JP2916359B2 - 不可逆ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、その中間体、組成物およびその製法 - Google Patents

不可逆ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、その中間体、組成物およびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）プロテアーゼを阻害する新規な化合物、その
化合物の中間体、この化合物を活性成分として含有する
医薬組成物、およびこの化合物とその中間体を製造する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶは、遺伝情報をＲＮＡ形態で保持
するレトロウイルスの一つとして、コア、外膜（エンベ
ロープ）蛋白、脂質膜および糖蛋白から成っている。Ｈ
ＩＶのコアは２本の１本鎖ＲＮＡと逆転写酵素からな
り、ｐ１７、ｐ９、ｐ２４、ｐ７などの外膜蛋白により
囲まれている。また、この外膜蛋白は脂質膜により囲ま
れており、その外側の糖蛋白はｇｐ４１とｇｐ１２０か
らなるが、このｇｐ１２０はＴ−細胞を認識して、それ
に感染するのに決定的な役割を持つ。
【０００３】ＨＩＶは、他のレトロウイルスと同じよう
に、一般的な遺伝情報の流れ（ＤＮＡ→ＲＮＡ）とは反
対に、ＲＮＡからＤＮＡへ逆転写される複製過程を経
る。かかる逆転写複製過程には、１本鎖ＲＮＡから２本
鎖ＤＮＡを合成する逆転写酵素が必要であるので、結果
としてレトロウイルスだけが逆転写酵素を有する。した
がって、これらの逆転写酵素の活性を阻害することによ
って、副作用なくＨＩＶを失活させ得ると考えられて、
今まで種々の逆転写酵素阻害剤が開発されてきた。例え
ば、バローワズウェルカム（Burrows Wellcome）社の
３−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）；ブリ
ストル−マイアーズ−スクイブ（Bristol-Meyers-Squib
b ）社の２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）；
エフ・ホフマン−ラ ロシュ（F. Hoffmann-La Roche)
社の２′，３′−ジデオキシシトシン（ＤＤＣ）などが
ある。前記した化合物と他のＡＩＤＳ治療剤としての公
知の化合物は、一時的な生命延長の効果を現すが、血小
板数の減少、腎臓感染、骨髄毒性などの深刻な副作用を
起こす。
【０００４】ＨＩＶ複製の過程における重要な酵素は、
多蛋白(polyprotein) 前駆体のタンパク分解的プロセシ
ングに関与するＨＩＶプロテアーゼである。gag 蛋白
（ｐ５５）およびgal-pol 蛋白（ｐ１６５）は、プロセ
シングされて、構造的外膜蛋白や、ＨＩＶ複製に必須の
機能的蛋白であるプロテアーゼ、逆転写酵素およびイン
テグラーゼなどになる（Henderson et al.,J.Virol.62,
2587(1988)参照）。従って、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
もＡＩＤＳの治療剤として効果的であることが考えられ
る。
【０００５】ＨＩＶプロテアーゼは、Ｃ2 対称性を有す
る二量体形態であって、各単量体は10,793ダルトンの分
子量を有し、９９個のアミノ酸からなる。ＨＩＶプロテ
アーゼは、反応部位にAsp-Thr-Gly の典型的ポリペプチ
ド配列を有し、アスパルチックプロテアーゼ（aspartic
protease ）の一般的な阻害剤であるペプスタチンによ
り阻害されるので、アスパルチックプロテアーゼと分類
される。ペプスタチンはプロテアーゼとの反応部位にペ
プチド結合の代わりにヒドロキシエチル基を有する物質
であり、これは基質−プロテアーゼ反応中の遷移状態の
形態と類似する。ヒドロキシエチル基を有する形態はペ
プチド結合を有するポリペプチドよりももっと強力にプ
ロテアーゼに結合するので、ペプスタチンはプロテアー
ゼ反応を阻害する。
【０００６】最近の研究報告によると、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害剤は、前記原理を応用したもので、プロテアー
ゼに対して高い親和性を有する転移状態の基質と類似な
化合物の開発に関心が集まっている〔Roberts et al.,
Science 248,358(1990);Signal et al., ヨーロッパ特
許第0337714 号；Handa et al., ヨーロッパ特許第0346
847 号；Desolms et al., ヨーロッパ特許第0356223
号；Dreyer et al.,ヨーロッパ特許第0352000 号；Sign
al et al., ヨーロッパ特許第0357332 号；Hanko et a
l., ヨーロッパ特許第0361341 号；Kempf et al., 大韓
民国特許公開第90-18134号；Bone et al.,J.Am.Chem.So
c.113, 9382(1991) およびUrban et al.,FEBS Letter 2
98,9(1992) 参照〕
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記阻
害剤などは可逆的阻害剤であるという短所を有してお
り、反応部位にエポキシドを導入することによって、非
可逆的阻害剤の開発のための試みが報告された（Moelli
ng et al., FEBS Letter 261,373(1990);Pal et al.,Pr
oc.Natl.Aca.Sci.85,9283(1988);Grant et al., （Bioo
rg.Med. Chem.Letter 2,1441(1992);)ヨーロッパ特許第
0492136A号参照）しかしながら、これら非可逆的阻害剤
は、その阻害効果が低過ぎてＡＩＤＳ治療剤として効果
があるかは疑問視されている。
【０００８】本発明者らは、改善された抑制効果を有す
る非可逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の開発のために鋭
意研究した結果、ＨＩＶプロテアーゼが典型的なアスパ
ルチックプロテアーゼであるという理論に基づいて、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤にアスパラギニル基と反応し得
るシス−エポキシドを導入することによって新規な非可
逆的ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を見い出すに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の目的は、
ＡＩＤＳ治療剤として有用であり、ＨＩＶプロテアーゼ
抑制効果が高いＨＩＶプロテアーゼの非可逆的阻害剤を
提供することである。
【００１０】本発明の他の目的は、非可逆的ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の製造方法を提供することである。ま
た、本発明の目的は、新規な阻害剤の中間体の製造方法
を提供することである。本発明のもう１つの他の目的
は、有効量の阻害剤および薬剤学的に許容される担体を
含有するヒト免疫不全ウイルス感染の治療または予防用
薬学組成物を提供することである。
【００１１】本発明によれば、下記一般式（Ｉ−１）の
新規なシス−エポキシ化合物およびその薬剤学的に許容
可能な塩が提供される。
【化２６】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
級アルキル基であり；Ａは式：
【化２７】 〔ここで、Ｒ2 はＣ1 −Ｃ4 アルキル、またはアミド置
換Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基であり、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アル
コキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキ
シ、窒素原子含有芳香族基、または窒素原子含有芳香族
基で置換された低級アルコキシ基、または式
【化２８】 （ここで、Ｒ4 は水素またはメチル基であり、Ｒ5 は窒
素原子含有芳香族基で置換されたアルキル基である）の
基であり、ｍは０または１である〕の官能性アシル基で
あり；
【００１２】Ｂは式：
【化２９】 （ここで、Ｒ6 はＣ1 −Ｃ4 アルキル、アリールアルキ
ル、またはアミド置換Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基であり、Ｒ
7 はＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミ
ノ、ベンジルアミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシアミノ、２
つのＣ1 −Ｃ3 アルキルで置換されたアミノ、酸素原子
含有複素環式アミノ、または窒素原子含有芳香族複素環
で置換された低級アルキルアミノ基であり、ｎは１また
は２である）の官能性アミノ基、式：
【化３０】 （ここで、Ｒ8 とＲ9 は各々独立的に、非置換であるか
または芳香族基で置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル、また
は芳香族基である）の官能性アミノ基、または芳香族環
と融合したヒドロキシ置換のシクロアルキルアミノ環で
ある。
【００１３】一般式（Ｉ−１）の化合物中でも、特にＲ
1 がシクロヘキシルメチルまたはベンジル基であり；Ａ
が式：
【化３１】 の基であり、ここで、Ｒ3 がフェノキシメチル、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾ
リルまたはベンジルオキシ基であり、Ｒ2 はカルバモイ
ルメチルまたはイソプロピル基であり、Ｂが（２Ｒ）−
ヒドロキシ−（１Ｓ）−インダニルアミノ基、または式
【化３２】 の基であり、ここで、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ6)−ＣＯ−基は
イソロイシン、フェニルアラニン、グルタミンおよびバ
リン残基から選択される基であり、Ｒ7 はメトキシ、エ
トキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ｔ−ブチルアミノ、ベンジルアミノ、ベンズイミダ
ゾール−２−イルメチルアミノ、ピリジン−２−イルメ
チルアミノ基、または式
【化３３】 （ここで、Ｒ8 およびＲ9 は各々独立的に、イソプロピ
ル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニ
ルプロピル基である）の基である一般式(I-1) の化合物
およびその薬剤学的に許容可能な塩、水和物および溶媒
和物である。
【００１４】また、本発明には下記一般式（I-2 ）の新
規なシス−エポキシ化合物およびその薬剤学的に許容可
能な塩、水和物および溶媒和物も含まれる。
【化３４】 （式中、Ｒ10およびＲ11は同じであるか異なって、各々
低級アルキルまたはアリールアルキル基であり、Ｄは式
【化３５】 （ここで、Ｒ12はアリール、低級アルキル、非置換であ
るかまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されたア
リールオキシ基、窒素原子含有芳香族複素環またはその
Ｎ−オキシド、または酸素と窒素原子を同時に含むかも
しくは窒素原子だけを含む３ないし６員複素環であり、
Ｌは０、１または２である）、 式：Ｒ13−０−ＣＯ− （ここで、Ｒ13は低級アルキルまたはアリールアルキル
基である）、または 式：Ｒ14−ＳＯ2 − （ここで、Ｒ14は酸素と窒素原子を含む脂肪族複素環で
ある）であり、Ｅは式：
【化３６】 （ここで、Ｒ15は低級アルキルまたはアリールアルキル
基であり、Ｒ16は非置換であるかまたはアミドで置換さ
れた低級アルキル基であり；ｐとｑは各々０または１で
ある）である。
【００１５】また、本発明では、下記一般式（Ｉ−３）
の新規なシス−エポキシ化合物およびその薬剤学的に許
容可能な塩、水和物および溶媒和物も提供される。
【化３７】 （式中、Ｒ1 は前記定義したのと同じであり、Ｋおよび
Ｊは各々独立的に、 式：Ｒ18−Ｘ−ＣＯ−または式：Ｒ19−ＣＯ− （ここで、Ｒ18は非置換であるかまたはアリールで置換
された低級アルキル基であり、ＸはＯ，ＮＨまたはＮ−
ＣＨ3 であり、Ｒ19は窒素原子含有芳香族複素環、非置
換であるかもしくはアリールで置換された低級アルキル
基、または水素である）で示され、Ｇは一般式(I-3) 中
でペプチド結合によりＫ−と−ＮＨ−に結合しているア
ミノ酸であり、Ｑは一般式(I-3) 中でペプチド結合によ
り−ＮＨ−と−（Ｊ）r に結合しているアミノ酸、また
は 式：−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20 （ここで、Ｒ20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
された低級アルキル基であり、ＹはＣＨ2 、ＯまたはＮ
Ｈである）であり、ｒは０または１であり、但し、Ｑが
式−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20である場合、ｒは０である。
【００１６】一般式(I-3) の化合物中、特に、Ｒ1 がシ
クロヘキシルメチルまたはベンジル基であり、Ｋがベン
ジルオキシカルボニル、ナフトキシメチルカルボニル、
ピリジルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ピリジルメチル
−Ｎ−メチルアミノカルボニル、キノリルカルボニル、
ベンズイミダゾリルカルボニルまたはピリジルメチルオ
キシカルボニル基であり、Ｇがロイシン、バリン、イソ
ロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、セリ
ン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグルタミンであ
り、 Ｊは式：Ｒ19−ＣＯ− であり、ここで、Ｒ19は水素、ベンジルオキシ、ナフト
キシメチル、キノリル、ピリジルメチルアミノ、Ｎ−ピ
リジルメチル−Ｎ−メチルアミノ、ベンズイミダゾリル
またはピリジルメチルオキシであり、Ｑがロイシン、バ
リン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリ
シン、セリン、グルタミン酸、アスパラギンまたはグル
タミンであり、ｒが０である場合Ｑはｔ−ブトキシカル
ボニルである化合物が望ましい。
【００１７】本明細書に用いられた用語、“低級アルキ
ル”は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
ｔ−ブチルなどを含む炭素数１ないし６の直鎖または側
鎖アルキル、望ましくはメチルを意味する。本明細書に
おいて、“芳香族基で置換された低級アルキルまたはア
ルコキシ”という用語は、直鎖の末端炭素が芳香族基で
置換された低級アルキルまたはアルコキシ（望ましくは
炭素数１または２のアルキルまたはアルコキシ）を意味
し、望ましくはベンジルを意味する。
【００１８】本明細書に用いられた用語、“窒素原子含
有芳香族複素環”は、環内に１ないし３個の窒素原子を
含む単環式または複素環式芳香族基を意味し、例えば、
ピリジン、キノリン、キノキサリンおよびベンズイミダ
ゾールであり、その中でも特にキノリンが望ましく、
“そのＮ−オキシド”は窒素原子に酸素原子が結合した
前記芳香族ラジカルをいう。
【００１９】本明細書において、“アリール”という用
語は、例えばフェニル、ナフチルのような１価の単環式
または二環式芳香族基を意味する。本明細書において、
“酸素と窒素原子を同時に含むか、窒素原子だけを含む
３ないし６員複素環”という用語は、イミダゾール、ト
リアゾール、モルホリンのように、環内に少なくとも一
つの窒素原子を含むか、窒素原子と酸素原子を共に含む
脂環族または芳香族複素環を意味する。
【００２０】本明細書において、“アリール−置換低級
アルキル”という用語は、フェノキシ、ナフトキシを含
むアリールで置換された低級アルキル、望ましくはベン
ジルを意味する。本明細書において、“アミノ酸”とい
う用語は、望ましくはアスパラギン、バリン、トレオニ
ン、イソロイシンおよびグルタミン酸を意味する。本明
細書において、アミノ酸とは、IUPAC-IUB 合同会議のア
ミノ酸およびペプチドに関する生化学的命名法にしたが
って略記した（Eur.J.Biochem.158,9-31(1984)参照〕。
【００２１】本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素を
有するのでラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異性体混
合物および各々の部分立体異性体として存在し得、これ
ら全ての形態の異性体は本発明に含まれる。本発明の重
要な化合物は次の第１表ないし第３表に示した。
【００２２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００２３】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００２４】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００２５】本発明の一般式（Ｉ−１）のシス−エポキ
シ化合物は、下記反応式１、２および３により製造でき
る。
【００２６】反応式１
【化３８】 （前記反応式において、Ｒ1 、ＡおよびＢは前記に定義
したのと同じであり；Ｐはアミノ保護基であって、好ま
しくはベンジルオキシカルボニル基である）。前記反応
式１によると、一般式（II）のエポキシ化合物を一般式
（III ）の化合物とカップリング反応させて、一般式
（IV）の化合物を得、この一般式（IV）の化合物から保
護基を除去した後、一般式（Ｖ）の化合物とカップリン
グ反応させて、一般式（I-1 ）の目的化合物を得る。
【００２７】反応式２
【化３９】 （前記反応式中、Ｒ1 、Ａ、ＢおよびＰは前記に定義し
たのと同じである） 反応式２によると、一般式（VI）の化合物を一般式（Ｉ
II）の化合物とカップリング反応させて一般式（VII ）
の化合物を得た後、この一般式（VII ）の化合物をエポ
キシ化して一般式（VIII）の化合物を得、この一般式
（VIII）の化合物から保護基を除去した後、一般式
（Ｖ）の化合物とカップリング反応させて、一般式（I-
1 ）の目的化合物を得る。
【００２８】反応式３
【化４０】 （前記反応式中、Ｒ1 、ＡおよびＢは前記に定義したの
と同じであり；Ｐはアミノ保護基であって、望ましくは
ｔ−ブトキシカルボニル基である） 反応式３によると、一般式（VI）の化合物を一般式（Ｉ
II）の化合物とカップリング反応させて一般式（VII ）
の化合物を得、この一般式（VII ）の化合物から保護基
を除去した後、一般式（Ｖ）の化合物とカップリング反
応させて、前記一般式（IX）の化合物を得、この一般式
（IX）の化合物をエポキシ化して、一般式（I-1 ）の目
的化合物を得る。前記反応式２および３におけるエポキ
シ化反応は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて常
法により行う。
【００２９】また、前記反応式１、２および３における
カップリング反応に用いられるカップリング試薬として
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC
）、3-チル−３′−（ジメチルアミノ）プロピルカル
ボジイミド（EDC ）、ビス−（２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル）−ホスフィン酸塩化物（BOP −C1）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（DPPA）などが挙げられ、これ
らに限られるものではない。一方、前記カップリング反
応は、カップリング試薬を用いることなく、ハロゲン化
アシルまたは活性エステル誘導体を用いて行われる。適
当なハロゲン化アシルとしては塩化アシルが含まれ、活
性エステル誘導体としてはアミンとのカップリング反応
によりアミド結合を形成するか、アルコキシとのカップ
リング反応によりエステル結合を形成するために、カル
ボキシル基の活性化に常用されるもので、例えば、塩化
メトキシカルボニル、塩化イソブトキシカルボニルのよ
うな塩化アルコキシカルボニル、カルボン酸無水物、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシアミド
および２，４，５−トリクロロフェノールから誘導され
たエステルが含まれる。
【００３０】保護基の脱離反応も、保護基の種類に基づ
いて常法にしたがって行い得、例えば、保護基がベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には、Ｐｄ／Ｃ触媒の
存在下、水素加圧下で反応させて除去し得、保護基がｔ
−ブトキシカルボニル基である場合には、トリフルオロ
酢酸と反応させて除去し得る。
【００３１】前述反応式１、２および３において出発物
質として用いられる一般式（II）および（VI）の化合物
は、新規な物質であって、次の方法により製造できる。
まず、一般式（II）の化合物は、次の反応式４にしたが
って製造される。
【００３２】反応式４
【化４１】 （前記反応式中、Ｒ1 は前記に定義したのと同じであ
り、Ｐはアミノ保護基であり、Ｐ′はアルコキシ保護基
であり、Ｘはハロゲン原子であってCl,Br またはIであ
る） 反応式４によると、３−ハロ−プロパン−１−オルのア
ルコキシ部位を保護した後、トリフェニルホスフィンと
反応させて一般式（X ）のホスホニウム塩を得、この一
般式（X ）の塩を一般式（XI）のアルデヒドと反応させ
て一般式（XII）の化合物を得た後、一般式（XII ）の
化合物から保護基Ｐ′を除去し、前述の方法でエポキシ
化して一般式（XIII）の化合物を得、この一般式（XII
I）の化合物のアルコキシ基を酸化させて一般式（II）
の目的化合物を得る。
【００３３】一方、一般式（VI）の化合物は、次の反応
