JP2987313B2 - 不可逆的なヒト免疫不全ウイルス(hiv)プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法 - Google Patents
不可逆的なヒト免疫不全ウイルス(hiv)プロテアーゼ阻害剤、中間体、組成物およびその製造方法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウイルス
(HIV)プロテアーゼを阻害する新規な化合物、その
化合物の中間体、この化合物を活性成分として含有する
医薬組成物、およびその化合物とその中間体を製造する
方法に関する。
(HIV)プロテアーゼを阻害する新規な化合物、その
化合物の中間体、この化合物を活性成分として含有する
医薬組成物、およびその化合物とその中間体を製造する
方法に関する。
【0002】
【従来の技術】HIVは、遺伝情報をRNAの形態で保
有するレトロウイルスの一つであり、コア、外膜(エン
ペロープ)蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。
HIVのコアは2本の一本鎖RNAおよび逆転写酵素か
らなり、P17,P9,P24,P7などの外膜蛋白に
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜に囲まれて
おり、その外側の糖蛋白はgp41およびgp120か
らなるが、このgp120はT細胞を認識して、それに
感染するのに決定的な役割を有している。
有するレトロウイルスの一つであり、コア、外膜(エン
ペロープ)蛋白、脂質膜および糖蛋白からなっている。
HIVのコアは2本の一本鎖RNAおよび逆転写酵素か
らなり、P17,P9,P24,P7などの外膜蛋白に
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜に囲まれて
おり、その外側の糖蛋白はgp41およびgp120か
らなるが、このgp120はT細胞を認識して、それに
感染するのに決定的な役割を有している。
【0003】HIVは、他のレトロウイルスと同じよう
に、一般的な遺伝情報の流れ(DNA→RNA)とは反
対に、RNAからDNAへと逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、一本鎖RNAから二本
鎖DNAを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスのみが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくHIVを失活させ得ると考えられ、今
まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バロー・ウェルカム(Burrows Wellc
ome)社の3−アジド−3′−デオキシチミジン(A
ZT);ブリストル・マイアーズ・スクウィブ(Bri
stol−Meyers−Squibb)社の2′,
3′−ジデオキシイノシン(DDI);エフ.ホフマン
・ラ・ロシュ(F.Hoffmann−La Roch
e)社の2′,3′−ジデオキシシトシン(DDC)等
がある。前記した化合物と他のAIDS治療剤としての
公知の化合物は、一時的な生命延長の効果を示すが、血
小板数の減少、腎臓感染、骨髄毒性等の深刻な副作用を
起こす。
に、一般的な遺伝情報の流れ(DNA→RNA)とは反
対に、RNAからDNAへと逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、一本鎖RNAから二本
鎖DNAを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスのみが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくHIVを失活させ得ると考えられ、今
まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バロー・ウェルカム(Burrows Wellc
ome)社の3−アジド−3′−デオキシチミジン(A
ZT);ブリストル・マイアーズ・スクウィブ(Bri
stol−Meyers−Squibb)社の2′,
3′−ジデオキシイノシン(DDI);エフ.ホフマン
・ラ・ロシュ(F.Hoffmann−La Roch
e)社の2′,3′−ジデオキシシトシン(DDC)等
がある。前記した化合物と他のAIDS治療剤としての
公知の化合物は、一時的な生命延長の効果を示すが、血
小板数の減少、腎臓感染、骨髄毒性等の深刻な副作用を
起こす。
【0004】HIV複製の過程における重要な酵素は、
多蛋白(polyprotein)前駆体のタンパク分
解的なプロセシングに関与するHIVプロテアーゼであ
る。gag蛋白(p55)およびgal−pol蛋白
(p165)は、プロセシングされて、構造的外膜蛋白
や、HIV複製に必須の機能的蛋白であるプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼ等になる(Hen
derson et al.,J.Virol.,6
2,2587(1988)参照)。したがって、HIV
プロテアーゼ阻害剤もAIDSの治療剤として効果的で
あることが考えられる。
多蛋白(polyprotein)前駆体のタンパク分
解的なプロセシングに関与するHIVプロテアーゼであ
る。gag蛋白(p55)およびgal−pol蛋白
(p165)は、プロセシングされて、構造的外膜蛋白
や、HIV複製に必須の機能的蛋白であるプロテアー
ゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼ等になる(Hen
derson et al.,J.Virol.,6
2,2587(1988)参照)。したがって、HIV
プロテアーゼ阻害剤もAIDSの治療剤として効果的で
あることが考えられる。
【0005】HIVプロテアーゼはC2対称性を有する
二量体の形態を有しており、各単量体は10,100ダ
ルトンの分子量を有し、99個のアミノ酸からなる。H
IVプロテアーゼは、反応部位にAsp−Thr−Gl
yの典型的ポリペプチド配列を有し、アスパルチックプ
ロテアーゼ(aspartic protease)の
一般的な阻害剤であるペプスタチンにより阻害されるの
で、アスパルチックプロテアーゼと分類される。ペプス
タチンは、プロテアーゼとの反応部位にペプチド結合の
代わりにヒドロキシエチル基を有する物質であり、これ
は基質−プロテアーゼ反応における遷移状態の形態と類
似する。ヒドロキシエチル基を有する遷移形態は、ペプ
チド結合を有するポリペプチドよりももっと強力にプロ
テアーゼに結合するので、ペプスタチンがプロテアーゼ
反応を阻害することになる。
二量体の形態を有しており、各単量体は10,100ダ
ルトンの分子量を有し、99個のアミノ酸からなる。H
IVプロテアーゼは、反応部位にAsp−Thr−Gl
yの典型的ポリペプチド配列を有し、アスパルチックプ
ロテアーゼ(aspartic protease)の
一般的な阻害剤であるペプスタチンにより阻害されるの
で、アスパルチックプロテアーゼと分類される。ペプス
タチンは、プロテアーゼとの反応部位にペプチド結合の
代わりにヒドロキシエチル基を有する物質であり、これ
は基質−プロテアーゼ反応における遷移状態の形態と類
似する。ヒドロキシエチル基を有する遷移形態は、ペプ
チド結合を有するポリペプチドよりももっと強力にプロ
テアーゼに結合するので、ペプスタチンがプロテアーゼ
反応を阻害することになる。
【0006】したがって、HIVプロテアーゼ阻害剤に
対する最近の研究報告においては、プロテアーゼに対し
て高い親和性をもった、遷移状態の基質に類似した化合
物の開発に焦点が集められている[Roberts e
t al.,Science, 248,358(19
90);Signal et al.,ヨーロッパ特許
公報第0337714号;Handa et al.,
ヨーロッパ特許公報第0346847号;Desolm
s et al.,ヨーロッパ特許公報第035622
3号;Dreyer et al.,ヨーロッパ特許公
報第0352000号;Signal et al.,
ヨーロッパ特許公報第0357332号;Hanko
et al.,ヨーロッパ特許公報第0361341
号;Kempf et al.,大韓民国特許公開公報
第90−18134号;Boneet al.,J.A
m.Chem.Soca,113,9382(199
1)およびUrban et al.,FEBS Le
tter,298,9(1992)参照]
対する最近の研究報告においては、プロテアーゼに対し
て高い親和性をもった、遷移状態の基質に類似した化合
物の開発に焦点が集められている[Roberts e
t al.,Science, 248,358(19
90);Signal et al.,ヨーロッパ特許
公報第0337714号;Handa et al.,
ヨーロッパ特許公報第0346847号;Desolm
s et al.,ヨーロッパ特許公報第035622
3号;Dreyer et al.,ヨーロッパ特許公
報第0352000号;Signal et al.,
ヨーロッパ特許公報第0357332号;Hanko
et al.,ヨーロッパ特許公報第0361341
号;Kempf et al.,大韓民国特許公開公報
第90−18134号;Boneet al.,J.A
m.Chem.Soca,113,9382(199
1)およびUrban et al.,FEBS Le
tter,298,9(1992)参照]
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記阻
害剤等は可逆的阻害剤であって、不可逆的阻害剤よりプ
ロテアーゼ活性を防ぐ効果が少ないという短所を有す
る。したがって、反応部位にエポキシドを導入すること
によって、不可逆的阻害剤の開発のための試みが報告さ
れた(Moelling et al.,FEBS L
etter,261,373(1990);Pal e
t al.,Proc.Natl.Aca.Sci.,
85,9283(1988);Grant et a
l.,Bioorg.Med.Chem.Lette
r,2,1441(1992);ヨーロッパ特許公報第
0492136A号参照)。しかしながら、前記不可逆
的阻害剤は、AIDS治療剤として使用するにはその阻
害効果が低過ぎる。
害剤等は可逆的阻害剤であって、不可逆的阻害剤よりプ
ロテアーゼ活性を防ぐ効果が少ないという短所を有す
る。したがって、反応部位にエポキシドを導入すること
によって、不可逆的阻害剤の開発のための試みが報告さ
れた(Moelling et al.,FEBS L
etter,261,373(1990);Pal e
t al.,Proc.Natl.Aca.Sci.,
85,9283(1988);Grant et a
l.,Bioorg.Med.Chem.Lette
r,2,1441(1992);ヨーロッパ特許公報第
0492136A号参照)。しかしながら、前記不可逆
的阻害剤は、AIDS治療剤として使用するにはその阻
害効果が低過ぎる。
【0008】本発明者らは、改善された阻害効果を有す
る不可逆的なHIVプロテアーゼ阻害剤の開発のために
鋭意研究した結果、HIVプロテアーゼが典型的なアス
パルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、
HIVプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し
得るシス−エポキシドを導入することによって新規な不
可逆的HIVプロテアーゼ阻害剤を見出すに至った。
る不可逆的なHIVプロテアーゼ阻害剤の開発のために
鋭意研究した結果、HIVプロテアーゼが典型的なアス
パルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、
HIVプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し
得るシス−エポキシドを導入することによって新規な不
可逆的HIVプロテアーゼ阻害剤を見出すに至った。
【0009】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の目的は、
AIDS治療剤として有用であり、HIVプロテアーゼ
抑制効果が高いHIVプロテアーゼの不可逆的阻害剤を
提供することである。本発明の他の目的は、前記不可逆
的HIVプロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供すること
である。
AIDS治療剤として有用であり、HIVプロテアーゼ
抑制効果が高いHIVプロテアーゼの不可逆的阻害剤を
提供することである。本発明の他の目的は、前記不可逆
的HIVプロテアーゼ阻害剤の製造方法を提供すること
である。
【0010】また、本発明の目的は、新規な阻害剤の中
間体の製造方法を提供することである。
間体の製造方法を提供することである。
【0011】本発明のもう一つの他の目的は、治療的有
効量の本発明の阻害剤および薬剤学的に許容される担体
を含有する、ヒト免疫不全ウイルス感染の治療または予
防用医薬組成物を提供することである。
効量の本発明の阻害剤および薬剤学的に許容される担体
を含有する、ヒト免疫不全ウイルス感染の治療または予
防用医薬組成物を提供することである。
【0012】本発明の一つの態様によれば、下記式
(I)の新規なシス−エポキシド化合物およびその薬学
的に許容可能な塩、水化物および溶媒和物が提供され
る。
(I)の新規なシス−エポキシド化合物およびその薬学
的に許容可能な塩、水化物および溶媒和物が提供され
る。
【0013】
【化17】 前記式で、R1およびR2は、それぞれ独立的に水素原
子または低級アルキルであり、R3は、アリール基また
は任意に芳香族基またはC3−8環状アルキル基で置換
された低級アルキル基であり、R4は、水素またはC
1−4アルキル基であり、nは、0、1または2であ
り、Aは、式(X)(Y)mR5(ここで、Xは−C
O,−COCO−,−SO,−SO2または−CSであ
り、Yは−O−,−CH2−,−NH−または−NCH
3−であり、mはOまたは1であり、R5はヘテロ環、
C1−8の直鎖状、分枝状または環状アルキル、または
ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級アルキ
ル、またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状アルコ
キシ、またはアリールで置換された低級アルコキシ基で
ある)、または式NR6R7(ここで、R6はC1−8
直鎖状または分枝状アルキル、または環状アルキル、ま
たは環状アルキルで置換された低級アルキルであり、R
7は水素または低級アルキルである)の基であり、Bは
式
子または低級アルキルであり、R3は、アリール基また
は任意に芳香族基またはC3−8環状アルキル基で置換
された低級アルキル基であり、R4は、水素またはC
1−4アルキル基であり、nは、0、1または2であ
り、Aは、式(X)(Y)mR5(ここで、Xは−C
O,−COCO−,−SO,−SO2または−CSであ
り、Yは−O−,−CH2−,−NH−または−NCH
3−であり、mはOまたは1であり、R5はヘテロ環、
C1−8の直鎖状、分枝状または環状アルキル、または
ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級アルキ
ル、またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状アルコ
キシ、またはアリールで置換された低級アルコキシ基で
ある)、または式NR6R7(ここで、R6はC1−8
直鎖状または分枝状アルキル、または環状アルキル、ま
たは環状アルキルで置換された低級アルキルであり、R
7は水素または低級アルキルである)の基であり、Bは
式
【化18】 (ここで、ZはO、NHまたはNCH3であり、R8お
よびR9はそれぞれ独立的に任意に芳香族炭化水素また
は環状アルキルで置換された低級アルキル、またはC
3−8の環状アルキル、または芳香族基である)の基で
ある。
よびR9はそれぞれ独立的に任意に芳香族炭化水素また
は環状アルキルで置換された低級アルキル、またはC
3−8の環状アルキル、または芳香族基である)の基で
ある。
【0014】本発明の新規のHIVプロテアーゼ阻害剤
は、酵素活性部位と安定した結合を形成する特異構造を
有し、HIVプロテアーゼに対して著しく改善された不
可逆的抑制効果を示す。即ち、本発明によれば、阻害剤
のエポキシド基周囲に水素結合を形成できる基が導入さ
れ、阻害剤の不可逆的抑制効果を大きく向上させる。
は、酵素活性部位と安定した結合を形成する特異構造を
有し、HIVプロテアーゼに対して著しく改善された不
可逆的抑制効果を示す。即ち、本発明によれば、阻害剤
のエポキシド基周囲に水素結合を形成できる基が導入さ
れ、阻害剤の不可逆的抑制効果を大きく向上させる。
【0015】本発明の一般式(I)の化合物の中で、好
ましいのは下記式(I−1)の化合物である。
ましいのは下記式(I−1)の化合物である。
【0016】
【化19】 前記式で、R1およびR2は、それぞれ独立的に水素、
メチルまたはエチルであり、R3は、イソブチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルま
たはメニルであり、R4は、水素、メチルまたはエチル
であり、R5は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、キ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、
インドリル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニ
ルオキシメチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンゾピラニルまたは4−オキソ−4H−1−ベ
ンゾピラニルであり、R8およびR9は、それぞれ独立
的にイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチルまたはフェニルであり、X,Y,
Z,mおよびnは、前記式(I)で定義した通りであ
る。
メチルまたはエチルであり、R3は、イソブチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルま
たはメニルであり、R4は、水素、メチルまたはエチル
であり、R5は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、キ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、
インドリル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニ
ルオキシメチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、ベンゾピラニルまたは4−オキソ−4H−1−ベ
ンゾピラニルであり、R8およびR9は、それぞれ独立
的にイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ベンジ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチルまたはフェニルであり、X,Y,
Z,mおよびnは、前記式(I)で定義した通りであ
る。
【0017】本発明の一般式(I)化合物中で、他の好
ましい化合物は下記式(I−2)の化合物である。
ましい化合物は下記式(I−2)の化合物である。
【0018】
【化20】 前記式で、R5は、C1−8の直鎖状または分枝状アル
キル、ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級ア
ルキル、または環状アルキルであり、R8およびR
9は、前記式(I)で定義した通りである。
キル、ヘテロ環または環状アルキルで置換された低級ア
ルキル、または環状アルキルであり、R8およびR
9は、前記式(I)で定義した通りである。
【0019】前記化合物(I−2)の中でさらに望まし
いのは、R5がイソプロピルまたはシクロプロピルメチ
ルであり、R8がイソプロピルであり、R9がベンジル
の化合物である。
いのは、R5がイソプロピルまたはシクロプロピルメチ
ルであり、R8がイソプロピルであり、R9がベンジル
の化合物である。
【0020】本発明の一般式(I)化合物中また好まし
いのは下記式(I−3)の化合物である。
いのは下記式(I−3)の化合物である。
【0021】
【化21】 前記式で、R6、R7、R8およびR9は前記式(I)
で定義した通りである。
で定義した通りである。
【0022】前記化合物(I−3)の中でさらに好まし
いのは、R6が2−フラニルメチルまたはベンジルであ
り、R7が水素またはメチルであり、R8がベンジルで
あり、R9がイソプロピルである化合物である。
いのは、R6が2−フラニルメチルまたはベンジルであ
り、R7が水素またはメチルであり、R8がベンジルで
あり、R9がイソプロピルである化合物である。
【0023】本発明の一般式(I)化合物の中で、好ま
しいもう一つの化合物は下記式(I−4)の化合物であ
る。
しいもう一つの化合物は下記式(I−4)の化合物であ
る。
【0024】
【化22】 前記式で、R5は、C1−8の環状アルキルまたはヘテ
ロ環であり、R8およびR9は、前記式(I)で定義し
た通りである。
ロ環であり、R8およびR9は、前記式(I)で定義し
た通りである。
【0025】前記化合物(I−4)の中でさらに好まし
いのは、R5が2−チオフェン、2−フラニルまたは4
−オキソ−2,3−ジヒドロ−6,6−ジフェニルピラ
ンであり、R8がイソプロピルであり、R9がベンジル
の化合物である。
いのは、R5が2−チオフェン、2−フラニルまたは4
−オキソ−2,3−ジヒドロ−6,6−ジフェニルピラ
ンであり、R8がイソプロピルであり、R9がベンジル
の化合物である。
【0026】本発明の一般式(I)の化合物の中で、別
の好ましい化合物は下記式(I−5)の化合物である。
の好ましい化合物は下記式(I−5)の化合物である。
【0027】
【化23】 前記式で、R5は、C1−8の直鎖状、分枝状または環
状アルキル、C1−8の直鎖状、分枝状または環状アル
コキシ、アリール−置換された低級アルコキシ、または
ヘテロ環であり、R8およびR9は、前記式(I)で定
義した通りである。
状アルキル、C1−8の直鎖状、分枝状または環状アル
コキシ、アリール−置換された低級アルコキシ、または
ヘテロ環であり、R8およびR9は、前記式(I)で定
義した通りである。
【0028】前記化合物(I−5)の中でさらに好まし
いのは、R5が3−チオフェンであり、R8がイソプロ
ピルであり、R9がベンジルの化合物である。
いのは、R5が3−チオフェンであり、R8がイソプロ
ピルであり、R9がベンジルの化合物である。
【0029】一方、下記式(II)のシス−エポキシド
構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、
水和物または溶媒和物も本発明の範囲に含まれる:
構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、
水和物または溶媒和物も本発明の範囲に含まれる:
【化24】 前記式で、Dは式
【化25】 (ここで、R10は任意に芳香族炭化水素で置換された
低級アルコキシ、または窒素−含有芳香族基であり、R
11は任意にアミドで置換された低級アルキルであり、
lは0,1または2である)の基であり、Eは水素、ま
たは任意に芳香族基で置換された低級アルキルであり、
Fは任意に芳香族基で置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシ、または式
低級アルコキシ、または窒素−含有芳香族基であり、R
11は任意にアミドで置換された低級アルキルであり、
lは0,1または2である)の基であり、Eは水素、ま
たは任意に芳香族基で置換された低級アルキルであり、
Fは任意に芳香族基で置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシ、または式
【化26】 (ここで、R12およびR13は相互独立的に水素、低
級アルキル、OHまたはNH2である)の基である。
級アルキル、OHまたはNH2である)の基である。
【0030】前記一般式(II)の化合物の中なかで好
ましいのは、R10が2−キノリンであり、R11がア
スパラギン残基であり、lが1であり、Eが水素でああ
り、Fがp−メチルフェニルまたはp−アミノフェニル
