。その反応速度は (P-NO2)−Phe の280
nmでの強い吸光度を用いて、反応前の基質と反応後の生
成物をHPLCで分離して、生成物の相対的な量を測定
して決定する。また、経時酵素活性の減少量を求め、減
少量の自然log値(In)を時間に対してグラフを作成
して、kobsを算出した。抑制常数は下記式により求め
た。
【0073】
【数1】
【0074】前記式において、kobs は、一定濃度の阻
害剤の存在下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常
数であり、kina は、ミカエリス−メンテン(Michaeli
s-Menten)複合体で酵素と阻害剤間の共有結合を形成す
る化学反応速度を示す速度常数であり、KI は、ミカエ
リス−メンテン複合体の酵素および阻害剤への解離速度
を示す抑制常数であり、〔I〕は阻害剤濃度である。
害剤の存在下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常
数であり、kina は、ミカエリス−メンテン(Michaeli
s-Menten)複合体で酵素と阻害剤間の共有結合を形成す
る化学反応速度を示す速度常数であり、KI は、ミカエ
リス−メンテン複合体の酵素および阻害剤への解離速度
を示す抑制常数であり、〔I〕は阻害剤濃度である。
【0075】前記式は、阻害剤の濃度が酵素の濃度より
ずっと高い条件(Steady State Kinetic)下で行われる
実験に適用され得る。阻害剤および酵素の濃度がほとん
ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の著しい抑制効果の
ため、
ずっと高い条件(Steady State Kinetic)下で行われる
実験に適用され得る。阻害剤および酵素の濃度がほとん
ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の著しい抑制効果の
ため、
【0076】
【数2】
【0077】(ここで、Eは酵素であり、Iは阻害剤で
あり、EIはミカエリス−メンテン複合体であり、E
I′は酵素と阻害剤間に形成された共有結合を有する複
合体である)の反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素
の相対的濃度、すなわち〔E〕/〔E〕+〔EI〕+
〔EI′〕の値を算出する。〔E〕/〔E〕+〔EI〕
+〔EI′〕の値をKINSIM/FITSIM プログラムに入力し
て、抑制常数KI とkina 、2次速度常数(Secone Ord
er Rate Constant)であるkina /KI を求めた。
あり、EIはミカエリス−メンテン複合体であり、E
I′は酵素と阻害剤間に形成された共有結合を有する複
合体である)の反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素
の相対的濃度、すなわち〔E〕/〔E〕+〔EI〕+
〔EI′〕の値を算出する。〔E〕/〔E〕+〔EI〕
+〔EI′〕の値をKINSIM/FITSIM プログラムに入力し
て、抑制常数KI とkina 、2次速度常数(Secone Ord
er Rate Constant)であるkina /KI を求めた。
【0078】図1は酵素と阻害剤との結合比を測定した
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間(少なくとも30分間)反応さ
せて、残りの酵素の〔阻害剤の濃度〕/〔酵素の濃度〕
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間(少なくとも30分間)反応さ
せて、残りの酵素の〔阻害剤の濃度〕/〔酵素の濃度〕
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
【0079】阻害剤:酵素の化学量論比が1:1であ
り、これから一つの阻害剤が一つの酵素の失活に用いら
れることが立証される。前記結果は、前記反応方程式を
KINSIM/FITSIM プログラムに入力するための根拠を提供
する。
り、これから一つの阻害剤が一つの酵素の失活に用いら
れることが立証される。前記結果は、前記反応方程式を
KINSIM/FITSIM プログラムに入力するための根拠を提供
する。
【0080】本発明の化合物のいずれか一つで失活させ
たHIVプロテアーゼの活性は、24時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
たHIVプロテアーゼの活性は、24時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
【0081】前記分析で得られた抑制常数は、第4表に
示す。この結果から分かるように、本発明の化合物はH
IVプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
示す。この結果から分かるように、本発明の化合物はH
IVプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
【0082】
【表9】
【0083】抗ウイルス活性および細胞毒性測定 本発明化合物の抗ウイルス活性は、シンキチウム形成の
調査や逆転写酵素の検定を通じて、HIVの複製を50
%阻害する化合物の濃度(IC50)を求めることによっ
て測定した。I ×105 細胞のH9(ATCC HTB176)とS