式５にしたがって製造できる。 反応式５
【化４２】 （前記反応式中、Ｒ1 、ＰおよびＸは前記定義したのと
同じである） 前記反応式５の反応経路は、論文〔Keinan et al., Tet
rahedron 47,4631-4638(1991) およびCorey & Shimaji,
JACS 105,1662-1664(1983) 〕に記述されている方法し
たがって行う。しかし、一般式（VI）のシス−β, γ−
オレフィン系化合物を合成するために、前記論文に記載
されたウィッティッヒ(Wittig)反応によりＫ2 ＣＯ3 を
用いて、一般式（XIV ）の化合物を一般式（XI）の化合
物と反応させる場合、７０〜８０℃の高温で反応させな
ければならないので、フェニルアラニン側でラセミ化が
行われる。本発明では、カリウムヘキサメチルジシラザ
ン（KHMDS ）を塩基として用いて−７８℃でウィッティ
ッヒ反応を行うことによってラセミ化が防止できる。
【００３４】また、論文に記載された方法によって、一
般式（XV）のオルトエステルを酸処理して一般式（XVI
）の化合物を製造した後、塩基処理により保護基を除
去する場合には、β，γ−オレフィン酸の５０％以上が
α，β−オレフィン酸に転換されて、β，γ−オレフィ
ン酸の収率が低くなるのみならず、その混合物からβ，
γ−オレフィン酸を精製しにくいので、本発明では、前
記問題点を解決するため、一般式（XV）のオルトエステ
ルを酸触媒（例：ＨＣｌ）の存在下、ｔ−ブタノール、
テトラヒドロフランまたはジオキサンを溶媒として用い
て、溶媒の還流温度に加熱しながら撹拌して、一般式
（VI）の化合物を８０−９０％の収率で得られる。
【００３５】本発明において、式：
【化４３】 （ここで、Ｒ8 およびＲ9 は前記に定義したのと同じで
ある）の官能性アミンは、下記反応式６および７にした
がって製造し得る。
【００３６】反応式６
【化４４】 （前記反応式中、Ｒはフェニル、ベンジル、２−フェニ
ルエチルまたは３−フェニルプロピル基であり、Ｘはハ
ロゲンである） 前記反応式６によると、所望の一般式の
【化４５】 （ここで、Ｒ8 およびＲ9 は前記したとおりである）の
アミンは、イソブチロニトリルからグリニャール反応と
ＮａＢＨ4 を用いた還元反応によって製造できる。反応
式６において、この製造過程中に中間体化合物がラセミ
混合物の形態として形成されるので、ｔ−ブトキシカル
ボニル−フェニルアラニンをラセミ混合物にカップリン
グさせた後、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、
カラムクロマトグラフィーにより２つの部分立体異性体
に分離する。分離した部分立体異性体をエドマン法によ
り単離して各々の目的化合物を得る。下記反応式７は、
反応式６により合成された２−アミノ−１−フェニル−
３−メチルブタンの立体化学構造の決定に有用な（２
Ｓ）−アミノ−１−フェニル−３−メチルブタンの製造
方法を示す。
【００３７】反応式７
【化４６】 前記反応式７によると、エトキシカルボニル基をＤ−バ
リンに導入した後、フリーデル−クラフット反応により
バリンのカルボニル側にベンゼンを導入して化合物（XV
II）を合成する。化合物（XVII）のケトン基をＮａＢＨ
4 でアルコキシに還元した後、エトキシカルボニル保護
基を脱離し、ＰＢｒ5 とＰｄ／Ｃ触媒の存在下、水素加
圧下でアルコキシ基を除去して、所望の（２Ｓ）−アミ
ノ−１−フェニル−３−メチルブタンを合成する。これ
を反応式６により合成された同一物質と比較すると、カ
ラムクロマトグラフィー過程中に、先に溶出される物質
がＳ（−）形態であり、後に溶出される物質がＲ（＋）
形態の立体構造を有する。一方、本発明の一般式（I-2
）の化合物は、下記反応式８および９により製造でき
る。
【００３８】反応式８
【化４７】 （前記反応式中、Ｒ10、Ｒ11、ＤおよびＥは前記に定義
したのと同じであり、Ｐはアミノ保護基、望ましくはｔ
−ブトキシカルボニル基であり、Meはメチル基であり、
DIBAL は水素化ジイソブチルアルミニウムであり、Phは
フェニル基であり、mCPBA はｍ−クロロペルオキシ安息
香酸である） 反応式８によると、一般式（XVIII ）の化合物を常法に
よりエステル化して一般式（XIX)の化合物を得た後、こ
の一般式（XIX ）の化合物を水素化ジイソブチルアルミ
ニウムで還元して一般式（XX）の化合物を得る。次い
で、この一般式（XX）の化合物を一般式（XXI ）のトリ
ホスホニウム塩とウィッティッヒ（Wittig）反応により
反応させて一般式（XXII）の化合物を得るが、この反応
は塩基、望ましくはｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウ
ム、ジメチルスルホキシド陰イオンの存在下で行うこと
が望ましい。得られた一般式（XXII）の化合物から保護
基を除去した後、一般式(XXIII) の化合物とアミドカッ
プリング反応させて一般式（XXIV）の化合物を得るが、
このカップリング試薬としては、特に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC ）、３−エチル−３′−（ジメ
チルアミノ）プロピルカルボジイミド（EDC ）などが望
ましい。その後、前記一般式（XXIV）の化合物をｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸中でエポキシ化して一般式（I-
2 ）の目的化合物を得る。
【００３９】反応式９
【化４８】 （前記反応式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｄ、ＥおよびｍＣＰＢＡ
は前記に定義したのと同じであり、Ｐはアミノ保護基、
望ましくはベンジルオキシカルボニル基である） 反応式９によると、前記反応式８の方法で製造された一
般式（XXII）の化合物をエポキシ化して一般式（XXV ）
の化合物を得た後、これから保護基を除去して一般式
（XXIII ）の化合物とアミドカップリング反応させて、
一般式（I-2 ）の目的化合物を得る。この時、前記エポ
キシ化反応およびアミドカップリング反応は、前記反応
式８と同様な方法で行う。前記反応式９においてアミド
カップリング反応は、ｐおよびｑが１である場合、下記
反応式１０のように２段階に反応を行う。
【００４０】反応式１０
【化４９】 （前記反応式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、ＤおよびＥ
は、前記に定義したのと同じであり、ＰおよびＰ″は各
々アミノ保護基、望ましくはベンジルオキシカルボニル
基である） 即ち、一般式（XXV ）の化合物から保護基ｐを除去した
後、生成した化合物を一般式（XXVI）の化合物とアミド
カップリング反応させて一般式（XXVII ）の化合物を
得、次いで一般式（XXVII ）の化合物から保護基を除去
した後、一般式（XXVIII）のカルボン酸または一般式
（XXIX）の塩化アシルとアミドカップリング反応させ
て、ｐおよびｑが全て１である一般式（I-2 ）の化合物
を得る。この時、カップリング反応の条件は前記したの
と同じである。
【００４１】一方、本発明の一般式（I-3 ）の化合物お
よびこの中間体である一般式（XXX) または（XXXI）の
化合物は、下記反応式１１ないし１３にしたがって製造
できる。
【００４２】反応式１１：Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ）r が同一
である場合
【化５０】 （前記反応式中、Ｒ1 、Ｋ，Ｇ、Ｑ、ｒおよびＪは前記
に定義したのと同じであり、Ｚはベンジルオキシカルボ
ニル基である。）
【００４３】反応式１２：Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ）r が異な
る場合
【化５１】 （前記反応式中、Ｒ1 、Ｋ，Ｇ、Ｑ, ｒおよびＪは前記
に定義したのと同じであり、Ｚ1 はｔ−ブトキシカルボ
ニル基である。）
【００４４】反応式１３：中間体
【化５２】 （前記反応式中、Ｒ1 、Ｚ′およびＺは前記に定義した
のと同じであり、Ｐはアミノ保護基である） 反応式１１と１２は、アミドカップリング反応およびエ
ポキシ化反応を経て一般式(I-3) の目的化合物を製造す
る工程を示す。
【００４５】反応式１１はＫ−ＧとＱ−（Ｊ）r が同一
な場合に一般式(I-3) の化合物の製造工程を表すもの
で、詳しくは一般式（XXX ）の化合物をＰｄ／Ｃ触媒の
存在下、水素圧で保護基を除去することによって一般式
（a ）のジアミンに転換させ、一般式（ａ）のジアミン
を２当量のＫ−Ｇ−ＯＨとカップリング反応させて最終
化合物（I-3 ）を製造する。
【００４６】反応式１２によると、Ｋ−ＧとＱ−（Ｊ）
r が異なる場合に、まず、中間体(XXXI)をＱ−（Ｊ）r
−ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式(b) の化
合物を得、この化合物（ｂ）からトリフルオロ酢酸など
の酸触媒を用いて保護基を除去し、生成した化合物をＫ
−Ｇ−ＯＨとアミドカップリング反応させて一般式（d)
の化合物を得る。得られた化合物（ｄ）をｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸でエポキシ化して最終化合物(I-3) を
製造する。また、前記反応式１２におけるカップリング
反応は、反応式２および３で例示したカップリング試薬
を用いて行われ、アミドカップリング反応に用いられる
カルボン酸も反応式２および３で前述のように後続カッ
プリング反応のため、ハロゲン化アシル誘導体または活
性化エステル誘導体と反応させ得る。
【００４７】反応式１３において、本発明の化合物を製
造するための中間体として用いられる一般式（XXX ）と
一般式（XXXI）の化合物の製造過程を示したもので、フ
タル酸Ｎ−（２−ブロモエチル）をトリフェニルホスフ
ィンと反応させた後、生成した化合物を、Ｎ−保護基を
有するアミノ酸から生成したアルデヒドとウィッティッ
ヒ反応させて、シス−オレフィン化合物を得る。次い
で、シス−オレフィン化合物のフタルイミドをヒドラジ
ンで除去し、これによって、ｐがＺ′、即ちｔ−ブトキ
シカルボニルである場合、反応式１２の出発物質である
一般式（XXXI）の化合物を得、ｐがＺ、即ちベンジルオ
キシカルボニルである場合は、遊離アミノ基にさらにベ
ンジルオキシカルボニルを導入しエポキシ化して、反応
式１１の出発物質である一般式（XXX ）の化合物を製造
する。
【００４８】本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原
子を有するので、ラセミ体、ラセミ混合物、部分立体異
性体混合物および各々の部分立体異性体として存在し
得、かかる全ての異性体が本発明に含まれる。
【００４９】また、本発明は一般式(I-1) ないし(I-3)
の化合物の薬剤学的に許容可能な無毒性塩、溶媒和物お
よび水和物も含む。一般式(I-1) ないし(I-3) の化合物
の適当な薬剤学的に許容可能な塩は、通常の無毒性塩で
あって、無機塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩
（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アン
モニウム塩のような金属塩と；有機塩、例えば有機アミ
ン塩（例えば、トリメチルアミン塩、Ｎ−メチルグルタ
ミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレン−ジアミン塩、トリス（ヒドロキシメ
チルアミノ）メタン塩、フェニルエチルベンジルアミン
塩、ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機カルボ
ン酸またはスルホン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩
（例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）；塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンなど）
を含み、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸
塩、有機カルボン酸塩および塩基性または酸性アミノ酸
との塩が特に望ましく、ナトリウム塩、カリウム塩、塩
酸塩および硫酸塩が最も望ましい。前記薬剤学的に許容
可能な無毒性塩は、一般式(I-1) ないし(I-3) の化合物
を水、または水と水混和性溶媒（例えば、メタノール、
エタノール、アセトニトリン、アセトンなど）との混合
物である溶媒の存在下で、１ないし４当量の前記塩に相
当する酸または塩基と反応させることによって形成し得
る。
【００５０】一般式(I-1) ないし(I-3) の化合物の溶媒
和物は、水混和性溶媒、望ましくはエタノールとの溶媒
和物があり、これは文献〔Techniques of Solubilizati
on of Drugs, ed.by Yalkowsky(1981),Marcel Dekker I
nc.New York 参照〕に記載された方法にしたがって製造
し得る。一般式(I-1) ないし(I-3) の化合物の水和物
は、公知の方法で、例えば、文献〔Techniques of Solu
bilization of Drugs,ed.by Yalkowsky(1981),Marcel d
ekker Inc.New York参照〕に記載された方法にしたがっ
て製造し得る。
【００５１】本発明の化合物は、エイズを含むHIV 感染
による疾患の治療または予防に有用である。したがっ
て、本発明は一つ以上の本発明の化合物と薬剤学的に許
容可能な担体または賦形剤を含有する薬学組成物を含
む。一般に、人体および獣医用として、１日体重kg当り
０．００１〜１０mg／kgの本発明の活性化合物を、必要
によって分けて投与することが望ましい。しかし、かか
る投与量は、用いられる特定化合物、患者の体重、年
齢、性別および健康状態、投与期間、投与方法および疾
患の重症度にしたがって調節し得る。
【００５２】本発明の組成物は、注射用製剤または経口
用製剤で投与し得るが、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、液剤、乳剤および懸濁剤などの形態であることがで
きる。液剤、乳剤および懸濁剤は、常法により製造でき
る。液剤および乳剤は本発明の活性化合物以外に、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコー
ル、オイルのような通常の担体または賦形剤を含み、懸
濁剤は本発明の活性化合物以外に、液状希釈剤、例え
ば、水、エチルアルコール、またはプロピレングリコー
ルと懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタ
ンエステル、微細結晶性セルロースおよびアルミニウム
メタヒドロキシドまたはこれらの混合物のような通常の
担体または賦形剤を含む。経口投与用固形組成物は、シ
ュクロース、ラクトースなどの不活性希釈剤とステアリ
ン酸マグネシウムなどの潤滑剤とを共に含有し得る。
【００５３】また、本発明の化合物は、一つ以上の他の
抗ＡＩＤＳ剤、免疫調節剤などと一緒に投与し得る。
【００５４】以下、製造例および実施例に基づいて本発
明をさらに詳しく説明する。下記の製造例および実施例
は本発明を例示するものであって、本発明の範囲が限ら
れるものではない。製造例および実施例で用いた略語
は、次のとおりである。 NMR ：核磁気共鳴 FABMS ：高速原子衝撃質量分析 IR：赤外分光分析
【００５５】製造例１：２−アミノ−３−メチル−１−
フェニルブタンの製造 （１−１）２−アミノ−３−メチル−１−フェニルブタ
ン塩酸塩の製造 ５０mlの無水テトラヒドロフラン（THF ）に溶解した１
３．８g(０．２モル)の亜硝酸イソブチルの溶液に塩化
ベンジルマグネシウム（１１０ml、０．２２モル）の
２. ０M 溶液を常温で加え、反応混合物を１時間還流し
た後常温に戻した。生成された溶液にメタノール２００
mlの１１．４g(０．３モル) のＮａＢＨ4を加え、全混
合物を常温で１時間撹拌した。３００mlの１N 塩酸を加
えて反応を終了し溶媒を減圧留去した。１N ＮａＯＨ溶
液を加えて反応混合物のｐＨを１１に合わせて、生成し
た溶液をクロロホルムで抽出して無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で
乾燥した後、５０mlの５N メタノール性塩酸を加えた。
生成した溶液をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジ
クロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して
標記化合物３７．５ｇを得た（収率９４％）。1 H NMR(CDCl3) δ1.08(m,6H),1.96(m,1H),2.90-3.16(m,
2H),3.37(m,1H),7.15-7.31(m,5H),8.36(b,3H)
【００５６】（１−２）Ｌ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−フェニルアラニル−２−（１−フェニル−３−
メチル−ブチル）アミドの製造 ２６．５g(０．１モル) のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
フェニルアラニンと各々１．５当量の３−エチル−３′
−（ジメチルアミノ）−プロピルカルボジイミド（EDC
）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）
をジメチルホルムアミド（DMF ）（１３０ml）とトリエ
チルアミン（１５ml）の混合物に溶解した。これに製造
例（１−１）で生成した化合物２０ｇ（０．１モル）を
０℃で加えて常温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減
圧留去した後、３００mlの酢酸エチルに溶かし、５００
mlの１N 塩酸と５００mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄
した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を除去
して３７．７g の標記化合物を得た（収率９２％）。
【００５７】（１−３）Ｌ−フェニルアラニル−２−
（１−フェニル−３−メチル−ブチル）アミドの製造 製造例（１−２）の標記化合物２０．５g(０．０５モ
ル) をジクロロメタン３０mlとトリフルオロ酢酸１５ml
の混合物に溶かし、常温で１時間撹拌した、次いで、溶
媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルを溶出剤とし
てカラムクロマトグラフィーにより精製して二つの異性
体に単離した。Rf= ０．５０および０．４５の場合、各
々８．０g および７．４g を得、全体収率は９９％であ
った。1 H NMR(CDCl3) δ Rf=0.50 0.93(m,6H),1.80(m,1H),2.22(m,1H),2.63
(m,1H),2.85(m,1H),3.05(m,1H),3.51(m,1H),4.11(m,1
H),7.10-7.34(m,10H) Rf=0.45 0.91(m,6H),1.79(m,1H),2.65-2.70(m,2H),
2.83(m,1H),3.18(m,1H),3.44(m,1H),4.08(m,1H),7.10-
7.32(m,10H)
【００５８】（１−４）２−アミノ−３−メチル−１−
フェニルブタンの製造 各々１．４６g(４．７ミリモル) の製造例（１−３）で
得られた二つの異性体を無水ジクロロメタン５０mlに溶
かし、フェニルイソチオシアネート０．６６ml（５．５
ミリモル) を常温で加えた後、２時間還流した。常温に
冷却した後、トリフルオロ酢酸１０mlを加えた。生成し
た溶液を６０℃で４０分間還流した後、溶媒を減圧留去
した。残留物を２０mlの水に溶かした後、エーテルで洗
浄し、２N ＮａＯＨでｐＨ１１に調整した後、クロロホ
ルムで抽出して、標記化合物を得た（収率８２ないし８
５％）。1 H NMR(CDCl3) δ 0.94(m,6H),1.11( bs,2H),1.65(m,1
H),2.39(m,1H),2.82(m,2H), 7.16-7.32(m,5H) 〔α〕D(１）−３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタ
ン) 〔α〕D(２）＋３８．１（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタ
ン)
【００５９】製造例２：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチ
ル−１−フェニルブタンの製造 （２−１）〔（エトキシカルボニル）アミノ〕−３−メ
チル−１−フェニルブタン−２−オンの製造 Ｄ−（Ｎ−エトキシカルボニル）−バリン９．４５g
(０．０５モル) を１５０mlの無水ジクロロメタンに溶
かし、ここに窒素大気下、０℃で０．２５mlのジメチル
ホルムアミドと５０ml（０．０５３モル) の塩化オキサ
リルを加えた後、この反応混合物を常温で２時間撹拌し
た。７０mlの無水ジクロロメタンと６５０mlの無水ベン
ゼンを加え、−１５℃で１４．２g(０．１０５モル) の
三塩化アルミニウムを加えた。全混合物を−１５℃で１
４時間撹拌した後、１５０mlの１N 塩酸と１５０mlの水
を加えて反応を終了させた。有機層を分離して１N 塩
酸、水、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液の順番に洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥した。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン＝５：９
５）を行って標記化合物１０．８g(収率８７％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.71(d,3H),0.99(d,3H),1.18(t,3
H),2.10(m,1H),4.02(m,2H), 5.22(m,1H),5.71(d,1H),7.