の化合物である。
ましいのは、R10が2−キノリンであり、R11がア
スパラギン残基であり、lが1であり、Eが水素でああ
り、Fがp−メチルフェニルまたはp−アミノフェニル
の化合物である。
【0031】本明細書で使用される用語のなかで、「低
級アルキル」はメチル、エチル、イソプロピル、イソブ
チル、t−ブチルを含む炭素数1乃至4の直鎖状または
分枝状アルキルを意味する。
級アルキル」はメチル、エチル、イソプロピル、イソブ
チル、t−ブチルを含む炭素数1乃至4の直鎖状または
分枝状アルキルを意味する。
【0032】「芳香族基で置換された低級アルキルまた
はアルコキシ」との用語は、直鎖状の末端炭素位置に芳
香族基、望ましくはベンジルが置換された低級アルキル
またはアルコキシ、望ましくはC1−2アルキルまたは
アルコキシを意味する。
はアルコキシ」との用語は、直鎖状の末端炭素位置に芳
香族基、望ましくはベンジルが置換された低級アルキル
またはアルコキシ、望ましくはC1−2アルキルまたは
アルコキシを意味する。
【0033】また、「窒素含有芳香族基」との用語は、
環に1乃至3個の窒素原子を含有する単一環状または二
環状芳香族基、例えばピリジン、キノリン、キノキサリ
ンおよびベンズイミダゾール、好ましくはキノリンを意
味する。
環に1乃至3個の窒素原子を含有する単一環状または二
環状芳香族基、例えばピリジン、キノリン、キノキサリ
ンおよびベンズイミダゾール、好ましくはキノリンを意
味する。
【0034】また「ヘテロ環」との用語は、酸素、窒素
および黄原子からなる群から選択された1乃至3個のヘ
テロ原子を含む3員環乃至6員環化合物を意味し、前記
窒素または黄原子は酸化形態であることもできる。本発
明のヘテロ環にはベンゼン、シクロヘキサン、または他
のヘテロ環と結合した二環形も含まれる。代表的なヘテ
ロ環としてはピロール、ピロリニル、ピロリジニル、ピ
ラゾイル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾイル、オキサゾリニル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニ
ル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾイリル、ベンズチ
アゾイリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾペルフラニル、
フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジ
オキサニル、ジオキソリニル、チエニル、ベンゾチアニ
ルおよびベンゾチラニル等がある。
および黄原子からなる群から選択された1乃至3個のヘ
テロ原子を含む3員環乃至6員環化合物を意味し、前記
窒素または黄原子は酸化形態であることもできる。本発
明のヘテロ環にはベンゼン、シクロヘキサン、または他
のヘテロ環と結合した二環形も含まれる。代表的なヘテ
ロ環としてはピロール、ピロリニル、ピロリジニル、ピ
ラゾイル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ
ペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾイル、オキサゾリニル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニ
ル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジ
ニル、インドリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾイリル、ベンズチ
アゾイリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾペルフラニル、
フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジ
オキサニル、ジオキソリニル、チエニル、ベンゾチアニ
ルおよびベンゾチラニル等がある。
【0035】「アリール」の用語は、1価または二価の
単環状または二環状の芳香族基、例えば、フェニルおよ
びナフタレンを意味する。
単環状または二環状の芳香族基、例えば、フェニルおよ
びナフタレンを意味する。
【0036】「アリール置換された低級アルキル」との
用語は、アリールまたはアリールアルコキシ(例えばフ
ェノキシおよびナフトキシ)、好ましくはベンジルで置
換された低級アルキルを意味する。
用語は、アリールまたはアリールアルコキシ(例えばフ
ェノキシおよびナフトキシ)、好ましくはベンジルで置
換された低級アルキルを意味する。
【0037】「アミノ酸」の用語は、好ましくはアスパ
ラギン、バリン、トレオニン、イソロイシンおよびグル
タミン酸等を意味する。
ラギン、バリン、トレオニン、イソロイシンおよびグル
タミン酸等を意味する。
【0038】本明細書で使用されたアミノ酸に関する用
語等は、アミノ酸およびペプチドの生化学的命名法に関
するIUPAC−IUB合同会議によるものであり[E
ur.J.Biochem.,158,9−31(19
84)参照]、各アミノ酸の表記は標準的な三文字表記
による。
語等は、アミノ酸およびペプチドの生化学的命名法に関
するIUPAC−IUB合同会議によるものであり[E
ur.J.Biochem.,158,9−31(19
84)参照]、各アミノ酸の表記は標準的な三文字表記
による。
【0039】本発明による化合物は、また非対称炭素中
心を有することができ、ラセミ体、ラセミ化合物、部分
立体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存
在し得、これら全ての形態の異性体も本発明に含まれ
る。
心を有することができ、ラセミ体、ラセミ化合物、部分
立体異性体混合物および各々の部分立体異性体として存
在し得、これら全ての形態の異性体も本発明に含まれ
る。
【0040】本発明の重要な化合物は表1に列挙されて
いい。
いい。
【0041】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】 本発明による式の化合物は、下記の反応図式1に図示し
たようにして製造することができる。
たようにして製造することができる。
【0042】<反応図式1>
【化27】 上記図式において、A,B,R1,R2,R3およびR
4は、前記式(I)で定義した通りである。
4は、前記式(I)で定義した通りである。
【0043】前記反応図式1によれば、式(III)の
化合物を式(IV)化合物とカップリング反応させ、生
成した化合物をエポキシ化させて式(V)の化合物を得
た後に、この化合物(V)から保護基を除いて式(V
I)の化合物を得る。次いで、化合物(VI)を式(V
II)の化合物とカップリング反応させた後に、生成さ
れた化合物を酸化させて式(VIII)の化合物を得、
化合物(VIII)から保護基を除いて式(IX)の化
合物を得、この化合物(IX)を式(X)または(X
I)の化合物とカップリング反応させることにより、目
的とする式(I)の化合物を得る。また、前記反応にお
いて、化合物(VII)とオキソン(oxone)との酸化反
応の後に、生成した化合物を式(VI)の化合物とカッ
プリング反応させて、化合物(VIII)を得ることも
できる。
化合物を式(IV)化合物とカップリング反応させ、生
成した化合物をエポキシ化させて式(V)の化合物を得
た後に、この化合物(V)から保護基を除いて式(V
I)の化合物を得る。次いで、化合物(VI)を式(V
II)の化合物とカップリング反応させた後に、生成さ
れた化合物を酸化させて式(VIII)の化合物を得、
化合物(VIII)から保護基を除いて式(IX)の化
合物を得、この化合物(IX)を式(X)または(X
I)の化合物とカップリング反応させることにより、目
的とする式(I)の化合物を得る。また、前記反応にお
いて、化合物(VII)とオキソン(oxone)との酸化反
応の後に、生成した化合物を式(VI)の化合物とカッ
プリング反応させて、化合物(VIII)を得ることも
できる。
【0044】特に、式(I−2)の化合物は、下記反応
図式2に図示したようにして製造することができる。
図式2に図示したようにして製造することができる。
【0045】<反応図式2>
【化28】 上記図式において、R5,R8およびR9は前記式(I
−2)で定義した通りであり、pはアミノ保護基であ
る。
−2)で定義した通りであり、pはアミノ保護基であ
る。
【0046】前記反応図式2によれば、先ず式(II
I′)の化合物を式(IV′)の化合物とカップリング
反応させた後、生成された化合物をエポキシ化反応させ
て式(V′)の化合物を得る。これから保護基を除いた
後に、式(XII)の化合物とカップリングさせて式
(XIII)の化合物を得る。次いで、化合物(XII
I)を酸化することにより、目的とする式(I−2)の
化合物を得る。
I′)の化合物を式(IV′)の化合物とカップリング
反応させた後、生成された化合物をエポキシ化反応させ
て式(V′)の化合物を得る。これから保護基を除いた
後に、式(XII)の化合物とカップリングさせて式
(XIII)の化合物を得る。次いで、化合物(XII
I)を酸化することにより、目的とする式(I−2)の
化合物を得る。
【0047】式(I−3)の化合物はまた、前記反応図
式2において、化合物(XII)の代わりに次式(XI
I′)の化合物を使用して製造することができる。
式2において、化合物(XII)の代わりに次式(XI
I′)の化合物を使用して製造することができる。
【0048】
【化29】 (ここで、R6およびR7は前記式(I−3)で定義し
た通りである)。
た通りである)。
【0049】前記反応図式1および2において、エポキ
シ化反応は、mCPBA(メタクロロペルオキシ安息香
酸)を使用して公知の方法によって行うことができる。
シ化反応は、mCPBA(メタクロロペルオキシ安息香
酸)を使用して公知の方法によって行うことができる。
【0050】また、前記反応図式1および2でカップリ
ング反応に使用できるカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC),3−
エチル−3′−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミド(EDC),ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル)塩化ホスフィン酸(BOP−C1)、ジフェニ
ルホスホリルアジド(DPPA)等があり、これらのみ
で限定されるものではない。
ング反応に使用できるカップリング剤としては、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC),3−
エチル−3′−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミド(EDC),ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル)塩化ホスフィン酸(BOP−C1)、ジフェニ
ルホスホリルアジド(DPPA)等があり、これらのみ
で限定されるものではない。
【0051】前記カップリング反応は、カルボン酸をハ
ロゲン化アシルまたはその他の活性エステル誘導体へ転
換させた後、これを使用することによって、カップリン
グ剤なしで行うこともできる。前記ハロゲン化アシル誘
導体の適切な例としては塩化アシルが含まれる。また、
活性エステル誘導体としては、アミンとのカップリング
反応によりアミド結合を形成するため、或いはアルコー
ルとのカップリング反応によりエステル結合を形成する
ために、カルボン酸基の活性化に通常使用されているも
のとしては、例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イ
ソブトキシカルボニル等のようなハロゲン化アルコキシ
から誘導された無水物、カルボン酸無水物、およびN−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシフタル
イミド、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボアミド、2,
4,5−トリクロロフェノールから誘導されたエステル
等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ロゲン化アシルまたはその他の活性エステル誘導体へ転
換させた後、これを使用することによって、カップリン
グ剤なしで行うこともできる。前記ハロゲン化アシル誘
導体の適切な例としては塩化アシルが含まれる。また、
活性エステル誘導体としては、アミンとのカップリング
反応によりアミド結合を形成するため、或いはアルコー
ルとのカップリング反応によりエステル結合を形成する
ために、カルボン酸基の活性化に通常使用されているも
のとしては、例えば、塩化メトキシカルボニル、塩化イ
ソブトキシカルボニル等のようなハロゲン化アルコキシ
から誘導された無水物、カルボン酸無水物、およびN−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシフタル
イミド、N−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒドロキ
シ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボアミド、2,
4,5−トリクロロフェノールから誘導されたエステル
等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0052】前記脱保護反応は、保護基の種類にしたが
って、通常の方法により行うことができる。例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基の場合は、Pd/C触媒の存
在下に水素加圧下で反応させて除去することができる。
って、通常の方法により行うことができる。例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基の場合は、Pd/C触媒の存
在下に水素加圧下で反応させて除去することができる。
【0053】本発明の化合物の製造における中間体とし
て有用な、式(III)の化合物もまた新規な化合物で
あり、本発明の一つの側面を形成している。この化合物
は下記反応図式3によって製造できる。
て有用な、式(III)の化合物もまた新規な化合物で
あり、本発明の一つの側面を形成している。この化合物
は下記反応図式3によって製造できる。
【0054】<反応図式3>
【化30】 上記図式において、R3は前記図式1で定義した通りで
あり、Qはハロゲン原子、例えばBrまたはIである。
あり、Qはハロゲン原子、例えばBrまたはIである。
【0055】前記反応図式3によれば、式(XIV)の
化合物を、カリウムヘキサメチルジシラザン(KHMD
S)の存在に−78℃で下式(XV)の化合物と反応さ
せ、式(XVI)の化合物を得た後に、これを酸触媒の
存在下にt−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度
で加熱することにより、目的とする式(III)の化合
物を得る。
化合物を、カリウムヘキサメチルジシラザン(KHMD
S)の存在に−78℃で下式(XV)の化合物と反応さ
せ、式(XVI)の化合物を得た後に、これを酸触媒の
存在下にt−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度
で加熱することにより、目的とする式(III)の化合
物を得る。
【0056】一方、反応図式2で使用された式(II
I′)の化合物は、下記反応図式4により製造できる。
I′)の化合物は、下記反応図式4により製造できる。
【0057】<反応図式4>
【化31】 上記図式において、PおよびQは前記図式2および3で
定義した通りである。
定義した通りである。
【0058】上記反応図式4によれば、式(XIV)の
化合物のウイッティッヒ(Witting)反応によっ
て式(XVII)の化合物を得た後、これを酸触媒存在
下にt−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度で加
熱撹拌し、式(III′)の化合物を得る。
化合物のウイッティッヒ(Witting)反応によっ
て式(XVII)の化合物を得た後、これを酸触媒存在
下にt−ブタノール溶媒中において溶媒の還流温度で加
熱撹拌し、式(III′)の化合物を得る。
【0059】シス−β,γ−オレフィン酸である前記式
(III)および(III′)の化合物を、論文[Ke
inan et al.,Tetrahedron,4
7,4631−4638(1991);and Cor
ey & Shimaji,J.Am.Chem.So
c.,105,1662−1664(1983)]に記
述されている方法によって製造することもできる。しか
し、この方法では、K2CO3を用いるウイッティッヒ
反応によって式(III)の化合物のようなシス−β,
γ−オレフィンを製造する場合は、70乃至80℃の高
温で反応させなければならないので、R3−置換された
アルデヒドのラセミ化が生じるようになる。
(III)および(III′)の化合物を、論文[Ke
inan et al.,Tetrahedron,4
7,4631−4638(1991);and Cor
ey & Shimaji,J.Am.Chem.So
c.,105,1662−1664(1983)]に記
述されている方法によって製造することもできる。しか
し、この方法では、K2CO3を用いるウイッティッヒ
反応によって式(III)の化合物のようなシス−β,
γ−オレフィンを製造する場合は、70乃至80℃の高
温で反応させなければならないので、R3−置換された
アルデヒドのラセミ化が生じるようになる。
【0060】本発明では、カリウムヘキサメチルジシラ
ザン(KHMDS)を塩基として使用して、−78℃の
低温でウイッティッヒ反応を行うことにより、ラセミ化
を防ぐことができる。
ザン(KHMDS)を塩基として使用して、−78℃の
低温でウイッティッヒ反応を行うことにより、ラセミ化
を防ぐことができる。
【0061】また、前記論文に記載された方法による
と、前記式(XVI)および(XVII)のオルトエス
テルを酸処理した後に、さらに塩基処理して保護基を除
去する場合、β,γ−オレフィン酸の50%以上がα,
β−オレフィン酸へ転換され、目的化合物の収率が非常
に低くなるのみでなく、これら化合物間の分離にも困難
が伴う。しかしながら、本発明においては、前記オルト
エステルを酸触媒の存在下でt−ブタノールを溶媒に用
い、溶媒の還流温度で加熱撹拌することによって、α,
β−オレフィン酸に転換されないβ,γ−オレフィン酸
化合物(III)および(III′)を80乃至90%
の収率で得ることができる。
と、前記式(XVI)および(XVII)のオルトエス
テルを酸処理した後に、さらに塩基処理して保護基を除
去する場合、β,γ−オレフィン酸の50%以上がα,
β−オレフィン酸へ転換され、目的化合物の収率が非常
に低くなるのみでなく、これら化合物間の分離にも困難
が伴う。しかしながら、本発明においては、前記オルト
エステルを酸触媒の存在下でt−ブタノールを溶媒に用
い、溶媒の還流温度で加熱撹拌することによって、α,
β−オレフィン酸に転換されないβ,γ−オレフィン酸
化合物(III)および(III′)を80乃至90%
の収率で得ることができる。
【0062】前記反応図式1および2で式(IV)およ
び(IV′)のアミン化合物は下記反応図式5および6
に図示されたようにして製造することができる。 <反応図式5>
び(IV′)のアミン化合物は下記反応図式5および6
に図示されたようにして製造することができる。 <反応図式5>
【化32】 上記図式において、R8,R9およびQは前記で定義し
た通りである。
た通りである。
【0063】前記反応図式5から分かるように、グリニ
ャール(Grinard)反応、およびNaBH4を使
用した還元反応によって、アルキルニトリルからアミン
を製造することができる。この製造過程では生成物がラ
セミ体として形成されるため、t−ブトキシカルボニル
−Lーフェニルアラニンをカップリングさせた後に、保
護基のt−ブトキシカルボニル基を除去し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して二つの部分立体異性体等を相
互分離した後に、エドマン(Edman)法によってそ
れぞれの異性体を分離した。
ャール(Grinard)反応、およびNaBH4を使
用した還元反応によって、アルキルニトリルからアミン
を製造することができる。この製造過程では生成物がラ
セミ体として形成されるため、t−ブトキシカルボニル
−Lーフェニルアラニンをカップリングさせた後に、保
護基のt−ブトキシカルボニル基を除去し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して二つの部分立体異性体等を相
互分離した後に、エドマン(Edman)法によってそ
れぞれの異性体を分離した。
【0064】下記反応図式6は、R8がイソプロピルで
あるアミンを光学的に純粋に製造するための過程であ
る。
あるアミンを光学的に純粋に製造するための過程であ
る。
【0065】<反応図式6>
【化33】 上記図式において、R9およびQは前記反応図式5で定
義した通りである。
義した通りである。
【0066】反応図式6では、ベンジルオキシカルボニ
ルで保護された式(XVIII)のL−またはD−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンとをカップリングした後
に、グリニャール反応によって式(XIX)の化合物を
得る。該化合物(XIX)を、ラセミ化を防ぐためにカ
リウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)を塩基に
用いて−20℃でウイッティッヒ反応を行い、化合物
(XX)を得る。これを水素化および脱保護反応させる
ことにより、式(XXI)のアミンを合成することがで
きる。
ルで保護された式(XVIII)のL−またはD−アミ
ノ酸とメトキシメチルアミンとをカップリングした後
に、グリニャール反応によって式(XIX)の化合物を
得る。該化合物(XIX)を、ラセミ化を防ぐためにカ
リウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)を塩基に
用いて−20℃でウイッティッヒ反応を行い、化合物
(XX)を得る。これを水素化および脱保護反応させる
ことにより、式(XXI)のアミンを合成することがで
きる。
【0067】なお、前記反応図式1で使用された式(V
II)の化合物は、下記反応図式7のようにして製造で
きる。
II)の化合物は、下記反応図式7のようにして製造で
きる。
【0068】<反応図式7>
【化34】 上記図式において、R1,R2、R4およびQは前記図
式1および3で定義した通りである。
式1および3で定義した通りである。
【0069】前記反応図式7では、塩基の存在下で置換
システインのチオル基をメチル化した後、クロロギ酸ベ
ンジルでアミノ基を保護する。
システインのチオル基をメチル化した後、クロロギ酸ベ
ンジルでアミノ基を保護する。
【0070】また、前記反応図式2で式(I−2)の化
合物を製造するために使用された式(XII)の化合物
は、下記反応図式8に図示されているようにして製造す
ることができる。
合物を製造するために使用された式(XII)の化合物
は、下記反応図式8に図示されているようにして製造す
ることができる。
【0071】<反応図式8>
【化35】 上記図式において、R5は前記図式2で定義した通りで
ある。
ある。
【0072】前記反応式8に図示したように、L−ペニ
シラミンのチオール基を塩基の存在下でメチル化し、メ
チル化された化合物をアミノ保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基で保護
することにより、式(XXII)の化合物を得る。続い
て、該化合物の酸部分をベンジルエステルへ転換させて
脱保護反応を行った後、カルバミン酸エステル基を導入
し、脱保護反応を行うことによって、式(XII)の化
合物を製造することができる。
シラミンのチオール基を塩基の存在下でメチル化し、メ
チル化された化合物をアミノ保護基、例えばベンジルオ
キシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基で保護
することにより、式(XXII)の化合物を得る。続い
て、該化合物の酸部分をベンジルエステルへ転換させて
脱保護反応を行った後、カルバミン酸エステル基を導入