up T1細胞株を24孔平板に入れて、種々の濃度の
本発明の化合物を加えた。ここに、HIV−I種菌の2
00TCID50〔50%細胞感染濃度(Tissue culture
infection dose)の200倍〕と、rpmi−1640
培地(Sigma Chemical Co., U.S.A.)を加えて37℃で
培養した。Sup T1の場合は、3ないし9日後、形
成された合胞体の数を調べた。同一条件下、阻害剤を含
まない培地で形成された合胞体の数と比較して、50%
減少させ得る阻害剤の濃度を測定することによって、各
化合物のIC50を求めた。H9の場合には、培地容量の
3/4を3日ごとに交換し、培養液6mlを1,000rp
m で10分間遠心分離した。上澄液5mlに30%ポリエ
チレングリコール(PEG, M. W. 6000-8000)2.5mlと
0.4M NaClを加えた。生成溶液を0℃で一夜間静
置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を2,000rp
m で45分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去した
後、沈降物を20μl の逆転写酵素懸濁緩衝液(50mM
トリス−HCl、pH7.5、1mMジチオトレイトール、
20%グリセロール、0.25M KClおよび0.25
%トリトンX-100)で希釈した。生成懸濁液をエペンドル
フ管(Effendorf tube)に入れて、−70℃で保持し
た。前記ウイルス懸濁液をドライアイス中で2分間凍結
する過程を3回繰り返して4℃で遠心分離した。上澄液
を用いて逆転写酵素を検定した。前記ウイルス懸濁液1
0μl を、10μl の緩衝液(250mMトリス−HC
l, pH7.5、37.5mMMgCl2 、0.25%トリ
トンX-100)、1.2μl の200mMジチオトレイトー
ル、5μl の100μM オリゴ(dT)−ポリ(A)
(Boeringer Manheim, 12-18 オリゴマ)、 3H−TT
P(チミジントリホスフィン酸)1 μl(1μCi)、お
よび23.6μl の水を加えて37℃で保持した。1時
間経過後、前記溶液をWHATMAN DEB1濾紙を通して2× S
SC緩衝液(塩化ナトリウム17.53g、くえん酸ナト
リウム8.28g、pH7.0、水1L )5mlで毎回10
分ずつ3回洗浄して、95%のエタノールで10秒間2
回洗浄して、濾過紙をアルミニウム箔上に置いて、赤外
灯で乾燥し、液体シンチレーション計数機で放射能量を
定量した。逆転写酵素活性を50%抑制し得る阻害剤の
濃度を測定して、各化合物のIC50を求めた。本発明化
合物の細胞毒性を検査するために、H9細胞またはSu
p T1細胞に0.1μM ないし100μM 範囲の新規
な化合物を加えた後、rpmi-1640 培地中、37℃で培養
し、3日間隔に培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパ
ン・ブルーダイ・エクスクルージョン方法(Trypan blu
e dye exclusion technique)に従って血球計算機(Hema
cytometer)を用いて2週間観察した。細胞毒性CT
50(細胞50%が死ぬ値)を決定した。対照化合物とし
て、AZT(Burrows-Wellcome) 、A−75925(Ab
bott, C2 対称化合物)およびRo−31−8959
(F. Hoffmann-La Roche)を用いた。第5表は本発明の
特定化合物に対する抗ウイルス活性(IC50)および細
胞毒性(CT50)の結果を示す。
調査や逆転写酵素の検定を通じて、HIVの複製を50
%阻害する化合物の濃度(IC50)を求めることによっ
て測定した。I ×105 細胞のH9(ATCC HTB176)とS
up T1細胞株を24孔平板に入れて、種々の濃度の
本発明の化合物を加えた。ここに、HIV−I種菌の2
00TCID50〔50%細胞感染濃度(Tissue culture
infection dose)の200倍〕と、rpmi−1640
培地(Sigma Chemical Co., U.S.A.)を加えて37℃で
培養した。Sup T1の場合は、3ないし9日後、形
成された合胞体の数を調べた。同一条件下、阻害剤を含
まない培地で形成された合胞体の数と比較して、50%
減少させ得る阻害剤の濃度を測定することによって、各
化合物のIC50を求めた。H9の場合には、培地容量の
3/4を3日ごとに交換し、培養液6mlを1,000rp
m で10分間遠心分離した。上澄液5mlに30%ポリエ
チレングリコール(PEG, M. W. 6000-8000)2.5mlと
0.4M NaClを加えた。生成溶液を0℃で一夜間静
置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を2,000rp
m で45分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去した
後、沈降物を20μl の逆転写酵素懸濁緩衝液(50mM
トリス−HCl、pH7.5、1mMジチオトレイトール、
20%グリセロール、0.25M KClおよび0.25
%トリトンX-100)で希釈した。生成懸濁液をエペンドル
フ管(Effendorf tube)に入れて、−70℃で保持し
た。前記ウイルス懸濁液をドライアイス中で2分間凍結
する過程を3回繰り返して4℃で遠心分離した。上澄液