35-7.55(m,3H),7.92(d,2H)
【００６０】（２−２）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチ
ル−１−フェニルブタンの製造 製造例（２−１）の標記化合物１０g(０．０４モル) を
１５０mlのメタノールに溶かした溶液に、２．３g(０．
０６モル) のホウ水素化ナトリウムを徐々に加えた後、
混合物を常温で１時間撹拌した。１０mlの酢酸を加えて
反応を終了した後、メタノールを減圧留去した。生成さ
れた溶液を２００mlの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈して
ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機溶
媒を減圧留去した後、残留物を１６０mlのメタノール：
水（３：１(v/v))に溶かし、この溶液に５．６g(０．１
モル) の水酸化カリウムを加え、３時間還流した。溶媒
を減圧留去し、残留物を２０mlの水で希釈した後、1 N
リン酸で酸性化してエーテル（３×５０ml) で洗浄し
た。水層を２N ＮａＯＨを用いてｐＨ１１とし、ジクロ
ロメタン（４×１００ml) で抽出した後、メタノール中
の５N 塩酸１０mlを加えた。溶媒を減圧留去し、残留物
を２００mlのジオキサンに溶かした後、１７．３g(０．
０４モル) のＰＢｒ5 を加え、９５℃で２時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残留物を０℃で２００mlのエタ
ノールに溶かした後、２g の１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水
素雰囲気（５５psi ）下で８時間撹拌した。反応混合物
をセライトを通してＰｄ／Ｃを除去した後、溶媒を減圧
蒸留し、得られた残留物を１００mlの１N ＮａＯＨとジ
クロロメタン（３×１００ml) で抽出した後、有機溶媒
を除去して標記化合物５．１５g(収率７９％）を得た。 〔α〕D ＝−３７．０（Ｃ＝０．１２、ジクロロメタ
ン）
【００６１】製造例３：５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シ
ス）−エン−１−カルボン酸の製造 （３−１）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シス）−エニル
−４′−メチル−２′，６′，７′−トリオキサ−ビシ
クロ〔２′，２′，２′〕オキセタンの製造 ケイナンらの方法（Keinan et al;Tetrahedron 26,4631
-4638(1991))により合成した臭化１−（２−トリフェニ
ルホスホニウム−メチル）−４′−メチル−２′，
６′，７′−トリオキサ−ビシクロ〔２′，２′，
２′〕オキセタン６０．８g(０．１２モル) を４００ml
のテトラヒドロフランに溶かし、−７８℃で１０分間撹
拌した。次に、２２０ml（０．１１モル）の０．５M カ
リウムヘキサメチルジシラザンを加えて−７８℃で１時
間撹拌した。Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）フ
ェニルアラニナル３０g(０．１０６モル) をテトラヒド
ロフラン１５０mlに溶かして−７８℃まで冷却した溶液
を前記混合物に４０分に亘って徐々に加え、全混合物を
−７８℃で１時間、次いで常温で１時間撹拌した後、水
を加えて反応を終了し、溶媒を除去した後、残留物を５
００mlのジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3 溶
液と水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキ
サン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝７０：２５：
５）を行って、３６．５g （８４％率) の標記化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.8(s,3H),2.2〜3.0(m,4H),3.9(s,6
H),4.6(m,1H),4.8(br,1H), 5.05(s,2H),5.4 〜5.6(m,2
H),7.1 〜7.5(m,10H)
【００６２】（３−２）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シ
ス）−エン−１−カルボン酸の製造 製造例（３−１）で得られた化合物２．５g(６ミリモ
ル) を５% 未満の濃塩酸−含有ｔ−ブタノール（６０m
l）と、水（１２ml）との混合物に溶かし、この溶液を
反応溶媒の還流温度で約２０時間還流した。反応溶媒を
減圧留去した後、残留物をＫ2 ＣＯ3 和溶液でｐＨ１０
に調整し、毎回３００mlのジクロロメタンで三回洗浄し
た。有機層を除去し、水層をｐＨ２として酢酸エチルで
抽出し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した後、有機溶媒を減圧
下で除去して、１．６２g(８０％収率) の標記化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ 2.7 〜3.3(m,4H),4.6(m,1H),4.8(b
r,1H),5.05(s,2H),5.4(t,1H),5.6(m,1H),7.1 〜7.3(m,1
0H) Mass(FAB,m/e) ３４０(M＋１) 〔α〕D ＝＋２５．２（Ｃ＝０．５０、メタノール）
【００６３】製造例４ないし７ 塩化ベンジルマグネシウムの代わりに、塩化フェニルマ
グネシウム、塩化２−フェニルエチルマグネシウム、臭
化２−フェニルエチルマグネシウム、臭化３−フェニル
プロピルマグネシウム、塩化メチルマグネシウムを用い
た以外は、前記製造例１と同様に行って、官能性アミン
を合成した。製造例４ないし７で得た各化合物およびそ
れらの物性を下記の第４表に示した。
【００６４】
【表１６】
【００６５】製造例８：Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−
フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチルエス
テルの製造 （８−１）：Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シス）
−エン−１−オイル〕−イソロイシンメチルエステルの
製造 前記製造例３で得られた化合物３３９mg（１ミリモル)
を無水ジクロロメタンに溶かし、この溶液に１当量のイ
ソロイシンメチルエステルと４当量のトリエチルアミン
を添加した。全混合物を０℃まで冷却して、１．５当量
のＰＯＣｌ3 を徐々に滴下した。３時間経過後、生成し
た溶液をジクロロメタンで希釈し、塩基性の水で洗浄し
た。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧留去
した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して
標記化合物２５６mg（５５％収率) を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.9(m,6H),1.1 〜1.4(m,2H),1.8(m,
1H),2.6 〜2.9(m,3H),3.2(m,1H),3.7(s,3H),4.4 〜4.6
(m,2H),4.8 〜5.1(m,q,3H),5.4(d,1H),5.6(m,1H),6.8
(m,1H),7.1 〜7.4(m,10H)
【００６６】（８−２）Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチ
ルエステルの製造 前記製造例（８−１）で得られた化合物２５６mg（５．
５ミリモル) を無水ジクロロメタン（２０ml）に溶か
し、この溶液に、２当量の５０％ｍ−クロロペルオキシ
安息香酸(mCPBA) を添加して２０時間撹拌した。一定時
間の経過後、有機層を３０mlのＮａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶媒およ
び３０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液の順で洗浄した。次
に、有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥して、有機溶媒を減
圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフフィー（溶
出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１) により精製して
２１２mg（８０％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 0.9(m,6H),1.1 〜1.4(m,2H),1.8 〜
2.3(m,3H),2.7 〜3.4(m,4H),3.7(s,m,4H),4.6(m,1H),5.
1(br s,3H),6.3(br,1H),7.1〜7.5(m,10H) Mass(FAB,m/e) ４８３(M＋１)
【００６７】製造例９：５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−１−カルボン酸の製造 （９−１）２−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シス）−
エン−１−オキシ〕−テトラヒドロピランの製造３．４
g(１１ミリモル) のＮ−ベンジルオキシカルボニル−フ
ェニルアラニナル７．５g(１６．５ミリモル) のヨウ化
２−（３−トリフェニルホスホニウム−３−プロパン−
１−オキシ）−テトラヒドロピランおよび４．５g(３３
ミリモル) のＫ2 ＣＯ3 をジオキサン１５０mlに溶かし
た後、２０時間還流した。反応混合物を冷却した後、５
０mlの酢酸エチルを加えて希釈し水で洗浄した。有機層
を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥して溶媒を減圧除去した後、残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：
酢酸エチル＝８：２) で精製して４．２g （９３％）の
標記化合物を得た。この生成物のシス−オレフィン：ト
ランス−オレフィンの比は６：１であった。1 H NMR(CDCl3) δ 1.4 〜1.7(m,6H),2.1(m,2H),3.6 〜
3.9(m,2H),3.1(m,1H),3.4(m,1H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),
4.4(s,1H),5.0(s,2H),5.2(m,1H),5.4(m,1H),7.1 〜7.4
(m,10H) Mass(FAB,m/e) ４１０(M＋１)
【００６８】（９−２）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−（シ
ス）−エン−１−オルの製造 前記製造例（９−１）で得られた化合物１２g(２０ミリ
モル) を４５０mgのエタノールに溶かし、この溶液に
１．２g のピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート
(PPTS)を加えた後、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸留した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で処理して標記
のシス−オレフィン化合物７．３g(７５％）と追加のト
ランス−オレフィン化合物１．２g(１２％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ 2.0- 2.4(m,2H),3.6〜3.9(m,2H),3.
5(m,2H),4.5(m,1H),5.0(m,s,3H),5.3 〜5.5(m,2H),7.1
〜7.4(m,10H)
【００６９】（９−３）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−（４Ｒ，３Ｓ）−
エポキシ−ヘキサン−１−オルの製造 前記製造例（９−２）で得られた化合物４g とｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸１０g ジクロロメタン３００mlに
溶かした後、常温でこの混合物を１０時間撹拌した。こ
れに、５g のＮａ2 Ｓ2 Ｏ3 を加えて３０分間さらに撹
拌した後、酢酸エチルとＮａ2 ＣＯ3 水溶液で抽出し
た。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧蒸留して
３．８９（９０％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.3- 1.6(m,2H),2.8〜3.1(m,4H),3.7
(t,2H),3.8(m,1H),5.0(br,1H),5.1(s,2H),7.2〜7.4(m,1
0H) Mass(FAB,m/e) ３４２(M＋１)
【００７０】（９−４）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−１−カルボン酸の製造 前記製造例（９−３）で得られた化合物３２４mg（１ミ
リモル) を６mlの無水ＤＭＦに溶かし、この溶液に２．
５g(６．６ミリモル) の２−クロム酸ピリミジウムを加
えて窒素大気下、常温で１００時間撹拌した．反応混合
物をセライトを通して濾過し、濾液を１５０mlの酢酸エ
チルと５０mlの１M ＫＨＳＯ4 水溶液で順番に洗浄し
た．有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧蒸留して２
８０mg（８０％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.0(m,2H),2.8 〜3.1(m,3H),3.3(m,1
H),3.6(m,1H),5.1(s,2H),5.9(d,1H),7.1 〜7.4(m,10H) Mass(FAB,m/e) ３５６(M＋１)
【００７１】製造例１０：Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキ
シ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル
−Ｎ−メトキシ−アミンの製造 （１０−１）Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
イソロイシル−Ｎ−メトキシアミンの製造 Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン
２．６３g(１０ミリモル) 、精製Ｎ−メトキシアミン４
９３．５mg（１０．５ミリモル) 、３−エチル−３′−
（ジメチルアミノ）−プロピルカルボジイミド（EDC ）
２．３g(１２ミリモル) および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物１．７５g(１３ミリモル) を無水ジメ
チルホルムアミド１５mlに溶かして、窒素大気下で６時
間撹拌した。反応溶媒を減圧留去した後、残留物を１０
０mlのジクロロメタンと２００mlの塩水で連続して洗浄
した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧蒸留して
２．４８g(収率８５％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),3.8(s,3
H),4.3(m,1H),4.8(d,1H),5.0(s,2H),7.1 〜７．５
（ｍ，５Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）
【００７２】（１０−２）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−
（シス）−エン−１−オイル−イソロイシル−Ｎ−メト
キシアミンの製造 前記製造例（１０−１）で得られた生成物５８４ｍｇ
（２ミリモル) を３０mlのメタノールに溶かした溶液に
１０重量％の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、この混合物を水素
条件下で３時間撹拌した。反応溶液をセライトを通して
無機金属を除去した。反応溶媒（メタノール）を除去し
た後、ＥＤＣ塩酸塩８４３mg（２．２ミリモル) 、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６７５mg（２．５
ミリモル) および、製造例（３−２）で得られた生成物
６７８mg（２ミリモル) を混合して無水ジメチルホルム
アミド中で約６時間撹拌した。反応溶媒を減圧蒸留し、
残留物を５０mlのジクロロメタンに溶解し５０mlのＮａ
ＨＣＯ3 溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し
て、シス配位の標記化合物４２０mg（収率４６．６％）
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.2 〜3.
2(m,4H),3.8(s,3H),4.1(m,1 H),4.4(1,1H),4.8〜5.1(m,
s,3H,NH),5.2(t,1H),5.4(m,1H),6.2(m, 1H,NH),7.1 〜
7.5(m,10H),7.8(d,1H,NH)
【００７３】（１０−３）Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ、３Ｓ）−エポキ
シ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル
−（Ｎ−メトキシ）−アミンの製造 前記製造例（１０−２）で得られた生成物３５０mg
（７．２ミリモル) をジクロロメタン３０mlに溶かし、
この溶液に３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を添
加して反応溶媒の還流温度で５時間撹拌した。１０mlの
１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液を加え、全混合物を約３０分
間撹拌し、５０mlのＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ4 で乾燥し真空濃縮して、３５０mg（収率
７０．４％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.１〜3.
4(m,6H),3.8(s,3H),4.0(m,1H),4.4(m,1H),4.9(d,1H,N
H),5.1(s,2H),6.2(d,1H,NH),7.1〜7.5(m,10H),7.8(d,1
H,NH) Mass(FAB,m/e) ４９８(M＋１)
【００７４】製造例１１：Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ、３Ｓ）−エポキ
シ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメ
チルアミドの製造 （１１−１）Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
イソロイシンアミドの製造 Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン
２．６３g(１０ミリモル) をジクロロメタン１００mlに
溶かし、この溶液を−２０℃まで冷却した後、この溶液
に１．４０mlのトリエチルアミンと１．２３mlの塩化ピ
バロイルの順番に添加し、３０分間アンモニアガスによ
り泡立たせた。生成沈澱物をろ過し、固体を５０mlのジ
クロロメタンで洗浄した。有機層を２N ＨＣｌ溶液（５
０ml×２）と、食塩水５０mlで連続して洗浄した後、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空濃縮した。２．４９g(収率
９５％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.2(m,1H),1.5(m,1H),1.8
(m,1H),4.0(m,1H),5.1(s,2H),6.5(d,1H)
【００７５】（１１−２）Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−イソロイシンメチルアミドの製造 Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシン
２．６５g （１０ミリモル）を無水ジクロロメタン１５
０mlに溶かした溶液を−１５℃に冷却し、トリエチルア
ミン１．５３ml（１１ミリモル) 、塩化ピバロイル１．
３５ml（１１ミリモル) を順番に添加し３０分間撹拌し
た。この反応混合物にメチルアミンガスを注入して常温
で１時間撹拌した。２００mlのジクロロメタンで希釈
し、生成した溶液を水、１０％クエン酸溶液と食塩水で
洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
して、２．０５g(収率７３％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.02(m,3H),2.8(s,1
H),3.9(m,1H),5.0(s,2H),5.3(d,1H),7.2〜7.5(m,5H)
【００７６】（１１−３）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−６−フェニル−ヘキス−３−
（シス）−エン−１−オイル−イソロイシンメチルアミ
ドの製造製造例（１１−２）で得られた生成物３５０mg
（１．２ミリモル) を製造例（１０−２）の方法により
処理してＮ−ベンジルオキシカルボニル基を除去し、製
造例（３−２）で得られた生成物４０７mg（１．２ミリ
モル) を用いて製造例（１０−２）と同様な方法で反応
させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して３７０mg（収率６３％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.6 〜3.