し、脱保護反応を行うことによって、式(XII)の化
合物を製造することができる。
【0073】同じく、前記反応図式2において式(I−
3)の化合物を製造するために使用される式(XI
I′)の化合物は、下記反応図式9のように、L−ペニ
シラミンのチオール基のメチル化、アミノ基保護、エス
テル化、脱保護、ウレア基の導入および脱保護反応を行
うことによって製造することができる。
3)の化合物を製造するために使用される式(XI
I′)の化合物は、下記反応図式9のように、L−ペニ
シラミンのチオール基のメチル化、アミノ基保護、エス
テル化、脱保護、ウレア基の導入および脱保護反応を行
うことによって製造することができる。
【0074】<反応図式9>
【化36】 上記図式において、R6およびR7は前記式(I−3)
で定義した通りである。
で定義した通りである。
【0075】前記反応図式8および9のように、クロロ
ギ酸p−ニトロフェニルをアミンと反応させ、得られた
N−P−ニトロフェニルオキシカルボニルアミン中間体
を経て、カルバミン酸エステルおよび非対称ウレアを製
造する方法は新規なものであり、本発明のもう一つの特
徴的な態様をなす。
ギ酸p−ニトロフェニルをアミンと反応させ、得られた
N−P−ニトロフェニルオキシカルボニルアミン中間体
を経て、カルバミン酸エステルおよび非対称ウレアを製
造する方法は新規なものであり、本発明のもう一つの特
徴的な態様をなす。
【0076】即ち、本発明は、式(I)の化合物製造に
中間体として使用されるカルバミン酸エステルおよび非
対称ウレアの新規な製造方法を提供する。
中間体として使用されるカルバミン酸エステルおよび非
対称ウレアの新規な製造方法を提供する。
【0077】前記中間体の製造工程は、クロロギ酸p−
ニトロフェニルを式(XXIII)の化合物と反応さ
せ、式(XXIV)のN−p−ニトロフェニルオキシカ
ルボニルアミンを得、これを式(XXV)の化合物また
は式(XXVI)のアルコールと反応させて、それぞれ
下記式(XXVII)の非対称ウレアまたは下記式(X
XVIII)のカルバミン酸エステルを得る段階等を含
む。
ニトロフェニルを式(XXIII)の化合物と反応さ
せ、式(XXIV)のN−p−ニトロフェニルオキシカ
ルボニルアミンを得、これを式(XXV)の化合物また
は式(XXVI)のアルコールと反応させて、それぞれ
下記式(XXVII)の非対称ウレアまたは下記式(X
XVIII)のカルバミン酸エステルを得る段階等を含
む。
【0078】
【化37】 上記式において、R14は、D−またはL−アミノ酸残
基;芳香族基で置換された低級アルキル;またはC
1−8の直鎖状、分枝状または環状アルキル基であり、
R15およびR16は、それぞれ独立的に水素;D−ま
たはL−アミノ酸残基;芳香族基で置換された低級アル
キル;またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状アル
キル基であり、R17は、芳香族基で置換された低級ア
ルキル;またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基である。
基;芳香族基で置換された低級アルキル;またはC
1−8の直鎖状、分枝状または環状アルキル基であり、
R15およびR16は、それぞれ独立的に水素;D−ま
たはL−アミノ酸残基;芳香族基で置換された低級アル
キル;またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状アル
キル基であり、R17は、芳香族基で置換された低級ア
ルキル;またはC1−8の直鎖状、分枝状または環状ア
ルキル基である。
【0079】一方、本発明による式(II)の化合物
は、下記反応図式10に図示されているようにして製造
できる。
は、下記反応図式10に図示されているようにして製造
できる。
【0080】<反応図式10>
【化38】 上記図式において、D,E,FおよびQは前記式(I
I)および図式3で定義した通りである。
I)および図式3で定義した通りである。
【0081】前記反応図式10によれば、N−(2−ブ
ロモエチル)フタルイミドから、ウイッティッヒ反応お
よびヒドラジンを用いた脱保護反応を経て、式(XXI
X)の化合物を得る。この化合物(XXIX)を式(X
XX)の化合物と反応させて式(XXXI)の化合物を
得、これを(XXXII)の化合物と反応させ式(XX
XIII)の化合物を得る。続いて、これをmCPBA
でエポキシ化させてエポキシド化合物(XXXIV)を
得、さらにこれを脱保護し、式(XXXV)の化合物と
のカップリング反応を経て目的する化合物(II)を得
る。
ロモエチル)フタルイミドから、ウイッティッヒ反応お
よびヒドラジンを用いた脱保護反応を経て、式(XXI
X)の化合物を得る。この化合物(XXIX)を式(X
XX)の化合物と反応させて式(XXXI)の化合物を
得、これを(XXXII)の化合物と反応させ式(XX
XIII)の化合物を得る。続いて、これをmCPBA
でエポキシ化させてエポキシド化合物(XXXIV)を
得、さらにこれを脱保護し、式(XXXV)の化合物と
のカップリング反応を経て目的する化合物(II)を得
る。
【0082】本発明の化合物は一以上の不斉炭素を有す
るので、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混
合物および各々のジアステレオマーとして存在し得、か
かる全ての異性体が本発明に含まれる。
るので、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混
合物および各々のジアステレオマーとして存在し得、か
かる全ての異性体が本発明に含まれる。
【0083】また、本発明は、式(I)および(II)
の化合物の薬剤学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物お
よび水和物も含む。
の化合物の薬剤学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物お
よび水和物も含む。
【0084】式(I)および(II)の化合物の適当な
薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒性塩であって、
無機塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など)、アンモニウ
ム塩など;有機塩、例えば有機アミン塩(例えば、トリ
メチルアミン塩、N−メチルグルタミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など)、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);塩基性または酸性
アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リシンなど)との塩、その他を含む。より好
ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機
酸塩、有機カルボン酸塩および塩基性または酸性アミノ
酸との塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩お
よび硫酸塩が最も望ましい。
薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒性塩であって、
無機塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など)およびアルカリ土類金属塩(例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など)、アンモニウ
ム塩など;有機塩、例えば有機アミン塩(例えば、トリ
メチルアミン塩、N−メチルグルタミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン
塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチ
レンジアミン塩など)、有機カルボン酸またはスルホン
酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など)、無機酸塩(例えば、塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);塩基性または酸性
アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リシンなど)との塩、その他を含む。より好
ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機
酸塩、有機カルボン酸塩および塩基性または酸性アミノ
酸との塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩お
よび硫酸塩が最も望ましい。
【0085】前記薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、式
(I)または(II)の化合物を水、または水と水混和
性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトンなど)との混合物である溶媒の存在下
で、1乃至4当量の前記塩に相当する酸または塩基と反
応させることによって形成し得る。
(I)または(II)の化合物を水、または水と水混和
性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、アセトニト
リル、アセトンなど)との混合物である溶媒の存在下
で、1乃至4当量の前記塩に相当する酸または塩基と反
応させることによって形成し得る。
【0086】式(I)および(II)の化合物の溶媒和
物は、水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和
物があり、これは文献[Techniques of
Solubilization of Drugs,e
d.by Yalkowsky(1981),Marc
el Dekker Inc.,New York参
照]に記載された方法にしたがって製造し得る。
物は、水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒和
物があり、これは文献[Techniques of
Solubilization of Drugs,e
d.by Yalkowsky(1981),Marc
el Dekker Inc.,New York参
照]に記載された方法にしたがって製造し得る。
【0087】式(I)または(II)の化合物の水和物
は、公知の方法で、例えば、文献[Technique
s of Solubilization of Dr
ugs,ed.by Yalkowsky(198
1),Marcel Dekker Inc.,New
York参照]に記載された方法にしたがって製造し
得る。 本発明の化合物は、エイズ(AIDS)をはじ
めHIV感染による疾患の治療または予防に有用であ
る。したがって、本発明は一以上の本発明の化合物と薬
剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組
成物を含む。一般に、人体用医薬および獣医用薬とし
て、1日に体重kg当り5〜30mg/kgの本発明の活性化
合物を、必要によって分けて投与することが望ましい。
しかし、かかる投与量は、用いられる特定化合物、患者
の体重、年齢、性別および健康状態、投与期間、投与方
法および疾患の重疾度に応じて調節し得る。
は、公知の方法で、例えば、文献[Technique
s of Solubilization of Dr
ugs,ed.by Yalkowsky(198
1),Marcel Dekker Inc.,New
York参照]に記載された方法にしたがって製造し
得る。 本発明の化合物は、エイズ(AIDS)をはじ
めHIV感染による疾患の治療または予防に有用であ
る。したがって、本発明は一以上の本発明の化合物と薬
剤学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する医薬組
成物を含む。一般に、人体用医薬および獣医用薬とし
て、1日に体重kg当り5〜30mg/kgの本発明の活性化
合物を、必要によって分けて投与することが望ましい。
しかし、かかる投与量は、用いられる特定化合物、患者
の体重、年齢、性別および健康状態、投与期間、投与方
法および疾患の重疾度に応じて調節し得る。
【0088】本発明の組成物は、注射用製剤または経口
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。
【0089】液剤、乳剤および懸濁剤は、常法により製
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
造できる。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外
に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリ
コール、オイルのような通常の担体または賦形剤を含
み、懸濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、
例えば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリ
コールと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソル
ビタンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニ
ウムメタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通
常の担体または賦形剤を含む。
【0090】経口投与用の固形組成物は、ショ糖、乳糖
などの不活性希釈剤、並びにステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤を含有し得る。
などの不活性希釈剤、並びにステアリン酸マグネシウム
などの潤滑剤を含有し得る。
【0091】また、本発明の化合物は、一以上の他の抗
AIDS剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
AIDS剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
【0092】以下、製造例および実施例に基づいて本発
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定
するものではない。
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定
するものではない。
【0093】製造例および実施例で用いた略語は、次の
とおりである。
とおりである。
【0094】NMR:核磁気共鳴 FABMS:高速原子衝撃質量分析 IR:赤外分光分析
【0095】
<製造例1>:N−ベンジルオキシカルボニル−β−メ
タンスルホニル−L−バリンの製造 段階1:N−ベンジルオキシカルボニル−β−(S−メ
チル)−L−バリンの製造 L−ペニシラミン8.9g(0.06モル)をジオキサ
ン120mlおよび水40mlに加えて0℃に冷却させた
後、6N水酸化ナトリウム水溶液20mlを添加して溶解
させる。生成された溶液にヨードメタン9.24g
(0.066モル)を加え栓で塞いだ後、0℃で3時間
および次いで常温で2時間反応させた。メチル化された
反応物を0℃に冷却させ6N水酸化ナトリウム水溶液1
0mlとクロロギ酸ベンジル10.20g(0.09モ
ル)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で1時間、およ
び次いで5℃で2時間撹拌した後反応を終結させた。反
応終結後溶媒を減圧蒸留し除去した後、未反応のクロロ
ギ酸ベンジルを除くために20mlの水とエーテルを加え
た後有機層を除去した。水溶液層に酢酸エチル60mlを
加え6N塩酸でpHを3以下に調整した。有機層を分離
した後無水MgSO4上で乾燥させ溶媒を減圧蒸留して
標題化合物14.25g(収率80%)を得た。
タンスルホニル−L−バリンの製造 段階1:N−ベンジルオキシカルボニル−β−(S−メ
チル)−L−バリンの製造 L−ペニシラミン8.9g(0.06モル)をジオキサ
ン120mlおよび水40mlに加えて0℃に冷却させた
後、6N水酸化ナトリウム水溶液20mlを添加して溶解
させる。生成された溶液にヨードメタン9.24g
(0.066モル)を加え栓で塞いだ後、0℃で3時間
および次いで常温で2時間反応させた。メチル化された
反応物を0℃に冷却させ6N水酸化ナトリウム水溶液1
0mlとクロロギ酸ベンジル10.20g(0.09モ
ル)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で1時間、およ
び次いで5℃で2時間撹拌した後反応を終結させた。反
応終結後溶媒を減圧蒸留し除去した後、未反応のクロロ
ギ酸ベンジルを除くために20mlの水とエーテルを加え
た後有機層を除去した。水溶液層に酢酸エチル60mlを
加え6N塩酸でpHを3以下に調整した。有機層を分離
した後無水MgSO4上で乾燥させ溶媒を減圧蒸留して
標題化合物14.25g(収率80%)を得た。
【0096】1H NMR(CD3OD) δ: 1.
2(s,6H),2.1(s,3H),4.3(d,1
H),5.1(s,2H),7.1(m,5H)。
2(s,6H),2.1(s,3H),4.3(d,1
H),5.1(s,2H),7.1(m,5H)。
【0097】段階2:N−ベンジルオキシカルボニル−
β−メタンスルホニル−L−バリンの製造 30mlのメタノールに前記段階1で得た混合物2.97
g(0.01モル)を溶解させ0℃に冷却させた。前記
溶液にオキソン18.42g(0.03モル)を加えて
3時間反応させた。反応終了後溶媒を減圧蒸留して除去
した後、酢酸エチル60mlと水20mlを加えた。有機層
を分離した後無水Na2SO4上で乾燥させ溶媒を減圧
蒸留して標題化合物2.73g(収率83%)を得た。
β−メタンスルホニル−L−バリンの製造 30mlのメタノールに前記段階1で得た混合物2.97
g(0.01モル)を溶解させ0℃に冷却させた。前記
溶液にオキソン18.42g(0.03モル)を加えて
3時間反応させた。反応終了後溶媒を減圧蒸留して除去
した後、酢酸エチル60mlと水20mlを加えた。有機層
を分離した後無水Na2SO4上で乾燥させ溶媒を減圧
蒸留して標題化合物2.73g(収率83%)を得た。
【0098】1H NMR(DMSO) δ: 2.8
(s,3H),3.4(m,2H),4.6(m,1
H),5.1(s,2H),5.3(d,1H),7.
2(m,5H),8.6(bs,1H)。
(s,3H),3.4(m,2H),4.6(m,1
H),5.1(s,2H),5.3(d,1H),7.
2(m,5H),8.6(bs,1H)。
【0099】<製造例2>:(S)−2−アミノ−3−
メチル−1−フェニルブタンの製造 段階1:2−メチル−3−(S)−ブトキシカルボニル
アミノ−4−フェニル−1−ブテンの製造 ブロム化メチルトリフェニルホスフィン5.7g(0.
012モル)を40mlの無水トルエンに溶解させた後−
20℃に冷却させ、窒素大気下で0.5Nカリウムヘキ
サメチルジシラザン溶液22ml(0.011モル)を徐
々に加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応温度を−
20℃に低下させた。ここに、ナム(Nahm)の方法
(Tetrahedron Letter,54,38
15(1981)参照)によって合成されたS−3−ブ
トキシカルボニルアミノ−4−フェニル−2−ブタノン
2.97g(0.01モル)を徐々に加えた。生成され
た混合物を同じ温度で30分間反応させた後、反応物の
温度を常温で徐々に上昇させた後3時間撹拌した。反応
終結後溶媒を減圧蒸留により除いてカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90)を実施し
て標題化合物を2.48g(収率84%)を得た。
メチル−1−フェニルブタンの製造 段階1:2−メチル−3−(S)−ブトキシカルボニル
アミノ−4−フェニル−1−ブテンの製造 ブロム化メチルトリフェニルホスフィン5.7g(0.
012モル)を40mlの無水トルエンに溶解させた後−
20℃に冷却させ、窒素大気下で0.5Nカリウムヘキ
サメチルジシラザン溶液22ml(0.011モル)を徐
々に加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応温度を−
20℃に低下させた。ここに、ナム(Nahm)の方法
(Tetrahedron Letter,54,38
15(1981)参照)によって合成されたS−3−ブ
トキシカルボニルアミノ−4−フェニル−2−ブタノン
2.97g(0.01モル)を徐々に加えた。生成され
た混合物を同じ温度で30分間反応させた後、反応物の
温度を常温で徐々に上昇させた後3時間撹拌した。反応
終結後溶媒を減圧蒸留により除いてカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90)を実施し
て標題化合物を2.48g(収率84%)を得た。
【0100】1H NMR(CDC13) δ: 1.
77(s,3H),2.65−2.95(m,3H),
4.27(br,1H),4.51(b,1H),4.
80(d,2H),5.12(s,2H),7.19−
7.33(m,10H)。
77(s,3H),2.65−2.95(m,3H),
4.27(br,1H),4.51(b,1H),4.
80(d,2H),5.12(s,2H),7.19−
7.33(m,10H)。
【0101】段階2:(S)−2−アミノ−3−メチル
−1−フェニルブタンの製造 前記段階1で得た化合物2.95g(0.01モル)を
30mlのメタノールに溶かして100mgの10%炭素上
パラジウムを加えた後、1気圧の水素条件で3時間撹拌
した。反応溶液をセライト(Celite)に通過させ
無機金属を除去した後余液を減圧蒸留によって溶媒を除
いて標題化合物1.61g(収率99%)を得た。
−1−フェニルブタンの製造 前記段階1で得た化合物2.95g(0.01モル)を
30mlのメタノールに溶かして100mgの10%炭素上
パラジウムを加えた後、1気圧の水素条件で3時間撹拌
した。反応溶液をセライト(Celite)に通過させ
無機金属を除去した後余液を減圧蒸留によって溶媒を除
いて標題化合物1.61g(収率99%)を得た。
【0102】1H NMR(CDC13) δ: 0.
98(t,6H),1.65(m,1H),2.39
(m,1H),2.82(m,2H),7.19−7.
33(m,5H)。
98(t,6H),1.65(m,1H),2.39
(m,1H),2.82(m,2H),7.19−7.
33(m,5H)。
【0103】<製造例3>:2−アミノ−3−メチル−
1−フェニルブタンの製造 段階1:2−アミノ−3−メチル−1−フェニルブタン
塩酸塩の製造 50mlの無水THF(テトラヒドロフラン)中のイソブ
チルニトリル13.8g(0.2モル)に2.0M塩化
ベンジルマグネシウム110ml(0.22モル)を常温
で加えた後1時間還流し常温に冷却させた。ここに、2
00mlのメタノールと11.4g(0.3モル)のNa
BH4を加えた後1時間常温で撹拌し、1NNaOHを
加えpHを約11に調整し、クロロホルムで抽出した後
無水Na2SO4で乾燥させた後、メタノール中の1N
塩酸を加え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:メタノール=10:1)して標題化合物37.5g
(収率94%)を得た。
1−フェニルブタンの製造 段階1:2−アミノ−3−メチル−1−フェニルブタン
塩酸塩の製造 50mlの無水THF(テトラヒドロフラン)中のイソブ
チルニトリル13.8g(0.2モル)に2.0M塩化
ベンジルマグネシウム110ml(0.22モル)を常温
で加えた後1時間還流し常温に冷却させた。ここに、2
00mlのメタノールと11.4g(0.3モル)のNa
BH4を加えた後1時間常温で撹拌し、1NNaOHを
加えpHを約11に調整し、クロロホルムで抽出した後
無水Na2SO4で乾燥させた後、メタノール中の1N
塩酸を加え、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:メタノール=10:1)して標題化合物37.5g
(収率94%)を得た。
【0104】1H NMR(CDC13) δ: 1.