を用いて逆転写酵素を検定した。前記ウイルス懸濁液1
0μl を、10μl の緩衝液(250mMトリス−HC
l, pH7.5、37.5mMMgCl2 、0.25%トリ
トンX-100)、1.2μl の200mMジチオトレイトー
ル、5μl の100μM オリゴ(dT)−ポリ(A)
(Boeringer Manheim, 12-18 オリゴマ)、 3H−TT
P(チミジントリホスフィン酸)1 μl(1μCi)、お
よび23.6μl の水を加えて37℃で保持した。1時
間経過後、前記溶液をWHATMAN DEB1濾紙を通して2× S
SC緩衝液(塩化ナトリウム17.53g、くえん酸ナト
リウム8.28g、pH7.0、水1L )5mlで毎回10
分ずつ3回洗浄して、95%のエタノールで10秒間2
回洗浄して、濾過紙をアルミニウム箔上に置いて、赤外
灯で乾燥し、液体シンチレーション計数機で放射能量を
定量した。逆転写酵素活性を50%抑制し得る阻害剤の
濃度を測定して、各化合物のIC50を求めた。本発明化
合物の細胞毒性を検査するために、H9細胞またはSu
p T1細胞に0.1μM ないし100μM 範囲の新規
な化合物を加えた後、rpmi-1640 培地中、37℃で培養
し、3日間隔に培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパ
ン・ブルーダイ・エクスクルージョン方法(Trypan blu
e dye exclusion technique)に従って血球計算機(Hema
cytometer)を用いて2週間観察した。細胞毒性CT
50(細胞50%が死ぬ値)を決定した。対照化合物とし
て、AZT(Burrows-Wellcome) 、A−75925(Ab
bott, C2 対称化合物)およびRo−31−8959
(F. Hoffmann-La Roche)を用いた。第5表は本発明の
特定化合物に対する抗ウイルス活性(IC50)および細
胞毒性(CT50)の結果を示す。
【0084】
【表10】
【0085】前記結果から見られるように、本発明の化
合物はHIVプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒
性が低い、優れるHIVプロテアーゼ阻害剤である。
合物はHIVプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒
性が低い、優れるHIVプロテアーゼ阻害剤である。
【図1】図面は酵素と阻害剤との結合比に対するグラフ
を示したものである。
を示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 21298/1993 (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国(KR) (31)優先権主張番号 21299/1993 (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国(KR) (31)優先権主張番号 21300/1993 (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国(KR) (72)発明者 李 昌 宣 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−4 ラッキーアパートメントビー−401 (72)発明者 孫 永 燦 大韓民国大田直轄市西区三川洞屯山地区16 ブロック ハンマルアパートメント10− 403 (72)発明者 崔 鎬 日 大韓民国大田直轄市儒城区新星洞(番地な し) ハンウルアパートメント108−901 (72)発明者 高 鍾 聲 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381−42 ラッキーアパートメント9−404 (72)発明者 尹 興 植 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381−42 ラッキーアパートメント9−103 (72)発明者 朴 志 ▲ひょ▼ 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−4 ラッキーアパートメントビー−404 (72)発明者 金 尚 洙 大韓民国大田直轄市西区三川洞(番地な し) 菊花アパートメント505−802
Claims (2)
- 【請求項1】 下記一般式(XXXI)のシス−オレフィン
化合物。 【化1】 (式中、R1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
級アルキル基であり、Z′はt−ブトキシアルキル基で
ある) - 【請求項2】 フタル酸N−(2−ブロモエチル)をト
リフェニルホスフィンと反応させて、下記一般式(e)
の化合物を生成させ、得られた化合物(e)をN−ベン
ジルオキシカルボニル−L−フェニルアラニナルと反応
させて、下記一般式(f)の化合物を製造した後、この
化合物(f)をヒドラジンで処理してフタルイミドを除
去することからなる、下記一般式(XXXI)の化合物の製
造方法。 【化2】 (式中、R1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
級アルキル基であり、Z′はt−ブトキシカルボニル基
であり、Pはアミノ保護基である)
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