0(m,7H),4.2(m,1H),4.6(m,1H),5.0(m,3H),5.3 〜5.7(m,
2H),6.0 〜7.0(m,2H),7.1 〜7.4(m,10H)
【００７７】（１１−４）Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキ
シ−６−フェニル−ヘキサノイル〕Ｌ−イソロイシンメ
チルアミドの製造 製造例（１１−３）で得られた生成物３７０mg（０．７
９ミリモル) を用いて製造例（１０−３）と同様な方法
で反応させて、３００mg（収率７８％）の標記化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.6 〜3.
2(m,9H),4.3(m,2H),5.0(m,3H),6.0 〜7.0(m,2H),7.1 〜
7.4(m,10H)
【００７８】製造例１２：Ｎ，Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−（メチル）−アミノ−カルボニル−バリン（ｐ−
ニトロフェニル）エステルの製造 （１２−１）２−（メチルアミノメチル）ピリジンの製
造 ２−ピリジンカルボキシアルデヒド１０．７g(１００ミ
リモル) をベンゼン６０mlに溶かし、ここにメチルアミ
ンガスにより２時間泡立たせた。ベンゼンを減圧留去し
て、残留物をエタノール４０mlに溶解した。５．７g の
ＮａＢＨ4 を３回に分けて添加し、常温で８時間撹拌し
た。反応混合物に０．５N 塩酸を、ｐＨ６未満とならな
いように注意して添加した。ここに、ジクロロメタン３
００mlを加え、生成した溶液をｐＨ１０の１M ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮して１０．
４g(８５％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.1(s,1H),2.5(s,3H),3.9(s,2H),7.1
(t,1H),7.3(d,1H),7.6(t,1H),8.5(d,1H)
【００７９】（１２−２）Ｎ，Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−（メチル）−アミノ−カルボニル−バリンエチル
エステルの製造 Ｌ−バリンエチルエステル塩酸塩９．０g(50ミリモル)
を２０% ホスゲン−トルエン溶液３００mlに溶解した溶
液を、１００℃で２時間加熱し、該溶液を常温に冷却し
て減圧蒸留した。得られた残留物にジクロロメタン１５
０mlを加え、０℃まで冷却した。製造例（１２−１）で
得られた生成物５．８６g （４８ミリモル) をジクロロ
メタン５０mlに溶かした溶液を、前記混合物に１０分に
亘って徐々に加えた。次に、反応混合物を常温に上昇さ
せ、３時間さらに撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥した後、減圧濃縮して１２．９g(収
率９２％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.2(t,3H),2.2(m,1H),3.0
(s,3H),4.1(m,2H),4.4(m,1H),4.5(s,2H),6.0(b,1H),7.2
(m,2H),7.7(t,1H),8.5(d,1H)
【００８０】（１２−３）Ｎ，Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−（メチル）−アミノ−カルボニル−バリンの製造 製造例（１２−２）で得られた生成物８．８g （３０ミ
リモル) をメチルアルコル１００mlに溶かし、水酸化リ
チウム(LiOH ・H2O)２．５g （６０ミリモル)を添加し
た後、常温で１０時間撹拌した。メチルアルコールを減
圧留去し（Dowex ）50W-X8カチオン交換樹脂（５×２０
cm) を用いて７．７g （９７％）の標記化合物を分離し
た。1 H NMR(CDCl3) δ０．９（ｍ，６Ｈ），２．１（ｍ，１
Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），５．
０（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），８．５（ｔ，１
Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）
【００８１】（１２−４）Ｎ，Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−（メチル）−アミノ−カルボニル−バリン（ｐ−
ニトロフェニル）エステルの製造 製造例（１２−３）の生成物２６５ｍｇをＤＭＦ５mlに
溶かし、ここにジシクロヘキシルカボジイミド２０６mg
（１ミリモル) と４−ニトロフェノール１６７mg（１．
２ミリモル) の順番に０℃で加えた。生成した溶液を３
０分に亘って、常温に上昇させた後、２時間さらに撹拌
した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを用いてろ過
した。濾液を減圧濃縮して後続反応に用いる。
【００８２】製造例１３：Ｎ−（２−ピリジルメトキシ
カルボニル）バリンの製造 ２−（メチルアミノメチル）ピリジンの代わりに、２−
ピリジンカルビノールを用いた以外は、製造例（１２−
２）および（１２−３）と同様な方法で反応させて７g
（９２％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),2.1(m,1H),3.9(d,1H),5.1
(s,1H),7.3(t,1H),7.5(d,1H),7.8(t,1H),8.4(d,1H)
【００８３】製造例１４：２−Ｌ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキス−３−シス
−エンの製造 （１４−１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン８．８g
（０．０３４４モル)を５０mlのジクロロメタンに溶か
し、ここにトリエチルアミン溶液５．２５mlを加えた
後、３mlのクロロメチルホルメートを０℃で徐々に加え
た。反応を促進するために４−ジメチルアミノピリジン
５０mgを加えた。反応終了後、反応混合物をジクロロメ
タンで抽出し、減圧蒸留して目的化合物を定量収得し
た。1 H NMR(CDCl3) δ1.4(s,9H),3.1(m,2H),3.7(s,3H),4.6
(m,1H),5.0(d,1H),7.1 〜7.3(m,5H)
【００８４】（１４−２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニナル 前記製造例（１４−１）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．３
g を２０mlの無水トルエンに溶かし、ドライアイス−ア
セトンを用いて−７８℃まで冷却した。この溶液に窒素
圧下で２時間に亘ってヘキサン中の水素化ジイソブチル
アルミニウムの１M 溶液１０mlを徐々に加えた後、５０
分間撹拌し、−７８℃でメタノール５mlで余分の水素化
ジイソブチルアルミニウムを除去した。反応混合物を常
温に上昇させ、酢酸エチルで抽出して無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濃縮して１．１ｇ（９５％収率）の標記化合物
を得た。得られた生成物はさらに精製せずに後続反応に
用いた。1 H NMR(CDCl3) δ1.4(s,9H),3.1(m,2H),4.4(m,1H),5.2
(d,1H),7.1 〜7.3(m,5H),9.8(s,1H)
【００８５】（１４−３）臭化３−（フェニルプロピ
ル）トリフェニルホスフィンの製造 １−ブロモ−３−フェニルプロパン１９．９g （０．１
モル) とトリフェニルホスフィン２６．２g （０．１モ
ル) を無水トルエン３００mlに溶かして還流温度で一夜
加熱した。反応溶液を常温に冷却し、ろ過して白色固体
を得た。この固体を１００mlのジエチルエーテルで洗浄
し、Ｐ2 Ｏ5 で乾燥して標記化合物２８．１g(６０％）
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.92(m,2H),3.03(m,2H),3.85(br,2H),
7.12〜7.29(m,5H),7.607.84(m,15H)
【００８６】（１４−４）２−Ｌ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキス−３−シス
−エンの製造 前記製造例（１４−３）で得られたホスフィン塩１８．
５mg (０．０４ミリモル) をジオキサン２mlに溶かし、
この溶液にＫ2 ＣＯ3 粉末１２．２mg（０．０８ミリモ
ル) を加えて３０分間撹拌した。ここに、製造例（１４
−２）で得られた化合物１０．０mg（０．０４ミリモ
ル) を加え、全混合物を９０℃〜１００℃でさらに３０
分間撹拌した。生成した溶液を冷却し、ろ過して固体を
除去した。ろ液にジエチルエーテル２０mlを加えて希釈
し、１０mlずつの蒸留水で２回洗浄した。次に、無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で
精製して標記化合物９．３mg（６６％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39(br,9H),2.15〜2.08(m,6H),4.30
〜4.62(br,2H),5.17(t,1H), 5.42(m,1H),7.05 〜7.31
(m,10H) Mass(FAB,m/e) ３５２(M＋１)
【００８７】製造例１５：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−１，６−
ジフェニルヘキス−３−シス−エンの製造 （１５−１）２−Ｌ−アミノ−１，６−ジフェニルヘキ
ス−３−エン・トリフルオロ酢酸塩の製造 前記製造例（１４−４）で得られた化合物１２０mgをジ
クロロメタン３mlに溶かし、ここに２mlのトリフルオロ
酢酸を加えた後、常温で３０分間撹拌し、減圧濃縮して
標記化合物を定量収得した。1 H NMR(CDCl3) δ2.7(m,2H),3.0(t,2H),3.2 〜3.5(m,2
H),4.6(br,1H),5.9(m,1H),6.3(m,1H),7.4〜8.0(m,10H),
10.5(br,3H)
【００８８】（１５−２）２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−１，６−
ジフェニルヘキス−３−シス−エンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン１７
mg（０．０６７ミリモル) 、３−エチル−３′−（ジメ
チルアミノ）プロピルカルボジイミド１５mgとＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１０mgを無水ジメチルホルム
アミド５mlに溶かし、この混合物を３０分間撹拌した。
この混合物に前記製造例（１５−１）で得られた化合物
１８mg（０．０５ミリモル) とＮ−メチルモルホリン１
０μｌを加えて常温で２４時間撹拌した。反応混合物を
減圧蒸留してジメチルホルムアミドを除去し、残留物を
３０mlの酢酸エチル中に溶かした。次には、１N ＨＣｌ
の３０mlとＮａＨＣＯ3 飽和溶液３０mlで各々３回ずつ
洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を除去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝２：５）で精製して１４．５mg（６０％）の
標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(m,6H),2.0(m,1H),2.2 〜2.9(m,6
H),3.9(m,1H),4.9(m,1H),5.1(m,2H),5.2(m,1H),5.3(d,1
H),5.5(m,1H),5.8(d,1H),7.1 〜7.4(m,15H)
【００８９】製造例１６：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−１，６−ジフェニ
ルヘキス−３−シス−エンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンの代
わりに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンを
用いた以外は、前記製造例（１５−２）と同様な方法で
反応させて標記化合物を得た（７０％収率）。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(m,6H),2.0(m,1H),2.2 〜2.9(m,6
H),3.9(m,1H),4.9(m,1H),5.1(m,2H),5.2(m,1H),5.3(d,1
H),5.5(m,1H),5.8(d,1H),7.1 〜7.4(m,15H)
【００９０】製造例１７：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−イソロイシル）アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキス−３−シス−エンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンの代
わりに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイ
シンを用いた以外は、前記製造例（１５−２）と同様な
方法で反応させて標記化合物を得た（７０％収率）。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(m,6H),1.0 〜1.5(m,2H),1.8(m,1
H),2.2 〜2.8(m,6H),3.9(m,1 H),4.9(m,1H),5.1(s,2H),
5.2(m,2H),5.5(m,1H),5.8(d,1H),7.1〜7.4(m,15H)
【００９１】製造例１８: ２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミニル）アミノ−１，６−ジ
フェニルヘキス−３−シス−エンの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンの代
わりに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミ
ンを用いた以外は、前記製造例（１５−２）と同様な方
法で反応させて標記化合物を合成した（６０％収率）。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(m,6H),2.0(m,1H),2.2 〜2.9(m,8
H),3.9(m,1H),5.0(m,1H),5.1(m,2H),5.2(m,1H),5.3(d,1
H),5.5(m,1H),5.8(d,1H),7.1 〜７．４（ｍ，１５Ｈ）
【００９２】製造例１９；２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキス−３
−エンの製造 （１９−１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニンの代わり
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンを
用いた以外は、製造例（１４−１）と同様な方法で反応
させて標記化合物を定量合成した。
【００９３】（１９−２）Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニナル 前記製造例（１９−１）で得られた化合物６．０ｇ
（０．０１９モル) を１００mlの無水トルエンに加え、
この溶液をドライアイス−アセトンを用いて−５０℃ま
で冷却した。窒素圧下で激しく撹拌しながら、ヘキサン
中の１．７６M 水素化ジイソブチルアルミニウム溶液２
２mlを３０分に亘って前記溶液に徐々に加えた。生成し
た溶液を２０分さらに撹拌し、ここに２N ＨＣｌの１０
０mlを加えて余分の水素化ジイソブチルアルミニウムを
除去した。反応混合物を０℃に上昇させた後、６０mlず
つの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて２０
０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、減圧蒸留して３．８g の目的化合物を得た。得ら
れた化合物はさらに精製することなく後続反応で用い
た。1 H NMR(CDCl3) δ3.05〜3.20(d,2H),4.52(g,1H),5.10
(s,2H),5.31(br,1H),7.107.43(m,10H),9.63(s,1H) Mass(FAB,m/e) ２８４(M＋１)
【００９４】（１９−３）２−Ｌ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキス−３−エ
ンの製造 前記製造例（１９−２）で得られた化合物を用いて、前
記製造例（１４−４）と同様な方法で反応させて標記化
合物をシス−およびトランス−異性体の９：１混合物と
して得た（収率６０％）。この混合物をカラムクロマト
グラフィー（溶出剤；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）
で精製した。
【００９５】製造例２０：Ｎ−モルホリンカルボニル−
Ｌ−アラニンの製造 Ｌ−アラニン４g(５０ミリモル) および２g(５０ミリモ
ル) のＮａＯＨを３０mlの蒸留水に加えた。この混合物
を０℃まで冷却して激しく撹拌し、７．１g （５０ミリ
モル) の塩化モルホリンカルボニルを３０mlのテトラヒ
ドロフランに溶かした溶液を前記混合物に徐々に添加す
る間、０．０５N ＮａＯＨでｐＨ８．５〜９．５に調整
した。反応終了後、６N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した
後、反応混合物を酢酸エチルとＴＨＦの１：１混合溶媒
（３０ml×３）で抽出し、減圧濃縮して４g(４０％）の
標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.3(d,3H),3.2(br,4H),3.6(br,4H),4.