08(m,6H),1.96(m,1H),2.90−
3.16(m,2H),3.37(m,1H),7.1
5−7.31(m,5H),8.36(b,3H)。
08(m,6H),1.96(m,1H),2.90−
3.16(m,2H),3.37(m,1H),7.1
5−7.31(m,5H),8.36(b,3H)。
【0105】段階2:L−(N−t−ブトキシカルボニ
ル)フェニルアラニニル−2−(1−フェニル−3−メ
チルブチル)アミドの製造 N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン2
6.5g(0.1モル)に3−エチル−3′−(ジエチ
ルアミノ)プロピルカルボジイミド(EDC)とN−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)をそれぞれ
1.5当量ずつ加え、ジメチルホルムアミド(DMF)
130mlおよびトリエチルアミン15mlを加えて溶解さ
せた後、前記段階1の生成物20g(0.1モル)を0
℃で加え、常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留で除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させて1N塩酸と
NaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO
4上で乾燥させ溶媒を除去して標題化合物37.7g
(収率92%)を得た。
ル)フェニルアラニニル−2−(1−フェニル−3−メ
チルブチル)アミドの製造 N−t−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニン2
6.5g(0.1モル)に3−エチル−3′−(ジエチ
ルアミノ)プロピルカルボジイミド(EDC)とN−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)をそれぞれ
1.5当量ずつ加え、ジメチルホルムアミド(DMF)
130mlおよびトリエチルアミン15mlを加えて溶解さ
せた後、前記段階1の生成物20g(0.1モル)を0
℃で加え、常温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留で除
去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させて1N塩酸と
NaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO
4上で乾燥させ溶媒を除去して標題化合物37.7g
(収率92%)を得た。
【0106】段階3:L−フェニルアラニニル−2−
(1−フェニル−3−メチル−ブチル)アミドの製造 前記段階2の生成物20.5g(0.05モル)をジク
ロロメタン30mlとトリフルオロ酢酸15mlに溶解させ
常温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、
酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを実施
して2個の異性体を分離した。Rfが0.50の異性体
が8.0g、Rfが0.45の異性体が7.4g生成さ
れた。全体収率は99%であった。
(1−フェニル−3−メチル−ブチル)アミドの製造 前記段階2の生成物20.5g(0.05モル)をジク
ロロメタン30mlとトリフルオロ酢酸15mlに溶解させ
常温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、
酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーを実施
して2個の異性体を分離した。Rfが0.50の異性体
が8.0g、Rfが0.45の異性体が7.4g生成さ
れた。全体収率は99%であった。
【0107】1H NMR(CDC13) δ: Rf=0.50:0.93(m,6H),1.80
(m,1H),2.22(m,1H),2.63(m,
1H),2.85(m,1H),3.05(m,1
H),3.51(m,1H),4.11(m,1H),
7.10−7.34(m,10H) Rf=0.45:0.91(m,6H),1.79
(m,1H),2.65−2.70(m,2H),2.
83(m,1H),3.18(m,1H),3.44
(m,1H),4.08(m,1H),7.10−7.
32(m,10H)。
(m,1H),2.22(m,1H),2.63(m,
1H),2.85(m,1H),3.05(m,1
H),3.51(m,1H),4.11(m,1H),
7.10−7.34(m,10H) Rf=0.45:0.91(m,6H),1.79
(m,1H),2.65−2.70(m,2H),2.
83(m,1H),3.18(m,1H),3.44
(m,1H),4.08(m,1H),7.10−7.
32(m,10H)。
【0108】段階4:2−アミノ−3−メチル−1−フ
ェニルブタンの製造 前記段階3のそれぞれの異性体1.46g(4.7ミリ
モル)を無水ジクロロメタン50mlに溶解させてイソチ
オシアン酸フェニル0.66ml(5.5ミリモル)を常
温で加えた後2時間還流した。これを常温に冷却させた
後、そこに、トリフルオロ酢酸10mlを加え60℃で4
0分間還流した後、溶媒を減圧蒸留して除去した。残留
物を20mlの水に溶かした後エーテルで洗浄しNaOH
でpHを約11に調整した後クロロホルムで抽出して標
題化合物のそれぞれの異性体を得た。(収率82乃至8
5%)1 H NMR(CDC13) δ: 0.94(m,6
H),1.11(bs,2H),1.65(m,1
H),2.39(m,1H),2.82(m,2H),
7.16−7.32(m,5H) [α]D :−38.1(C=0.12、ジクロロメタ
ン) +38.1(C=0.12、ジクロロメタン)。
ェニルブタンの製造 前記段階3のそれぞれの異性体1.46g(4.7ミリ
モル)を無水ジクロロメタン50mlに溶解させてイソチ
オシアン酸フェニル0.66ml(5.5ミリモル)を常
温で加えた後2時間還流した。これを常温に冷却させた
後、そこに、トリフルオロ酢酸10mlを加え60℃で4
0分間還流した後、溶媒を減圧蒸留して除去した。残留
物を20mlの水に溶かした後エーテルで洗浄しNaOH
でpHを約11に調整した後クロロホルムで抽出して標
題化合物のそれぞれの異性体を得た。(収率82乃至8
5%)1 H NMR(CDC13) δ: 0.94(m,6
H),1.11(bs,2H),1.65(m,1
H),2.39(m,1H),2.82(m,2H),
7.16−7.32(m,5H) [α]D :−38.1(C=0.12、ジクロロメタ
ン) +38.1(C=0.12、ジクロロメタン)。
【0109】<製造例4>:(S)−5−[(N−ベン
ジルオキシカルボニル)アミノ]−6−フェニル−1−
ヘキス−3−(シス)−エン−1−カルボン酸の製造 段階1:5−L−(N−ベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ−6−フェニル−1−ヘキス−3−(シス)−エン
イル−4′−メチル−2′,6′,7′−トリオキサ−
ビシクロ[2′、2′、2′]オキセタンの製造 ケイナン等の方法[Keinan et al.,Te
trahedron,26,1631−1639(19
91)]によって製造したブロム化1−(2−トリフェ
ニルホスホニウムメチル)−4−メチル−2′,6′,
7′−トリオキサ−ビシクロ[2′,2′,2′]オキ
セタン60.89g(0.12モル)を400mlのテト
ラヒドロフランに溶解させ−78℃で10分間撹拌させ
た後、ここに、21.9g(0.11モル)のカリウム
ヘキサメチルジシラザンを加え、全体混合物を−40℃
で1時間撹拌した。ここに、テトラヒドロフラン150
ml中のL−(N−ベンジルオキシカルボニル)フェニル
アラナル30g(0.106モル)の溶液を20分にわ
たって徐々に加え、全体混合物を冷却して−78℃で1
時間および次いで常温で1時間撹拌し、水を加え反応を
終結させた。反応溶媒を除いた後残留物を酢酸エチルに
溶解させ、NaHCO3飽和溶液および水で洗浄し、有
機層を無水NaSO4で乾燥させカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=7
0:30:5)して36.5g(84%収率)の標題化
合物を得た。
ジルオキシカルボニル)アミノ]−6−フェニル−1−
ヘキス−3−(シス)−エン−1−カルボン酸の製造 段階1:5−L−(N−ベンジルオキシカルボニル)ア
ミノ−6−フェニル−1−ヘキス−3−(シス)−エン
イル−4′−メチル−2′,6′,7′−トリオキサ−
ビシクロ[2′、2′、2′]オキセタンの製造 ケイナン等の方法[Keinan et al.,Te
trahedron,26,1631−1639(19
91)]によって製造したブロム化1−(2−トリフェ
ニルホスホニウムメチル)−4−メチル−2′,6′,
7′−トリオキサ−ビシクロ[2′,2′,2′]オキ
セタン60.89g(0.12モル)を400mlのテト
ラヒドロフランに溶解させ−78℃で10分間撹拌させ
た後、ここに、21.9g(0.11モル)のカリウム
ヘキサメチルジシラザンを加え、全体混合物を−40℃
で1時間撹拌した。ここに、テトラヒドロフラン150
ml中のL−(N−ベンジルオキシカルボニル)フェニル
アラナル30g(0.106モル)の溶液を20分にわ
たって徐々に加え、全体混合物を冷却して−78℃で1
時間および次いで常温で1時間撹拌し、水を加え反応を
終結させた。反応溶媒を除いた後残留物を酢酸エチルに
溶解させ、NaHCO3飽和溶液および水で洗浄し、有
機層を無水NaSO4で乾燥させカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=7
0:30:5)して36.5g(84%収率)の標題化
合物を得た。
【0110】1H NMR(CDC13) δ: 0.
8(s,3H),2.2−3.0(m,4H),3.9
(s,6H),4.6(m,1H),4.8(br,1
H),5.05(s,2H),5.4−5.6(m,2
H),7.1−7.5(m,10H) [α]D =+25.2(C=0.50、メタノール)。
8(s,3H),2.2−3.0(m,4H),3.9
(s,6H),4.6(m,1H),4.8(br,1
H),5.05(s,2H),5.4−5.6(m,2
H),7.1−7.5(m,10H) [α]D =+25.2(C=0.50、メタノール)。
【0111】段階2:(S)−5−[(N−ベンジルオ
キシカルボニル]アミノ−6−フェニルヘキス−3−
(シス)−エン−1−カルボン酸の製造 前記段階1で得た化合物2.5g(6ミリモル)をt−
ブタノールと水の混合溶液中の1N塩酸に溶かして反応
溶媒の還流温度で約20時間撹拌後、反応溶媒を蒸留減
圧して除き、K2CO3溶液を加えてpH9以上に合わ
せた後、酢酸エチルで洗浄した。水溶液層のpHを2に
合わせた後酢酸エチルで抽出して無水MgSO4で乾燥
し有機溶媒を除いて1.62g(80%収率)の標題化
合物を得た。
キシカルボニル]アミノ−6−フェニルヘキス−3−
(シス)−エン−1−カルボン酸の製造 前記段階1で得た化合物2.5g(6ミリモル)をt−
ブタノールと水の混合溶液中の1N塩酸に溶かして反応
溶媒の還流温度で約20時間撹拌後、反応溶媒を蒸留減
圧して除き、K2CO3溶液を加えてpH9以上に合わ
せた後、酢酸エチルで洗浄した。水溶液層のpHを2に
合わせた後酢酸エチルで抽出して無水MgSO4で乾燥
し有機溶媒を除いて1.62g(80%収率)の標題化
合物を得た。
【0112】1H NMR(CDC13) δ: 2.
7−3.3(m,4H),4.6(m,1H),4.8
(br,1H),5.05(s,2H),5.4(t,
1H),5.6(m,1H),7.1−7.3(m,1
0H) MS(FAB,m/e):340(M+1) [α]D=+30.6(C=0.10、メタノール)。
7−3.3(m,4H),4.6(m,1H),4.8
(br,1H),5.05(s,2H),5.4(t,
1H),5.6(m,1H),7.1−7.3(m,1
0H) MS(FAB,m/e):340(M+1) [α]D=+30.6(C=0.10、メタノール)。
【0113】実施例1:[(5S)−[[(N−(2−
キノリンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−ア
ラニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物1)の製
造 段階1:[(5S)−[(N−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ]−3−(シス)−エン−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3−
メチル]ブチル]アミドの製造 3.39g(10ミリモル)の製造例4の段階2で得た
化合物とそれぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTを
混合した後40mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。生成された溶液に(S)−2−アミド−3−メチル
−1−フェニルブタン1.63g(10ミリモル)を0
℃で加え常温で12時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を
1N塩酸とNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgS
O4上で乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、カラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:
1)して標題化合物3.8g(収率87.5%)を得
た。
キノリンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−ア
ラニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物1)の製
造 段階1:[(5S)−[(N−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ]−3−(シス)−エン−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3−
メチル]ブチル]アミドの製造 3.39g(10ミリモル)の製造例4の段階2で得た
化合物とそれぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTを
混合した後40mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。生成された溶液に(S)−2−アミド−3−メチル
−1−フェニルブタン1.63g(10ミリモル)を0
℃で加え常温で12時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機層を
1N塩酸とNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgS
O4上で乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、カラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:
1)して標題化合物3.8g(収率87.5%)を得
た。
【0114】1H NMR(CDC13) δ: 0.
85−1.01(m,6H),1.78(m,1H),
2.42−3.25(m,6H),4.05(m,1
H),4.58(m,1H),4.95(bs,1
H),5.08(s,2H),5.35(m,1H),
5,58(m,1H),7.09−7.41(m,16
H)。
85−1.01(m,6H),1.78(m,1H),
2.42−3.25(m,6H),4.05(m,1
H),4.58(m,1H),4.95(bs,1
H),5.08(s,2H),5.35(m,1H),
5,58(m,1H),7.09−7.41(m,16
H)。
【0115】段階2:[(5S)−[(N−ベンジルオ
キシカルボニル)アミノ]−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階1の生成物3.60g(7ミリモル)を100
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに2.5g当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸を加えた後、常温で24
時間撹拌した。ここに10%Na2S2O3溶液を入れ
て30分間撹拌後、有機層をNaHCO3飽和溶液で洗
浄し、無水MgSO4で乾燥し、有機溶媒を除いて標題
化合物3.0g(83%)を得た。
キシカルボニル)アミノ]−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階1の生成物3.60g(7ミリモル)を100
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに2.5g当量の
メタクロロペルオキシ安息香酸を加えた後、常温で24
時間撹拌した。ここに10%Na2S2O3溶液を入れ
て30分間撹拌後、有機層をNaHCO3飽和溶液で洗
浄し、無水MgSO4で乾燥し、有機溶媒を除いて標題
化合物3.0g(83%)を得た。
【0116】1H NMR(CDC13) δ: 0.
83−0.99(m,6H),1.77(m,1H),
2.61−3.24(m,8H),3.74(m,1
H),4.11(m,1H),4.95(m,1H),
5.10(s,2H),7.21−7.50(m,15
H)。
83−0.99(m,6H),1.77(m,1H),
2.61−3.24(m,8H),3.74(m,1
H),4.11(m,1H),4.95(m,1H),
5.10(s,2H),7.21−7.50(m,15
H)。
【0117】段階3:[(5S)−[[(N−(ベンジ
ルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−ア
ラニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階2の生成物315mg(0.6ミリモル)を2
0mlのメタノールに溶かし、ここに約10重量%の10
%炭素上パラジウムを混合して1気圧H2条件下3時間
反応させた。反応溶液をセライトに通過させ炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留して反応溶媒を除いた。別
途に181mg(0.6ミリモル)のN−ベンジルオキ
シカルボニル−β−メタンスルホニル−L−アラニンと
それぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTをDMFに
溶解させ、ここに、前記で得たアミンを0℃で加えた後
常温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層をNa
HCO3飽和溶液で洗浄し無水MgSO4で乾燥した後
溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフイー
(酢酸エチル:ヘキサン(1:1))して標題化合物2
92mg(収率75%)を得た。
ルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−ア
ラニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階2の生成物315mg(0.6ミリモル)を2
0mlのメタノールに溶かし、ここに約10重量%の10
%炭素上パラジウムを混合して1気圧H2条件下3時間
反応させた。反応溶液をセライトに通過させ炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留して反応溶媒を除いた。別
途に181mg(0.6ミリモル)のN−ベンジルオキ
シカルボニル−β−メタンスルホニル−L−アラニンと
それぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTをDMFに
溶解させ、ここに、前記で得たアミンを0℃で加えた後
常温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去
し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層をNa
HCO3飽和溶液で洗浄し無水MgSO4で乾燥した後
溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフイー
(酢酸エチル:ヘキサン(1:1))して標題化合物2
92mg(収率75%)を得た。
【0118】1H NMR(DMSO) δ: 1.8
5(t,6H),2.65(m,2H),2.0(m,
1H),2.25(m,1H),2.50−3.30
(m,9H),3.68(br,1H),3.43(b
r,H),5.07(s,2H),7.0−7.5
(m,15H),7.73(m,2H),8.41(b
r,1H)。
5(t,6H),2.65(m,2H),2.0(m,
1H),2.25(m,1H),2.50−3.30
(m,9H),3.68(br,1H),3.43(b
r,H),5.07(s,2H),7.0−7.5
(m,15H),7.73(m,2H),8.41(b
r,1H)。
【0119】段階4:[(5S)−[N−(2−キノリ
ンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−アラニリ
ル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニ
ル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル
−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階3の生成物260mg(0.4ミリモル)を2
0mlのメタノールに溶解させ、ここに約10重量%の1
0%炭素上パラジウムを加えて1気圧H2条件下6時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留によって溶媒を除去した。
70mg(0.4ミリモル)の2−キノリンカルボン酸と
それぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTをDMFに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを0℃で加えた後常
温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、
残留物を塩化エチレンに溶解させた後、有機層をNaH
CO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた
後溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル)して標題混合物188mg(収率70%)
を得た。
ンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−アラニリ
ル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニ
ル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル
−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階3の生成物260mg(0.4ミリモル)を2
0mlのメタノールに溶解させ、ここに約10重量%の1
0%炭素上パラジウムを加えて1気圧H2条件下6時間
撹拌した。反応溶液をセライトに通過させて炭素上パラ
ジウムを除去した後減圧蒸留によって溶媒を除去した。
70mg(0.4ミリモル)の2−キノリンカルボン酸と
それぞれ1.5当量のEDCおよびHOBTをDMFに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを0℃で加えた後常
温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、
残留物を塩化エチレンに溶解させた後、有機層をNaH
CO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた
後溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル)して標題混合物188mg(収率70%)
を得た。
【0120】1H NMR(CDC13) δ: 0.
8(m,6H),1.8(m,1H),2.1(m,2
H),2.6−3.6(m,11H),4.1(m,2
H),5.0(m,1H),6.4(d,1H),7.
1−7.5(m,11H),7.5−8.4(m,6
H),9.3(d,1H) MS(FAB、m/e):671(M+1)。
8(m,6H),1.8(m,1H),2.1(m,2
H),2.6−3.6(m,11H),4.1(m,2
H),5.0(m,1H),6.4(d,1H),7.
1−7.5(m,11H),7.5−8.4(m,6
H),9.3(d,1H) MS(FAB、m/e):671(M+1)。
【0121】実施例2乃至3:前記実施例1との類似し
た方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブ
タンの代わりに(R)−1−アミノ−メチル−1−フェ
ニルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用
して同一な反応を実施して表2に列挙した化合物2およ
び3をそれぞれ収得した。
た方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブ
タンの代わりに(R)−1−アミノ−メチル−1−フェ
ニルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用
して同一な反応を実施して表2に列挙した化合物2およ
び3をそれぞれ収得した。
【0122】実施例4:[[(5S)−[(N−ベンジ
ルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−バ
リニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物4)の製
造 段階1:[[(5S)−[(N−ベンジルオキシカルボ
ニル)−β−(S−メチル−1−バリニリル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3−メチ
ル]ブチル]アミドの製造 前記実施例1の段階2の生成物2.63g(5ミリモ
ル)を100mlのメタノールに溶解させ、ここに約10
重量%の10%炭素上パラジウムを加えて1気圧のH2
条件下3時間反応した。反応溶液をセライトに通過させ
無機金属を除去した後反応溶媒を除去した。1.49g
(5ミリモル)の製造例1の段階1の生成物とそれぞれ
1.5当量のEDCおよびHOBTを50mlのDMFに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを0℃で加えた後常
温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去した
後残留物をジクロロメタンに溶解させ、NaHCO3飽
和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して標題化合物(収率75%)を
得た。
ルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−バ
リニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物4)の製
造 段階1:[[(5S)−[(N−ベンジルオキシカルボ
ニル)−β−(S−メチル−1−バリニリル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3−メチ
ル]ブチル]アミドの製造 前記実施例1の段階2の生成物2.63g(5ミリモ
ル)を100mlのメタノールに溶解させ、ここに約10
重量%の10%炭素上パラジウムを加えて1気圧のH2
条件下3時間反応した。反応溶液をセライトに通過させ
無機金属を除去した後反応溶媒を除去した。1.49g
(5ミリモル)の製造例1の段階1の生成物とそれぞれ
1.5当量のEDCおよびHOBTを50mlのDMFに
溶解させ、ここに前記で得たアミンを0℃で加えた後常
温で3時間撹拌した。減圧蒸留して有機溶媒を除去した
後残留物をジクロロメタンに溶解させ、NaHCO3飽
和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、カラムクロ
マトグラフィーを実施して標題化合物(収率75%)を
得た。
【0123】1H NMR(CD3OD) δ: 0.