0(q,1H)
【００９６】製造例２１：５−Ｌ−アミノ−７−メチル
−１−フェニル−オクト−３−シス−エン・トリフルオ
ロ酢酸塩の製造 （２１−１）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシ
ンメチルエステルの製造Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニルアラニンの代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルロイシンを用いた以外は、前記製造例（１４−１）と
同様な方法で反応させて標記化合物を得た。
【００９７】（２１−２）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ロイシナルの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの代わりに、前記製造例（２１−１）で得
られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンメチ
ルエステルを用いた以外は、前記製造例（１４−２）と
同様な方法で反応させて標記化合物を得た。
【００９８】（２１−３）５−Ｌ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）〕アミノ−７−メチル−１−フェニル−
オクト−３−シス−エン 前記製造例（２１−２）で得られたＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシナル２１５mg（１ミリモル) 、前
記製造例（１４−３）で得られた臭化３−（フェニルプ
ロピル）トリフェニルホスフィン２６２mg（１ミリモ
ル) および２００mgのＫ2 ＣＯ3 を１０mlのジオキサン
に溶解して４時間還流した。反応終了後、沈澱物をろ去
し、濾液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、残留
物を１００mlのジエチルエーテルで抽出し、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥して減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製して３０
０mg（９５％収率) の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(2d,6H),1.1〜1.7(m,3H),1.4(m,9
H),2.3 〜2.8(m,4H),4.24.5(m,2H),5.2(m,1H),5.5(m,1
H),7.1 〜7.3(m,5H) Mass(FAB,m/e) ３１８(M＋１)
【００９９】（２１−４）５−Ｌ−アミノ−７−メチル
−１−フェニル−オクト−３−シス−エン・トリフロオ
ロ酢酸塩の製造 前記製造例（２１−３）で得られた化合物４２mg（０．
１３ミリモル) を１mlのジクロロメタンに溶かし、これ
にトリフルオロ酢酸１mlを加えた。この混合物を常温で
３０分間撹拌した後、減圧濃縮して標記化合物を定量収
得した。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(2d,6H),1.3〜1.5(m,3H),2.4(m,2
H),2.7(m,2H),3.9(br,1H),5.3(m,1H),5.8(m,1H),7.0〜
7.3(m,5H),10.5(br,3H)
【０１００】製造例２２：２−Ｌ−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−７−メチル−１−フェニル−オクト
−３−シス−エンの製造 Ｌ−フェニルアラニナル２．４９g(１０ミリモル) と臭
化４−メチル−１−ペンチルトリフェニルホスホニウム
４．２７g(１０ミリモル) をジオキサン５０mlに溶かし
た溶液に、粉末状のＫ2 ＣＯ3 ２．７６g(２０ミリモ
ル）を加え、この反応混合物を反応溶媒の還流温度で５
時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ろ過して固
体を除去した。濾液をジエチルエーテル３０mlで希釈
し、１０mlずつの蒸留水で２回洗浄した後、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥して減圧蒸留した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出剤；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製して２．０２g(収率６０％）の標記化合物を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(d,6H),1.1 〜1.5(m,5H),1.8(m,1
H),2.8(m,2H),5.0(s,2H),5.05〜5.3(m,2H),7.0 〜7.4
(m,10H)
【０１０１】製造例２３：塩化Ｎ−モルホリンスルホニ
ルの製造 濃塩酸１６g 、水１６g とモルホリン１４．２g の混合
物を５℃に冷却し、これに８０mlのジクロロメタンを加
えた。４％のＮａＯＣｌの３１５g を５℃で６０分間で
加え、常温で５０分間撹拌した。ジクロロメタン層を分
離してＭｇＳＯ4 で乾燥した後、−７０℃まで冷却し
た。２４g のＳＯ2 とジクロロメタン１００mlを加え
た。この混合物に塩素ガス３mlを凝縮して加えた後、２
４時間漸進的に常温に上昇させながら撹拌した。この混
合物をｐＨ７．０のリン酸塩緩衝液（０．２５M 濃度）
で、この洗液のｐＨが中性となるまで洗浄した。ジクロ
ロメタン層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧蒸留して標
記化合物を得た（６０％収率）。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.7(m,d,5H),2.4 〜3.2(m,12
H),3.7(br,4H),3.9(m,2H),4.7(m,1H),6.8(br,1H),6.9(b
r,1H),7.05〜7.4(m,10H),7.5(d,1H),7.7〜7.8(dd,1H),
8.3〜8.5(dd,1H) Mass(FAB,m/e) ６０２(M＋１)
【０１０２】製造例２４：４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 （２４−１）臭化Ｎ−〔（２−トリフェニルホスフィ
ン）エチル〕フタルイミドの製造 ２．５４g （１０ミリモル) のＮ−（２−ブロモエチ
ル）フタルイミドと２当量のトリフェニルホスフィン
を、溶媒不存在下、１５０℃で１６時間撹拌した後、エ
タノールとエーテルで結晶化して標記化合物４．５４g
(収率８８％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ4.32(m,2H),4.54(m,2H),7.51〜7.71
(m,15H),7.81〜7.93(m,4H)
【０１０３】（２４−２）４Ｓ−〔（Ｎ1 −フタロイ
ル）アミノ〕−〔（Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル）
アミノ〕−５−フェニル−（２，３）−ペンテンの製造 製造例（２４−１）の生成物０．５６８g （１．１ミリ
モル) とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニナル０．２８３g （１ミリモル) をジオキサン３
０mlとジメチルスルホキシド１０mlとの混合物に溶か
し、この反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。生成し
た溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去した後、酢酸エ
チル８０mlで希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３）して生成物０．３７４g(収率８５
％）をシス−とトランス−異性体（８：１）の混合物と
して得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.78〜2.99(m,2H),4.26(m,2H),4.59(b
s,1H),4.85(m,1H),5.10(s,2H),5.44〜5.58(m,2H),7.15
〜7.32(m,10H),7.72〜7.95(m,4H)
【０１０４】（２４−３）４Ｓ−〔（Ｎ4 −ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ〕−１−アミノ−５−フェニル
−（２，３）−ペンテンの製造 前記製造例（２４−２）の生成物０．４４g （１ミリモ
ル) と３当量のヒドラジンを２０mlのエタノールに溶解
し、この反応混合物を３時間還流した。生成した固体を
濾去し、濾液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残
留物に酢酸エチル５０mlを加えた。次に、生成した溶液
を０．２N ＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥して標記化合物０．２９８g(収率９６％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.65〜3.23(m,4H),4.64(m,1H),5.11
(s,2H),5.15 〜5.54(m,2H),7.09 〜7.43(m,10H)
【０１０５】（２４−４）４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２，３）−（Ｚ）−ペンテンの製造 製造例（２４−３）の生成物０．３１g （１ミリモル)
と３当量のトリエチルアミンを２０mlの無水ジクロロメ
タンに溶かし、１．１当量の塩化Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルを０℃で徐々に加えた。反応混合物を常温で３
時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に３０ml
の酢酸エチルを加えた。生成した溶液を1N 塩酸溶液で
洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して、２、３位置がオレフィンである標
記化合物、即ちシス異性体０．３７３g(収率９６％）お
よびトランス異性体４７mg（収率９６％）を得た。1 H NMR(CDCl3) シス−オレフィン異性体 2.71(m,1H),2.95(m,1H),3.48〜3.79(m,2H),4.65(m,1H),
4.80(m,2H), 5.11(s,4H),5.33(t,1H),5.52(m,1H),7.13
〜7.42(m,15H)1 H NMR(CDCl3) トランス−オレフィン異性体 2.81(m,2H),3.77(m,2H),4.45(m,1H),4.71(bs,2H),5.11
(d,4H),5.55(m,2H),7.09 〜7.48(m,15H)
【０１０６】製造例２５：４Ｓ−１，４−ビス〔（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−フェニル−
（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタンの製造 前記製造例（２４−４）のシス−オレフィン０．４６g
（１ミリモル) と３当量のｍ−クロロペルオキシ安息香
酸を３０mlの無水ジクロロメタンに溶解し、常温で１６
時間撹拌し、反応混合物を５０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ
3 溶液と５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で順番に洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精
製して、標記化合物０．４０g(収率８７％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.75〜3.14(m,,6H),3.71(m,1H),4.42
(bs,1H),5.10(d,4H),5.15(bs,1H),7.15〜7.41(m,15H)
【０１０７】製造例２６：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミ
ノ〕〕−〔Ｎ4 −（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕
−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−ペンテンの製造 ５５２mg（１ミリモル) の第５表の化合物３０と１．２
当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ンを無水ジメチルホルムアミド１．５mlに溶かし常温で
１６時間撹拌した。この溶液を減圧蒸留して有機溶媒を
除去し、酢酸エチル５０mlを加えた。生成した混合物を
ＮａＨＣＯ3 飽和溶液５０mlで洗浄し、有機層を無水Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝９：１）
で精製して標記化合物８６０mg（収率８２％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39(s,9H),2.52 〜2.71(m,2H),2.89
(m,2H),3.68(m,2H),4.454.64(m,2H),5.12(s,2H),5.28〜
5.47(m,2H),5.85(bs,1H),6.19〜6.2 4(m,2H),6.74(bs,2
H),7.15〜7.48(m,10H) FABMS ５２５(M＋１)
【０１０８】製造例２７：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミ
ノ〕〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニル−２，３−
（Ｚ）−ペンテンの製造 製造例２６の生成物７８６mg（１．５ミリモル) を１０
mlのジクロロメタンと５mlのトリフルオロ酢酸の混合物
に溶かした後、この反応混合物を常温で２時間撹拌し
た。溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去した後、残留物
を１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ
リン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨＯＢＴおよ
び３当量のトリエチルアミンと共に、１０mlの無水ジメ
チルホルムアミドに溶かした。全混合物を常温で１６時
間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ル５０mlを加えた後、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、
無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１
５：１）で精製して標記化合物５７２mg( 収率５８％）
を得た。1 H NMR(DMSO3) δ0.79〜1.03(m,6H),2.03(m,1H),2.60
(m,2H),2.97(m,2H),3.72(m,2H),4.28(m,1H),4.46(m,1
H),4.91(m,1H),5.15(s,4H),5.45(m,2H),6.92(bs,2H),7.
15〜7.55(m,15H),7.92〜8.20(m,2H),5.75(bs,2H) FABMS ６５８(M＋１)
【０１０９】製造例２８： ４Ｓ−〔Ｎ1 −〔ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ〕−５−フェニル−２，３−（Ｚ）−
ペンテンの製造 前記製造例（２４−３）で得られた３１０mg（１ミリモ
ル) の４Ｓ−〔（Ｎ4−ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ〕−１−アミノ−５−フェニル−（２，３）−ペン
テンを２０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、１．２当
量のｔ−ブトキシカルボン酸無水物を加えた後、常温で
１６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）で精製して標記化合物３７７mg( 収率９２％）
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41(s,9H),2.62(m,1H),2.95(m,1H),
3.42 〜3.71(m,2H),4.484.70(m,2H),4.89(bs,1H),5.05
(s,2H),5.29(t,1H),5.49(m,1H),7.10〜7.35(m,10H)
【０１１０】製造例２９： ４Ｓ−〔Ｎ1 −〔ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−
（Ｚ）エポキシペンタンの製造 前記製造例２８の生成物３２８mg（０．８ミリモル) を
２０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、３当量のｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸を加え、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液
と３０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液の順番に洗浄し、カラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）で精製して標記化合物３０６mg（収率９２
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.41(s,9H),2.67 〜3.18(m,6H),3.63
(m,1H),4.48(bs,1H),4.85(d,1H),5.05(s,2H),7.13〜7.4
2(m,10H)
【０１１１】製造例３０ないし４２ 各々Ｌ−フェニルアラニンを出発物質として用いて、前
記製造例２４または２５と同一な方法で反応させて下記
の第５表に示した化合物を得た。（Ｎ−ベンシルオキシ
カルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニルアラニナル
は文献（Boegeret al.,in J.Med.Chem.28,1779(1985)
）に記載された方法により合成した。
【０１１２】
【表１７】
【表１８】
【０１１３】実施例１：Ｎ−〔５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕
−エポキシ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソ
ロイシンメチルエステル（化合物２）の製造 前記製造例（８−２）で得られた化合物２１２mg（０．
４４ミリモル) を１５mlの無水メタノールに溶かして１
０％Ｐｄ／Ｃ４０mgを加えた。反応混合物を水素ガス条
件下で５時間撹拌してベンジルオキシカルボニル基を除
去した。生成した溶液をセライトを通してろ過し、有機
溶媒を真空濃縮した。残留物を１当量のＮ−（２−キノ
リルカルボニル）−Ｌ−アスパラギン、１．２当量のＥ
ＤＣ、１．２当量のＨＯＢＴおよび１．５当量のトリエ
チルアミンと共に無水ジメチルホルムアミド（３ml）に
溶かした。生成した混合物を常温で２０時間撹拌した。
次に、ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、残留物
を３０mlのジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）に
より精製して標記化合物１９０mg（収率７０％）を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.2 〜1.5(m,2H),1.9(m,1
H),2.3 〜3.4(m,6H),3.7(s,3H),4.2 〜4.6(m,2H),5.05
(m,1H),5.8〜6.6(s,s,2H),6.9 〜7.5(m,6H),7.6-8.4(m,
6H),8.9 〜9.4(d,1H) Mass(FAB,m/e) 6180(M＋１)
【０１１４】実施例２：Ｎ−〔５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕
−エポキシ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソ
ロイシンメチルエステル（化合物２）の製造 （２−１）Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニ
ル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチルエステル
の製造 前記製造例（９−４）で得られた化合物とＬ−イソロイ
シンメチルエステルを各々１当量ずつジメチルホルムア
ミドに溶かし、この混合物と共に１．２当量のＥＤＣ、
１．２当量のＨＯＢＴ、１．５当量のトリエチルアミン
を用いて実施例１と同一な方法で反応させて標記化合物
を得た。そのNMR およびFABMS 結果は、前記製造例（８
−２）で得られた化合物と同一である。
【０１１５】（２−２）Ｎ−〔５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕
−エポキシ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソ
ロイシンメチルエステル（化合物２）の製造 前記実施例１と同一な方法で反応させて標記化合物を得
た。そのNMR およびFABMS の結果は前記実施例１の標記
化合物と同じである。
【０１１６】実施例３ないし２５ 前記実施例１または２と同様な方法で反応させて第１表
に示した化合物１と３ないし２４を合成し、これらのNM
R 及びFABMS の結果を次の第６表に示した。（N-ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニルア
ラニナルは、ボガの方法（Boger et al.,J.Med.Chem.2
8,1779-1790(1985)）にしたがって合成し、（２Ｒ）−
ヒドロキシ−（１Ｓ）−アミノ−インダンは、トムプス
ンの方法（Thompson et al.,J.Med.Chem. 35,1685-1701
(1992)) にしたがって製造した。
【０１１７】
【表１９】
【表２０】
【０１１８】実施例２６：Ｎ−｛５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミ
ノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−ヘキ
サノイル｝−Ｌ−イソロイシル−（Ｎ−メトキシ）−ア
ミン（２８）の製造 前記製造例（１０−３）で得られた生成物３５０mg（７
ミリモル) を３０mlのメタノールに溶かして製造例（１
０−２）と同一な方法でＮ−ベンジルオキシカルボニル
基を除去した。濃縮後に、残留物をＬ−（Ｎ−２−キノ
リルカルボニル）アスパラギニルカルボン酸２００mg
（７ミリモル) 、ＥＤＣ塩酸塩１６１mg（８．４ミリモ
ル) 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１２２
mg（９．１ミリモル) およびトリエチルアミン１０６mg
（１０．５ミリモル) の無水ジメチルホルムアミド３０
ml中の溶液と混合し、常温で５時間撹拌した。その後、
反応溶液を減圧濃縮し残留物を５０mlのジクロロメタン
に溶解した後、５０mlのＮａＨＣＯ3 溶液で洗浄した。
有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレ
ン：メタノール＝１５：１）で精製して１５０mg（収率
３３．８％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.2 〜3.
5(m,8H),3.8(s,3H),4.0(m,1H),4.4(m,1H),5.0(m,1H),5.
2(d,1H,NH),5.3〜6.4(m,2H,NH),7.2〜7.4(m,5H),7.6 〜
8.3(m,6H),8.8 〜9.4(d,1H,NH) Mass(FAB,m/e) ６３３(M＋１)
【０１１９】実施例２７：Ｎ−{ ５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミ
ノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−ヘキ
サノイル} −Ｌ−イソロイシンメチルアミド（２５）の
製造 製造例（１１−４）の生成物３００mg（０．６ミリモ
ル) を用いた以外は、実施例２６と同一な方法で反応さ
せて、標記化合物８０mg（収率１４．４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.6 〜3.
0(m,11H),4.3(m,2H),5.0(m,1H),5.1(m,1H,NH),6.0-7.0
(m,2H),7.1 〜7.4(m,5H),7.6 〜8.3(m,6H),8.8-9.4(d,1
H) Mass(FAB,m/e) ６１７(M＋１)
【０１２０】実施例２８：Ｎ−{ ５−Ｌ−〔〔Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミ
ノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−ヘキ
サノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチルアミド（２７）の
製造 製造例（１１−１）の生成物を用いて製造例（１０−
２）および（１０−３）の方法で、〔５−Ｌ−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エ
ポキシ−６−フェニル−ヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイ
シンアミド２００mg（４．２ミリモル) を合成した。こ
の生成物を用いて実施例２６の方法にしたがって反応さ
せて、６０mg（収率２３．８％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜2.0(m,3H),2.2 〜3.
5(m,8H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),5.0(m,1H),7.2 〜7.4(m,
5H),7.6 〜8.3(m,6H) Mass(FAB,m/e) ６０３(M＋１)
【０１２１】実施例２９：Ｎ−{ Ｎ−Ｌ−〔〔Ｎ、Ｎ−
（２−ピリジルメチル）−（メチル）−アミノカルボニ
ルバリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フ
ェニル−ヘキサノイル｝−Ｌ−イソロイシンメチルエス
テル（３５）の製造 製造例（２−１）の標記化合物を製造例（１０−２）の
方法にしたがって処理して、ベンジルオキシカルボニル
基を除去してアミンを得、得られたアミン３２０mg
（０．９ミリモル）をジクロロメタン８mlに溶かし、実
施例２６の方法により製造例（１２−４）の生成物とカ
ップリング反応させた後、カラムクロマトグラフィーし
て３９０mg（収率７２％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,12H),1.2(m,1H),1.4(m,1H),1.8
(m,1H),2.0(m,1H),2.2(m,2H),2.8〜3.0(m,5H),3.4 〜3.
8(m,6H),4.4 〜4.7(m,4H),5.8(d,1H),7.2 〜7.4(m,7H),
7.7(m,1H),8.5(d,1H) Mass(FAB,m/e) ５９５(M＋１)
【０１２２】実施例３０：Ｎ−{ Ｎ−Ｌ−〔〔Ｎ−（２
−ピリジルメトキシカルボニル）−Ｌ−バリル｝アミ
ノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−ヘキ
サノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチルエステル（３８）
の製造 製造例１３の生成物から製造例（１２−４）および実施
例２９の方法により標記化合物を合成した（収率：７５
％）。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,12H),1.1〜2.0(m,17H),2.1〜2.
3(m,2H),2.9(m,1H),3.43.8(m,5H),4.4 〜4.6(m,2H),5.0
(s,2H),7.2 〜7.4(m,7H),7.8(t,1H),8.4(d,1H) Mass(FAB,m/e) ５８３(M＋１）
【０１２３】実施例３１：Ｎ−｛ ５−Ｌ−〔〔Ｎ，Ｎ
−（２−ピリジルメチル）−（メチル）−アミノ｝カル
ボニルバリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６
−（シクロヘキシルメチル）−ヘキサノイル〕−Ｌ−イ
ソロイシンメチルエステル（３９）の製造 ボガらの方法（Boger et al. JMC 28 1779〜1790（198
5））にしたがって合成したＬ−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−シクロヘキシルアラニナルとＬ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）−イソロイシンメチルエス
テルを用いて、製造例３、実施例（２−１）および実施
例２９の方法と同様にして標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,12H),1.1〜2.0(m,17H),2.1〜2.
3(m,2H),2.9(m,1H),3.0(s,3H),3.4 〜3.8(m,5H),4.4 〜
4.7(m,4H),7.2(m,2H),7.7(m,1H),8.5 (d,1H) Mass(FAB,m/e) ６０１(M＋１)
【０１２４】実施例３２ないし４２ イソロイシンの代わりに、バリンを用いるかイソロイシ
ンとバリンのカルボキシル基にジメチルアミン、モルホ
リンまたはヒドロキシルアミンなどの官能性アミンを導
入して、前記実施例２６ないし３１と同様な方法で反応
させて第７表に示した化合物を合成した。
【０１２５】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【０１２６】実施例４３：〔〔（５Ｓ）−〔Ｎ−（２−
キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ〕
−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−ヘキ
サノイル〕−〔（２Ｓ）−〔１−フェニル−３−メチ
ル〕ブチル〕アミド（４２）の製造 （４３−１）〔（５Ｓ）−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）アミノ〕−３−（シス）−エン−６−フェニル−
１−ヘキサノイル〕−〔（２Ｓ）−〔１−フェニル−３
−メチル〕ブチル〕アミドの製造 ０．３３９g （１ミリモル) の製造例（３−２）で得ら
れた生成物、各々１．５当量ずつのＥＤＣ、ＨＯＢＴお
よびトリエチルアミンを２０mlのジメチルホルムアミド
に溶かして撹拌した溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−３−
メチル−１−フェニルブタン０．１６３g （１ミリモ
ル) を０℃で加えた。この反応混合物を常温で１２時間
撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル１
００mlに溶かした後、生成した溶液を１００mlの１N 塩
酸と１００mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で順番に洗浄して
無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製して０．３８g(収率８７．５％）の
標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.85-1.01(m,6H),178(m,1H),2.42〜3.
25(m,6H),4.05(m,1H),4.58(m,1H),4.95(bs,1H),5.08(m,
2H),5.35(m,1H),5.58(m,1H),7.09〜7.41(m,15H)
【０１２７】（４３−２）〔（５Ｓ）−〔（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）エポキ
シ−６−フェニル−１−ヘキサノイル〕−（２Ｓ）−
〔〔１−フェニル−３−メチル〕ブチル〕アミドの製造 実施例（４３−１）の生成物３６０mg（０．７ミリモ
ル) を２０mlのジクロロメタンに溶かして撹拌した溶液
に、３当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加えて反
応混合物を常温で２４時間撹拌した。２０mlの１０％Ｎ
ａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液を加えて３０分間さらに撹拌し、有機
層をＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ
4 で乾燥し真空濃縮した結果、０．３０g(収率８２％）
の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.83〜0.99(m,6H),1.77(m,1H),2.61〜
3.24(m,8H),3.74(m,1H),4.11(m,1H),4.95(m,1H),5.10
(s,2H),7.21 〜7.50(m,15H)
【０１２８】（４３−３）〔〔（５Ｓ）−〔（Ｎ−（２
−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミ
ノ〕−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニル−１−
ヘキサノイル〕−（２Ｓ）−〔〔１−フェニル−３−メ
チル〕−ブチル〕アミド（４２）の製造 実施例（４３−２）の生成物２６３mg（０．５ミリモ
ル) を２０mlのメタノールに溶かし、Ｐｄ／Ｃ約１０重
量％を加えた後、反応混合物を水素ガス圧下で３時間撹
拌した。生成溶液をセライトを通して無機金属を除去
し、反応溶媒を除去した。１４４mg（０．５ミリモル)
の２−キノリンカルボン酸、各々１．５当量のＥＤＣ、
ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを１０mlのＤＭＦに溶
かした溶液に、前記アミンを０℃で加えて常温で３時間
撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去した。残留物
を５０mlの酢酸エチルに溶かし、５０mlのＮａＨＣＯ3
飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：５０
％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、標記化合物１９
７mg( 収率６２％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.83〜0.99(m,6H),1.76(m,1H),2.58〜
3.36(m,11H),4.01〜4.28(m,2H),5.01(d,1H),5.65(d,1
H),6.29(m,1H),6.55(m,1H),6.948.35(m,16H),9.37(m,1
H) FAB MS（M ＋１）：６３６
【０１２９】実施例４４ないし５１ 該当出発物質および反応物を用いて、実施例４３と同様
な方法で反応させて、下記第８表に示した化合物を得
た。
【０１３０】
【表２４】
【表２５】
【０１３１】実施例５２：２−Ｌ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−
ジフェニルヘキサン（５１）の製造 製造例（１４−４）で得られた化合物９．１mg（０．０
２６ミリモル) をジクロロメタン３mlに溶かして撹拌し
た溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２６．８mg(
含量５０%,０．０７８ミリモル) を加えて６時間還流し
た。反応混合物を室温に戻し２０mlのジクロロメタンで
希釈した。次に、飽和Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液（１０ml×
２) 、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ml×２) 、蒸留水
（１０ml×２) で順番に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し減圧蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して
５．７mg( 収率６０％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.39(br,11H),2.40 〜3.05(m,6H),3.7
0(br,1H),4.80(br,1H),7.02 〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）
【０１３２】実施例５３：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（５
２）の製造 製造例（１５−２）で得られた化合物を用い、溶出剤と
して酢酸エチル：ヘキサン＝１：２を用いてカラムクロ
マトグラフィーで精製した以外は、前記実施例５２と同
様な方法で反応させて、標記化合物を得た（収率３０
％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ1.5(m,2H),2.4 〜3.0
(m,8H),3.9(m,1H),4.4(m,1H),5.1(s,2H),5.4(d,1H),5.6
(d,1H),6.4(br,2H),7.0〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) 516(M ＋１)
【０１３３】実施例５４：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−
エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（５３）の製造 製造例１６で得られた化合物を用いて、前記実施例５３
と同様な方法で反応させて、標記化合物を得た（収率６
５％）。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.4(m,1H),1.6(m,1H),2.1
(m,1H),2.5 〜3.0(m,6H),4.0(m,2H),5.1(s,2H),5.3(d,1
H),6.1(d,1H),7.1 〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) 501(M ＋１)
【０１３４】実施例５５：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−イソロイシル）アミノ−（３Ｒ，４
Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（５４）
の製造 製造例１７で得られた化合物を用いて、前記実施例５３
と同様な方法で反応させて、標記化合物を得た（収率６
４％）。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(m,6H),1.0 〜1.7(m,4H),1.9(m,1
H),2.5 〜3.1(m,6H),4.0(m,2H),5.1(s,2H),5.3(d,1H),
6.1(d,1H),7.1 〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) ５１３(M＋１）
【０１３５】実施例５６：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミニル）アミノ−（３Ｒ，４
Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（５５）
の製造 製造例１８で得られた化合物を用いて、前記実施例５３
と同様な方法で反応させて、標記化合物を得た（ 収率
３５％）。1 H NMR(CDCl3) δ1.5(m,2H),2.4 〜3.0(m,10H),3.9(m,1
H),4.3(m,1H),5.2(s,2H),5.4(d,1H),5.6(d,1H),6.4(br,
2H),7.0 〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) ５３０(M＋１)
【０１３６】実施例５７：２−Ｌ−（Ｎ−フェノキシア
セチル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）
−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（５７) の製
造 ２−Ｌ−（Ｎ−フェノキシアセチル−Ｌ−アスパラギニ
ル）アミノ−１，６−ジフェニル−ヘキス−３−シス−
エン２５mgを５mlのジクロロメタンに溶かし、前記実施
例５３と同様にして、カラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して３mg
（収率２０％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.6(m,2H),2.4 〜3.2(m,8H),4.
4(s,2H),4.7(m,1H),6.4(br,2H),7.0〜7.5(m,15H) Mass(FAB,m/e) ５１６(M＋１)
【０１３７】実施例５８：２−Ｌ−〔Ｎ−（２，４−ジ
フルオロフェノキシアセチル）−Ｌ−アスパラギニル〕
アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニ
ルヘキサン（５８）の製造 ２−Ｌ−〔Ｎ−（２，４−ジフルオロフェノキシアセチ
ル）−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−１，６−ジフェニ
ル−ヘキス−３−シス−エン２５mgを５mlのジクロロメ
タンに溶かし、前記実施例５３と同様な方法で反応させ
て、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）で精製して５mg( 収率３０％）の標
記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.6(m,2H),2.4 〜3.2(m,8H),3.
9(m,1H),4.4(s,2H),4.7(m,1H),6.4(br,2H),7.0〜7.5(m,
13H) Mass(FAB,m/e) ５５２(M＋１)
【０１３８】実施例５９：２−Ｌ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−３，４−エポキシ−１，６−ジフェ
ニルヘキサンの製造 前記製造例（１９−３）で得られた化合物３．３g
（８．５６ミリモル) を５０mlのクロロホルムに溶か
し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２．９４g(含量５０
%,１７．１ミリモル) 加えた。この混合物を３時間還流
し、室温に冷却した後、１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶液（２
０ml×２) 、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２０ml×２）、蒸
留水（２０ml×２) で順番に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して２．５
７g(収率：７５％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.32〜1.70(m,2H),2.46 〜3.08(m,6
H),3.7(m,1H),5.0(d,1H),5.1(s,2H),7.05 〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) ４０２(M＋１)
【０１３９】実施例６０：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの製造 （６０−１）２−アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−
１，６−ジフェニルヘキサンの製造 前記実施例５９で得られた化合物０．４g （１ミリモ
ル) を無水メタノール１０mlに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ
４０mgを加えて、水素圧下、常温で６時間撹拌した。反
応混合物をセライトを通してろ過し、濾液を減圧濃縮し
て、０．２６g(収率：９５％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.3.〜1.6(m,2H),2.35〜3.0(m,7H),7.
0 〜7.3(m,10H)
【０１４０】（６０−２）２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの製造 前記実施例（６０−１）で得られた化合物０．２６g
（１ミリモル) 、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン０．２７g （１ミリモル) 、３−エチル−
３′−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド０．
２９g （１．５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．２１g （１．５ミリモル) とトリエチルア
ミン０．１５g （１．５ミリモル) を無水ジメチルホル
ムアミド８mlに溶かし、この反応混合物を常温で１５時
間撹拌しながら反応させた。反応の終了後、ジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残留物を５０mlの酢酸エチル
に溶かした。溶液を５０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥して真空濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル)で
精製して０．２６g(収率：５０％）の標記化合物を得
た。この化合物のNMR およびFABMS 結果は前記実施例５
３で得られた結果と同一であった。
【０１４１】実施例６１：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジ
フェニルヘキサンの( ６７) 製造 前記実施例（６０−２）で得られた化合物を前記実施例
（６０−１）と同様な方法で処理してベンジルオキシカ
ルボニル保護基を除去した後、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギンの代わりに、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニンを用いた以外は、前記実
施例（６０−２）と同様な方法で反応させて標記化合物
を得た（収率５０％) 。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.5(m,2H),1.35(d,3H),2.4〜3.
1(m,8H),3.9(m,1H),4.1(m,1H),4.7(m,1H),5.12(s,2H),
7.05 〜7.4(m,15H) Mass(FAB,m/e) ５８７(M＋１)
【０１４２】実施例６２：２−Ｌ−（Ｎ−２−キノリル
カルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，４
Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（６２）
の製造 前記実施例（６０−２）で得られた化合物１００mg
（０．２ミリモル) を無水メタノール１０mlに溶かし、
１０％Ｐｄ／Ｃ１０mgを加えて水素圧下、常温で６時間
撹拌した。生成した溶液をセライトを通して濾過し、メ
タノールを減圧留去し、残留物を２−キノリンカルボン
酸４１mg（０．２４ミリモル) 、３−エチル−３′−
（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド３８mg
（０．２ミリモル)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２７mg（０．２ミリモル) およびトリエチルアミン２
４mg（０．２４ミリモル) と共に無水ジメチルホルムア
ミド３mlに溶かして、常温で１５時間撹拌した。反応の
終了後、ジメチルホルムアミドを除去し、残留物を酢酸
エチル４０mlに溶かした。溶液を数回水洗した後、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥し減圧蒸留した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製して４０mg（収率３７％）の標記化合物を得
た。1 H NMR(CDCl3) δ1.4 〜1.7(m,2H),2.3 〜3.0(m,8H),4.
1(m,1H),5.0(m,1H),5.5(br,1H,6.0(br,1H),6.7(s,1H),
7.05 〜8.3(m,16H),9.5(dd,1H) Mass(FAB,m/e) ５３７(M＋１)
【０１４３】実施例６３：２−Ｌ−（Ｎ−１−ナフトキ
シアセチル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，４
Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン（６１）
の製造 ２−キノリンカルボン酸の代わりに、１−ナフトキシ酢
酸を用いた以外は、前記実施例６２と同様な方法で反応
させて標記化合物を得た（収率６５％）。1 H NMR(CDCl3) δ1.4 〜1.7(m,2H),2.3 〜3.0(m,8H),4.
0(m,1H),4.6(s,2H),4.9(m,1H),5.6(d,1H),6.1(s,1H),6.
8 〜7.8(m,1H),8.4(t,1H),8.6〜8.7 (dd,1H) Mass(FAB,m/e) ５６６(M＋１)
【０１４４】実施例６４：２−Ｌ−（Ｎ−キノキサリン
−２−イルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサ
ン（６３）の製造 前記実施例（６０−２）で得られた化合物１５０mg
（０．２９ミリモル) を前記実施例（６０−１）と同様
に処理してベンジルオキシカルボニル保護基を除去した
後、生成した化合物をキノキサリン−２−イル塩化カル
ボニル７３mg（０．３８ミリモル）およびトリエチルア
ミン１４６mg（１．４５ミリモル) と共に３０mlの無水
ジクロロメタンに溶かし、反応混合物を還流下で１０時
間撹拌した。反応の終了後、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液５
０mlずつで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥して減圧
蒸留した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル) で精製して５４mg（収率３４％）の標
記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.3 〜1.8(m,2H),2.4 〜3.1(m,8H),4.
05(m,1H),4.95(m,1H),5.5(br,1H),5.9(d,1H),7.1〜7.4
(m,10H),7.5(d,1H),7.9(m,1H),8.2(m,1H),9.2(dd,1H),
9.6(s,1H) Mass(FAB,m/e) ５３８(M＋１)
【０１４５】実施例６５：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−モルホ
リンカルボニル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン（６０）の製造 前記実施例（６０−２）および製造例２０で得られた化
合物を前記実施例（６０−２）と同様にカップリング反
応させて、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エ
チル) で精製して標記化合物を得た（収率５８．４
％）。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.7(m,d,5H),2.4 〜3.2(m,8H),
3.45(br,4H),3.7(br,4H),3.9(m,1H),4.2(m,1H),4.7(m,1
H),5.3(br,1H),5.7(d,1H),6.2(br,1H), 7.0 〜7.5(m,10
H),7.8(dd,1H),8.0(d,1H) Mass(FAB,m/e)565(M＋１)
【０１４６】実施例６６：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−モルホ
リンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６
−ジフェニルヘキサン（５９）の製造 Ｌ−アラニンの代わりにＬ−フェニルアラニンを用い
て、実施例２０の方法によって製造した化合物を用いた
以外は、前記実施例６５の方法と同様に実施して標記化
合物を得た（収率５４％）。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.7(m,2H),2.4 〜3.2(m,10H),
3.4(br,4H),3.7(br,4H),5.7(d,1H),6.2(br,1H),7.0 〜
7.5(m,15H),7.6(dd,1H),7.9(d,1H)
【０１４７】実施例６７：２−Ｌ−（Ｎ−３−トリアゾ
ールプロピルカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ
−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキ
サンの製造 前記実施例（６０−２）で得られた化合物を実施例（６
０−１）と同様に処理してベンジルオキシカルボニル保
護基を除去した後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギンの代わりに、３−トリアゾールプロピオ
ン酸を用いた以外は、前記実施例（６０−２）の方法と
同様に実施して標記化合物を得た（収率５８％）。 1H NMR(CD3OD) δ1.2 〜1.6(m,2H),2.4 〜3.2(m,10H),
3.9(m,1H),4.5(t,2H),4.75(m,1H),7.0 〜7.4(m,10H),8.
0(s,1H),8.45(s,1H) Mass(FAB,m/e)505(M＋１)
【０１４８】実施例６８：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ア
スパラギニル）アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−
１，６−ジフェニルヘキサン（６８）の製造 前記実施例（６０−２）で得られた化合物を実施例（６
０−１）と同様に処理してベンジルオキシカルボニル保
護基を除去した後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギンの代わりに、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンを用いた以外は、前記実施
例（６０−２）の方法と同様に実施して標記化合物を得
た（収率６５％）。1 H NMR(CD3OD) δ1.2 〜1.5(m,2H),2.4 〜3.1(m,10H),
3.9(m,1H),4.3(m,1H),4.7(m,1H),5.05(s,2H),7.0 〜7.5
(m,20H)
【０１４９】実施例６９：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−モルホ
リノプロピルカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ
−アスパラギニル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ
−１、６−ジフェニルヘキサン( ６６) の製造 前記実施例６８で得られた化合物を実施例（６０−１）
と同様に処理してベンジルオキシカルボニル保護基を除
去した後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギンの代わりに、３−モルホリンプロピオン酸を用い
た以外は、前記実施例（６０−２）の方法と同様に反応
させて、再結晶して標記化合物を得た（収率６３％）。 Mass(FAB,m/e) ６７０(M＋１)
【０１５０】実施例７０：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−オキシ
キノリン−２−イル−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン（６４）の製造 （７０−１）２−Ｌ−（Ｎ−２−キノリルカルボニル−
Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ, ４Ｓ）−エポキ
シ−１，６−ジフェニルヘキサンの製造 前記実施例（６０−１）で得られた化合物を出発物質と
して用い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギンの代わりに、Ｎ−（キノリン−２−イル−カルボ
ニル）−Ｌ−アスパラギンを用いた以外は、実施例（６
０−２）と同様な方法で反応させ、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２）で精製して標記化合物６０mg（収率４０
％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ2.2 〜3.1(m,8H),4.7(m,2H),5.2(t,1
H),5.4(m,1H),6.4(d,1H),7.0 〜7.5(m,10H),7.6〜8.3
(m,6H),8.8(dd,1H)
【０１５１】（７０−２）２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−オキシ
キノリン−２−イル−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフ
ェニルヘキサンの製造 前記実施例（７０−１）で得られた化合物２０mgを５ml
のジクロロメタンに溶かし、前記実施例５９と同様な方
法で反応させた後、生成した残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で
精製して標記化合物４５mg( 収率２５％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ1.2 〜1.6(m,2H),2.4 〜3.2(m,8H),3.