8(m,6H),1.5−2.2(m,12H),2.
6−3.4(m,4H),4.0(m,2H),4.5
(d,1H),5.1(s,2H),7.2−7.5
(m,15H)。
8(m,6H),1.5−2.2(m,12H),2.
6−3.4(m,4H),4.0(m,2H),4.5
(d,1H),5.1(s,2H),7.2−7.5
(m,15H)。
【0124】段階2:[[(5S)−[(N−ベンジル
オキシカルボニル]−β−メタンスル ホニル−L−バ
リニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階1の生成物1.93g(3ミリモル)を100
mlのジクロロメタンに溶解させ、5当量のメタクロロペ
ルオキシベンゾ酸を加えて常温で2時間撹拌した。ここ
に10%Na2S2O3溶液を加えて30分間撹拌後、
有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥し、有機溶媒を除去して標題化合物1.64g
(収率85%)を得た。
オキシカルボニル]−β−メタンスル ホニル−L−バ
リニリル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミドの製造 前記段階1の生成物1.93g(3ミリモル)を100
mlのジクロロメタンに溶解させ、5当量のメタクロロペ
ルオキシベンゾ酸を加えて常温で2時間撹拌した。ここ
に10%Na2S2O3溶液を加えて30分間撹拌後、
有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥し、有機溶媒を除去して標題化合物1.64g
(収率85%)を得た。
【0125】1H NMR(CDC13) δ: 0.
8(dd,6H),1.6−2.2(m,9H),2.
7−3.4(m,7H),4.0(m,2H),4.5
(d,1H),5.1(s,2H),7.1−7.6
(m,15H)。
8(dd,6H),1.6−2.2(m,9H),2.
7−3.4(m,7H),4.0(m,2H),4.5
(d,1H),5.1(s,2H),7.1−7.6
(m,15H)。
【0126】MS(FAB、m/e):678(M+
1)。
1)。
【0127】実施例5乃至6:前記実施例4と類似する
方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブタ
ンの代わりに(R)−1−アミノ−メチル−1−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て同一な反応を実施して表2に列挙した化合物5および
6をそれぞれ収得した。
方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブタ
ンの代わりに(R)−1−アミノ−メチル−1−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て同一な反応を実施して表2に列挙した化合物5および
6をそれぞれ収得した。
【0128】実施例7:[[(5S)−N−(2−キノ
リンカルボニル−L−バリニリル]アミノ]−(4R,
3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]
−[(2S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]
アミド(化合物7)の製造 前記実施例4の段階2の生成物339mg(0.5ミリ
モル)を10mlのメタノールに溶解させ、ここに約10
重量%の10%炭素上パラジウムを加えて常圧H2条件
下3時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
金属を除去した後反応溶媒を除去した。0.5ミリモル
の2−キノリンカルボン酸とそれぞれ1.5当量のED
CおよびHOBTを5mlのDMFに溶解させ、ここに前
記で得たアミンを0℃で加えた後常温で3時間撹拌し
た。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)して標題化合物(収率80%)を得た。
リンカルボニル−L−バリニリル]アミノ]−(4R,
3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]
−[(2S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]
アミド(化合物7)の製造 前記実施例4の段階2の生成物339mg(0.5ミリ
モル)を10mlのメタノールに溶解させ、ここに約10
重量%の10%炭素上パラジウムを加えて常圧H2条件
下3時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
金属を除去した後反応溶媒を除去した。0.5ミリモル
の2−キノリンカルボン酸とそれぞれ1.5当量のED
CおよびHOBTを5mlのDMFに溶解させ、ここに前
記で得たアミンを0℃で加えた後常温で3時間撹拌し
た。減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄し、
MgSO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル)して標題化合物(収率80%)を得た。
【0129】1H NMR(CD3OD) δ: 0.
9(m,6H),1.5−2.2(m,9H),2.6
−3.3(m,9H),4.1(m,2H),4.7
(d,1H),5.6(br,1H),6.8(bs,
1H),7.1−7.4(m,10H),7.6−8.
4(m,6H),9.2(bs,1H) MS(FAB、m/e):699(M+1)。
9(m,6H),1.5−2.2(m,9H),2.6
−3.3(m,9H),4.1(m,2H),4.7
(d,1H),5.6(br,1H),6.8(bs,
1H),7.1−7.4(m,10H),7.6−8.
4(m,6H),9.2(bs,1H) MS(FAB、m/e):699(M+1)。
【0130】実施例8乃至9:前記実施例7と類似する
方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブタ
ンの代わりに(S)−1−アミノ−メチル−1−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て、同一な反応を実施して表2に列挙した化合物8およ
び9を収得した。
方法で、(S)−2−アミノメチル−1−フェニルブタ
ンの代わりに(S)−1−アミノ−メチル−1−フェニ
ルプロパンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用し
て、同一な反応を実施して表2に列挙した化合物8およ
び9を収得した。
【0131】実施例10:[[(5S)−[[N−(2
−ピリジルメトキシ)カルボニル]−β−メタンスルホ
ニル−L−バリニリル]アミノ]−(4R,3S)−エ
ポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2
S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド
(化合物10)の製造 段階1:2−ピリジルメチル−N−スクシンイミジル炭
酸塩の製造 2−ピリジルカルビノール24.5mg(0.23ミリ
モル)、トリエチルアミン68.1mg(0.68ミリモ
ル)を無水アセトニトリル溶媒に溶解させた後常温でジ
スクシンイミジル炭酸塩75.9mg(0.3ミリモ
ル)を滴加した。反応混合物を3時間撹拌した後、反応
溶媒を減圧条件で除去し、残留物を酢酸エチル溶媒に溶
解して飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧条件で除去して標題
化合物53mg(収率92%)を得た。
−ピリジルメトキシ)カルボニル]−β−メタンスルホ
ニル−L−バリニリル]アミノ]−(4R,3S)−エ
ポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2
S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド
(化合物10)の製造 段階1:2−ピリジルメチル−N−スクシンイミジル炭
酸塩の製造 2−ピリジルカルビノール24.5mg(0.23ミリ
モル)、トリエチルアミン68.1mg(0.68ミリモ
ル)を無水アセトニトリル溶媒に溶解させた後常温でジ
スクシンイミジル炭酸塩75.9mg(0.3ミリモ
ル)を滴加した。反応混合物を3時間撹拌した後、反応
溶媒を減圧条件で除去し、残留物を酢酸エチル溶媒に溶
解して飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧条件で除去して標題
化合物53mg(収率92%)を得た。
【0132】1H NMR(CDC13) δ: 2.
7(s,4H),5.4(s,2H),7.6(t,1
H),7.8(t,1H),8.8(m,2H)。
7(s,4H),5.4(s,2H),7.6(t,1
H),7.8(t,1H),8.8(m,2H)。
【0133】段階2:[(5S)−[[(N−(2−ピ
リジルメトキシ)カルボニル]−β−メタンスルホニル
−L−バリニリル]アミノ−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]−ブチル]アミド(化合
物10)の製造 前記実施例4の段階2で得た化合物101mg(0.1
5ミリモル)を前記実施例7の方法で脱保護し、これを
トリエチルアミン68.1mg(0.68ミリモル)と
前記段階1で得た化合物40mg(0.16ミリモリ)と
共に無水ジクロロメタン溶媒に溶解させ、常温で20時
間以上撹拌した。有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥した後、有機溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル)して標題化合物を
50.8mg(収率50%)を得た。
リジルメトキシ)カルボニル]−β−メタンスルホニル
−L−バリニリル]アミノ−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]−ブチル]アミド(化合
物10)の製造 前記実施例4の段階2で得た化合物101mg(0.1
5ミリモル)を前記実施例7の方法で脱保護し、これを
トリエチルアミン68.1mg(0.68ミリモル)と
前記段階1で得た化合物40mg(0.16ミリモリ)と
共に無水ジクロロメタン溶媒に溶解させ、常温で20時
間以上撹拌した。有機層をNaHCO3飽和溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥した後、有機溶媒を除去し、カラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル)して標題化合物を
50.8mg(収率50%)を得た。
【0134】1H NMR(CDC13) δ: 0.
9(m,6H),1.5−2.1(m,9H),2.6
−3.3(m,9H),4.1(m,2H),4.7
(d,1H),5.2(bs,3H),5.6(br,
1H),6.8(br,1H),7.1−7.4(m,
12H),7.7(d,1H),8.7(m,1H) MS(FAB、m/e):631(M+1)。
9(m,6H),1.5−2.1(m,9H),2.6
−3.3(m,9H),4.1(m,2H),4.7
(d,1H),5.2(bs,3H),5.6(br,
1H),6.8(br,1H),7.1−7.4(m,
12H),7.7(d,1H),8.7(m,1H) MS(FAB、m/e):631(M+1)。
【0135】実施例11乃至12:(S)−2−アミノ
−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞれ
(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロパ
ンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施例
10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物11およ
び12を収得した。
−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞれ
(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロパ
ンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施例
10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物11およ
び12を収得した。
【0136】実施例13:2−ピリジルカルビノルの代
わりに3−ピリジルカルビノルを使用して実施例10と
同一に反応を行い、表2で列挙した化合物13を収得し
た。
わりに3−ピリジルカルビノルを使用して実施例10と
同一に反応を行い、表2で列挙した化合物13を収得し
た。
【0137】実施例14および15:(S)−2−アミ
ノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物14乃
至15を収得した。
ノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物14乃
至15を収得した。
【0138】実施例16:2−ピリジルカルビノルの代
わりに4−ピリジルカルビノルを使用して実施例10と
同一に反応を行い表2で列挙した化合物16を収得し
た。
わりに4−ピリジルカルビノルを使用して実施例10と
同一に反応を行い表2で列挙した化合物16を収得し
た。
【0139】実施例17および18:(S)−2−アミ
ノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物17お
よび18を収得した。
ノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりにそれぞ
れ(R)−1−アミノ−2−メチル−1−フェニルプロ
パンおよびジイソプロピルメチルアミンを使用して実施
例10と同一に反応を行い表2で列挙した化合物17お
よび18を収得した。
【0140】実施例19乃至30:前記実施例7と類似
する方法でカルボン酸とアミンのカップリング反応を実
施して、表2に列挙した化合物19乃至び30を収得し
た。
する方法でカルボン酸とアミンのカップリング反応を実
施して、表2に列挙した化合物19乃至び30を収得し
た。
【0141】<製造例5>:N−シクロペンチルオキシ
カルボニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの
製造 段階1:(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−S−
メチル−L−ペニシラミンの製造 8.9g(0.06モル)のL−ペニシラミンをジオキ
サン120mlと水40mlに加えて0℃に冷却させた後、
ここに20mlの6N水酸化ナトリウム水溶液を添加して
溶解させた。生成された溶液に9.24g(0.066
モル)のヨード化メタンを加え、栓を塞いだ後0℃で3
時間、次いで常温で2時間反応させた。反応物を0℃に
冷却させ12.18g(0.07モル)のt−ブトキシ
ジカルボネートを徐々に加えた後、0℃で1時間、次い
で常温で2時間撹拌して反応を終結させた。溶媒を減圧
蒸留して除去した後、未反応のクロロギ酸ベンジルを除
去するために、水とエーテル20mlを加えた後有機層を
除去した。水溶液層に300mlの酢酸エチルを加え6N
塩酸でpHを3で合わせた。有機層を分離した後無水M
gSO4で乾燥させて溶媒を減圧蒸留して標題化合物1
2.62g(収率80%)を得た。
カルボニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの
製造 段階1:(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−S−
メチル−L−ペニシラミンの製造 8.9g(0.06モル)のL−ペニシラミンをジオキ
サン120mlと水40mlに加えて0℃に冷却させた後、
ここに20mlの6N水酸化ナトリウム水溶液を添加して
溶解させた。生成された溶液に9.24g(0.066
モル)のヨード化メタンを加え、栓を塞いだ後0℃で3
時間、次いで常温で2時間反応させた。反応物を0℃に
冷却させ12.18g(0.07モル)のt−ブトキシ
ジカルボネートを徐々に加えた後、0℃で1時間、次い
で常温で2時間撹拌して反応を終結させた。溶媒を減圧
蒸留して除去した後、未反応のクロロギ酸ベンジルを除
去するために、水とエーテル20mlを加えた後有機層を
除去した。水溶液層に300mlの酢酸エチルを加え6N
塩酸でpHを3で合わせた。有機層を分離した後無水M
gSO4で乾燥させて溶媒を減圧蒸留して標題化合物1
2.62g(収率80%)を得た。
【0142】1H NMR(CDC13) δ: 1.
38(s,3H),1.41(s,3H),1.46
(s,9H),2.06(s,3H),4.35(d,
1H),5.68(d,1H)。
38(s,3H),1.41(s,3H),1.46
(s,9H),2.06(s,3H),4.35(d,
1H),5.68(d,1H)。
【0143】段階2:S−メチル−O−ベンジルペニシ
ラミンの製造 50mlのジメチルホルムアミドに前記段階1で製造した
化合物2.63g(0.01モル)を溶解させ、ここに
2当量の炭酸カリウムと1当量のブロム化ベンジルを加
えた後、常温で3時間反応させた。溶媒を減圧蒸留して
除去した後酢酸エチル100mlと水200mlを加えた。
有機層を分離した後無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒
を減圧蒸留した後、残留物を20mlのジクロロメタンに
溶解させ、ここに10mlのCF3COOHを加えた後1
時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後酢酸エチ
ル100mlとNaHCO3飽和溶液200mlを加えた。
有機層を分離した後Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留して標題化合物2.33g(収率92%)を得
た。
ラミンの製造 50mlのジメチルホルムアミドに前記段階1で製造した
化合物2.63g(0.01モル)を溶解させ、ここに
2当量の炭酸カリウムと1当量のブロム化ベンジルを加
えた後、常温で3時間反応させた。溶媒を減圧蒸留して
除去した後酢酸エチル100mlと水200mlを加えた。
有機層を分離した後無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒
を減圧蒸留した後、残留物を20mlのジクロロメタンに
溶解させ、ここに10mlのCF3COOHを加えた後1
時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去した後酢酸エチ
ル100mlとNaHCO3飽和溶液200mlを加えた。
有機層を分離した後Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減
圧蒸留して標題化合物2.33g(収率92%)を得
た。
【0144】1H NMR(CDC13) δ: 1.
26(s,3H),1.34(s,3H),2.02
(s,3H),3.52(s,1H),5.17(s,
2H),7.37−7.43(m,5H)。
26(s,3H),1.34(s,3H),2.02
(s,3H),3.52(s,1H),5.17(s,
2H),7.37−7.43(m,5H)。
【0145】段階3:N−p−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの製
造 50mlのアセトニトリル中のクロロギ酸p−ニトロフェ
ニル2.1g(10.5ミリモル)にNaHCO31.
5当量と前記段階2で製造した化合物1当量を0℃で加
えた後常温で1時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後K2CO3溶液
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧蒸留によっ
て溶媒を除去して標題化合物3.84g(収率92%)
を得た。
ルボニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの製
造 50mlのアセトニトリル中のクロロギ酸p−ニトロフェ
ニル2.1g(10.5ミリモル)にNaHCO31.
5当量と前記段階2で製造した化合物1当量を0℃で加
えた後常温で1時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後K2CO3溶液
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧蒸留によっ
て溶媒を除去して標題化合物3.84g(収率92%)
を得た。
【0146】1H NMR(CDC13) δ: 1.
40(s,3H),1.42(s,3H),2.03
(s,3H),4.43(d,1H),5.21(d
d,2H),6.03(d,1H),7.32−7.7
3(m,7H),8.23(d,2H)。
40(s,3H),1.42(s,3H),2.03
(s,3H),4.43(d,1H),5.21(d
d,2H),6.03(d,1H),7.32−7.7
3(m,7H),8.23(d,2H)。
【0147】段階4:N−シクロペンチルオキシカルボ
ニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの製造 86mg(10ミリモル)のシクロペンチルアルコールと
1.1当量のトリエチルアミンを10mlのアセトニトリ
ルに溶解させ、ここに前記段階3の反応液を常温で加え
た後10時間還流させた。溶媒を減圧蒸留して除去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後1NのHClとK2
CO3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒
を除去した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=25:1)を実施して標題化合物240mg
(収率72%)を得た。
ニル−S−メチル−O−ベンジルペニシラミンの製造 86mg(10ミリモル)のシクロペンチルアルコールと
1.1当量のトリエチルアミンを10mlのアセトニトリ
ルに溶解させ、ここに前記段階3の反応液を常温で加え
た後10時間還流させた。溶媒を減圧蒸留して除去し、
残留物を酢酸エチルに溶解させた後1NのHClとK2
CO3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、溶媒
を除去した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=25:1)を実施して標題化合物240mg
(収率72%)を得た。
【0148】1H NMR(CDC13) δ: 1.
18(d,1H),1.32−1.83(m,8H),
1.89(s,3H),4.23(d,1H),4.9
1(bs,1H),5.08(dd,2H),5.31
(d,1H),7.23(m,5H)。
18(d,1H),1.32−1.83(m,8H),
1.89(s,3H),4.23(d,1H),4.9
1(bs,1H),5.08(dd,2H),5.31
(d,1H),7.23(m,5H)。
【0149】実施例31:[(5S)−[[(N−シク
ロペンチルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル
−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物
31)の製造 前記実施例1の段階2で製造した化合物250mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後、こ
こに10重量%の10%Pd/Cを加えて水素加圧条件
で3時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
触媒を除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前
記製造例5の段階4の生成物をLiOHで処理し製造さ
れた酸0.5ミリモルとそれぞれ1.5当量のEDC、
HOBTおよびトリエチルアミンを10mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たアミンを
0℃で加え常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後NaHCO
3飽和溶液で洗浄し、有機層を20mlのジクロロメタン
に溶解させた後3当量のメタクロロペルオキシ安息香酸
を加え常温で24時間撹拌した。ここに、30mlの10
%Na2S2O3溶液を加え30分間撹拌した後、有機
層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラム
クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=2
0:1)を実施して標題化合物153mg(収率47%)
を得た。
ロペンチルオキシカルボニル)−β−メタンスルホニル
−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ
−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−
[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物
31)の製造 前記実施例1の段階2で製造した化合物250mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後、こ
こに10重量%の10%Pd/Cを加えて水素加圧条件
で3時間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機
触媒を除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前
記製造例5の段階4の生成物をLiOHで処理し製造さ
れた酸0.5ミリモルとそれぞれ1.5当量のEDC、
HOBTおよびトリエチルアミンを10mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たアミンを
0℃で加え常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後NaHCO
3飽和溶液で洗浄し、有機層を20mlのジクロロメタン
に溶解させた後3当量のメタクロロペルオキシ安息香酸
を加え常温で24時間撹拌した。ここに、30mlの10
%Na2S2O3溶液を加え30分間撹拌した後、有機
層をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラム
クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=2
0:1)を実施して標題化合物153mg(収率47%)
を得た。
【0150】1H NMR(CDC13) δ: 0.
86−0.95(m,6H),1.13−2.22
(m,17H),2.45−3.47(m,9H),
4.13(m,2H),4.61(d,1H),4.9
1(m,1H),6.43(bs,1H),7.08−
7.42(m,11H) FAB MS:656(M+1)。
86−0.95(m,6H),1.13−2.22
(m,17H),2.45−3.47(m,9H),
4.13(m,2H),4.61(d,1H),4.9
1(m,1H),6.43(bs,1H),7.08−
7.42(m,11H) FAB MS:656(M+1)。
【0151】実施例32:前記製造例5の段階4でシク
ロペンチルアルコールの代わりにエタノールを使用する
ことを除いては実施例31と同一に実施して表2に示し
た化合物32を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにエタノールを使用する
ことを除いては実施例31と同一に実施して表2に示し
た化合物32を収得した。
【0152】実施例33:前記製造例2で(S)−2−
アミノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりに3
−アミノ−2、4−ジメチルペンタンを使用することを
除いては、実施例32と同一に実施して表2に示した化
合物33を収得した。
アミノ−3−メチル−1−フェニルブタンの代わりに3
−アミノ−2、4−ジメチルペンタンを使用することを
除いては、実施例32と同一に実施して表2に示した化
合物33を収得した。
【0153】実施例34:前記製造例5の段階4でシク
ロペンチルアルコールの代わりにイソプロパノールを使
用することを除いては、実施例31と同一に実施して表
2に示した化合物34を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにイソプロパノールを使
用することを除いては、実施例31と同一に実施して表
2に示した化合物34を収得した。
【0154】実施例35:前記製造例5の段階4でシク
ロペンチルアルコールの代わりに2−フラニルメチルア
ルコールを使用することを除いては、実施例31と同一
に実施して表2に示した化合物35を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりに2−フラニルメチルア
ルコールを使用することを除いては、実施例31と同一
に実施して表2に示した化合物35を収得した。
【0155】実施例36:前記製造例5の段階4でシク
ロペンチルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノ
ールを使用することを除いては実施例31と同一に実施
して表2に示した化合物36を収得した。
ロペンチルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノ
ールを使用することを除いては実施例31と同一に実施
して表2に示した化合物36を収得した。
【0156】製造例6:[S−メチル−O−ベンジルペ
ニシラミン]−[メチル−n−ブチラミン]ウレアの製
造 メチル−n−ブチラミン0.12g(10ミリモル)と
1.1当量のトリエチルアミンを10mlのアセトニトリ
ルに溶解させた後、常温で製造例5の段階3の反応溶液
に加えた。10分後溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させた後1N HC1溶液とK2C
O3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、溶
媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=8:2)を実施して標題化合物3.09g
(収率92%)を得た。
ニシラミン]−[メチル−n−ブチラミン]ウレアの製
造 メチル−n−ブチラミン0.12g(10ミリモル)と
1.1当量のトリエチルアミンを10mlのアセトニトリ
ルに溶解させた後、常温で製造例5の段階3の反応溶液
に加えた。10分後溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物
を酢酸エチルに溶解させた後1N HC1溶液とK2C
O3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、溶
媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=8:2)を実施して標題化合物3.09g
(収率92%)を得た。
【0157】1H NMR(CDC13) δ: 0.
82(t,3H),1.18(m,8H),1.35
(m,2H),1.98(s,3H),2.81(s,
3H),3.12(t,2H),4.32(d,1
H),5.05(dd,2H),5.2(d,1H),
7.24(m,5H)。
82(t,3H),1.18(m,8H),1.35
(m,2H),1.98(s,3H),2.81(s,
3H),3.12(t,2H),4.32(d,1
H),5.05(dd,2H),5.2(d,1H),
7.24(m,5H)。
【0158】実施例37:[(5S)−[[[(N、N
−メチルブチル]アミノカルボニル]−β−メタンスル
ホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エ
ポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2
S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド
(化合物37)の製造 前記実施例1の段階2で製造した化合物250mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前記製造
例6の生成物をLiOHで処理して生成された酸0.5
ミリモルとそれぞれ1.5当量のEDC、HOBTおよ
びトリエチルアミンを10mlのジメチルホルムアミドに
溶解させた後、ここに前記で得たアミンを0℃で加えて
常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解させた後NaHCO3飽和溶液
で洗浄し、有機層を20mlのジクロロメタンに溶解させ
た。ここに、3当量のメタクロロペルオキシ安息香酸を
加え常温で24時間撹拌し、ここに30mlの10%のN
a2S2O3溶液を加えて30分間撹拌した後、有機層
をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾
燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=2
0:1)を実施して標題化合物223mg(収率68%)
を得た。
−メチルブチル]アミノカルボニル]−β−メタンスル
ホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エ
ポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2
S)−[1−フェニル−3−メチル]ブチル]アミド
(化合物37)の製造 前記実施例1の段階2で製造した化合物250mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。前記製造
例6の生成物をLiOHで処理して生成された酸0.5
ミリモルとそれぞれ1.5当量のEDC、HOBTおよ
びトリエチルアミンを10mlのジメチルホルムアミドに
溶解させた後、ここに前記で得たアミンを0℃で加えて
常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解させた後NaHCO3飽和溶液
で洗浄し、有機層を20mlのジクロロメタンに溶解させ
た。ここに、3当量のメタクロロペルオキシ安息香酸を
加え常温で24時間撹拌し、ここに30mlの10%のN
a2S2O3溶液を加えて30分間撹拌した後、有機層
をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾
燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=2
0:1)を実施して標題化合物223mg(収率68%)
を得た。
【0159】1H NMR(CDC13) δ: 0.
92(m,9H),1.21−2.22(m,10
H),2.64−3.32(m,14H),4.02
(m,2H),4.82(d,1H),6.2(bs,
2H),7.12−7.33(m,11H) FAB MS:657(M+1)。
92(m,9H),1.21−2.22(m,10
H),2.64−3.32(m,14H),4.02
(m,2H),4.82(d,1H),6.2(bs,
2H),7.12−7.33(m,11H) FAB MS:657(M+1)。
【0160】実施例38:製造例6でメチル−n−ブチ
ルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用
することを除いては、実施例37と同一に実施して表2
に列挙した化合物38を収得した。
ルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを使用
することを除いては、実施例37と同一に実施して表2
に列挙した化合物38を収得した。
【0161】実施例39:製造例6でメチル−n−ブチ
ルアミンの代わりにベンジルアミンを使用することを除
いては、実施例37と同一に実施して表2に列挙した化
合物39を収得した。
ルアミンの代わりにベンジルアミンを使用することを除
いては、実施例37と同一に実施して表2に列挙した化
合物39を収得した。
【0162】実施例40:製造例6でメチル−n−ブチ
ルアミンの代わりに2−フラニルメチルアミンを使用す
ることを除いては、実施例37と同一に実施して表2に
列挙した化合物40を収得した。
ルアミンの代わりに2−フラニルメチルアミンを使用す
ることを除いては、実施例37と同一に実施して表2に
列挙した化合物40を収得した。
【0163】実施例41:[(5S)−[[(N−2−
チオフェンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−
バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物41)の
製造 前記実施例4の段階2で製造した化合物339mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。2−チオ
フェン酸64.1mg(0.5ミリモル)とそれぞれ1.
5当量のEDC、HOBTおよびトリエチルアミンを1
0mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、ここに前
記で得たアミンを0℃で加えて常温で3時間撹拌した。
溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を無水
MgSO4で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去し
た後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メ
タノール=20:1)を実施して標題化合物236mg
(収率72%)を得た。
チオフェンカルボニル)−β−メタンスルホニル−L−
バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−
フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フ
ェニル−3−メチル]ブチル]アミド(化合物41)の
製造 前記実施例4の段階2で製造した化合物339mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去した後反応溶媒を減圧蒸留して除去した。2−チオ
フェン酸64.1mg(0.5ミリモル)とそれぞれ1.
5当量のEDC、HOBTおよびトリエチルアミンを1
0mlのジメチルホルムアミドに溶解させた後、ここに前
記で得たアミンを0℃で加えて常温で3時間撹拌した。
溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解
させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄し、有機層を無水
MgSO4で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去し
た後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メ
タノール=20:1)を実施して標題化合物236mg
(収率72%)を得た。
【0164】1H NMR(CDC13) δ: 0.
89(m,6H),1.49−2.05(m,9H),
2.62(m,1H),2.76−3.01(m,8
H),4.03(m,2H),4.98(d,1H),
5.73(d,1H),7.09−7.56(m,15
H) FAB MS:654(M+1)。
89(m,6H),1.49−2.05(m,9H),
2.62(m,1H),2.76−3.01(m,8
H),4.03(m,2H),4.98(d,1H),
5.73(d,1H),7.09−7.56(m,15
H) FAB MS:654(M+1)。
【0165】実施例42乃至45:実施例41で2−チ
オフェン酸の代わりにそれぞれ2−フラン酸、2−ピリ
ジン酸、3−ピリジン酸および2−(4−オキソ−2、
3−ジヒドロ−6、6−ジメチルピラン酸を使用するこ
とを除いては実施例41と同一に実施して表2に列挙し
た化合物42乃至45を収得した。
オフェン酸の代わりにそれぞれ2−フラン酸、2−ピリ
ジン酸、3−ピリジン酸および2−(4−オキソ−2、
3−ジヒドロ−6、6−ジメチルピラン酸を使用するこ
とを除いては実施例41と同一に実施して表2に列挙し
た化合物42乃至45を収得した。
【0166】実施例46:[(5S)−[[(N−イソ
バレロイル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]
アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−
1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3
−メチル]ブチル]アミドの製造 前記実施例4の段階2で製造した化合物339mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去し、反応溶媒を減圧蒸留して除去した。イソバレル
酸51mg(0.5ミリモル)とそれぞれ1.5当量のE
DC、HOBTおよびトリエチルアミンを10mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たア
ミンを0℃で加えて常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧
蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後N
aHCO3飽和溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO
4で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後カラ
ムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=
20:1)を実施して標題化合物260mg(収率83
%)を得た。
バレロイル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]
アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−
1−ヘキサノイル]−[(2S)−[1−フェニル−3
−メチル]ブチル]アミドの製造 前記実施例4の段階2で製造した化合物339mg(0.
5ミリモル)を20mlのメタノールに溶解させた後10
重量%の10%Pd/Cと混合して水素加圧条件で3時
間撹拌した。反応溶液をセライトに通過させ無機触媒を
除去し、反応溶媒を減圧蒸留して除去した。イソバレル
酸51mg(0.5ミリモル)とそれぞれ1.5当量のE
DC、HOBTおよびトリエチルアミンを10mlのジメ
チルホルムアミドに溶解させた後、ここに前記で得たア
ミンを0℃で加えて常温で3時間撹拌した。溶媒を減圧
蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた後N
aHCO3飽和溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO
4で乾燥させ、有機溶媒を減圧蒸留して除去した後カラ
ムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=
20:1)を実施して標題化合物260mg(収率83
%)を得た。
【0167】1H NMR(CDC13) δ: 0.
85−0.98(m,12H),1.47(d,6
H),1.71(m,1H),1.83(m,1H),
2.10−2.12(m,2H),2.60(m,1
H),2.72−3.15(m,10H),3.95−
4.10(m,2H),4.95(d,1H),5.9
3(d,1H),6.95(d,1H),7.10−
7.35(m,10H),7.72(bs,1H) FAB MS:628(M+1)。
85−0.98(m,12H),1.47(d,6
H),1.71(m,1H),1.83(m,1H),
2.10−2.12(m,2H),2.60(m,1
H),2.72−3.15(m,10H),3.95−
4.10(m,2H),4.95(d,1H),5.9
3(d,1H),6.95(d,1H),7.10−
7.35(m,10H),7.72(bs,1H) FAB MS:628(M+1)。
【0168】実施例47乃至50:実施例46でイソバ
レル酸の代わりにそれぞれメトキシ酢酸、イソプロピル
オキシ酢酸、チオフェン酢酸およびフラン酸を使用する
ことを除いては実施例46と同一に実施して表2に列挙
した化合物47乃至50を収得した。
レル酸の代わりにそれぞれメトキシ酢酸、イソプロピル
オキシ酢酸、チオフェン酢酸およびフラン酸を使用する
ことを除いては実施例46と同一に実施して表2に列挙
した化合物47乃至50を収得した。
【0169】実施例51:4S−[(N1−トルエンス
ルホニル)アミノ]−[N4−[N′−(2−キノリン
カルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]−5−フ
ェニル−(2S、3R)−エポキシペンタン(化合物5
1)の製造 段階1:ブロム化N−[(2−トリフェニルホスフィ
ン)エチル]フタルイミドの製造 2.54g(10ミリモル)のN−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミドと2当量のトリフェニルホスフィンを
溶媒なしで150℃で16時間撹拌した後、エタノール
とエーテルで再結晶して標題化合物4.5g(収率88
%)を得た。
ルホニル)アミノ]−[N4−[N′−(2−キノリン
カルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]−5−フ
ェニル−(2S、3R)−エポキシペンタン(化合物5
1)の製造 段階1:ブロム化N−[(2−トリフェニルホスフィ
ン)エチル]フタルイミドの製造 2.54g(10ミリモル)のN−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミドと2当量のトリフェニルホスフィンを
溶媒なしで150℃で16時間撹拌した後、エタノール
とエーテルで再結晶して標題化合物4.5g(収率88
%)を得た。
【0170】1H NMR(CDC13) δ: 4.
32(m,2H),4.54(m,2H),7.51−
7.71(m,15H),7.81−7.93(m,4
H)。
32(m,2H),4.54(m,2H),7.51−
7.71(m,15H),7.81−7.93(m,4
H)。
【0171】段階2:4S−[(N1−フタルロイル)
アミノ]−[(N4−ベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ]−5−フェニル−(2、3)−ペンテンの製造 前記段階1の生成物0.568g(1.1ミリモル)を
30mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ここに
2.2ml(1.1ミリモル)の0.5Mカリウムヘキサ
メチルジシラザン溶液を−78℃で徐々に加えて後1時
間撹拌した。ここにN−ベンジルオキシカルボニル−L
−フェニルアラナル0.283g(1ミリモル)を10
mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ加えた後、−7
8℃で1時間、次いで常温で1時間撹拌し、水を加え反
応を終結させた。反応溶媒を除去した後50mlの酢酸エ
チルに溶解させNaHCO3飽和溶液と水で洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥させ減圧蒸留した後カラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:
30)を実施して標題化合物0.374g(収率84
%)を得た。
アミノ]−[(N4−ベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ]−5−フェニル−(2、3)−ペンテンの製造 前記段階1の生成物0.568g(1.1ミリモル)を
30mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ここに
2.2ml(1.1ミリモル)の0.5Mカリウムヘキサ
メチルジシラザン溶液を−78℃で徐々に加えて後1時
間撹拌した。ここにN−ベンジルオキシカルボニル−L
−フェニルアラナル0.283g(1ミリモル)を10
mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ加えた後、−7
8℃で1時間、次いで常温で1時間撹拌し、水を加え反
応を終結させた。反応溶媒を除去した後50mlの酢酸エ
チルに溶解させNaHCO3飽和溶液と水で洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥させ減圧蒸留した後カラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:
30)を実施して標題化合物0.374g(収率84
%)を得た。
【0172】1H NMR(CDC13) δ: 2.
78−2.99(m,2H),4.26(m,2H),
4.59(bs,1H),4.85(m,1H),5.
10(s,2H),5.44−5.58(m,2H),
7.15−7.32(m,10H),7.72−7.9
5(m,4H)。
78−2.99(m,2H),4.26(m,2H),
4.59(bs,1H),4.85(m,1H),5.
10(s,2H),5.44−5.58(m,2H),
7.15−7.32(m,10H),7.72−7.9
5(m,4H)。
【0173】段階3:4S−[(N4−ベンジルオキシ
カルボニル)アミノ]−5−フェニル−(2、3)−ペ
ンテンの製造 前記段階2の生成物0.44g(1ミリモル)と3当量
のヒドラジンを20mlのエタノールに溶解させた後3時
間還流させた。生成された固体を濾過して除去し有機溶
媒を除いた後、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、これを0.2N NaOH溶液で洗浄した後無水M
gSO4で乾燥させ標題化合物0.298g(収率96
%)を得た。
カルボニル)アミノ]−5−フェニル−(2、3)−ペ
ンテンの製造 前記段階2の生成物0.44g(1ミリモル)と3当量
のヒドラジンを20mlのエタノールに溶解させた後3時
間還流させた。生成された固体を濾過して除去し有機溶
媒を除いた後、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、これを0.2N NaOH溶液で洗浄した後無水M
gSO4で乾燥させ標題化合物0.298g(収率96
%)を得た。
【0174】1H NMR(CDC13) δ: 2.
63−3.23(m,4H),4.64(m,1H),
5.11(s,2H),5.15−5.54(m,2
H),7.09−7.43(m,10H)。
63−3.23(m,4H),4.64(m,1H),
5.11(s,2H),5.15−5.54(m,2
H),7.09−7.43(m,10H)。
【0175】段階4:4S−[(N1−トルエンスルホ
ニル)アミノ]−[(N4−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ]−5−フェニル−(2、3)−ペンテンの
製造 前記段階3の生成物0.31g(1ミリモル)とそれぞ
れ1.1当量の塩化トルエンスルホニルおよびトリエチ
ルアミンを20mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後16時間撹拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去し5
0mlの酢酸エチルに溶解させた後、生成溶液をNaHC
O3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、有機溶
媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:3)を実施して2、3位置がシスー
オレフィンの標題化合物0.36g(収率77%)を得
た。
ニル)アミノ]−[(N4−ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ]−5−フェニル−(2、3)−ペンテンの
製造 前記段階3の生成物0.31g(1ミリモル)とそれぞ
れ1.1当量の塩化トルエンスルホニルおよびトリエチ
ルアミンを20mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後16時間撹拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去し5
0mlの酢酸エチルに溶解させた後、生成溶液をNaHC
O3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、有機溶
媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン=1:3)を実施して2、3位置がシスー
オレフィンの標題化合物0.36g(収率77%)を得
た。
【0176】1H NMR(CDC13) δ: 2.
43(s,3H),2.62(m,1H),2.85
(m,1H),3.20−3.41(m,2H),4.
40(m,1H),4.78(bs,1H),5.01
(bs,1H),5.10(s,2H),5.31
(m,1H),5.52(m,1H),7.01−7.
75(m,14H)。
43(s,3H),2.62(m,1H),2.85
(m,1H),3.20−3.41(m,2H),4.
40(m,1H),4.78(bs,1H),5.01
(bs,1H),5.10(s,2H),5.31
(m,1H),5.52(m,1H),7.01−7.
75(m,14H)。
【0177】段階5:4S−[(N1−トルエンスルホ
ニル)]−[(N4−ベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ]−5−フェニル−(2S、3R)−エポキシペンテ
ンの製造 前記段階4の生成物0.464g(1ミリモル)を20
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに3当量のメタク
ロロペルオキシベンゾ酸を加えた後常温で24時間撹拌
した。ここに、30mlの10%Na2S2O3溶液を加
え30分間撹拌した後有機層をNaHCO3飽和溶液で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、有機溶媒を除去し
た後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサ
ン=2:3)を実施して標題化合物0.39g(収率8
1%)を得た。
ニル)]−[(N4−ベンジルオキシカルボニル)アミ
ノ]−5−フェニル−(2S、3R)−エポキシペンテ
ンの製造 前記段階4の生成物0.464g(1ミリモル)を20
mlのジクロロメタンに溶解させ、ここに3当量のメタク
ロロペルオキシベンゾ酸を加えた後常温で24時間撹拌
した。ここに、30mlの10%Na2S2O3溶液を加
え30分間撹拌した後有機層をNaHCO3飽和溶液で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、有機溶媒を除去し
た後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサ
ン=2:3)を実施して標題化合物0.39g(収率8
1%)を得た。
【0178】1H NMR(CDC13) δ: 2.