9(m,1H),5.0(m,1H),6.8(d,1H),7.0 〜8.3(m,16H),8.8(d
d,1H) Mass(FAB,m/e) ５５３(M＋１)
【０１５２】実施例７１：５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−７−メチル−１−フェニルオクタン
（５６）の製造 （７１−１）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−７−メチル−１−フェ
ニルオクト−３−シス−エンの製造 製造例（２１−４）で得られた化合物を用いて、前記実
施例（６０−２）と同様に反応させて、生成した残留物
をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製して２４mg( 収率４０％）の標記化合物
を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(2d,6H),1.1〜1.56(m,3H),2.3〜3.
0(m,6H),4.4(m,1H),4.7(m,1H),5.1(s,2H),5.2(m,1H),5.
5(m,2H),6.0(d,1H),7.1 〜7.4(m,10H) Mass(FAB,m/e) ４６６(M＋１)
【０１５３】（７１−２）５−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−７−メチル−１−フェニルオクタン
の製造 前記実施例（７０−１）で得られた化合物１０mgを１ml
のジクロロメタンに溶かした溶液を用いて、前記実施例
５９と同様な方法で反応させて、生成した残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製して５mgの標記化合物を得た( 収率：
５０％）。1 H NMR(CDCl3) δ0.9(dd,6H),1.1〜1.6(m,3H),1.8(m,2
H),2.7 〜3.1(m,6H),3.9(m,1H),4.5(m,1H),5.1(s,2H),
5.6(d,1H),6.3(d,1H),7.1 〜7.4(m,10H) Mass(FAB,m/e) ４８２(M＋１)
【０１５４】実施例７２：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−（３Ｒ、４Ｓ）−エポキシ−７
−メチル−１−フェニルオクタンの製造 前記製造例２２で得られた化合物２．０２g を２０mlの
クロロホルムに溶かした溶液を用いて、前記実施例５９
と同様な方法で反応させて、生成した残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製して総合量０．８g(収率５０％）の生成
物を得たが、標記化合物の量は０．６g(収率４０％）で
あった。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(dd,6H),1.0〜1.5(m,5H),2.8 〜3.
1(m,4H),3.8(m,1H),5.05(s,2H),7.1〜7.4(m,10H)
【０１５５】実施例７３：２−Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−（３Ｒ，
４Ｓ）−エポキシ−７−メチル−１−フェニルオクタン
（６９）の製造 前記実施例７２で得られた化合物５００mg（１．３６ミ
リモル) を前記実施例（６０−１）と同様に処理してベ
ンジルオキシカルボニル保護基を除去した後、生成した
化合物を前記実施例（６０−２）と同様な方法で反応さ
せて、４００mg( 収率５５％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(d,6H),0.9 〜1.4(m,5H),2.4 〜3.
0(m,6H),3.8(m,1H),4.4(m,1H),5.0(s,2H),7.0 〜7.4(m,
10H) Mass(FAB,m/e) ４８３(M＋１)
【０１５６】実施例７４：２−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（３
Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−７−メチル−１−フェニルオク
タン（７０）の製造 前記実施例７２で得られた化合物１５０mg（０．３１ミ
リモル) を前記実施例６２と同様な方法でカップリング
反応させて、生成した残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出剤：酢酸エチル）で精製して６０mg（収率４０
％）の標記化合物を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.8(dd,6H),0.9〜1.6(m,5H),2.6 〜3.
0(m,6H),4.0(m,1H),4.9(m,1H),5.4(br,1H),6.0(br,1H),
7.0 〜7.3(m,5H),7.4(br,1H),7.6〜8.3(m,6H),9.3(dd,1
H) Mass(FAB,m/e) ５０３(M＋１)
【０１５７】実施例７５：２−Ｌ−〔Ｎ−（Ｎ−モルホ
リンスルホニル−Ｌ−アラニル）−Ｌ−アスパラギニ
ル〕アミノ−（３Ｒ，４Ｓ）−エポキシ−１，６−ジフ
ェニルヘキサン（６５）の製造 前記実施例６１で得られた化合物を前記実施例（６０−
１）と同様に処理してベンジルオキシカルボニル保護基
を除去し、生成した化合物を塩化Ｎ−モルホリンスルホ
ニルと混合した。この混合物を常温で４時間撹拌して減
圧蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物を得た( 収率
７０％）。 Mass(FAB,m/e) ６３４(M＋１)
【０１５８】実施例７６：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）アミ
ノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキ
シペンタン（７１）の製造 １１５mg（０．２５ミリモル) の製造例２５で得られた
４Ｓ−１，４−ビス〔( Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）
−エポキシペンタンを無水メタノール１０mlに溶かして
撹拌した溶液に２０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応
混合物を水素圧下で３時間撹拌して、０．２５ミリモル
（収率１００% ）の１，４−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５
−フェニル−２、３−（Ｚ）−エポキシペンタンジアミ
ンを得た。生成した溶液をセライトを通してＰｄ／Ｃを
濾去し、減圧蒸留により有機溶媒を除去した。残留物を
２．５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン、３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴ、３当量のトリ
エチルアミンと共に、無水ジメチルホルムアミド５mlに
溶かした後、常温で１６時間撹拌した。その溶液を減圧
蒸留して有機溶媒を除去し、酢酸エチル３０mlを加えて
５０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄した後、無水Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥して真空濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物１
２４mg( 収率７５％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01(m,12H),2.10(m,2H),2.71
〜3.22(m,6H),3.62(m,1H),3.95(m,1H),4.11(m,1H),5.11
(d,4H),5.21(m,1H),5.60(d,1H),5.85(m,1H),6.20(d,1
H),7.15 〜7.44(m,15H) FABMS ６５９(M＋１)
【０１５９】実施例７７：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミル）
アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エ
ポキシペンタン（７４）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg) と２．１当量
のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−
γ−ベンジルエステルを実施例７６と同一な方法でカッ
プリング反応させて、生成した残留物をクロマトグラフ
ィー（溶出剤：酢酸エチル）で精製して生成物を得た。
この生成物を無水メタノール１０mlに溶かし、これに２
０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを加え水素雰囲気下で１６時間撹
拌した後、セライトを通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液
を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、残留物を水（２０m
l) とジオキサン（２０ml) の混合物に溶かした。その
後、２．１当量の塩化ベンジルオキシカルボニルと炭酸
ナトリウム溶液を徐々に加え常温で４時間撹拌した。生
成した溶液を減圧蒸留してジオキサンを除去し、残留物
を３０mlのエーテルで洗浄した後、硫酸水素カリウムを
用いてｐＨ３．５に調整し、この溶液を酢酸エチルで抽
出してカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメ
タン：メタノール＝３：１）で精製して、標記化合物９
３mg( 収率５２％）を得た。1 H NMR(CD3OD) δ1.88(m,2H),2.15(m,2H),2.41〜3.06
(m,7H),3.22(m,1H),3.40〜3.59(m,3H),4.11(m,1H),4.44
(m,1H),5.10(d,4H),7.10-7.39(m,15H)
【０１６０】実施例７８：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル−Ｌ−バリ
ル〕アミノ〕−５−フェニル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）
−エポキシペンタン（８１）の製造 実施例７６で得られたジアミン（４８mg）と２当量のＮ
−〔( Ｎ′−ベンジルメチルアミノ）カルボニル〕−Ｌ
−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルを５mlの無水ジ
メチルホルムアミドに溶かし、常温で１６時間撹拌し
た。生成した溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、酢
酸エチル３０mlを加えた。次に、５０mlのＮａＨＣＯ3
飽和溶液で洗浄し、有機層を分離して、無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：ジクロロメタン：メタノール１２：１）で精製し
て、標記化合物１２７mg( 収率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.72〜0.98(m,12H),2.05(m,2H),2.80
〜3.03(m,9H),3.21(t,1H),3.61〜3.74(m,3H),4.05 〜4.
29(m,2H),4.05(s,4H),4.55(d,1H),4.86(d,1H),6.99(d,1
H),7.11 〜7.35(m,15H),7.50〜7.72(m,1H)FABMS 685(M
＋１)
【０１６１】実施例７９：４Ｓ−１，４−ビス〔Ｎ−
（Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル〕アミ
ノ〕−５−シクロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−
エポキシペンタン（８６）の製造 １１７mg（１．２５ミリモル) の４Ｓ−１，４−ビス
〔( Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−５−シ
クロヘキシル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペン
タンを無水エタノール１０mlに溶かし、これに２０mgの
１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素ガス条件（ゴム気球）下で
３時間撹拌した後、生成した溶液をセライトを通してＰ
ｄ／Ｃを濾去し、濾液を減圧蒸留で有機溶媒を除去した
後、残留物を２．５当量のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン、３当量のＥＤＣ、３当量のＨＯＢＴお
よび３当量のトリエチルアミンと共に、無水ジメチルホ
ルムアミド５mlに溶かした。生成した溶液を常温で１６
時間撹拌撹拌した後、減圧蒸留して有機溶媒を除去し
た。酢酸エチル３０mlを残留物に加え、５０mlのＮａＨ
ＣＯ3 飽和溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4 で
乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物１２３mg( 収
率７４％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.72(m,25H),2.03〜2.29(m,2
H),2.86(m,2H),3.31(m,2H),3.83 〜4.22(m,3H),5.10(s,
4H),5.26(d,1H),5.86(d,1H),5.95(d,1H),6.72(bs,1H),
7.26 〜7.42(m,10H) FABMS ６６５(M＋１)
【０１６２】実施例８０：４Ｓ−〔Ｎ1 −〔( Ｎ′−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギニル）アミ
ノ〕〕−〔Ｎ4 −〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニル−（２Ｓ，３
Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（７６）の製造 前記製造例２７の生成物５２６mg（０．８ミリモル) を
２０mlの無水ジクロロメタンに溶かし、これに３当量の
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を加えて、常温で１６時
間撹拌した。有機層を３０mlの１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 溶
液と３０mlのＮａＨＣＯ3 飽和溶液で順番に洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製して、標記化合物３３９mg( 収率６３％）を
得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01(m,6H),2.10(m,1H),2.71〜
2.97(m,3H),3.15 〜3.24(m,3H),3.62(m,1H),3.72(m,1
H),4.01 〜4.10(m,2H),4.53(m,1H),5.09(d,4H),5.75(b
s,2H),6.52〜6.66(m,2H),7.12 〜7.43(m,15H),7.83〜8.
01(m,2H) FABMS ６７４(M＋１)
【０１６３】実施例８１：４Ｓ−〔Ｎ1 −（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ〕−〔Ｎ4 −〔( Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ〕〕−５−フェニ
ル−（２Ｓ，３Ｒ）−（Ｚ）−エポキシペンタン（８
２）の製造 製造例２９で得られた生成物２９８mg（０．７ミリモ
ル) を２０mlの無水メタノールに溶かし、これに４０ml
の１０％Ｐｄ／Ｃを加えて水素大気下で２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧蒸留で有機溶媒を除去した後、セ
ライトを通してＰｄ／Ｃを濾去した。濾液を濃縮乾固
し、残留物を１．２当量のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−バリン、１．５当量のＥＤＣ、１．５当量のＨ
ＯＢＴおよび１．５当量のトリエチルアミンと共に、１
０mlのジメチルホルムアミドに溶かして常温で１６時間
撹拌した。その溶液を減圧蒸留して有機溶媒を除去し、
５０mlの酢酸エチルを加えた。生成した溶液をＮａＨＣ
Ｏ3 飽和溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
した。濃縮された残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶出剤：酢酸エチル）して、標記化合物２５０mg( 収
率６８％）を得た。1 H NMR(CDCl3) δ0.82〜1.01(m,6H),1.41(s,9H),2.12
(m,1H),2.75 〜3.14(m,4H),3.84 〜4.37(m,4H),5.11(s,
2H),5.27(d,1H),6.12(d,1H),6.27(d,1H),7.20 〜7.43
(m,10H) FABMS ５２６(M＋１)
【０１６４】実施例８２ないし９７ 該当中間体を用いて、前記実施例７６ないし８１と同様
な方法で下記第９表の化合物を合成した。NMR およびFA
BMS の結果も第９表に示した。但し、（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルフェニルアラニ
ナルは、文献（Boger et al.,J.Med.Chem 28,1779(198
5))の方法で合成した。
【０１６５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【０１６６】ＨＩＶプロテアーゼ抑制作用 本発明の化合物のＨＩＶ抑制作用は次の通りである。５
０mM酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５, １mMジチオトレイト
ール(DTT),1mM 四酢酸エチレンジアミン（EDTA）、０．
７５M 硫酸アンモニウム、０．２M 塩化ナトリウムおよ
び０．１％ＮＰ４０(NONIDET P-40;Sigma Chemical C
o.,U.S.A.)を含む緩衝液に種々の濃度の第１ないし第９
２の化合物中のいずれか一つの化合物を加えて予備培養
液を製造し、ここに２．６nMのＨＩＶ−Ｉプロテアーゼ
を加えて抑制反応を開始した。その後、一定時間間隔に
この反応溶液を１０μｌずつ採取して、前記と同じ緩衝
液中に１００μｌの反応基質を含む分析液８０μｌに加
えて、残留酵素活性を検定した。その反応基質として
は、Ser-Ile-Ala-Glu-(p-NO2)-Phe-Leu-Val-Arg-Ala-Ly
s-His の１１個のアミノ酸から成るオリゴペプチド（KM
= ２０μM ）を用い、この基質はＨＩＶプロテアーゼに
より（P-NO2 ）−PheとLeu との間のアミド結合が切ら
れる。その反応速度は、（P-NO2)−Phe の２８０nmでの
強い吸光度を用いて、反応前の基質と反応後の生成物を
ＨＰＬＣで分離して、生成物の相対的な量を測定して決
定する。また、経時酵素活性の減少量を求め、減少量の
自然log 値（In）を時間に対してグラフを作成して、ｋ
obs を算出した。抑制常数は下記式により求めた。
【０１６７】
【数１】 前記式において、ｋobs は、一定濃度の阻害剤の存在下
で、経時酵素活性の減少速度を示す速度常数であり、ｋ
ina は、ミカエリス−メンテン(Michaelis-Menten)複合
体で酵素と阻害剤間の共有結合を形成する化学反応速度
を示す速度常数であり、ＫI は、ミカエリス−メンテン
複合体の酵素および阻害剤への解離速度を示す抑制常数
であり、[I]は阻害剤濃度である。
【０１６８】前記式は、阻害剤の濃度が酵素の濃度より
ずっと高い条件（Steady State Kinetic）下で行われる
実験に適用され得る。阻害剤および酵素の濃度が殆ど同
じ条件で実験した場合、阻害剤の著しい抑制効果のた
め、
【数２】 （ここで、E は酵素であり、I は阻害剤であり、EIはミ
カエリス−メンテン複合体であり、EI′は酵素と阻害剤
間に形成された共有結合を有する複合体である）の反応
方程式を用いて毎時間当り活性酵素の相対的濃度、即ち
[E]/[E] ＋[EI]＋[EI ′] の値を算出する。[E]/[E] ＋
[EI]＋[EI ′] の値をKINSIM/FITSIM プログラムに入力
して、抑制常数ＫI とｋina 、２次速度常数(Secone Or
der Rate Constant)であるｋina/ＫI を求めた。
【０１６９】図１は酵素と阻害剤との結合比を測定した
実験結果を示したもので、その結果は酵素と阻害剤を種
々な濃度比で十分な時間（少なくとも３０分間）反応さ
せて、残りの酵素の〔阻害剤の濃度〕／〔酵素の濃度〕
に対する相対活性をグラフで作成して得たものである。
図１は、化合物２７を用いて得たが、本発明の他の化合
物についても殆ど同じ結果が予想される。阻害剤：酵素
の化学量論比が１：１であり、これから一つの阻害剤が
一つの酵素の失活に用いられることが立証される。前記
結果は、前記反応方程式をKINSIM/FITSIM プログラムに
入力するための根拠を提供する。
【０１７０】本発明の化合物のいずれか一つで失活させ
たＨＩＶプロテアーゼの活性は、２４時間の激しい透析
以後にさえ回復されなかった。前記分析で得られた抑制
常数は、第１０表に示す。この結果から分かるように、
本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼを不可逆的に阻害
する。
【０１７１】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【０１７２】抗ウイルス活性および細胞毒性測定 本発明化合物の抗ウイルス活性は、シンキチウム形成の
調査や逆転写酵素の検定を通じて、ＨＩＶの複製を５０
％阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）を求めることによっ
て測定した。I ×１０5 細胞のＨ９(ATCC HTB176) とＳ
ｕｐ Ｔ１細胞株を２４孔平板に入れて、種々の濃度の
本発明の化合物を加えた。ここに、ＨＩＶ−Ｉ種菌の２
００ＴＣＩＤ50〔５０％細胞感染濃度（Tissue culture
infection dose)の２００倍〕と、ｒｐｍｉ−１６４０
培地（Sigma Chemical Co.,U.S.A. ）を加えて３７℃で
培養した。Ｓｕｐ Ｔ１の場合は、３ないし９日後、形
成された合胞体の数を調べた。同一条件下、阻害剤を含
まない培地で形成された合胞体の数と比較して、５０％
減少させ得る阻害剤の濃度を測定することによって、各
化合物のＩＣ50を求めた。Ｈ９の場合には、培地容量の
３／４を３日ごとに交換し、培養液６mlを１０００rpm
で１０分間遠心分離した。上澄液５mlに３０％ポリエチ
レングリコール(PEG,M.W.6000-8000) ２．５mlと０．４
M ＮａＣｌを加えた。生成溶液を０℃で一夜間静置して
ウイルス粒子を沈降させた。溶液を２０００rpm で４５
分間遠心分離し、上澄液を傾斜させて除去した後、沈降
物を２０μｌの逆転写酵素懸濁緩衝液（５０mMトリス−
ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１mMジチオトレイトール、２０％
グリセロール、０．２５M ＫＣｌおよび０．２５％トリ
トンX-100)で希釈した。生成懸濁液をエペンドルフ管(E
ffendorf tube)に入れて、−７０℃で保持した。前記ウ
イルス懸濁液をドライアイス中で２分間凍結する過程を
３回繰り返して４℃で遠心分離した。上澄液を用いて逆
転写酵素を検定した。前記ウイルス懸濁液１０μｌを、
１０μｌの緩衝液（２５０mMトリス−ＨＣｌ, ｐＨ７．
５、３７．５mMＭｇＣｌ2 、０．２５％トリトンX-10
0)、１．２μｌの２００mMジチオトレイトール、５μｌ
の１００μM オリゴ（ｄＴ）−ポリ（Ａ）(Boeringer M
anheim,12-18オリゴマ), 3Ｈ−ＴＴＰ( チミジントリホ
スフィン酸）1 μｌ（1 μCi）、および２３．６μｌの
水を加えて３７℃で保持した。１時間経過後、前記溶液
をWHATMAN DEB1濾紙を通して２× SSC緩衝液（塩化ナト
リウム１７．５３g,くえん酸ナトリウム８．２８g 、ｐ
Ｈ７．０、水１L ）５mlで毎回１０分ずつ３回洗浄し
て、９５％のエタノールで１０秒間２回洗浄して、濾過
紙をアルミニウム箔上に置いて、赤外灯で乾燥し、液体
シンチレーション計数機で放射能量を定量した。逆転写
酵素活性を５０％抑制し得る阻害剤の濃度を測定して、
各化合物のＩＣ50を求めた。本発明化合物の細胞毒性を
検査するために、Ｈ９細胞またはＳｕｐ Ｔ１細胞に
０．１μM ないし１００μM 範囲の新規な化合物を加え
た後、rpmi-1640 培地中、３７℃で培養し、３日間隔に
培養液を変えて、細胞の増殖度をトリパン・ブルーダイ
・エクスクルージョン方法（Trypan blue dye exclusio
n technique ）にしたがって血球計算機（Hemacytomete
r)を用いて２週間観察した。細胞毒性ＣＴ50（細胞５０
％が死ぬ値）を決定した。対照化合物として、ＡＺＴ(B
urrows-Wellcome)、Ａ−７５９２５(Abbott,C2対称化合
物) およびＲｏ−３１−８９５９(F.Hoffmann-La Roch
e) を用いた。第１１表は本発明の特定化合物に対する
抗ウイルス活性（ＩＣ50) および細胞毒性（ＣＴ50) の
結果を示す。
【０１７３】
【表３２】
【表３３】
【０１７４】前記結果から見られるように、本発明の化
合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害活性が高く、かつ細胞毒
性が低い、優れるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図面は酵素と阻害剤との結合比に対するグラフ
を示したものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 303/40 Ｃ０７Ｄ 303/40 (31)優先権主張番号 ２１２９８／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 ２１２９９／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 ２１３００／１９９３ (32)優先日 1993年10月14日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） 前置審査 (72)発明者 孫 永 燦 大韓民国大田直轄市西区三川洞屯山地区 16ブロック ハンマルアパートメント10 −403 (72)発明者 崔 鎬 日 大韓民国大田直轄市儒城区新星洞（番地 なし） ハンウルアパートメント108− 901 (72)発明者 高 鍾 聲 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381− 42 ラッキーアパートメント９−404 (72)発明者 尹 興 植 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞381− 42 ラッキーアパートメント９−103 (72)発明者 朴 志 ▲ひょ▼ 大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386− ４ ラッキーアパートメントビー−404 (72)発明者 金 尚 洙 大韓民国大田直轄市西区三川洞（番地な し） 菊花アパートメント505−802 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/46 A61K 31/00 - 31/335

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I-1) のシス−エポキシ化合
    物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、水和物および
    溶媒和物。 【化１】 式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低級
    アルキル基であり； Ａは式： 【化２】 〔ここで、Ｒ2 はＣ1 −Ｃ4 アルキル、またはアミド置
    換Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基であり、Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アル
    コキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキ
    シ、窒素原子含有芳香族基、または窒素原子含有芳香族
    基で置換された低級アルコキシ基、または式 【化３】 （ここで、Ｒ4 は水素またはメチル基であり、Ｒ5 は窒
    素原子含有芳香族基で置換されたアルキル基である）の
    基であり、ｍは０または１である〕の官能性アシル基で
    あり； Ｂは式： 【化４】 （ここで、Ｒ6 はＣ1 −Ｃ4 アルキル、アリールアルキ
    ルまたはアミド置換Ｃ1−Ｃ2 アルキル基であり、Ｒ7
    はＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、
    ベンジルアミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシアミノ、２つの
    Ｃ1 −Ｃ3 アルキルで置換されたアミノ、酸素原子含有
    複素環式アミノ、または窒素含有芳香族複素環で置換さ
    れた低級アルキルアミノ基であり、ｎは１または２であ
    る）の官能性アミノ基、式： 【化５】 （ここで、Ｒ8 とＲ9 は各々独立的に、非置換であるか
    または芳香族基で置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル、また
    は芳香族基である）の官能性アミノ基、または芳香族環
    と融合したヒドロキシ置換シクロアルキルアミノ環であ
    る。
  2. 【請求項２】 下記一般式(I-2) のシス−エポキシ化合
    物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、水和物および
    溶媒和物。 【化６】 式中、Ｒ10およびＲ11は同じであるか異なって、各々低
    級アルキルまたはアリールアルキル基であり； Ｄは式： 【化７】 （ここで、Ｒ12はアリール、低級アルキル、非置換であ
    るかまたはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されたア
    リールオキシ基、窒素原子含有芳香族複素環もしくはそ
    のＮ−オキシド、または酸素と窒素原子を同時に含むか
    もしくは窒素原子のみを含む３ないし６員複素環であ
    り、Ｌは０、１または２である）、 式：Ｒ13−Ｏ−ＣＯ− （ここで、Ｒ13は低級アルキルまたはアリールアルキル
    基である）、または 式：Ｒ14−ＳＯ2 − （ここで、Ｒ14は酸素と窒素原子を含む脂肪族複素環で
    ある）であり； Ｅは式： 【化８】 （ここで、Ｒ15は低級アルキルまたはアリールアルキル
    基であり、Ｒ16は非置換であるかまたはアミドで置換さ
    れた低級アルキル基であり、ｐとｑは各々０または１で
    ある）で示される。
  3. 【請求項３】 下記一般式(I-3) のシス−エポキシ化合
    物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、水和物および
    溶媒和物。 【化９】 式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリールで置換され
    た低級アルキル基であり； ＫおよびＪは各々独立的に、式：Ｒ18−Ｘ−ＣＯ−また
    は式：Ｒ19−ＣＯ−（ここで、Ｒ18は非置換であるかま
    たはアリールで置換された低級アルキル基であり、Ｘは
    Ｏ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ3 であり、Ｒ19は窒素原子含有
    芳香族複素環、非置換であるかもしくはアリールで置換
    された低級アルキル基、または水素である）で示され； Ｇはペプチド結合によりＫ−と−ＮＨ−に結合している
    アミノ酸であり、 Ｑはペプチド結合により−ＮＨ−と（Ｊ）r に結合して
    いるアミノ酸、または式：−ＣＯ−Ｙ−Ｒ20 （ここで、Ｒ20は非置換であるかまたは芳香族基で置換
    された低級アルキル基であり、ＹはＣＨ2 、ＯまたはＮ
    Ｈである）であり； ｒは０または１であり、但し、Ｑが式：−ＣＯ−Ｙ−Ｒ
    20である場合、ｒは０である。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がシクロヘキシルメチルまたはベン
    ジル基であり； Ａが式： 【化１０】 の基であり、ここで、Ｒ3 がフェノキシメチル、ナフト
    キシメチル、キノリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾ
    リルまたはベンジルオキシ基であり、Ｒ2 がカルバモイ
    ルメチルまたはイソプロピル基であり； Ｂが（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−インダニルアミ
    ノ基、または式： 【化１１】 の基であり、ここで−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ6)−ＣＯ−基はイ
    ソロイシン、フェニルアラニン、グルタミンおよびバリ
    ン残基から選択される基であり、Ｒ7 がメトキシ、エト
    キシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
    ｔ−ブチルアミノ、ベンジルアミノ、ベンズイミダゾー
    ル−２−イル−メチルアミノ、ピリジン−２−イル−メ
    チルアミノ基、または式 【化１２】 （ここで、Ｒ8 およびＲ9 は各々独立的に、イソプロピ
    ル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニ
    ルプロピル基である）の基である、請求項１記載の化合
    物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、水和物および
    溶媒和物。
  5. 【請求項５】 下記化合物、およびその薬剤学的に許容
    可能な塩、水和物および溶媒和物からなる群から選択さ
    れた請求項１記載のシス−エポキシ化合物。Ｎ−〔５−
    Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
    ニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フェニ
    ルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ−２−キノリルカルボニル）−Ｌ−
    アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−
    ６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチル
    エステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（１−ナフトキシアセチル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチ
    ルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（１−フェノキシアセチル）−Ｌ
    −アスパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシンメチ
    ルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ− (２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−シクロヘキシルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシ
    ンメチルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
    −バリンメチルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
    −フェニルアラニンメチルエステル、 Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニ
    ル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−
    エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイ
    シル〕アミノメチルベンゼン、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ−( ２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３
    Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イ
    ソロイシル〕アミノメチル〕ピリジン、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ−( ２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３
    Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−イ
    ソロイシル〕アミノメチル〕ベンズイミダゾール、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリンメチルエス
    テル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミンメチル
    エステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ− (フェノキシアセチル）−Ｌ−ア
    スパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６
    −フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミンメチルエス
    テル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミニル−Ｌ
    −フェニルアラニンメチルエステル、 （１Ｓ）−Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボ
    ニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）
    −エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕アミノ−（２
    Ｒ）−ヒドロキシ−インダン、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（１−ナフトキシアセチル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−グルタミニル−Ｌ
    −バリンメチルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ− (２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−バリ
    ンメチルエステル、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル）アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−フェ
    ニルアラニンメチルエステル、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３
    Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バ
    リル〕アミノメチル〕ピリジン、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３
    Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バ
    リル〕アミノメチル〕ベンズイミダゾール、 Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −バリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フ
    ェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリンメチルエステル、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
    キシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリル〕アミ
    ノメチル〕ピリジン、 ２−〔Ｎ−〔Ｎ−〔５−Ｌ−（Ｎ−（２−キノリルカル
    ボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
    キシ−６−フェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリル〕アミ
    ノメチル〕ベンズイミダゾール、 Ｎ−〔５−Ｌ−〔Ｎ− (２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −バリル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ−６−フ
    ェニルヘキサノイル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラ
    ニンメチルエステル、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（１Ｒ）−｛（１−
    フェニル）−（２−メチル）｝プロピル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（１Ｓ）−｛（１−
    フェニル）−（２−メチル）｝プロピル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル）−〔（２Ｓ）−｛（１−
    フェニル）−（２−メチル）｝ブチル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（３Ｓ）−｛（１−
    フェニル）−（４−メチル）｝ペンチル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（４Ｓ）−｛（１−
    フェニル）−（５−メチル）｝ヘキシル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔ジ（イソプロピル）
    メチル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（２Ｒ）−｛（１−
    フェニル）−（３−メチル）｝ブチル〕アミド、 Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（３Ｒ）−｛（１−
    フェニル）−（４−メチル）｝ペンチル〕アミド、およ
    び Ｎ−〔Ｎ−Ｌ−〔Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ
    −アスパラギニル〕アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポキシ
    −６−フェニルヘキサノイル〕−〔（４Ｒ）−｛（１−
    フェニル）−（５−メチル）｝ヘキシル〕アミド
  6. 【請求項６】 下記一般式(II)のシス−エポキシ化合
    物。 【化１３】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
    級アルキル基であり、 Ｐはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
    ニル基又はエトキシカルボニル基である）
  7. 【請求項７】 下記一般式(VI)のシス−オレフィン化合
    物。 【化１４】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
    級アルキル基であり、 Ｐはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
    ニル基又はエトキシカルボニル基である）
  8. 【請求項８】 下記一般式(VI)の化合物を下記一般式(I
    II) の化合物とカップリングさせて下記一般式(VII) の
    化合物を得、得られた一般式(VII) の化合物をエポキシ
    化して下記一般式(VIII)の化合物を得、その化合物(VII
    I)から保護基を除去した後、下記一般式(V) の化合物と
    カップリングさせることからなる、請求項１に定義した
    一般式(I-1) の化合物の製造方法。 【化１７】 （式中、Ｒ1 、ＡおよびＢは請求項１で定義したのと同
    じであり、Ｐはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
    キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である）
  9. 【請求項９】 下記一般式(XIV) の化合物を、カリウム
    ヘキサメチル−ジシラザンの存在下、−７８℃で下記一
    般式(XI)の化合物と反応させて、ラセミ化されることな
    く、下記一般式(XV)の化合物を得、この化合物(XV)を、
    酸触媒の存在下、ブタノール、テトラヒドロフランまた
    はジオキサン中で、用いられた溶媒の還流温度に加熱す
    ることからなる、一般式(VI)の化合物の製造方法。 【化１８】 【化１９】 （式中、Ｒ1 はシクロアルキルまたはアリール−置換低
    級アルキル基であり、Ｐはベンジルオキシカルボニル
    基、ｔ−ブトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
    基であり、Ｘはハロゲン原子である）
  10. 【請求項１０】 下記一般式(XVIII) の化合物をエステ
    ル化して一般式(XIX) の化合物を得； 得られた化合物(XIX) を水素化アルミニウムジイソブチ
    ルで還元して、一般式(XX)の化合物を得； 得られた化合物(XX)を塩基の存在下で一般式(XXI) のト
    リホスホニウム塩と反応させて一般式(XXII)の化合物を
    得； 得られた化合物(XXII)から保護基を除去した後、これを
    一般式(XXIII) の化合物と反応させて一般式(XXIV)の化
    合物を得； 得られた化合物(XXIV)をｍ−クロロペルオキシ安息香酸
    中でエポキシ化することからなる、請求項２に定義した
    一般式(I-2) の化合物の製造方法。 【化２０】 （式中、Ｒ10、Ｒ11、ＤおよびＥは請求項２で定義した
    のと同じであり、Ｐはベンジルオキシカルボニル基、ｔ
    −ブトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
    り、Ｍｅはメチル基であり、Ｐｈはフェニル基である）
  11. 【請求項１１】 下記一般式(XXII)の化合物をエポキシ
    化して、一般式(XXV) の化合物を得、得られた化合物(X
    XV) から保護基を除去した後、これを一般式(XXIII) の
    化合物と反応させることからなる、請求項２に定義した
    一般式(I-2)の化合物の製造方法。 【化２１】 （式中、Ｒ10、Ｒ11、ＤおよびＥは請求項２で定義した
    のと同じであり、Ｐはベンジルオキシカルボニル基、ｔ
    −ブトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
    る）
  12. 【請求項１２】 下記一般式(XXX) の化合物をＰｄ触媒
    の存在下で水素化して下記一般式(a) のジアミンを得た
    後、得られたジアミン（a ）をＫ−Ｇ−ＯＨ（ここで、
    ＫおよびＧは以下で定義するとおりである）とアミドカ
    ップリング反応させることからなる、請求項３に定義し
    た−Ｑ−（Ｊ）r がＫ−Ｇ−と同じである場合の一般式
    (I-3) の化合物の製造方法。 【化２２】 〔式中、Ｒ1 は請求項３で定義したのと同じであり、Ｋ
    は式Ｒ18−Ｘ−ＣＯ−またはＲ19−ＣＯ−（ここで、Ｒ
    18は非置換であるかまたはアリールで置換された低級ア
    ルキル基であり、ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ3 であ
    り、Ｒ19は窒素原子含有芳香族複素環、非置換であるか
    またはアリールで置換された低級アルキル基、または水
    素である）で示され、Ｇはペプチド結合でＫ−および−
    ＮＨ−につながったアミノ酸であり、Ｚはベンジルオキ
    シカルボニル基を示す〕
  13. 【請求項１３】 下記一般式(XXXI)の化合物をＨＯ−Ｑ
    −（Ｊ）r とアミドカップリング反応させて下記一般式
    （ｂ）の化合物を得、生成した化合物（ｂ）から保護基
    を除去して下記一般式（ｃ）の化合物を得た後、この化
    合物（ｃ）をＫ−Ｇ−ＯＨとアミドカップリング反応さ
    せて、下記一般式（ｄ）の化合物を得、生成した化合物
    （ｄ）をエポキシ化することからなる、請求項３に定義
    した一般式(I-3) の化合物の製造方法。 【化２３】 （式中、Ｒ1 ，Ｋ、Ｇ、Ｑ、Ｊおよびｒは請求項３に定
    義したのと同じであり、Ｚ′はｔ−ブトキシカルボニル
    基である）
  14. 【請求項１４】 有効量の請求項１ないし３のいずれか
    １項記載のシス−エポキシ化合物と薬剤学的に許容可能
    な担体を含有する、ヒト免疫不全ウイルス感染症の治療
    または予防用組成物。
  15. 【請求項１５】 他の抗ＡＩＤＳ剤または免疫調節剤を
    １種以上含有する請求項１４記載の組成物。
JP5303063A 1992-12-02 1993-12-02 不可逆ヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤、その中間体、組成物およびその製法 Expired - Lifetime JP2916359B2 (ja)

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