39(m,1H),2.42(s,3H),2.74
(m,2H),2.97(m,2H),3.14(m,
1H),3.68(m,1H),3.89(m,1
H),4.95(bs,1H),5.11(s,2
H),7.15−7.76(m,14H)。
39(m,1H),2.42(s,3H),2.74
(m,2H),2.97(m,2H),3.14(m,
1H),3.68(m,1H),3.89(m,1
H),4.95(bs,1H),5.11(s,2
H),7.15−7.76(m,14H)。
【0179】段階6:4S−[(N1−トルエンスルホ
ニル)]−[(N4−[N′−(2−キノリンカルボニ
ル)−L−アスパラギニル]アミノ]−5−フェニル−
(2S、3R)−エポキシペンタンの製造 前記段階5の生成物241mg(0.5ミリモル)を20
mlのメタノールに溶解させた後10重量%の10%Pd
/Cと混合して水素加圧条件で3時間撹拌した。反応溶
液をセライトに通過させ無機触媒を除去した後反応溶媒
を減圧蒸留して除去した。144mg(0.5ミリモル)
のN−(2−キノリンカルボニル)−アスパラギンとそ
れぞれ1.5当量のEDC、HOBTおよびトリエチル
アミンを10mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後、ここに前記で得たアミンを0℃で加え常温で3時間
撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥させ減圧蒸留して溶媒を
除去した後カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:メタノール=10:1)を実施して標題化合物20
6mg(収率67%)を得た。
ニル)]−[(N4−[N′−(2−キノリンカルボニ
ル)−L−アスパラギニル]アミノ]−5−フェニル−
(2S、3R)−エポキシペンタンの製造 前記段階5の生成物241mg(0.5ミリモル)を20
mlのメタノールに溶解させた後10重量%の10%Pd
/Cと混合して水素加圧条件で3時間撹拌した。反応溶
液をセライトに通過させ無機触媒を除去した後反応溶媒
を減圧蒸留して除去した。144mg(0.5ミリモル)
のN−(2−キノリンカルボニル)−アスパラギンとそ
れぞれ1.5当量のEDC、HOBTおよびトリエチル
アミンを10mlのジメチルホルムアミドに溶解させた
後、ここに前記で得たアミンを0℃で加え常温で3時間
撹拌した。溶媒を減圧蒸留して除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解させた後NaHCO3飽和溶液で洗浄した。
有機層を無水MgSO4で乾燥させ減圧蒸留して溶媒を
除去した後カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:メタノール=10:1)を実施して標題化合物20
6mg(収率67%)を得た。
【0180】1H NMR(CDC13) δ: 2.
41(s,3H),2.46(m,2H),2.65−
3.13(m,8H),3.89(m,1H),5.0
2(m,1H),5.78(d,1H),6.19
(d,1H),6.70(d,1H),7.07−8.
29(m,16H),9.37(d,1H) MS(FAB、m/e):616(M+1)。
41(s,3H),2.46(m,2H),2.65−
3.13(m,8H),3.89(m,1H),5.0
2(m,1H),5.78(d,1H),6.19
(d,1H),6.70(d,1H),7.07−8.
29(m,16H),9.37(d,1H) MS(FAB、m/e):616(M+1)。
【0181】実施例52:実施例51で塩化トルエンス
ルホニルの代わりに塩化p−アミノベンゼンスルホニル
を使用することを除いては実施例51と同一に実施して
表2に列挙した化合物52を収得した。
ルホニルの代わりに塩化p−アミノベンゼンスルホニル
を使用することを除いては実施例51と同一に実施して
表2に列挙した化合物52を収得した。
【0182】実施例53:実施例51で段階3の生成物
にブロム化イソブチルを使用して前記段階4と同一に実
施した後段階4を繰り返し実施して表2に列挙した化合
物53を収得した。
にブロム化イソブチルを使用して前記段階4と同一に実
施した後段階4を繰り返し実施して表2に列挙した化合
物53を収得した。
【0183】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】 <HIVプロテアーゼ抑制作用>:本発明の化合物のH
IV抑制作用は次のように試験した。
IV抑制作用は次のように試験した。
【0184】50mM酢酸ナトリウム、pH5.5,1
mMジチオトレイトール(DTT)、1mM四酢酸エチ
レンジアミン(EDTA)、0.75M硫酸アンモニウ
ム、0.2M塩化ナトリウムおよび0.1%NP40
(NONIDET P−40;Sigma Chemi
cal Co.,U.S.A.)を含む緩衝液に種々の
濃度の第1乃至第53の化合物中いずれか一つの化合物
を加えて予備培養液を製造し、ここに2.6nmのHI
V−1プロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その
後、一定時間の間隔にこの反応溶液を10μ1ずつ採取
して、前記と同じ緩衝液中に100μ1の反応基質を含
む分析液80μ1に加えて、残留酵素活性を検定した。
その反応基質としては、Ser−Ile−Ala−Gl
u−(p−NO2)−Phe−Leu−Val−Arg
−Ala−Lys−Hisの11個のアミノ酸からなる
オリゴペプチド(KM=20μM)を用い、この基質は
HIVプロテアーゼにより(P−NO2)−PheとL
euとの間のアミド結合が切られる。その反応速度は、
(P−NO2)−Pheの280nmでの強い吸光度を
用いて、反応前の基質と反応後の生成物をHPLCで分
離して、生成物の相対的量を測定して決定する。また、
経時酵素活性の減少量を求め、減少量の自然log値
(In)を時間に対してグラフを作成して、kobsを
算出した。抑制常数は下記式により求めた。
mMジチオトレイトール(DTT)、1mM四酢酸エチ
レンジアミン(EDTA)、0.75M硫酸アンモニウ
ム、0.2M塩化ナトリウムおよび0.1%NP40
(NONIDET P−40;Sigma Chemi
cal Co.,U.S.A.)を含む緩衝液に種々の
濃度の第1乃至第53の化合物中いずれか一つの化合物
を加えて予備培養液を製造し、ここに2.6nmのHI
V−1プロテアーゼを加えて抑制反応を開始した。その
後、一定時間の間隔にこの反応溶液を10μ1ずつ採取
して、前記と同じ緩衝液中に100μ1の反応基質を含
む分析液80μ1に加えて、残留酵素活性を検定した。
その反応基質としては、Ser−Ile−Ala−Gl
u−(p−NO2)−Phe−Leu−Val−Arg
−Ala−Lys−Hisの11個のアミノ酸からなる
オリゴペプチド(KM=20μM)を用い、この基質は
HIVプロテアーゼにより(P−NO2)−PheとL
euとの間のアミド結合が切られる。その反応速度は、
(P−NO2)−Pheの280nmでの強い吸光度を
用いて、反応前の基質と反応後の生成物をHPLCで分
離して、生成物の相対的量を測定して決定する。また、
経時酵素活性の減少量を求め、減少量の自然log値
(In)を時間に対してグラフを作成して、kobsを
算出した。抑制常数は下記式により求めた。
【0185】
【数1】 上記式において、kobsは、一定濃度の阻害剤の存在
下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常数であり、
kinaは、ミカエリス−メンテン(Michaeli
s−Menten)複合体で酵素と阻害剤間の共有結合
を形成する化学反応速度を示す速度常数であり、 KI
は、ミカエリス−メンテン複合体の酵素および阻害剤へ
の解離速度を示す抑制常数であり、[I]は阻害剤濃度
である。
下で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常数であり、
kinaは、ミカエリス−メンテン(Michaeli
s−Menten)複合体で酵素と阻害剤間の共有結合
を形成する化学反応速度を示す速度常数であり、 KI
は、ミカエリス−メンテン複合体の酵素および阻害剤へ
の解離速度を示す抑制常数であり、[I]は阻害剤濃度
である。
【0186】前記式は、阻害剤の濃度が酵素の濃度より
ずっと高い条件(Steady State Kine
tic)下で行われる実験に適用され得る。阻害剤おと
び酵素の濃度が殆ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の
著しい抑制効果のため、 (ここで、Eは酵素であり、Iは阻害剤であり、EIは
ミカエリス−メンテン複合体であり、EI′は酵素と阻
害剤間に形成された共有結合を有する複合体である)の
反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素の相対的濃度、
即ち[E]/[E]+[EI]+[EI′]の値を算出
した。[E]/[E]+[EI]+[EI′]の値をK
INSIM/FITSIMプログラムに入力して、抑制
常数KIとkina、2次速度常数であるkina/K
Iを求めた。
ずっと高い条件(Steady State Kine
tic)下で行われる実験に適用され得る。阻害剤おと
び酵素の濃度が殆ど同じ条件で実験した場合、阻害剤の
著しい抑制効果のため、 (ここで、Eは酵素であり、Iは阻害剤であり、EIは
ミカエリス−メンテン複合体であり、EI′は酵素と阻
害剤間に形成された共有結合を有する複合体である)の
反応方程式を用いて毎時間当り活性酵素の相対的濃度、
即ち[E]/[E]+[EI]+[EI′]の値を算出
した。[E]/[E]+[EI]+[EI′]の値をK
INSIM/FITSIMプログラムに入力して、抑制
常数KIとkina、2次速度常数であるkina/K
Iを求めた。
【0187】図1は酵素と阻害剤との結合比を測定した
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間(少なくとも30分間)反応さ
せて、残りの酵素の[阻害剤の濃度]/[酵素の濃度]
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間(少なくとも30分間)反応さ
せて、残りの酵素の[阻害剤の濃度]/[酵素の濃度]
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
【0188】図1は、化合物1を用いて得たが、本発明
の他の化合物についても殆ど同じ結果が予想される。阻
害剤:酵素の化学量論比が1:1であり、これから一つ
の阻害剤が一つの酵素の失活に用いられることが立証さ
れる。前記結果は、前記反応方程式をKINSIM/F
ITSIMプログラムに入力するための根拠を提供す
る。
の他の化合物についても殆ど同じ結果が予想される。阻
害剤:酵素の化学量論比が1:1であり、これから一つ
の阻害剤が一つの酵素の失活に用いられることが立証さ
れる。前記結果は、前記反応方程式をKINSIM/F
ITSIMプログラムに入力するための根拠を提供す
る。
【0189】本発明の化合物のいずれか一つで失活させ
たHIVプロテアーゼの活性は、24時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
たHIVプロテアーゼの活性は、24時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。
【0190】前記分析で得られた抑制常数は、表3に示
す。この結果から分かるように、本発明の化合物はHI
Vプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
す。この結果から分かるように、本発明の化合物はHI
Vプロテアーゼを不可逆的に阻害する。
【0191】
【表15】
【表16】 <抗ウイルス活性および細胞毒性測定>:本発明化合物
の抗ウイルス活性は、シンキチウム(syncytiu
m)形成の調査や逆転写酵素の検定を通じて、HIVの
複製を50%阻害する化合物の濃度(IC50)を求め
ることによって測定した。
の抗ウイルス活性は、シンキチウム(syncytiu
m)形成の調査や逆転写酵素の検定を通じて、HIVの
複製を50%阻害する化合物の濃度(IC50)を求め
ることによって測定した。
【0192】1×105個の細胞のH9(ATCC H
TB176)とSup T1細胞株を24孔平板に入れ
て、種々の濃度の本発明の化合物1乃至30を加えた。
ここに、HIV−1種菌の200 TCID50[50
%細胞感染濃度の200倍]と、rpmi−1640培
地(Sigma Chemical Co.,U.S.
A.)を加えて37℃で培養した。Sup T1の場合
は、3乃至9日後、形成された合胞体の数を調べた。
TB176)とSup T1細胞株を24孔平板に入れ
て、種々の濃度の本発明の化合物1乃至30を加えた。
ここに、HIV−1種菌の200 TCID50[50
%細胞感染濃度の200倍]と、rpmi−1640培
地(Sigma Chemical Co.,U.S.
A.)を加えて37℃で培養した。Sup T1の場合
は、3乃至9日後、形成された合胞体の数を調べた。
【0193】同一条件下、阻害剤を含まない培地で形成
された合胞体の数と比較して、50%減少させ得る阻害
剤の濃度を測定することによって、各化合物のIC50
を求めた。H9の場合には、培地容量の3/4を3日ご
とに交換し、培養液6mlを1000rpmで10分間遠
心分離した。上澄液5mlに30%ポリエチレングリコー
ル(PEG,M.W.6000−8000)2.5mlと
0.4M NaClを加えた。生成溶液を0℃で一夜間
静置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を2000r
pmで45分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去し
た後、沈降物を20μlの逆転写酵素懸濁緩衝液(50
mMトリス−HCl、pH7.5、lmMジチオトレイ
ト−ル、20%グリセロール、0.25M KClおよ
び0.25%トリトンX−100)で希釈した。生成懸
濁液をエペンドルフ管(Effendorf tub
e)に入れて、−70℃で保持した。前記ウイルス懸濁
液をドライアイス中で2分間凍結する過程を3回繰返し
て4℃で遠心分離した。上澄液を用いて逆転写酵素を検
定した。前記ウイルス懸濁液10μlを、10μl緩衝
液(250mMトリス−HCl、pH7.5、37.5
mMMgCl2、0.25%トリトンX−100)、
1.2μlの200mMジチオトレイト−ル、5μlの
100μMオリゴ(dT)−ポリ(A)(Boerin
ger Manheim,12−18オリゴマー)、3
H−TTP(チミジントリホスフィン酸)1μ1(1μ
Ci)、および23.6μ1の水を加えて37℃で保持
した。1時間経過後、前記溶液をWHATMAN DE
B1濾紙を通して2×SSC緩衝液(塩化ナトリウム1
7.53g、くえん酸ナトリウム8.28g、pH7.
0、水1L)5mlで毎度10分ずつ3回洗浄して、95
%のエタノールで10秒間2回洗浄して、濾過紙をアル
ミニウム箔上に置いて、赤外灯で乾燥し、液体シンチレ
ーション計数機で放射能量を定量した。逆転写酵素活性
を50%抑制し得る阻害剤の濃度を測定して、各化合物
のIC50を求めた。
された合胞体の数と比較して、50%減少させ得る阻害
剤の濃度を測定することによって、各化合物のIC50
を求めた。H9の場合には、培地容量の3/4を3日ご
とに交換し、培養液6mlを1000rpmで10分間遠
心分離した。上澄液5mlに30%ポリエチレングリコー
ル(PEG,M.W.6000−8000)2.5mlと
0.4M NaClを加えた。生成溶液を0℃で一夜間
静置してウイルス粒子を沈降させた。溶液を2000r
pmで45分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去し
た後、沈降物を20μlの逆転写酵素懸濁緩衝液(50
mMトリス−HCl、pH7.5、lmMジチオトレイ
ト−ル、20%グリセロール、0.25M KClおよ
び0.25%トリトンX−100)で希釈した。生成懸
濁液をエペンドルフ管(Effendorf tub
e)に入れて、−70℃で保持した。前記ウイルス懸濁
液をドライアイス中で2分間凍結する過程を3回繰返し
て4℃で遠心分離した。上澄液を用いて逆転写酵素を検
定した。前記ウイルス懸濁液10μlを、10μl緩衝
液(250mMトリス−HCl、pH7.5、37.5
mMMgCl2、0.25%トリトンX−100)、
1.2μlの200mMジチオトレイト−ル、5μlの
100μMオリゴ(dT)−ポリ(A)(Boerin
ger Manheim,12−18オリゴマー)、3
H−TTP(チミジントリホスフィン酸)1μ1(1μ
Ci)、および23.6μ1の水を加えて37℃で保持
した。1時間経過後、前記溶液をWHATMAN DE
B1濾紙を通して2×SSC緩衝液(塩化ナトリウム1
7.53g、くえん酸ナトリウム8.28g、pH7.
0、水1L)5mlで毎度10分ずつ3回洗浄して、95
%のエタノールで10秒間2回洗浄して、濾過紙をアル
ミニウム箔上に置いて、赤外灯で乾燥し、液体シンチレ
ーション計数機で放射能量を定量した。逆転写酵素活性
を50%抑制し得る阻害剤の濃度を測定して、各化合物
のIC50を求めた。
【0194】本発明化合物の細胞毒性を検査するため
に、H9細胞またはSup Tl細胞に0.1μM乃至
100μM範囲の本発明の化合物1乃至30を加えた
後、rpmi−1640培地中、37℃で培養し、3日
ごとに培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパン・ブル
ーダイ・エクスクルージョン方法(Trypan bl
ue dye exclusion techniqu
e)にしたがって血球計算機(Hemacytomet
er)を用いて2週間観察した。細胞毒性CT50(細
胞50%が死ぬ濃度値)を決定した。対照化合物とし
て、AZT(Burrow−Wellcome)、A−
75925(Abbott,C2対称化合物)およびR
o−31−8959(F.Hoffmann−La R
oche)を用いた。
に、H9細胞またはSup Tl細胞に0.1μM乃至
100μM範囲の本発明の化合物1乃至30を加えた
後、rpmi−1640培地中、37℃で培養し、3日
ごとに培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパン・ブル
ーダイ・エクスクルージョン方法(Trypan bl
ue dye exclusion techniqu
e)にしたがって血球計算機(Hemacytomet
er)を用いて2週間観察した。細胞毒性CT50(細
胞50%が死ぬ濃度値)を決定した。対照化合物とし
て、AZT(Burrow−Wellcome)、A−
75925(Abbott,C2対称化合物)およびR
o−31−8959(F.Hoffmann−La R
oche)を用いた。
【0195】次に、本発明の化合物31乃至52のHI
V−1増殖抑制効果は次のように調査した。
V−1増殖抑制効果は次のように調査した。
【0196】HIV−1ウイルスは次のように培養し
た。先に、COS細胞(Simianウイルス40で形
質転換されたアフリカ緑色猿の心臓細胞)をDME培地
(Dulbecco′s modified Eagl
e′s medium)で培養した後、培養液1ml(1
07個の細胞)をエレクトロポレーション(elect
roporation)容器に入れて20μgのHIV
−1遺伝子を含有したプラスミド(PNL 4−3)と
混ぜた後、20%FBS(胎児牛血清)を含有したRP
MI培地中で800μF、250 VでCell−Po
rator(BRL)を用いてエレクトロポレーション
させた。次いで、氷中で10分間放置した後15mlのD
ME培地(10%FBS含有)を含有したT75のフラ
スコに移してCO2培養器で培養した。24時間後に1
0mlの同一な新しい培地に変えて、2日目に培養液を集
めて遠心分離した後0.22mmフィルターを通過させ分
配して−70℃で保管した。その後、MT−2細胞株に
HIV−1を感染させウイルス量を増幅させた。即ち、
4×106個の細胞のMT−2細胞株を1500 TC
ID50(50%細胞感染濃度)のNL43ウイルスで
感染させた後、シンキチウムが多く形成される7日頃に
5倍の感染されていないMT−2細胞を入れて、二日後
から3日間毎日ウイルス培養液を取った。培養液を遠心
分離し0.22mmフィルターを通過させた後分配させ−
70℃で保管した。その結果p24の量が131ng/
mlであり、TCID50値が4×104TCID50/
mlであり、逆転写酵素活性が3.8×105cpm/ml
のウイルスを得た。
た。先に、COS細胞(Simianウイルス40で形
質転換されたアフリカ緑色猿の心臓細胞)をDME培地
(Dulbecco′s modified Eagl
e′s medium)で培養した後、培養液1ml(1
07個の細胞)をエレクトロポレーション(elect
roporation)容器に入れて20μgのHIV
−1遺伝子を含有したプラスミド(PNL 4−3)と
混ぜた後、20%FBS(胎児牛血清)を含有したRP
MI培地中で800μF、250 VでCell−Po
rator(BRL)を用いてエレクトロポレーション
させた。次いで、氷中で10分間放置した後15mlのD
ME培地(10%FBS含有)を含有したT75のフラ
スコに移してCO2培養器で培養した。24時間後に1
0mlの同一な新しい培地に変えて、2日目に培養液を集
めて遠心分離した後0.22mmフィルターを通過させ分
配して−70℃で保管した。その後、MT−2細胞株に
HIV−1を感染させウイルス量を増幅させた。即ち、
4×106個の細胞のMT−2細胞株を1500 TC
ID50(50%細胞感染濃度)のNL43ウイルスで
感染させた後、シンキチウムが多く形成される7日頃に
5倍の感染されていないMT−2細胞を入れて、二日後
から3日間毎日ウイルス培養液を取った。培養液を遠心
分離し0.22mmフィルターを通過させた後分配させ−
70℃で保管した。その結果p24の量が131ng/
mlであり、TCID50値が4×104TCID50/
mlであり、逆転写酵素活性が3.8×105cpm/ml
のウイルスを得た。
【0197】本発明の化合物のHIV−1増殖抑制効果
をうかがうために次のような試験を行った。大韓民国大
田血液院から入手した血液からPHMC(Periph
eral Blood Mononuclear Ce
lls)をファイコル−ハイパキ(Ficoll−Hy
paque,Pharmacia)で分離した後5μg
/mlのPHA−P(Sigma)を加えて培養した。前
記培養は20%FBS,IL−2(20 Units/
ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびア
ムホテリシンB(0.25μg/ml)を含有するRPM
I1640培地を使用して行った。三日後RPMI培地
で細胞を洗浄し、37℃で12×107細胞を12,0
00TCID50のウイルスと2時間混ぜながら感染さ
せた。遠心分離後得た細胞をRPMI培地で2回洗浄し
細胞数を2×106細胞/mlで調節した。測定しようと
するHIV−1抑制化合物をDMSOで希釈させ20
0,63.2、20、6.32、3.56、2、0.6
32、0.2、0.0632および0μMの溶液(それ
ぞれ200μl)を準備した。前記で使用したRPMI
1640培地495μlを24孔培養平板に入れ、5μ
lのHIV−1抑制化合物を添加した後500のμlH
IV−1に感染された細胞(1×106細胞)を加え
た。したがって化合物の最終濃度は1000、316、
100、31.6、17.78、10、3.16、1、
0.316および0nMである。4日後750μlの培
地を捨て、化合物を含有した同一培地1mlを新たに添加
し7日後p24量または逆転写酵素活性を測定して、ウ
イルスの量を50%に抑制する化合物の濃度のIC50
を測定した。
をうかがうために次のような試験を行った。大韓民国大
田血液院から入手した血液からPHMC(Periph
eral Blood Mononuclear Ce
lls)をファイコル−ハイパキ(Ficoll−Hy
paque,Pharmacia)で分離した後5μg
/mlのPHA−P(Sigma)を加えて培養した。前
記培養は20%FBS,IL−2(20 Units/
ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびア
ムホテリシンB(0.25μg/ml)を含有するRPM
I1640培地を使用して行った。三日後RPMI培地
で細胞を洗浄し、37℃で12×107細胞を12,0
00TCID50のウイルスと2時間混ぜながら感染さ
せた。遠心分離後得た細胞をRPMI培地で2回洗浄し
細胞数を2×106細胞/mlで調節した。測定しようと
するHIV−1抑制化合物をDMSOで希釈させ20
0,63.2、20、6.32、3.56、2、0.6
32、0.2、0.0632および0μMの溶液(それ
ぞれ200μl)を準備した。前記で使用したRPMI
1640培地495μlを24孔培養平板に入れ、5μ
lのHIV−1抑制化合物を添加した後500のμlH
IV−1に感染された細胞(1×106細胞)を加え
た。したがって化合物の最終濃度は1000、316、
100、31.6、17.78、10、3.16、1、
0.316および0nMである。4日後750μlの培
地を捨て、化合物を含有した同一培地1mlを新たに添加
し7日後p24量または逆転写酵素活性を測定して、ウ
イルスの量を50%に抑制する化合物の濃度のIC50
を測定した。
【0198】p24量はデュポン(Du Pont)社
のHIV−1 p24 CoreProfile EL
ISA(NEN Cat # NEK−060)または
セルラプロダクトインコポレーチド(Cellular
Products Inc.)社のRetro−te
k TM HIV−1 p24 antigenELI
SA(CPI Cat # 0801111)を用いて
測定した。逆転写酵素活性は次のように測定した。先ず
細胞をHIV−1で感染させ、7日後800μlの培養
液を400μlのPEG(ポリエチレングリコール)溶
液(30%PEG 8000、0.4M NaCl)と
混合した後4℃で保管した。翌日エフェンドルフ遠心分
離機で15,000rpmで20分間遠心分離させて得
たウイルスを40μlの溶液1(25mMトリスHC
l、pH7.8、0.25mMEDTA、0.025%
トリトンX−100、50%グリセロール、10mMD
TTおよび100mM KCl)と20μlの溶液2
(0.9%トリトンX−100、43.7mM KC
l)に溶解させた後、10μlを取って90μlの逆転
写酵素活性測定液[46.5mMトリス−HCl、pH
7.8、8.89mM DTT、11.1mM MgC
l2、3.75mM NaCl、2.5μCi 3H−
TTP(NEN Pont、10−25 Ci/ミリモ
ル)、0.556μ/mlポリ(rA):オリゴ(dT)
(ファマーシア(Pharmacia))]と混合し3
7℃で1時間反応させた。反応後9μlの0.25 M
EDTAを添加して反応を促進させた後、この溶液を
DEAEフィルター(DE81、Whatmann C
at #3658N323)に移して乾燥させ、2×S
SC緩衝溶液で洗浄した。フィルターを乾燥させた後5
mlの液体シンチレーション溶液を添加して液体シンチレ
ーション計数機で定量した。抗エイズ剤の最大許容値を
決定するための細胞毒性を検査するために、PHA−P
で刺激させた1×106PBMC細胞を24孔培養平板
に入れ0.1乃至100μM範囲の本発明の化合物を添
BR>加した後RPMI1640培地で37℃で培養し4
日間隔で培養液を変えながら細胞の増殖程度をトリパン
・ブルーダイ・エキスクルジョン方法で血球計算板で2
週間観察して細胞毒性CT50(細胞の50%が死ぬ濃
度値)を決定した。測定された抗ウイルス活性および細
胞毒性の結果を下記表3に示した。
のHIV−1 p24 CoreProfile EL
ISA(NEN Cat # NEK−060)または
セルラプロダクトインコポレーチド(Cellular
Products Inc.)社のRetro−te
k TM HIV−1 p24 antigenELI
SA(CPI Cat # 0801111)を用いて
測定した。逆転写酵素活性は次のように測定した。先ず
細胞をHIV−1で感染させ、7日後800μlの培養
液を400μlのPEG(ポリエチレングリコール)溶
液(30%PEG 8000、0.4M NaCl)と
混合した後4℃で保管した。翌日エフェンドルフ遠心分
離機で15,000rpmで20分間遠心分離させて得
たウイルスを40μlの溶液1(25mMトリスHC
l、pH7.8、0.25mMEDTA、0.025%
トリトンX−100、50%グリセロール、10mMD
TTおよび100mM KCl)と20μlの溶液2
(0.9%トリトンX−100、43.7mM KC
l)に溶解させた後、10μlを取って90μlの逆転
写酵素活性測定液[46.5mMトリス−HCl、pH
7.8、8.89mM DTT、11.1mM MgC
l2、3.75mM NaCl、2.5μCi 3H−
TTP(NEN Pont、10−25 Ci/ミリモ
ル)、0.556μ/mlポリ(rA):オリゴ(dT)
(ファマーシア(Pharmacia))]と混合し3
7℃で1時間反応させた。反応後9μlの0.25 M
EDTAを添加して反応を促進させた後、この溶液を
DEAEフィルター(DE81、Whatmann C
at #3658N323)に移して乾燥させ、2×S
SC緩衝溶液で洗浄した。フィルターを乾燥させた後5
mlの液体シンチレーション溶液を添加して液体シンチレ
ーション計数機で定量した。抗エイズ剤の最大許容値を
決定するための細胞毒性を検査するために、PHA−P
で刺激させた1×106PBMC細胞を24孔培養平板
に入れ0.1乃至100μM範囲の本発明の化合物を添
BR>加した後RPMI1640培地で37℃で培養し4
日間隔で培養液を変えながら細胞の増殖程度をトリパン
・ブルーダイ・エキスクルジョン方法で血球計算板で2
週間観察して細胞毒性CT50(細胞の50%が死ぬ濃
度値)を決定した。測定された抗ウイルス活性および細
胞毒性の結果を下記表3に示した。
【0199】以上で窺ったように、本発明の化合物はH
IVプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒性が低
い、優れるHIVプロテアーゼ阻害剤である。
IVプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒性が低
い、優れるHIVプロテアーゼ阻害剤である。
【図1】図1は酵素と阻害剤との結合比に対した本発明
の化合物のHIVプロテアーゼ阻害活性をグラフで示し
たものである。
の化合物のHIVプロテアーゼ阻害活性をグラフで示し
たものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/35 A61K 31/35 31/38 31/38 31/40 31/40 31/44 31/44 31/47 31/47 C07D 303/38 C07D 303/38 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 // C07M 7:00 (72)発明者 崔鎬日 大韓民国大田廣域市儒城区新城洞ハンウ ルアパート108−901 (72)発明者 孫永燦 大韓民国大田廣域市西区屯山洞ハンマル アパート10−403 (72)発明者 朴志晶 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− 4ラッキーアパート・ビー − 404 (72)発明者 文光律 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− 4ラッキーアパート・ビー − 407 (72)発明者 鄭元煕 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− 1ラッキー寄宿舎203 (72)発明者 金忠烈 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞381− 42ラッキーアパート6−304 (72)発明者 李昌宣 大韓民国大田廣域市儒城区道龍洞386− 4ラッキーアパート・ビー − 401 (72)発明者 高鍾聲 大韓民国ソウル特別市恩平区葛▼けん▲ 洞446−12 (72)発明者 金尚洙 大韓民国大田廣域市西区三川洞菊花アパ ート505−802 (56)参考文献 特開 平7−2820(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/00 - 31/47 C07D 303/00 - 303/38
Claims (12)
- 【請求項1】 下記式(I)のシス−エポキシド化合物
およびその薬剤学的に許容される塩、水和物および溶媒
和物: 【化1】 前記式で、 R1およびR2はそれぞれ独立的に水素原子または低級
アルキル基であり、 R3はアリール基、または任意に芳香族基またはC
3−8の環状アルキル基で置換された低級アルキル基で
あり、 R4は水素原子またはC1−C4アルキル基であり、 nは0、1または2であり、 Aは式(X)(Y)mR5(ここで、Xは−CO,−C
OCO,−SO,−SO2または−CSであり;Yは−
O−,−CH2−、−NH−または−NCH3−であ
り;mはOまたは1であり;R5はヘテロ環、C1−8
の直鎖、分枝形または環状アルキル基、またはヘテロ環
または環状アルキル置換体で置換された低級アルキル
基、C1−8の直鎖、分枝形または環状アルコキシ基、
またはアリール−置換された低級アルコキシ基であ
る)、または−NR6R7(ここで、R6はC1−8の
直鎖または分枝形アルキル基、環状アルキル基、または
環状アルキルで置換された低級アルキル基であり;R7
は水素原子または低級アルキル基である)の基であり、 Bは式 【化2】 (ここで、ZはO、NHまたはNCH3であり;R8お
よびR9はそれぞれ独立的に、水素、任意に芳香族炭化
水素または環状アルキル置換体で置換されてもよい低級
アルキル基、またはC3−8の環状アルキル基、または
芳香族基である)の基である。 - 【請求項2】 請求項1記載の下記式(I−1)のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物: 【化3】 前記式で、 R1およびR2はそれぞれ独立的に水素、メチルまたは
エチル基であり、 R3はイソブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、ベンジルまたはフェニル基であり、 R4は水素、メチルまたはエチル基であり、 R5はシクロヘキシルメチル、ベンジル、キノリニル、
テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、インドリ
ル、ピリジル、ピリジルメチル、イソキノリニルオキシ
メチル、ナフトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベ
ンゾピラニルまたは4−オキソ−4H−1−ベンゾピラ
ニル基であり、 R8およびR9はそれぞれ独立的にイソプロピル、イソ
ブチル、イソペンチル、ベンジル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルま
たはフェニルであり、 X、Y、Z、mおよびnは請求項1で定義した通りであ
る。 - 【請求項3】 請求項1記載の下記式(I−2)のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物: 【化4】 前記式で、 R5はC1−8の直鎖または分枝形アルキル基、ヘテロ
環または環状アルキル基で置換された低級アルキル基、
または環状アルキル基であり、 R8およびR9は請求項1で定義した通りである。 - 【請求項4】 請求項1記載の下記式(I−3)のシス
−エポキシド化合物およびその薬剤学的に許容される
塩、水和物および溶媒和物: 【化5】 前記式で、 R6はC1−8の直鎖または分枝形アルキル基、環状ア
ルキル基または環状アルキル基で置換された低級アルキ
ル基であり、 R7は水素または低級アルキル基であり、 R8およびR9は請求項1に記載の通りである。 - 【請求項5】 R6が2−フラニルメチルまたはベンジ
ル基であり、R7がベンジル基であり、R8が水素また
はメチル基であり、R9がイソプロピル基である請求項
4記載の化合物およびその薬剤学的に許容される塩、水
和物および溶媒和物。 - 【請求項6】 請求項1記載の下記式(I−4)のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物: 【化6】 前記式で、 R5はC1−8の環状アルキル基またはヘテロ環であ
り、 R8およびR9は請求項1で定義した通りである。 - 【請求項7】 R5が2−チオフェン、2−フラニルま
たは4−オキソ−2、3−ジヒドロ−6、6−ジフェニ
ルピラン基であり、R8がイソプロピル基であり、R9
がベンジル基である請求項6記載の化合物およびその薬
剤学的に許容される塩、水和物および溶媒和物。 - 【請求項8】 請求項1記載の下記式(I−5)のシス
−エポキシド化合物またはその薬剤学的に許容される
塩、水和物または溶媒和物: 【化7】 前記式で、 R5はC1−8の直鎖、分枝形または環状アルキル基、
C1−8の直鎖、分枝形または環状アルコキシ基、また
はアリール−置換された低級アルコキシ基、またはヘテ
ロ環であり、 R8およびR9は請求項1で定義した通りである。 - 【請求項9】 R5が3−チオフェンであり、R8がイ
ソプロピル基であり、R9がベンジル基である請求項8
記載の化合物および薬剤学的に許容される塩、水和物お
よび溶媒和物。 - 【請求項10】 請求項1に従うシス−エポキシド化合
物であって、 [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−アラニニル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチ
ル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−アラニニル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(1R)−(1−フェニル−2−メチ
ル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−アラニニル]アミノ}
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミド;
[(5S)−[[N−(2−ベンジルオキシカルボニ
ル)−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メ
チル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(2−ベンジルオキシカルボニ
ル)−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(1R)−(1−フェニル−2−メ
チル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(2−ベンジルオキシカルボニ
ル)−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミ
ド; [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)
ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[(1R)−(1−フェニル−2−メチル)
プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(2−キノリンカルボニル)−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミド; [(5S)−[[N−(2−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メ
チル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(2−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(1R)−(1−フェニル−3−メ
チル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(2−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミ
ド; [(5S)−[[N−(3−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メ
チル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(3−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(1R)−(1−フェニル−3−メ
チル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(3−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミ
ド; [(5S)−[[N−(4−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メ
チル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(4−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(1R)−(1−フェニル−3−メ
チル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(4−ピリジルメトキシ)カルボ
ニル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミ
ド; [(5S)−[[N−(1−ピロリジニル)アセチル−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)
ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(1−ピロリジニル)アセチル−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[(1R)−(1−フェニル−2−メチル)
プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(1−ピロリジニル)アセチル−
(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミド; [(5S)−[[(N−アセチル)−(β−メタンスル
ホニル)−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−
エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2
S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−アセチル)−(β−メタンスル
ホニル)−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−
エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(1
R)−(1−フェニル−2−メチル)プロピル]アミ
ド; [(5S)−[[(N−アセチル)−(β−メタンスル
ホニル)−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−
エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[ジ
(イソプロピル)メチル]アミド; [(5S)−[[N−(4−オキソ−4H−1−ベンゾ
ピラン−2−カルボニル−(β−メタンスルホニル)−
L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−
6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−(1
−フェニル−3−メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[N−(4−オキソ−4H−1−ベンゾ
ピラン−2−カルボニル−(β−メタンスルホニル)−
L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−
6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[(1R)−(1
−フェニル−3−メチル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(4−オキソ−4H−1−ベンゾ
ピラン−2−カルボニル−(β−メタンスルホニル)−
L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−
6−フェニル−1−ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピ
ル)メチル]アミド; [(5S)−[[N−(5−イソキノリニルオキシ)ア
セチル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[ジ(イソプロピル)メチル]アミ
ド; [(5S)−[[N−(5−イソキノリニルオキシ)ア
セチル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(1R)−(1−フェニル−2−
メチル)プロピル]アミド; [(5S)−[[N−(5−イソキノリニルオキシ)ア
セチル−(β−メタンスルホニル)−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−
メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−エチルオキシカルボニル)−β
−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド; [(5S)−[[(N−エチルオキシカルボニル)−β
−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(ジ(イソプロピル)メチル)ブチル]アミ
ド; [(5S)−[[(N−イソプロピルオキシカルボニ
ル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチ
ル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−シクロペンチルオキシカルボニ
ル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチ
ル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−2−フラニルオキシカルボニ
ル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]
−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキ
サノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチ
ル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−シクロプロピルメチルオキシカ
ルボニル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−
メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[[(N,N−シクロプロピルメチル)
アミノカルボニル]−β−メタンスルホニル−L−バリ
ニル]アミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェ
ニル−1−ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニ
ル−3−メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[[(N,N−メチルブチル)アミノカ
ルボニル]−β−メタンスルホニル−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−
メチル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−ベンジルアミノカルボニル)−
β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド; [(5S)−[[(N−2−フラニルメチルアミノカル
ボニル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミ
ノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−
ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メ
チル)ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−2−チオフェンカルボニル)−
β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド; [(5S)−[[(N−2−フランカルボニル)−β−
メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,
3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]
−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチル]
アミド; [(5S)−[[(N−2−ピリジンカルボニル)−β
−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド; [(5S)−[[(N−3−ピリジンカルボニル)−β
−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド; [(5S)−[[(N−2−(4−オキソ−2、3−ジ
ヒドロ−6、6−ジメチルピラン)カルボニル)−β−
メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,
3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]
−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチル]
アミド; [(5S)−[[(N−メトキシアセチル)−β−メタ
ンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,3
S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−
[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチル]ア
ミド; [(5S)−[[(N−イソプロピルオキシアセチル)
−β−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−
(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサ
ノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)
ブチル]アミド; [(5S)−[[(N−イソバレロイル)−β−メタン
スルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4R,3S)
−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイル]−
[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチル]ア
ミド; [(5S)−[[(N−3−チオフェンアセチル)−β
−メタンスルホニル−L−バリニル]アミノ]−(4
R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1−ヘキサノイ
ル]−[(2S)−(1−フェニル−3−メチル)ブチ
ル]アミド;および[(5S)−[[(N−3−フラン
アセチル)−β−メタンスルホニル−L−バリニル]ア
ミノ]−(4R,3S)−エポキシ−6−フェニル−1
−ヘキサノイル]−[(2S)−(1−フェニル−3−
メチル)ブチル]アミドからなる群から選択される化合
物およびその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒
和物。 - 【請求項11】 治療効果量の請求項1記載のシス−エ
ポキシド化合物および薬剤学的に許容される担体を含む
医薬組成物。 - 【請求項12】 抗エイズ(AIDS)剤または免疫調
節剤をさらに含む請求項11記載の組成物。
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